CN115551641A - 用于处理流体的电磁组件 - Google Patents

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杰弗里·J·科尔普斯坦
埃文·法辛
托马斯·G·基恩
阿夫拉姆·奥尔森
安德鲁·霍顿
克里·J·韦弗
罗杰·A·怀曼
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Abstract

本公开内容涉及用于通过磁性组件的使用来处理流体的方法和设备，其中，磁性组件包括容纳流体和磁性粒子的至少一个流体腔室。

Description

用于处理流体的电磁组件
优先权声明
本专利申请要求于2020年4月3日提交的序列号为63/004,913的美国临时申请的优先权，该美国临时申请以其全部内容通过引用并入本文中。
背景
样品的制备是化学和生物分析研究的关键阶段。为了实现精确且可靠的分析，必须从复杂的原始样品中处理目标化合物并将其递送到分析装备。例如，蛋白质组学研究通常聚焦于单个蛋白质或一组蛋白质。因此，处理生物样品以从样品中的其他细胞材料中分隔目标蛋白质。通常需要附加的处理，例如蛋白质分隔(例如免疫沉淀)、基质净化、消化、脱盐。通常在化学和生物样品中找到非目标物质，例如盐、缓冲物、去污剂、蛋白质、酶和其他化合物。这些非目标物质可能会例如通过导致由分析装备检测到的目标信号量的减少而干扰分析。因此，复杂的原始样品通常要经过一个或更多个分离和/或提取技术以将感兴趣的化合物与非目标物质分隔。
磁性粒子或磁珠是可以用于针对化学和生物测定和诊断的样品制备的技术。磁性粒子分离和处理技术的一个关键要素是高效混合以增强目标物质和粒子表面之间的反应速率、从一个底物到另一个底物的质量转移或分析物从一个介质到另一个介质的转移。
一种使用磁性粒子混合流体的已知技术涉及相对于静止容器移动磁体或使用机械装置相对于静止磁体移动容器以引起容器内磁场梯度的相对位移。另一种技术涉及使用两个彼此面对的电磁体，这两个电磁体围绕具有布置在其中的磁性粒子的腔室。以足够的频率顺序地使两个电磁体通电和断电(即，二进制导通/截止控制)以使磁性粒子悬浮在设置在腔室中的流体内。这样的技术可能需要过多的功耗并且可能导致磁性粒子缓慢地分离。或者这样的技术可能需要可能会降低混合质量的改进的透镜布置。但是本领域中已知的这些和其他技术具有各种缺点，包括粒子的聚集和粒子混合的低效率。此外，这样的技术可能需要在过程的阶段之间的人工干预。使用磁珠改进混合溶液的技术是使用围绕样品容器的电磁体来产生变化的磁场。
然而，通常用于捕获和分隔生物分子的磁性粒子是顺磁性的。顺磁珠对施加的外部磁场有响应，但是在该场被移除时保留很少或不保留剩余磁性。这种低剩余磁性减少或消除了珠的凝集，从而使得珠能够保持分散和悬浮在溶液中，并且能够通过移液管尖端被容易地转移。然而，顺磁珠对外部磁场的响应通常较小，因此特别是在粘稠溶液中(例如用于使用磁珠选择性地沉淀和分隔核酸的那些溶液中)更难以使用电磁混合器进行有效混合。因此，存在对提供更有效地引起这种磁性粒子的高效混合的电磁元件的布置的需要。
发明内容
本文中描述的设备、***和方法允许在不受已知技术限制的情况下使用电磁组件处理取样装置和流体。例如，本文中描述的设备、***和方法允许在没有样品损失或磁性粒子损失的情况下在样品体积上使用电磁组件来处理取样装置和流体。
附图说明
下面通过示例的方式参照以下附图来提供描述。将理解，附图仅作为示例提供，并且对附图的所有引用仅出于说明的目的进行且不旨在以任何方式限制本公开内容的范围。为方便起见，贯穿附图也可以(有或没有偏移地)重复附图标记以指示相似的部件或特征。
图1A至图1D是根据本文中描述的各个方面的流体处理***的示意图。
图2A和图2B是根据本文中描述的各个方面的示意说明性开口阱磁性样品板。
