CN115557823B - 一种合成酰胺类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成酰胺类化合物的方法，该方法以酸为起始原料，在体系中加入特戊酸酐与酸形成了一种新的混合酸酐，然后该酸酐和胺类化合物反应生成相应的目标产物酰胺。本发明中所述的酰胺类化合物是药物研发中非常常见的结构，广泛应用于润滑剂、清洁剂、工程塑料及医药中间体等化工原料的生产。本发明所述的合成方法条件相对温和、操作简单、产率高、反应快、普适性好，对很多仲胺和羧酸合成酰胺都适用，而且无需添加额外的催化剂，转化率高，无副反应。

Description

一种合成酰胺类化合物的方法
(一)技术领域
本发明涉及一种合成酰胺类化合物的方法。
(二)背景技术
酰胺是药物分子中非常常见的结构单元，据统计，合成酰胺的反应占药物合成反应类型的16％。特别是N-芳基酰胺，广泛存在于药物分子结构中，例如阿伐他汀、伊马替尼、乙丙昔罗等。合成N-芳基酰胺最常用的方法是酰氯与芳胺在碱的作用下脱除氯化氢。酰氯的合成需要用到有毒和刺激性的氯化试剂。与之相比，羧酸和芳胺直接缩合反应是合成N-芳基酰胺更加环境友好的方法。但是，由于N-芳基酰胺的亲核性比较弱，常见的缩合试剂如三苯基二氯化膦、HATU、 DCC、HOBt等效果均不理想。目前用于羧酸和芳胺直接缩合的缩合试剂有硼酸，三苯基磷/N-氯代邻苯二甲酰亚胺(ACS Omega.0c02309)等，这些缩合试剂均存在反应条件苛刻或原子经济型差等缺点。因此，本发明公开了一种羧酸和芳胺直接缩合的新方法，该反应对芳香酸、脂肪酸和氨基酸等羧酸都适用。反应以特戊酸酐为缩合剂，在温和条件下进行，具有操作简单、产率高、反应速度快、普适性好等优点。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种合成酰胺类化合物的方法，无需添加催化剂，使用有机溶剂，温度在15-80℃条件下反应3-10h，TCL监测反应进程，待反应结束后处理完成即可得到目标产物酰胺。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种合成酰胺类化合物的方法，所述方法为：将式II所示羧酸类化合物、式III所示芳胺类化合物和特戊酸酐溶于有机溶剂中，15-80℃反应3-10h，所得反应液经后处理，得到式I所示酰胺类化合物；所述式II所示羧酸类化合物、特戊酸酐与式III所示芳胺类化合物的物质的量之比为1.1-1.5：1.1-1.6：1，优选1.1：1.3：1；
其中，R1选自下列基团之一：苯基，被C1～10烷基、C1～10卤代烷基、C1～5烷氧基、卤素、氰基、硝基或甲磺酰基取代的苯基，噻吩基，苯并呋喃基，C1～15烷基，取代C1～15烷基，C2～10烯烃基、被苯基取代的C2～10烯基、
R2为氢、甲基或乙基，R3为苯基、被C1～4烷基、C1～4卤代烷基、C1～4烷氧基、卤素、氰基或C1～4烷氧羰基取代基的苯基；或者R2与R3连接成环，并与二者之间的N形成四氢喹啉基。
对于该体系中90％的底物温度在15-50℃即可完成反应，优选50℃，较少空间位阻比较大的底物升高温度转化率会更高。所述反应时间为3-10h，该体系中大部分底物在上述较优条件下反应3-5h(进一步优选4h)即可，少量空间位阻较大等相对比较难反应的底物需要延长反应时间。
在本发明的实施例中，所述式I所示酰胺类化合物为下列之一：
进一步，所述有机溶剂为甲苯、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或两种以上的混合物，优选甲苯。所述有机溶剂为干燥除水后的。
进一步，所述有机溶剂的体积以式III所示芳胺类化合物的物质的量计为 1-5mL/mmol(优选3mL/mmol)
进一步，所述后处理为：所述反应液依次用2mol/L氢氧化钠水溶液、2mol/L 盐酸洗涤、饱和食盐水洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到式I所示酰胺类化合物。
与现有技术相比，本发明有如下有益效果：
(1)该体系的机理是：底物酸与特戊酸酐反应生成新的酸酐，该酸酐与胺反应生成酰胺，无需添加额外的催化剂，反应高效，试剂廉价易得，操作简单，条件温和；
(2)本发明利用底物酸与特戊酸酐混合形成新的酸酐制备酰胺，该反应底物普适性好，可以合成多种酰胺类化合物；
(3)本发明用特戊酸酐进行活化，无需添加催化剂，反应高效，解决了合成酰胺的反应过程中所产生的副产物后处理问题；
(4)本发明为合成酰胺类化合物提供了新的合成方法；
(四)具体实施方式
下面结合实例对本发明做进一步说明，下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
