CN1155553C - 2－氟－α－甲基－[1，1’－二苯基]－4－乙酸的对映体的制备方法 - Google Patents

2－氟－α－甲基－[1，1’－二苯基]－4－乙酸的对映体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明是一种2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的对映体的制备方法，即从2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体经化学拆分方法制备光学纯的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，即使2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体和(1R，2S)-或(1S，2R)-苏式-1-R-取代苯基丝氨酸R1酯反应，其中R＝NO2、CN、CH3CO、R2SO2、R2S、CF3，R1是C1-8的烷基或芳基，R2是C1-8的烷基，生成非对映的盐，再经结晶纯化，制得光学纯的某一对映体的盐，酸处理或水解转化为(S)-(+)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的简便方法。该方法不仅方法简便、产率高、成本低，而且拆分完全，适于工业化生产。

Description

2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的对映体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种从2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体制备光学纯的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法。进一步说是一种使2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸消旋体和拆分剂(光学纯的胺)反应生成非对映的盐，再经结晶纯化，制得光学纯的某一对映体的盐，酸处理或水解转化为(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸或(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的简便方法。
背景技术
2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸是一种非甾体消炎药，其作用机理是抑制环氧化酶***，能够消炎镇痛，用于治疗风湿类疾病，目前市场上销售和临床应用的是其消旋体。
消旋体含有2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的一对对映体，但其药理活性是不相同的，所以有必要用一种简单的方法获得光学纯的对映体。Brune，K.等(Brune，K.，et al，Experientia，1991， 47，257)发现2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消炎活性主要来自其(S)-对映体，而(R)-对映体则缺乏显著的环氧合酶抑制活性；此外，(S)-对映体的胃肠毒性由于(R)-对映体的存在而大大加强(Wechter，W.J.，et al，Chirality，1993， 5，492)。因此，与消旋体相比较，(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸可用较少的量就可以达到相同的治疗效果，而且降低由于使用消旋体中(R)-对映体带来的副作用。
另一方面，(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸能够阻断小鼠的受伤感应，表明其有不同的止痛机理，因此(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸有可能作为止痛药应用(Brune，K.，et al，Experientia，1991， 47，257)；而且Wechter，W.J.等(Wechter，W.J.，et al，Cancer Res.，2000， 60，2203)还发现(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸是一种有前途的预防和治疗***癌的药物。
用化学拆分法制备光学纯的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法在下述文献中已经报道：Boots有限公司通过在适当的溶剂中加热2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体和含氮有机碱(例如α-甲基苄胺)的盐，可以从消旋体中提高所需要的对映体的比例，但是在一些实施例中，反应条件十分剧烈，如回流温度加热数天，而且不允许从消旋体获得光学纯的化合物(U.S.Pat.No.4,209,638)；Medice Chem.-Pharm.Fabrik Putter有限公司用D-(-)-苏-1-对硝基苯基-2-氨基丙烷-1，3-二醇作为拆分剂制得(S)-对映体，但是其光学纯度只有90-95％(U.S.Pat.No.4,973,745)；PAZ Arzneimittel-Entwicklungsgesellschaft公司用苯乙胺作为拆分剂从2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体或(S)-和(R)-对映体的混合物中制得(S)-对映体，其光学纯度虽大于99％，但产率低于50％(基于(S)-对映体)(U.S.Pat.No.4,983,765)；Sepracor等用(1R，2S)-顺-1-氨基二氢化茚-2-醇作为拆分剂制得(S)-对映体，其光学纯度只有44.6％(U.S.Pat.No.5,677,469)；Boots公司用(R)-α-甲基苄胺作为拆分剂制得(R)-对映体，用(S)-α-甲基苄胺作为拆分剂获得(S)-对映体(U.S.Pat.No.5,599,969)；Zambon集团用(1S，2S)-苏-1-(4-甲基硫苯基)-2-胺-1，3-丙二醇作为拆分剂制得(S)-对映体(U.S.Pat.No.5,840,964)；林国强等用N-辛基-D-葡萄糖胺作为拆分剂制得(S)-对映体，ee值为99％，产率为66.8％(基于(S)-对映体)(CN01113303.1)。
至今，从2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体制备光学纯的(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法仍是各国研究的课题。
发明内容
本发明的目的就是提供一种从2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体制备光学纯的(S)-(+)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法。
本发明的方法系用(1R，2S)-或(1S，2R)-苏式-1-R-取代苯基丝氨酸R1酯作为拆分剂，其中R＝NO2、CN、CH3CO、R2SO2、R2S、CF3，R1是C1-8的烷基或芳基，R2是C1-8的烷基等。使2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体和拆分剂生成非对映的盐，该盐包括(S)-对映体和(R)-对映体与拆分剂分别生成的盐，通过分离纯化，可获得光学纯的(S)-(+)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分剂的对映体的盐，然后用无机酸或其水溶液将获得的光学纯的(S)-(+)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分剂的对映体的盐转化为(S)-(+)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸。
本发明的方法是在有机溶剂中，2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体和拆分剂在10～250℃反应0.1～10小时，推荐反应温度为加热回流温度，反应时间为0.25～0.5小时。所述的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分剂的摩尔比为1∶0.2～2，推荐摩尔比为1∶0.4-1。
反应毕，室温静置结晶，过滤，即可获得光学纯的(S)-(+)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分剂的对映体的盐。所述的拆分剂是(1R，2S)-或(1S，2R)-苏式-1-R-取代苯基丝氨酸R1酯，其中R＝NO2、CN、CH3CO、R2SO2、R2S、CF3，R1是C1-8的烷基或芳基，R2是C1-8的烷基等，上述的(1R，2S)-或(1S，2R)-苏式-1-R-取代苯基丝氨酸R1酯推荐为(1R，2S)-或(1S，2R)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯。
本发明中，采用(1R，2S)-苏式-1-R-取代苯基丝氨酸R1酯时，得到(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸；采用(1S，2R)-苏式-1-R-取代苯基丝氨酸R1酯时可得到(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸。