图3是根据本文中描述的各个方面的示意说明性流体处理***。
图4是根据本文中描述的各个方面的示意说明性流体处理结构及其混合模式。
图5是根据本文中描述的各个方面的示意说明性流体处理结构及其混合模式。
图6是根据本文中描述的各个方面的示意说明性流体处理和分析***。
图7A至图7B是根据本文中描述的各个方面的流体处理***的另一示例的示意图。
图8是由本文中描述的磁性透镜的物理运动产生的z方向混合的一个示例的表示。
图9A至图9B是根据本文中描述的各个方面的代表流体处理***。
图10A至图10B是4点透镜形状的表示。
图11是说明性透镜形状的表示。
图12是透镜经由螺纹螺母被紧固至电磁体芯的示例磁性透镜组件的图片。
图13A至图13C是这种轨道部件移入和移出管阵列以用于分离的永磁体轨道的表示。
图14A至图14B是相对于透镜移动样品(图14A)和相对于样品移动整个磁性组件(图14B)的表示。
图15是可以被可逆地定位在流体样品附近的竖直取向永磁体的组件的一个示例的表示。
具体实施方式
本领域技术人员将理解本文中描述的方法、***和设备是非限制性示例，并且申请人的公开内容的范围仅由权利要求限定。尽管结合各个方面描述了申请人的教导，但并不旨在将申请人的教导限于这样的方面。相反，如本领域技术人员将理解的，申请人的教导包括各种替选方案、修改和等价物。结合一个示例示出或描述的特征可以与其他方面的特征组合。这样的修改和变化旨在包括在申请人的公开内容的范围内。
本公开内容一般涉及通过利用分散在其中的磁性粒子来混合、分离、过滤或以其他方式处理流体样品的流体处理方法和***。根据本公开内容的各个方面，流体样品可以被设置在流体腔室内。根据各个方面，流体也可以是粘稠溶液；然而，词语流体通常用于描述其中可以悬浮样品的任何材料。多个流体腔室被容纳并分散在整个流体容器中。流体腔室可以是(例如，对大气开放)开口管或类似装置，使得样品和/或试剂可以(例如，经由自动取样器或通过流体腔室的开口端***的移液管)被直接添加到开口流体腔室并且同样可以在处理之后(例如，经由捕获装置)被直接从开口流体腔室中移除。
设置并分散在流体内的磁性粒子可以被配置成在由(例如，围着流体容器的***布置的)与流体腔室邻近布置的磁性组件产生的磁场(或梯度)的作用下被搅动以便促进流体内的磁性粒子的运动。磁性组件可以包括布置在水平或基本水平的层中的一个或多个磁性结构。磁性结构中的每一个可以由一个或更多个磁体例如电磁体形成。磁性结构中的一个或更多个磁性结构相对于流体的竖直位置可以例如在促进流体内的磁性粒子的运动之前、期间或之后是可移动的或可调节的。在促进磁性粒子的运动之前的磁性结构中的一个或更多个磁性结构的竖直位置的调整可以用于例如处理不同的样品体积和/或影响由磁性组件产生的磁场的特性。磁性结构的竖直运动在促进磁性粒子运动的同时可以添加例如粒子的运动的竖直分量以提供流体中的粒子的更有效或高效的混合。附加地或替选地，各种磁性结构(例如，不同竖直间隔层的)的电极可以被选择性地通电以便处理不同的样品体积和/或影响由磁性组件产生的磁场的特性。
磁性组件结构可以由以一个或更多个不同竖直高度围绕流体腔室设置的多个电磁体形成，其中每个电磁体被单独控制以产生流体腔室内的有效影响设置在其中的磁性粒子的期望磁场。基于将电信号选择性地施加到围绕流体腔室的多个电磁体，磁性粒子可以被各种电磁体产生的磁场梯度的组合效应影响而在流体样品内旋转、自旋、水平地左右(side-to-side)和/或竖直地上下移动或这样的运动的任何组合。通过示例的方式，施加到每个磁性结构的电磁体(例如，在单个水平层中)的信号可以被配置成产生基本上在x-y平面中的磁场梯度，而施加到不同磁性结构的电磁体——如果存在(例如，不同水平层中的电磁体)——的信号可能导致磁场梯度呈现z方向或竖直分量。以这种方式，多个电磁体的组合效应可以产生样品容器内的具有不同特性(例如不同的强度和/或方向性)的磁场，以便通过非限制性示例的方式快速且有效地混合流体和/或捕获流体内的目标分析物。