将苯甲酸(0.0672g，0.55mmol)，特戊酸酐(0.1211g，0.65mmol)依次加入到反应瓶中，加入1.5ml干燥除水的甲苯，然后加入N-甲基苯胺(0.0536g， 0.5mmol)，于50℃反应4h。用2mol/L氢氧化钠溶液洗涤除去反应体系中剩余的苯甲酸、特戊酸酐和特戊酸，用2mol/L盐酸洗涤除去剩余的胺，有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂即得到产物。产物为黄色液体 0.0974g，收率92％，HPLC纯度99％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ7.34–7.25(m,2H),7.25–7.10(m,6H),7.07–7.00(m,2H),3.50–3.49(d, J＝1.0Hz,3H).
实施例2
其他操作同实施例1，区别仅在于将苯甲酸替换为间甲基苯酸(0.0749，0.55mmol)。产物为白色固体0.0932g，熔程为：65-67℃，收率83％，HPLC纯度96％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.26–7.18(m,3H),7.16 –7.10(m,1H),7.07–6.97(m,5H),3.53–3.49(s,3H),2.25–2.18(s,3H).
实施例3
其他操作同实施例1，区别仅在于将苯甲酸替换为对甲基苯甲酸(0.0749g，0.55mmol)。产物为白色固体0.0932g，熔程为：66-67℃，收率72％，HPLC纯度97％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.25–7.17(m,4H),7.17 –7.11(m,1H),7.07–7.01(m,2H),6.99–6.92(d,J＝7.9Hz,2H),3.52–3.46(s,3H),2.25 –2.22(s,3H).
实施例4
其他操作同实施例1，区别仅在于将苯甲酸替换为对叔丁基苯甲酸(0.0980g，0.55mmol)。产物为白色固体0.1113g，熔程为：115-117℃，收率83％，HPLC 纯度98％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.26–7.20(m,4H), 7.20–7.11(m,3H),7.08–7.02(m,2H),3.51–3.49(s,3H),1.26–1.19(s,9H).
实施例5
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为3，4-二甲氧基苯甲酸 (0.1002g，0.55mmol)，将反应时间由4h延长至6h。产物为无色透明液体0.0991g，分离收率73％，HPLC纯度99％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d) δ7.31–7.21(m,2H),7.19–7.11(m,1H),7.09–7.01(m,2H),6.97–6.90(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.87–6.82(d,J＝2.0Hz,1H),6.66–6.59(d,J＝8.4Hz,1H),3.84–3.77(s,3H), 3.64–3.60(s,3H),3.52–3.46(s,3H).
实施例6
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为邻氯苯甲酸(0.0861g，0.55mmol)。旋蒸除去溶剂后柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：10： 1)。产物为淡黄色固体0.0861g，熔程为：89-91℃，收率72％，HPLC纯度99％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.21–7.02(m,9H),3.55–3.51(s, 3H).
实施例7
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为邻溴苯甲酸(0.1106g，0.55mmol)。旋蒸除去溶剂后柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：10： 1)。产物为黄色粘稠状液体0.0943g，收率65％，HPLC纯度97％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.40–7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.24–7.06(m,7H), 7.05–6.97(dd,J＝3.6,8.9Hz,1H),3.52–3.46(s,3H).
实施例8
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为对溴苯甲酸(0.1106g，0.55mmol)。产物为淡黄色粘稠状液体0.1240g，收率85％，HPLC纯度97％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.34–7.21(m,4H),7.21–7.13(m, 3H),7.06–6.99(dd,J＝1.7,7.6Hz,2H),3.49–3.45(s,3H).