(S)-(+)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分剂的对映体的盐的光学纯度若达不到要求，可在有机溶剂中进行多次重结晶至达到要求为止，所述的有机溶剂为C1-10的醇及其水溶液，可单独使用，也可组合或混合使用，以无水乙醇为好。
光学纯的(S)-(+)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分剂的对映体的盐用无机酸或其水溶液酸化，调pH≤6，推荐pH为0.5～3，游离出(S)-(+)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，即可获得光学纯的(S)-(+)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸。所用无机酸可以是硫酸、盐酸、磷酸等，浓度1～10N，推荐酸化溶液为1-2N硫酸水溶液，所用萃取溶剂可以是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、***等，推荐溶剂为乙酸乙酯。
拆分反应后的溶液或/和重结晶的母液中含有大量的另一构型的酸，可以通过消旋化进行再利用。即将母液浓缩、减压蒸干溶剂，所得固体在常压或加压条件下，在碱或其水溶液中反应1～15小时，反应温度80～250℃，所用碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾等，浓度为1～10N，推荐用2～4N氢氧化钠水溶液在回流温度常压条件下反应6～8小时。反应毕，反应液用无机酸调至酸性，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，即可获得消旋化的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，其组成与起始原料相同，可再利用制备(S)-或(R)-对映体。所用无机酸可以是盐酸、硫酸、磷酸等，推荐为浓盐酸；所用萃取溶剂可以是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、***等，推荐为乙酸乙酯。
处理盐所剩的无机酸水溶液用碱调至pH≥8，拆分剂即游离沉淀出来，所用的碱可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、浓氨水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液等，推荐用浓氨水。
采用本发明的方法不仅方法简便、产率高、成本低，而且拆分完全，产物光学纯度高，反应后的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分剂可以回收，并再用于制备光学纯的对映体，本发明的方法适于工业化生产。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
        实施例1：(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
取2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体48.8g(200mmol)和(1R，2S)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯28.7g(100mmol)，放入反应瓶中，加入无水乙醇210ml，油浴加热回流15分钟。反应结束后，室温静置10小时以上结晶，过滤，得白色固体44.5g。将白色固体进行两次重结晶，盐/无水乙醇为1g/8ml，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(1R，2S)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的盐34.5g(65.0mmol)，收率65.0％。
取盐34.5g(65.0mmol)，放入圆底烧瓶中，加入350ml 2N硫酸水溶液和230ml乙酸乙酯，搅拌使固体溶解，进行液-液交换，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸15.3g(62.7mmol)([α]D 20＝+44.5°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为62.7％(基于(S)-对映体)。
液-液交换后的硫酸水溶液加浓氨水调pH值至8，有固体析出，过滤，得(1R，2S)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯18.2g(63.4mmol)([α]D 20＝+13.6°(c＝1，DMF))，收率97.5％(基于盐)。
                   实施例2：消旋化
合并实施例1反应和重结晶所得滤液，减压浓缩，得淡黄色固体43g，放入反应瓶中，加入200ml 4N氢氧化钠溶液，油浴加热回流6小时。反应结束后，冷却至室温，加入70ml浓盐酸和150ml乙酸乙酯，搅拌使固体溶解，进行液液交换，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得消旋体32.2g(132.0mmol)([α]D 20＝0°(c＝1，EtOH))，收率97.8％。
      实施例3：(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
取2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体48.8g(200mmol)和(1R，2S)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯28.7g(100mmol)，放入反应瓶中，加入甲醇210ml，油浴加热回流15分钟。反应结束后，室温静置10小时以上结晶，过滤，得白色固体35.7g(67.2mmol)，收率67.2％。
所得白色固体35.7g(67.2mmol)，放入烧杯中，加入2150ml水溶解，然后在搅拌的条件下滴加710ml2N硫酸水溶液，加完后再搅拌15分钟，过滤，固体用少量水洗至中性，干燥，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸15.9g(65.2mmol)([α]D 20＝+41.0°(c＝1，EtOH))，ee值为0.91，收率为65.2％(基于(S)-对映体)。
过滤后的硫酸水溶液加浓氨水调pH值至8，有固体析出，过滤，得(1R，2S)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯18.8g(65.5mmol)([α]D 20＝+13.5°(c＝1，DMF))，收率97.5％(基于盐)。
    实施例4：(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例1方法，反应溶剂为无水乙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1R，2S)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯/无水乙醇为200mmol/200mmol/425ml，重结晶溶剂为异丙醇，盐/异丙醇为1g/11ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(1R，2S)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯58.7mmol。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸56.9mmol([α]D 20＝+45.1°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为56.9％(基于(S)-对映体)。
       实施例5：(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例1方法，反应和重结晶溶剂为95％乙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1R，2S)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯/95％乙醇为200mmol/100mmol/160ml，重结晶为盐/95％乙醇为1g/5.5ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(1R，2S)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的盐62.2mmol。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸60.3mmol([α]D 20＝+44.9°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为60.3％(基于(S)-对映体)。