参照图8，贯穿线圈730的中心放置包括由导磁金属制成的销901的组件900，销901在线圈730上方延伸。当线圈730被致动时，它产生磁场，该磁场被传输到销901并且进而被传输到透镜组件730a，透镜组件730a也由导磁金属制成。透镜组件730a包括由透镜构件730c的集合所创建的多个磁性透镜730b(参见图10A)，每个透镜构件730c在期望区域中聚焦磁场并使磁场成形，在该示例中期望区域在包括磁性粒子的样品管115内(未示出)。包括在组件730a中的透镜构件730c可以具有任何合适的形状。在各种示例中，透镜构件730c可以具有圆形形状。在各种示例中，透镜构件730c具有4点形状，例如图10B中所示的4点形状。通过其他示例，透镜构件可以被形成为对组件最有效的任何形状，例如图11中所示的形状。在各个方面，使磁性透镜接触(或非常接近)本文中描述的样品，例如样品管115。
在各种示例中，透镜的厚度为0.25mm至20mm。在另一示例中，透镜的厚度为2mm至12mm。
尽管由于每个透镜构件730c通过链接构件730d被接合，因此图10A和图10B中所示的透镜组件基本上是形成单一个体的，但是在各种示例中，多个透镜构件730c中的一个或更多个透镜构件730c可以是单独的。参见例如图12，其中每个单独的透镜构件730c包括被配置成接纳并拧到螺纹销901上的螺纹。在各个方面，磁性透镜由单个透镜构件730c形成并且多个透镜构件730c将构成透镜组件730a。
在各种示例中，用于感生磁场的线圈被封装在铝或铜中。在各种示例中，电磁线圈的阵列被完全封装在铝块或其他具有低磁导率的高导热材料中。另外，可以在块与线圈之间放置少量热灌封化合物(未示出)以创建线圈与块之间的完全接触。在各个方面，线圈730和透镜组件730a被封装在固态灌封材料(未示出)中。
在各种示例中，来自线圈的热被与样品分隔并从装置中移除以维持样品的合适温度。
在各种示例中，样品可以被加热或冷却，使得它们在与周围环境相比不同的温度下维持或热循环。可以使用任何合适的加热或冷却元件来完成加热或冷却。在一个示例中，可以使用由用于感生磁场的线圈产生的热来加热样品。
可以相对于样品管移动透镜组件，同时致动线圈中的一个或更多个线圈，以使珠在样品流体中上下移动。可以在样品管保持静止的同时物理地移动透镜组件。可以在透镜组件保持静止的同时物理地移动样品管。透镜组件和样品管二者可以被物理地移动。在各种示例中，透镜磁性组件和/或结构引起粒子(例如，亚铁磁性粒子)如由磁场的存在所限定的自旋，或在x方向、y方向和z方向上来回行进。通过示例的方式，施加到每个磁性结构110(例如，在单个水平层中)的电磁体110a至110d的信号可以被配置成产生基本上在x-y平面中的变化磁场，而透镜组件的相对于样品管的运动在z方向或混合的竖直分量上产生变化的场。以这种方式，多个电磁体的组合效应可以产生容器115内的具有不同特性(例如不同的强度和/或方向性)的磁场，以便通过非限制性示例的方式快速且有效地混合样品和/或捕获样品内的目标分析物。样品管或透镜组件的竖直运动可以是向上或向下的单一运动，或者可以包括连续向上和向下运动的任何组合。竖直运动可以在透镜组件相对于样品管的任何竖直位置处开始。在一些方面，向上的竖直运动可以在透镜组件被定位在样品管的底部附近时开始，以引起可能已经朝向管底部沉降的磁性粒子的竖直再悬浮。在一些示例中，透镜组件或样品管的竖直运动可以在透镜组件被定位在流体或可以在样品流体中分离的成分之间的沉积层或边界层附近时开始。以这种方式，在线圈被致动的同时，透镜组件或样品管的竖直运动可以帮助破坏该沉降层或边界层以提供对整个样品流体的更有效的混合。竖直运动的速率可以是在提供沿着z方向的混合的充分分布的同时维持x-y平面中的有效混合的任何合适的速率。竖直运动的范围可以是维持沿着z方向的充分混合所需的任何合适的范围。