实施例9
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为对溴甲基苯甲酸(0.1183g，0.55mmol)。旋蒸除去溶剂后柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：10： 1)。产物为白色固体0.0824g，收率54％，HPLC纯度98％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.32–7.11(m,7H),7.08–6.99(m,2H),4.37–4.31(s,2H),3.55–3.45(s,3H).
实施例10
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为间氰基苯甲酸(0.0809g，0.55mmol)，将反应时间由4h延长至7h。旋蒸除去溶剂后柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：10：1)。产物为白色固体0.0833g，熔程：95-97℃，收率71％，HPLC纯度99％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.61 –7.55(t,J＝1.8Hz,1H),7.55–7.48(m,2H),7.30–7.24(m,3H),7.23–7.17(m,1H),7.06 –7.00(m,2H),3.54–3.48(s,3H).
实施例11
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为对氰基苯甲酸(0.0809g，0.55mmol)，将反应时间由4h延长至6h。产物为白色固体0.0909g，熔程： 123-124℃，收率77％，HPLC纯度96％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ7.49–7.44(m,2H),7.41–7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.26–7.22(m,2H),7.05–6.99(m,2H),7.22–7.16(m,1H),3.51–3.50(s,3H).
实施例12
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为对三氟甲基苯甲酸(0.1046g，0.55mmol)。产物为淡黄色固体0.1227g，熔程：109-112℃，收率88％，HPLC 纯度99％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.47–7.37(m,4H), 7.26–7.22(m,2H),7.21–7.14(m,1H),7.08–7.00(m,2H),3.52–3.48(s,3H).
实施例13
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为间硝基苯甲酸(0.0919g，0.55mmol)。产物为浅绿色固体0.1198g，熔程：136-139℃，收率94％，HPLC 纯度98％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19–8.13(t,J＝2.0 Hz,1H),8.13–8.06(m,1H),7.65–7.59(m,1H),7.40–7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.31–7.22(m,2H),7.22–7.15(m,1H),7.11–7.02(m,2H),3.53–3.53(s,3H).
实施例14
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为对硝基苯甲酸(0.0919g，0.55mmol)。产物为白色固体0.1144g，熔程：135-137℃，收率89％，HPLC纯度99％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08–7.98(d,J＝8.3Hz, 2H),7.49–7.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.26–7.16(m,3H),7.08–6.97(d,J＝7.5Hz,2H), 3.56–3.48(s,3H).
实施例15
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为对甲磺酰基苯甲酸(0.1101g，0.55mmol)，将反应条件由50℃反应4h替换为先在50℃反应4h后于60℃继续反应5h。旋蒸除去溶剂后柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：10：1)。产物为淡黄色固体0.0460g，收率32％，HPLC纯度98％。对产物进行表征：1H NMR (400MHz,Chloroform-d)δ7.80–7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.51–7.43(m,2H),7.27–7.15(m,3H),7.07–6.98(m,2H),3.55–3.52(s,3H),3.01–2.95(s,3H).
实施例16
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为3，5-二硝基苯甲酸(0.1167g，0.55mmol)。产物为淡黄色固体0.1186g，熔程：178-180℃，收率79％，HPLC 纯度97％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.92–8.87(t,J＝2.1 Hz,1H),8.49–8.42(d,J＝2.1Hz,2H),7.37–7.29(dd,J＝6.7,8.3Hz,2H),7.29–7.22(m,1H),7.17–7.08(m,2H),3.61–3.53(s,3H).
实施例17
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为对氯苯乙酸(0.0938g，0.55mmol)。产物为黄色液体0.0981g，收率76％，HPLC纯度99％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46–7.33(m,3H),7.23–7.16(m,2H),7.15– 7.09(m,2H),7.02–6.98(s,1H),6.98–6.95(d,J＝2.0Hz,1H),3.45–3.39(s,2H),3.31– 3.24(s,3H).
实施例18
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为对氯苯氧乙酸(0.1026g，0.55mmol)。产物为淡黄色粘稠状液体0.1225g，收率89％，HPLC纯度97％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.51–7.34(m,3H),7.30–7.20(m, 2H),7.20–7.12(m,2H),6.76–6.65(m,2H),4.39–4.33(s,2H),3.39–3.25(s,3H).