    实施例6：(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例1方法，反应和重结晶溶剂为正辛醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1R，2S)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯/正辛醇为200mmol/100mmol/320ml，重结晶为盐/正辛醇为1g/16ml，经过四次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(1R，2S)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的盐49.8mmol。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸48.2mmol([α]D 20＝+44.7°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为48.2％(基于(S)-对映体)。
    实施例7：(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(1R，2S)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸己酯，反应和重结晶溶剂为无水乙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1R，2S)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸己酯/无水乙醇为200mmol/100mmol/240ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/9ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(1R，2S)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸己酯的盐53.6mmol。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸52.1mmol([α]D 20＝+44.9°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为52.1％(基于(S)-对映体)。
   实施例8：(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(1R，2S)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸苄酯，反应和重结晶溶剂为无水乙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1R，2S)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸苄酯/无水乙醇为200mmol/100mmol/240ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/8ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(1R，2S)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸苄酯的盐47.6mmol。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸46.5mmol([α]D 20＝+45.1°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为46.5％(基于(S)-对映体)。
    实施例9：(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(1R，2S)-苏式-1-对硝基苯基丝氨酸乙酯，反应和重结晶溶剂为无水乙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1R，2S)-苏式-1-对硝基苯基丝氨酸乙酯/无水乙醇为200mmol/100mmol/200ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/8ml，经过四次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(1R，2S)-苏式-1-对硝基苯基丝氨酸乙酯的盐45.2mmol。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸43.8mmol([α]D 20＝+44.6°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为43.8％(基于(S)-对映体)。
   实施例10：(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(1R，2S)-苏式-1-对甲硫基苯基丝氨酸乙酯，反应和重结晶溶剂为无水乙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1R，2S)-苏式-1-对甲硫基苯基丝氨酸乙酯/无水乙醇为200mmol/100mmol/200ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/8ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(1R，2S)-苏式-1-对甲硫基苯基丝氨酸乙酯的盐52.9mmol。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸51.5mmol([α]D 20＝+44.9°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为51.5％(基于(S)-对映体)。
    实施例11：(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(1R，2S)-苏式-1-对丙砜基苯基丝氨酸乙酯，反应和重结晶溶剂为无水乙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1R，2S)-苏式-1-对丙砜基苯基丝氨酸乙酯/无水乙醇为200mmol/100mmol/240ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/8.5ml，经过四次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(1R，2S)-苏式-1-对丙砜基苯基丝氨酸乙酯的盐48.5mmol。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸47.0mmol([α]D 20＝+45.1°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为47.0％(基于(S)-对映体)。
   实施例12：(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(1R，2S)-苏式-1-对丁硫基苯基丝氨酸乙酯，反应和重结晶溶剂为无水乙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1R，2S)-苏式-1-对丁硫基苯基丝氨酸乙酯/无水乙醇为200mmol/100mmol/230ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/9ml，经过四次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(1R，2S)-苏式-1-对丁硫基苯基丝氨酸乙酯的盐45.9mmol。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸44.3mmol([α]D 20＝+44.8°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为44.3％(基于(S)-对映体)。
    实施例13：(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(1R，2S)-苏式-1-对乙酰基苯基丝氨酸乙酯，反应和重结晶溶剂为无水乙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1R，2S)-苏式-1-对乙酰基苯基丝氨酸乙酯/无水乙醇为200mmol/100mmol/220ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/9ml，经过四次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基1-4-乙酸和(1R，2S)-苏式-1-对乙酰基苯基丝氨酸乙酯的盐41.3mmol。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸39.9mmol([α]D 20＝+44.9°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为39.9％(基于(S)-对映体)。