在各种示例中，控制器可以被配置成经由射频(RF)信号、直流(DC)信号、交流(AC)信号、电频率(EF)等中的一个或更多个的以及还包括它们的任何组合的应用来区别地致动电磁体。在各种示例中，施加到多个电磁体的RF信号可以呈现相对于彼此不同的相位延迟，以便实现样品流体内的电磁体的期望运动。在一些方面，DC信号可以有效地分隔粒子(例如，将磁性粒子吸引到流体腔室的一侧和/或竖直水平)，使得可以通过非限制性示例的方式从腔室中抽回流体而不吸出(aspiration)磁性粒子。在一些示例中，恒定电压DC信号可以被散布在交变或变化的致动信号之间，以提供对样品流体的更有效的混合。围绕恒定电压DC信号的交变或变化的致动信号可以是任何合适的RF、AC、DC或EF信号等。
在各种示例中，管在混合过程期间保持不可旋转。例如，可以利用过盈配合机制将管机械地固定在适当的位置。也可以将管拧入或类似地旋转到支架内的锁定位置中。也可以通过使用与支架相关联的盖子或类似特征以不可旋转的方式保持管。
根据各种示例描述的流体处理***可以被配置成以微观尺度或宏观尺度(包括大体积格式)处理流体。一般来说，宏观尺度涉及毫升范围内的流体体积，而微观尺度流体处理涉及毫升范围以下例如微升、皮升或纳升的流体体积。大体积格式可以涉及大于1mL的流体体积的处理。例如，根据本教导的各个方面的流体处理***能够处理约1μL至约15mL甚至更大——包括例如约1.5mL、约2mL、约5mL、约10mL或更大——的流体体积。在一些方面，流体腔室被配置成容纳在约20μL至200μL范围内的体积。
在一些示例中，流体腔室被配置成从下封闭端延伸到上开口端，该上开口端被配置成对大气开放以接收要通过该流体腔室处理的流体。在一些示例中，流体腔室包括盖子。
然而，根据本公开内容将理解，流体处理***可以处理能够如本文中所述操作的任何流体体积。
根据各种示例的对磁性粒子进行影响的磁性组件的使用例如与常规的磁性粒子处理***相比，可以提供多种技术优势。这样的优势的一个非限制性示例包括显著提高的扩散速率，以用于增加样品流体的各种体积中的样品接触率，例如以提高磁性免疫测定中的分析物捕获效率。技术优势的另一非限制性示例包括增加的样品混合效率，因为磁性组件的磁性结构可以影响磁性粒子以提供由于例如更稳健的磁性粒子运动和在多个维度的运动引起的更快且更有效的样品混合。例如，这可以导致部件之间增加的质量转移。
使用根据申请人的教导配置的流体处理结构处理样品产生快速反应动力学。例如，与人工管内处理的一天或两天处理时间相比，蛋白质处理(包括免疫亲和性下拉、洗涤、洗脱/变性、还原、烷基化和消化步骤)可以在约10分钟至12分钟内完成。例如，由于克服了作为流体处理的限速步骤(例如LC的限速步骤)的扩散以及在已知微流体平台中利用小的固定体积的必要性，可以实现增加的处理速度。另外，由于根据申请人的教导配置的流体处理结构可以被集成到大的样品反应阱的阵列中，因此可以同时在大的样品反应容器的阵列中实现这种快速、高效的样品处理，从而增强样品处理并且使得经由例如自动取样器实现自动化。根据本公开内容将理解，除了前面提及的非限制性示例之外，本文中描述的流体处理***还提供多个其他技术优势。
虽然本文中描述的***、装置和方法可以与许多不同的流体处理***结合使用，但是图1A中示意性地示出了合适的流体处理***100的示例。应当理解，流体处理***100仅表示根据本文中描述的***、装置和方法使用的一种可行的流体处理***，并且也可以根据本文中描述的***、装置和方法使用具有其他配置和操作特性的流体处理***和/或其部件。