实施例19
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为肉桂酸(0.0815g，0.55mmol)。产物为淡黄色粘稠状液体0.1140g，收率96％，HPLC纯度99％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.73–7.65(d,J＝15.6Hz,1H),7.48–7.40(dd,J＝ 6.7,8.3Hz,2H),7.40–7.33(m,1H),7.33–7.20(m,7H),6.42–6.32(d,J＝15.5Hz,1H), 3.42–3.41(s,3H).
实施例20
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为环己基甲酸(0.0705g，0.55mmol)。产物为黄色粘稠状液体0.1087g，收率80％，HPLC纯度98％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.48–7.38(t,J＝7.5Hz,2H),7.39– 7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.22–7.14(m,2H),3.26–3.23(s,3H),2.26–2.11(m,1H),1.75– 1.43(m,8H),1.07–0.87(m,2H).
实施例21
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为苯并呋喃羧酸(0.0969g，0.55mmol)。产物为白色晶体0.1207g，熔程：149-150℃，收率91％，HPLC纯度98％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.55–7.48(m,1H),7.35 –7.14(m,7H),7.18–7.07(m,1H),3.56–3.52(s,3H),2.43–2.39(s,3H).
实施例22
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为Boc-L-脯氨酸(0.1076g，0.55mmol)。旋蒸除去溶剂后柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：5： 1)。产物为黄色粘稠状液体0.0900g，收率59％，HPLC纯度97％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.49–7.30(m,4H),7.27–7.21(m,1H),4.33– 4.08(m,1H),3.63–3.49(m,1H),3.48–3.31(m,1H),3.31–3.27(d,J＝3.2Hz,3H),2.10–1.57(m,3H),1.52–1.43(d,J＝13.1Hz,9H),1.37–1.20(m,1H).
实施例23
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为2-噻吩甲酸(0.0705g，0.55mmol)。产物为白色晶体0.0901g，熔程：107-108℃，收率83％，HPLC纯度99％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.47–7.33(m,3H),7.32 –7.21(m,3H),6.82–6.75(dd,J＝3.8,5.0Hz,1H),6.75–6.69(dd,J＝1.2,3.8Hz,1H),3.46–3.32(s,3H).
实施例24
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为3-噻吩甲酸(0.0705g，0.55mmol)。产物为淡黄色粘稠状液体0.0959g，收率88％，HPLC纯度98％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38–7.29(m,2H),7.33–7.23(m, 1H),7.27–7.18(dd,J＝1.3,3.0Hz,1H),7.17–7.10(m,2H),7.06–7.00(dd,J＝3.0,5.1Hz,1H),6.91–6.85(dd,J＝1.3,5.1Hz,1H),3.49–3.45(s,3H).
实施例25
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为丁酸(0.0485g，0.55mmol)。产物为黄色液体0.0625g，收率71％，HPLC纯度99％。对产物进行表征：1H NMR (400MHz,Chloroform-d)δ7.48–7.39(dd,J＝6.7,8.3Hz,2H),7.39–7.31(m,1H),7.22–7.15(m,2H),3.30–3.25(s,3H),2.10–2.01(t,J＝7.5Hz,2H),1.67–1.55(p,J＝7.4Hz, 2H),0.87–0.79(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例26
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为壬酸(0.0870g，0.55mmol)。产物为淡黄色液体0.0952g，收率77％，HPLC纯度97％。对产物进行表征：1H NMR (400MHz,Chloroform-d)δ7.46–7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.38–7.32(d,J＝7.3Hz,1H),7.23–7.15(dd,J＝1.7,7.4Hz,2H),3.29–3.24(s,3H),2.10–2.02(t,J＝7.6Hz,2H),1.60 –1.50(q,J＝7.1Hz,2H),1.36–1.22(m,1H),1.25–1.13(m,9H),0.89–0.81(t,J＝6.9Hz, 3H).