    实施例14：(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(1R，2S)-苏式-1-对乙氰基苯基丝氨酸乙酯，反应和重结晶溶剂为无水乙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1R，2S)-苏式-1-对乙氰基苯基丝氨酸乙酯/无水乙醇为200mmol/100mmol/180ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/7.5ml，经过四次重结晶，得A(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(1R，2S)-苏式-1-对乙氰基苯基丝氨酸乙酯的盐45.9mmol。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸44.6mmol([α]D 20＝+42.9°(c＝1，EtOH))，ee值为0.95，收率为44.6％(基于(S)-对映体)。
   实施例15：(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(1R，2S)-苏式-1-对三氟甲基苯基丝氨酸乙酯，反应和重结晶溶剂为无水乙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1R，2S)-苏式-1-对三氟甲基苯基丝氨酸乙酯/无水乙醇为200mmol/100mmol/220ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/8ml，经过四次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(1R，2S)-苏式-1-对三氟甲基苯基丝氨酸乙酯的盐43.2mmol。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸41.9mmol([α]D 20＝+40.8°(c＝1，EtOH))，ee值为0.91，收率为41.9％(基于(S)-对映体)。
    实施例16：(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(1S，2R)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯，反应和重结晶溶剂为无水乙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯/无水乙醇为200mmol/100mmol/210ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/8ml，经过三次重结晶，得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(1S，2R)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的盐68.0mmol。盐酸化处理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸66.2mmol([α]D 20＝-44.9°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为66.2％(基于(R)-对映体)。
   实施例17：(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例1方法，反应中拆分剂为(1S，2R)-苏式-1-对硝基苯基丝氨酸乙酯，反应和重结晶溶剂为无水乙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-苏式-1-对硝基苯基丝氨酸乙酯/无水乙醇为200mmol/100mmol/200ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/8ml，经过四次重结晶，得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(1S，2R)-苏式-1-对硝基苯基丝氨酸乙酯的盐44.5mmol。盐酸化处理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸43.1mmol([α]D 20＝-45.0°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为43.1％(基于(R)-对映体)。
   实施例18：(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例1方法，反应底物和溶剂均为回收所得。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1R，2S)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯/无水乙醇为200mmol/100mmol/210ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/8ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(1R，2S)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的盐63.9mmol。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸62.0mmol([α]D 20＝+44.9°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为62.0％(基于(S)-对映体)。
以上实施例中的ee值均为HPLC法测得。

Claims (10)

1.一种从2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体制备光学纯的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法，其特征是通过下述反应制得：
(1).2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体和拆分剂在有机溶剂存在下，10～250℃反应0.1～10小时，制得光学纯的(S)-(+)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分剂的对映体的盐，所述的拆分剂是(1R，2S)-或(1S，2R)-苏式-1-R-取代苯基丝氨酸R1酯，其中R＝NO2、CN、CH3CO、R2SO2、R2S、CF3，R1是C1-8的烷基或芳基，R2是C1-8的烷基，所述2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分剂的摩尔比为1∶0.2～2；
(2).上述光学纯的盐用无机酸或其水溶液酸化，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，制得光学纯的(S)-(+)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，所述的无机酸是盐酸、硫酸、磷酸。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的(1)光学纯的盐需要经过有机溶剂重结晶。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是反应温度是回流温度。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述(2)中的处理后的无机酸水溶液，用碱调至pH≥8，拆分剂即沉淀出来，所述的碱是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、浓氨水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液。
5.权利要求1所述的制备方法，其特征是所述(1)中的有机溶剂为C1-10的醇及其水溶液。
6.权利要求2所述的制备方法，其特征是所述的有机溶剂为C1-10的醇及其水溶液。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述(2)中的非水溶性有机溶剂是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、***。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的(1)中采用回收所得的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体、(1R，2S)-或(1S，2R)-苏式-1-R-取代苯基丝氨酸R1酯或有机溶剂，所述的(2)中回收所得的非水溶性有机溶剂。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征是将反应后的母液或/和重结晶后的母液经除溶剂后，所得固体在碱或其水溶液中反应1～15小时，反应温度80～250℃，反应毕，反应液用无机酸或其水溶液酸化，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，回收得消旋化的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾，其水溶液浓度是1～10N，所述的无机酸是盐酸、硫酸、磷酸。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征是所述的氢氧化钠水溶液为2～4N，反应温度为回流温度，在常压条件下反应6～8小时。
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