在各个方面，在样品已经被添加到更粘稠的含珠溶液的溶液中，两种流体可以部分分离，在部分分离的流体层之间形成至少一个边界。在致动组件的一个或更多个电磁体的同时磁性组件接近或跨越这样的边界以混合组合的样品和珠溶液的竖直运动可以提供组合的样品和珠溶液的更有效或更彻底的混合。在一些示例中，可以基于已知体积的含珠溶液和添加的样品来预先估计边界的竖直位置。在其他示例中，磁性组件的竖直运动被编程成包含样品流体或样品管的大部分或全部范围，以便促进有效混合而不管边界的初始竖直位置如何。
图1A示意性地描绘了流体处理***100的示例。如图1A中所示，流体处理***100包括流体处理结构或容器130，该流体处理结构或容器130具有流体腔室115和磁性结构105，磁性结构105被配置成如下文详细讨论的产生流体腔室内的磁场梯度或磁力。流体腔室115通常可以包括其中限定了包含流体的腔室的被配置成容纳样品流体的任何类型的器皿(vessel)，例如样品阱、小瓶、流体储存器等。如图1B中最佳示出的，流体腔室115从开口的上端115a(对环境大气开放)延伸到底部的封闭端115b，使得流体腔室115内的流体可以通过可以***到开口的上端115a中的一个或更多个流体装载/收集装置135被装载和/或从流体腔室115被移除。本领域技术人员将理解，腔室115可以包括可移除的罩子，该罩子可以在各种处理步骤期间被耦接至开口的上端115a(例如，Eppendorf管)，例如以防止混合期间流体的泄漏、污染和/或蒸发。说明性的流体装载/收集装置135可以均通过非限制性示例的方式包括但不限于手动样品装载装置(例如移液管)、多通道移液管装置、声学流体处理装置和/或自动取样器。
再次参照图1A，样品流体可以具有多个磁性粒子120，所述多个磁性粒子被设置在其中，并且可以在将样品流体转移到流体腔室115之前被添加到样品流体，或者可以在样品流体已经被转移到流体腔室115之前或之后被添加到流体腔室115。
用于本文中描述的***和方法中的合适的磁性粒子120包括但不限于顺磁性粒子，例如可从加利福尼亚州布雷亚的贝克曼库尔特公司获得的AMPure XP珠。合适的磁性粒子还包括以下文献中描述的磁性粒子：美国专利号第5,705,628号；第5,898,071号；和第6,534,262号以及2020年1月23日公布的已公布的PCT申请第WO 2020/018919号，所有前述申请通过引用如同其在本文中完全阐述一样并入。
如本文中所使用的，“亚铁磁性粒子”是指包括亚铁磁性材料的粒子。亚铁磁性粒子可以对外部磁场(例如，变化的磁场)做出响应，但是在移除外部磁场时会被退磁。因此，亚铁磁性粒子通过外部磁场被有效地混合通过样品，以及使用磁体或电磁体有效地与样品分离，但可以保持悬浮而不会发生磁感生聚集。
本文中描述的磁性粒子120对磁场有足够的响应，使得它们可以有效地移动通过样品。一般来说，场强的范围可以是与任何电磁体相同的范围，只要它能够移动粒子即可。例如，磁场具有约10mT至约250mT之间的、约20mT至约80mT之间的以及约30mT至约50mT之间的强度。在一些示例中，更强大的电磁体可以用于混合较低响应性的微粒。在一些示例中，磁场可以被尽可能地集中到样品中。此外，电磁体可以尽可能靠近样品，因为磁场的强度随着距离的平方而减小。
磁性粒子120可以是可以为规则的或不规则的各种形状。在一些示例中，该形状使粒子的表面面积最大化。例如，磁性粒子120可以是球形、条形、椭圆形或任何其他合适的形状。磁性粒子120可以是可以通过核的构成来确定的各种密度。在一些示例中，可以利用涂层来调整磁性粒子的密度。