实施例27
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为Boc-L-甘氨酸(0.1041g，0.55mmol)。产物为乳白色固体0.1143g，熔程：99-101℃，收率82％，HPLC纯度99％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45–7.41(d,J＝7.8Hz, 2H),7.40–7.33(t,J＝7.4Hz,1H),7.31–7.24(d,J＝7.8Hz,2H),5.54–5.08(d,J＝8.6Hz,1H),4.41–4.26(p,J＝7.1Hz,1H),3.32–3.24(s,3H),1.45–1.39(s,9H),1.14–1.06(d,J ＝6.9Hz,3H).
实施例28
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸替换为马脲酸(0.0985g，0.55mmol)，将反应时间由4h延长至8h。旋蒸除去溶剂后柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚 /乙酸乙酯：5：1)产物为得到无色透明液体0.0714g，收率53％，HPLC纯度98％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.87–7.75(m,2H),7.54–7.36 (m,6H),7.31–7.20(m,3H),4.00–3.94(s,1H),3.94–3.86(s,1H),3.40–3.26(s,3H).
实施例29
其他操作同实施例1，区别在于将N-甲基苯胺替换为N-乙基苯胺(0.0606g，0.5mmol)。旋蒸除去溶剂后柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：10： 1)产物为黄色粘稠状液体0.0698g，收率62％，HPLC纯度98％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.32–7.25(m,2H),7.25–7.17(m,3H),7.17–7.10 (m,3H),7.06–6.99(m,2H),4.04–3.99(d,J＝7.1Hz,1H),3.99–3.93(d,J＝7.1Hz,1H),1.26–1.18(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例30
其他操作同实施例1，区别在于将N-甲基苯胺替换为对甲基苯胺(0.0536g，0.5mmol)。旋蒸除去溶剂后柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：30： 1)。产物为淡黄色液体0.0692g，收率66％，HPLC纯度99％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.91–7.82(m,3H),7.58–7.42(m,5H),7.20–7.13 (m,2H),2.34–2.33(s,3H).
实施例31
其他操作同实施例1，区别在于将N-甲基苯胺替换为邻甲基N-甲基苯胺(0.0606g，0.5mmol)。旋蒸除去溶剂后柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：10：1)。产物为白色固体0.0619g，熔程：73-75℃，收率55％，HPLC 纯度98％。对产物进行表征：1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.31–7.25(m,2H), 7.24–7.17(m,1H),7.16–7.00(m,6H),3.39–3.35(s,3H),2.25–2.16(s,3H).
实施例32
其他操作同实施例1，区别在于将N-甲基苯胺替换为间甲基N-甲基苯胺(0.0606g，0.5mmol)。产物为黄色粘稠状液体0.1033g，收率92％，HPLC纯度 99％。对产物进行表征：1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36–7.29(m,2H),7.29– 7.20(m,1H),7.23–7.14(m,2H),7.14–7.05(t,J＝7.7Hz,1H),7.00–6.92(m,1H),6.92– 6.87(d,J＝2.1Hz,1H),6.87–6.78(m,1H),3.52–3.48(s,3H),2.28–2.24(s,3H).
实施例33
其他操作同实施例1，区别在于将N-甲基苯胺替换为对甲基N-甲基苯胺(0.0606g，0.5mmol)。产物为白色固体0.0967g，熔程：80-82℃，收率86％， HPLC纯度99％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.33–7.27(m, 2H),7.25–7.20(m,1H),7.20–7.13(m,2H),7.05–6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.95–6.88(m,2H),3.50–3.47(s,3H),2.31–2.23(s,3H).
实施例34
其他操作同实施例1，区别在于将N-甲基苯胺替换为邻甲氧基N-甲基苯胺(0.0686g，0.5mmol)。产物为白色固体0.0781g，熔程：127-130℃，收率65％， HPLC纯度99％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36–7.27(d,J ＝7.6Hz,2H),7.23–7.06(m,4H),7.06–6.97(d,J＝7.7Hz,1H),6.85–6.72(m,2H),3.78 –3.72(s,3H),3.41–3.31(s,3H).
实施例35
其他操作同实施例1，区别在于将N-甲基苯胺替换为对甲氧基N-甲基苯胺(0.0686g，0.5mmol)。产物为白色晶体0.1073g，熔程：84-86℃，收率89％， HPLC纯度98％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.35–7.27(m, 2H),7.25–7.13(m,3H),7.00–6.90(d,J＝8.4Hz,2H),6.77–6.69(m,2H),3.78–3.69(d, J＝1.5Hz,3H),3.49–3.45(s,3H).
实施例36
其他操作同实施例1，区别在于将N-甲基苯胺替换为对乙氧基N-甲基苯胺(0.0756g，0.5mmol)。产物为黄褐色粘稠状液体0.1204g，收率94％，HPLC纯度98％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.34–7.25(m,2H),7.25 –7.11(m,3H),6.99–6.89(d,J＝8.3Hz,2H),6.76–6.67(m,2H),4.01–3.86(q,J＝7.0Hz,2H),3.46–3.44(s,3H),1.45–1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例37
其他操作同实施例1，区别在于将N-甲基苯胺替换为对氟N-甲基苯胺 (0.0626g，0.5mmol)。产物为淡黄色粘稠状液体0.1055g，收率92％，HPLC纯度97％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.33–7.21(m,3H),7.22 –7.14(dd,J＝6.6,8.1Hz,2H),7.06–6.97(dd,J＝4.9,8.7Hz,2H),6.96–6.87(m,2H),3.47–3.47(s,3H).
实施例38
其他操作同实施例1，区别在于将N-甲基苯胺替换为对氯N-甲基苯胺 (0.0708g，0.5mmol)。产物为白色固体0.1111g，熔程：73-74℃，收率90％，HPLC纯度97％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.34–7.28(q,J ＝2.0,2.6Hz,1H),7.32–7.19(m,4H),7.23–7.16(m,2H),7.03–6.95(m,2H),3.51–3.46 (s,3H).
实施例39
其他操作同实施例1，区别在于将N-甲基苯胺替换为间溴N-甲基苯胺 (0.0930g，0.5mmol)。产物为黄色粘稠状液体0.1130g，收率78％，HPLC纯度 96％。对产物进行表征：1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36–7.29(m,1H),7.33– 7.25(m,4H),7.27–7.18(m,2H),7.15–7.03(m,1H),6.97–6.89(m,1H),3.51–3.47(s, 3H).
实施例40
其他操作同实施例1，区别在于将N-甲基苯胺替换为对溴N-甲基苯胺 (0.0930g，0.5mmol)。产物为白色固体0.1248g，熔程：84-86℃，收率86％， HPLC纯度96％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.40–7.32(m, 2H),7.35–7.25(m,3H),7.29–7.17(m,2H),6.97–6.89(m,2H),3.51–3.47(s,3H).
实施例41
其他操作同实施例1，区别在于将N-甲基苯胺替换为间碘N-甲基苯胺(0.1165g，0.5mmol)。产物为黄色液体0.1315g，收率74％，HPLC纯度97％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.51–7.42(m,2H),7.34–7.25(m,3H),7.25– 7.18(t,J＝7.4Hz,2H),7.00–6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.97–6.90(d,J＝7.9Hz,1H),3.51 –3.46(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.64,146.05,135.56,135.51,135.41,130.45, 129.99,128.66,127.98,126.44,93.83,38.41.
实施例42
其他操作同实施例1，区别在于将N-甲基苯胺替换为间三氟甲基N-甲基苯胺(0.0876g，0.5mmol)，将反应时间由4h延长至8h。旋蒸除去溶剂后柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：10：1)。产物为黄色液体0.0875g，收率63％，HPLC纯度96％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.43– 7.37(m,1H),7.37–7.30(m,2H),7.30–7.24(m,3H),7.24–7.16(m,3H),3.53–3.48(s, 3H).
实施例43
其他操作同实施例1，区别在于将N-甲基苯胺替换为对三氟甲基N-甲基苯胺(0.0876g，0.5mmol)，将反应时间由4h替换为先于50℃反应4h，后70℃反应6h。旋蒸除去溶剂后柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：10：1)。产物为黄色粘稠状液体0.0438g，收率31％，HPLC纯度97％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.55–7.45(m,2H),7.35–7.25(m,3H),7.25–7.18 (tt,J＝0.9,7.1Hz,2H),7.18–7.13(d,J＝8.3Hz,2H),3.54–3.51(s,3H).