磁性结构105可以包括多个电磁体110a至110d。尽管在图1A中描绘了四个电磁体110a至110d，但是磁体的数目和种类不限于此，可以使用能够根据申请人的教导的各个方面操作的任何数目的电磁体。四个电磁体110a至110d可以与四极磁体结构相同或基本相似地操作。例如，磁性结构105可以包括两个电磁体、三个电磁体或如图1A中所描绘的四个电磁体110a至110d；然而，必要时可以有更多的电磁体。电磁体110a至110d可以包括本领域技术人员已知的任何电磁体，包括例如铁磁芯电磁体。电磁体110a至110d可以具有各种形状，包括正方形、矩形、圆形、椭圆形或能够根据申请人的教导的各个方面操作的任何其他形状。
如图1A中所示，流体处理***100附加地包括控制器125，控制器125可操作地耦接至磁性结构105并且被配置成控制由电磁体110a至110d产生的磁场。在各个方面，控制器125可以被配置成控制一个或更多个电源(未示出)，该一个或更多个电源被配置成向多个电磁体110a至110d供应电信号。电信号可以是射频(RF)波形、DC电流、AC电流等的形式。尽管RF波形在本文中通常用作可以被施加到电磁体110a至110d以促进流体样品的混合的波形的示例，但电信号的类型不限于此，本文中设想了能够根据申请人的教导的各个方面操作的任何类型的电流。通过示例的方式，DC信号可以附加地或替选地被施加到电磁体中的一个或更多个电磁体，以便将磁性粒子吸引到流体腔室的一侧。另一示例可以包括如下DC信号，其可以在RF和/或AC信号之间被供应以促进样品混合，或在RF和/或AC信号之后被供应以便在混合步骤之后帮助流体从腔室转移和/或防止磁性粒子的吸出。在各种示例中，控制器125可以是能够致动电磁体的任何类型的装置和/或电气部件。控制器125可以操作以通过控制穿过电磁体中的每个电磁体的螺线管或线圈的电流来调节由电磁体110a至110d中的每个电磁体产生的磁场。控制器125可以包括或耦接至逻辑装置(未示出)和/或存储器，例如被配置成执行如下应用的计算装置，该应用被配置成提供用于控制电磁体110a至110d的指令。该应用可以基于操作员输入和/或来自流体处理***100的反馈来提供指令。该应用可以包括和/或存储器可以被配置成存储一个或更多个样品处理协议以供由控制器125执行。
在各个方面，每个电磁体110a至110d可以由控制器125单独寻址和致动。例如，控制器125可以向电磁体110a至110d中的一个或更多个电磁体中的每一个供应不同相位的RF电信号，使得电磁体中的一个或更多个产生不同的磁场。以这种方式，由磁性结构105在流体腔室115内产生的磁场梯度可以被快速且有效地控制以操纵样品流体内的磁性粒子120的运动。RF波形及其特性(例如，相移)可以根据样品处理协议被施加于电磁体110a至110d。根据本公开内容将理解，磁性结构105可以用于在各种过程中操纵样品流体内的磁性粒子120，所述各种过程包括但不限于蛋白质测定、样品衍生(例如，类固醇衍生、气相色谱的样品衍生等)、和/或样品纯化和脱盐。在该处理之后，处理过的流体可以被递送至各种分析装备140，例如用于分析的质谱仪(MS)。电磁体110a至110d的单个层(例如，在流体腔室的底部115b上方的高度处围着流体容器***布置)可以被致动以产生流体腔室115内的将流体腔室内的特定平面中的磁性粒子120捕获和/或使其悬浮的磁场。例如，磁性粒子120可以被悬浮在特定平面中以在流体收集过程期间将磁性粒子从流体腔室的底部移开和/或用于在材料(例如，粘附于流体腔室的底表面的细胞)上方的平面中处理流体(例如，试剂)，其中要避免与流体腔室的底表面上的材料接触。