实施例44
其他操作同实施例1，区别在于将N-甲基苯胺替换为对氰基N-甲基苯胺(0.0661g，0.5mmol)，将反应时间由4h替换为先于50℃反应4h，后70℃反应5h。旋蒸除去溶剂后柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：5：1)。产物为黄色晶体0.0357g，收率30％，HPLC纯度98％。对产物进行表征：1H NMR (500MHz,Chloroform-d)δ7.56–7.49(m,2H),7.38–7.27(m,3H),7.27–7.20(t,J＝7.6 Hz,2H),7.18–7.11(m,2H),3.55–3.52(s,3H).
实施例45
其他操作同实施例1，区别在于将N-甲基苯胺替换为4-甲基3-氯N-甲基苯胺(0.0778g，0.5mmol)。产物为黄色液体0.1118g，收率86％，HPLC纯度96％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36–7.17(m,5H),7.14–7.09(d, J＝2.3Hz,1H),7.08–7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.83–6.75(dd,J＝2.3,8.1Hz,1H),3.49– 3.45(s,3H),2.32–2.27(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.67,143.63,135.61, 134.50,134.43,131.13,129.83,128.61,127.91,127.08,125.32,38.46,27.08,21.09.
实施例46
其他操作同实施例1，区别在于将N-甲基苯胺替换为四氢喹啉(0.0666g，0.5mmol)。旋蒸除去溶剂后柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：10： 1)。产物为黄色固体0.0930g，熔程：123-126℃，收率78％，HPLC纯度99％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.50–7.36(m,J＝2.4,3.2Hz, 5H),7.24–7.08(m,4H),5.05–4.75(s,1H),4.70–4.47(s,1H),4.07–3.87(s,1H),3.73– 3.54(t,J＝6.1Hz,1H),3.14–2.93(s,1H),2.93–2.70(m,1H).
实施例47
其他操作同实施例1，区别在于将N-甲基苯胺替换为4-(甲氨基)苯甲酸甲酯(0.0826g，0.5mmol),旋蒸除去溶剂后柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚/ 乙酸乙酯：20：1)。产物为白色粘稠状液体0.0737g，收率55％，HPLC纯度98％。对产物进行表征：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.99–7.79(m,2H),7.33–7.24 (m,3H),7.22–7.15(m,2H),7.12–7.06(m,2H),3.97–3.87(s,3H),3.63–3.45(s,3H).
实施例48
将甲基丙烯酸(0.9470g，11mmol)，特戊酸酐(2.4213g，13mmol)依次加入到圆底烧瓶中，加入30ml干燥除水的甲苯，然后加入N-甲基苯胺(1.0716g， 10mmol)，于50℃反应6h。用2mol/L氢氧化钠溶液洗涤3次除去剩余的苯甲酸、特戊酸酐和特戊酸，用2mol/L盐酸洗涤3次除去体系中剩余的胺，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到淡黄色晶体1.46g，收率82％， HPLC纯度98％。对产物进行表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38–7.31(t,J ＝7.6Hz,2H),7.30–7.22(m,1H),7.17–7.11(m,2H),5.06–5.01(s,1H),5.01–4.96(s, 1H),3.39–3.31(s,3H),1.82–1.70(s,3H).
实施例49
其他操作同实施例1，区别在于将反应温度由50℃替换为80℃。产物为黄色液体0.0934g，收率88％，HPLC纯度97％。
实施例50
其他操作同实施例1，区别在于将反应温度由50℃替换为15℃(室温)。产物为黄色液体0.0820g，收率78％，HPLC纯度98％。
实施例51
其他操作同实施例1，区别在于将苯甲酸(0.0672g，0.55mmol)替换为苯甲酸(0.0916g，0.75mmol)。产物为黄色液体0.0832g，收率79％，HPLC纯度 99％。
实施例52
其他操作同实施例1，区别在于将特戊酸酐(0.1211g，0.65mmol)替换为特戊酸酐(0.1024g，0.55mmol)。产物为黄色液体0.0830g，收率79％，HPLC 纯度99％。
实施例53
其他操作同实施例1，区别在于将特戊酸酐(0.1211g，0.65mmol)替换为特戊酸酐(0.1490g，0.80mmol)。产物为黄色液体0.0927g，收率88％，HPLC 纯度97％。
实施例54
其他操作同实施例1，区别在于将溶剂甲苯替换为乙腈。产物为黄色液体0.0792g，收率75％，HPLC纯度96％。
实施例55
其他操作同实施例1，区别在于将溶剂甲苯替换为乙酸乙酯。产物为黄色液体0.0792g，收率75％，HPLC纯度97％。
实施例56
其他操作同实施例1，区别在于将溶剂甲苯替换为四氢呋喃。产物为黄色液体0.0801g，收率76％，HPLC纯度98％。
条件优化
通过混合酸酐形成酰胺键是合成酰胺化合物最古老的方法之一，常见的酸酐有：羧酸酸酐、碳酸酸酐、Boc酸酐、磺酸盐混合酸酐、磷酸类混合酸酐。混合羧酸酸酐一般是由试剂与乙酸酐或特戊酰氯形成，缺点是形成的常为混合物，可能为两种对称的酸酐，如乙酸酐与试剂反应产生的混合酸酐与胺反应的区域选择性较差；混合碳酸酸酐是羧酸与氯甲酸盐或EEDQ(2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2- 二氢喹啉)等试剂反应形成酸酐，制备这些混合羧酸酸酐和碳酸酸酐通常需要在碱的存在下将试剂加入到羧酸溶液中。Boc酸酐较少用于活化酰胺的试剂，因为该试剂熔点较低(23℃)，而反应通常在较低温度下进行。甲基磺酰氯和对甲苯磺酰氯常用于形成磺酸盐混合酸酐，但该试剂具有高毒性、吸湿性、腐蚀性等缺点。利用磷酸类混合酸酐合成酰胺的方法中用到的试剂有：正丙磷酸酐和甲基乙基磷酸酐，该试剂价格较高且反应后会产生磷酸盐等副产物。

Claims (9)

1.一种合成酰胺类化合物的方法，其特征在于所述方法为：将式II所示羧酸类化合物、式III所示芳胺类化合物和特戊酸酐溶于有机溶剂中，15-80℃反应3-10h，所得反应液经后处理，得到式I所示酰胺类化合物；所述式II所示羧酸类化合物、特戊酸酐与式III所示芳胺类化合物的物质的量之比为1.1-1.5：1.1-1.6：1；
其中，R1选自下列基团之一：苯基，被C1～10烷基、C1～10卤代烷基、C1～5烷氧基、卤素、氰基、硝基或甲磺酰基取代的苯基，噻吩基，苯并呋喃基，C1～15烷基，取代C1～15烷基，C2～10烯烃基、被苯基取代的C2～10烯基、
R2为氢、甲基或乙基，R3为苯基、被C1～4烷基、C1～4卤代烷基、C1～4烷氧基、卤素、氰基或C1～4烷氧羰基取代基的苯基；或者R2与R3连接成环，并与二者之间的N形成四氢喹啉基；
所述有机溶剂为甲苯、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或两种以上的混合物。
2.如权利要求1所述的合成酰胺类化合物的方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲苯。
3.如权利要求1所述的合成酰胺类化合物的方法，其特征在于：所述有机溶剂的体积以式III所示芳胺类化合物的物质的量计为1-5mL/mmol。
4.如权利要求1所述的合成酰胺类化合物的方法，其特征在于：所述反应的温度为15-50℃。
5.如权利要求4所述的合成酰胺类化合物的方法，其特征在于：所述反应的温度为50℃。
6.如权利要求1所述的合成酰胺类化合物的方法，其特征在于：所述反应的时间为3-5h。
7.如权利要求1所述的合成酰胺类化合物的方法，其特征在于：所述式II所示羧酸类化合物、特戊酸酐与式III所示芳胺类化合物的物质的量之比为1.1：1.3：1。
8.如权利要求1所述的合成酰胺类化合物的方法，其特征在于所述式I所示酰胺类化合物为下列之一：
9.如权利要求1所述的合成酰胺类化合物的方法，其特征在于所述后处理为：所述反应液依次用2mol/L氢氧化钠水溶液、2mol/L盐酸洗涤、饱和食盐水洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到式I所示酰胺类化合物。
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