根据本公开内容的各种示例，磁性结构105可以被合并到各种流体处理***和流体处理装置中。现在参照图1B，磁性结构105的示例被描绘为独立的混合装置。例如，磁性结构105可以用作磁性混合器的混合元件或涡流型混合器的混合元件(即，代替马达驱动的混合元件)。根据申请人的教导，流体腔室115(例如，单个小瓶和/或样品板的样品阱)可以被压靠致动器150以启动控制器125以致动电磁体110a至110d。在其他示例中，磁性结构105可以用于在样品板(例如常规的4、8、12或96阱样品板)的样品阱内混合磁性粒子120。磁性结构105可以被配置成在开口阱样品板(即，对大气开放，利用可移除的覆盖物或罩子密封，和/或部分封闭)的样品阱内混合磁性粒子120。如图1C中所示，样品板160的流体腔室115(即样品阱)可以向下装配在电磁体110a至110d之间形成的腔内。在另一示例中，如图1D中所示，样品板160可以被放置在流体处理***100的一部分上，例如在其平坦表面170上，使得样品阱115可以被布置成与电磁体110a至110d相邻。
图2A描绘了开口阱磁性样品板的示例。如图2A中所示，96阱样品板205可以包括多个样品阱215。尽管图2A中描绘了菱形的样品阱215，但是将理解，根据本公开内容的流体腔室不限于此。例如，样品阱215可以具有各种形状，包括正方形、矩形、圆形、椭圆形或能够根据申请人的教导的各种示例操作的任何其他形状。每个样品阱215可以被包括多个电磁体220a至220d的磁性结构210围着其***围绕。根据申请人的教导的各个方面的磁性结构210和使用RF驱动的振荡磁场使磁性粒子混合的方法可以被合并到现有的样品板装置中，所述现有的样品板装置包括被配置为样品阱215的大的、开口的阵列的样品板装置。例如，磁性结构210可以被配置成接收标准样品板装置，例如工业标准的96样品阱阵列205。这可以例如通过使用电磁体220a至220d和具有与标准样品阱板对应的几何形状的磁性结构210形态来实现。以这种方式，不需要流体通道和泵，从而减少甚至消除与这些元件相关的流体处理问题，包括但不限于非特异性捆绑和携带(即使用一次性样品板)。另外，开口阱样品***的使用为样品装载和收集提供了更有效的方法，例如与自动取样器和其他自动化流体处理***的集成。以这种方式，根据申请人的教导的各种示例的流体处理***可以允许同时处理大的样品阵列，这从流体操纵和机械复杂性的角度来看是简单且有效的。
图2B描绘了包括多个样品阱215a至215d的布局以及包括电磁体220a至220f的相关联的磁性结构的容器的局部视图的示例，其演示了多个样品阱215a至215d之间的电磁体220a至220f的共享。在该示例中，样品阱215d被包括电磁体220a、220b、220c和220d的磁性结构围绕。电磁体220a和220c也围绕样品阱215c，样品阱215c本身也被电磁体220e和220f围绕。电磁体220a和220c可以产生渗透到样品阱215c和215d二者中的磁场。类似地，样品阱215b和215d共享电磁体220a和220b，并且样品阱215a和215c共享电磁体220e和220f。电磁体220a被样品阱215a至215d共享并且可以在所有四个样品阱中产生磁场。应当理解，这种结构可以类似地在整个样品阱板205中重复至所有样品阱。
图3示意性地描绘了根据各个方面的说明性流体处理***。如图3中所示，流体处理***300包括被配置成产生在相关联的流体腔室315a至315f内的磁场梯度的多个磁性结构305a至305f。每个磁性结构305a至305f可以包括多个电磁体310a至310l，其中电磁体310a至310l中的某些在磁性结构305a至305f之间共享。电磁体310a至310l可以经由具有任何合适相位延迟的RF信号向其的施加而被控制。
如图3中所示，电磁体310a至3101被标记为A-D。磁性结构305a至305f的电磁体310a至310l的相位延迟可以为相邻的电磁体产生90°的相移。然而，本公开内容不限于此，因为可以根据申请人的教导的各个方面使用其他相移值，例如180°相位延迟、270°相位延迟等。在各个方面，电磁体310a至310l的根据相位延迟方程320的致动引起样品阱315a、315e和315c中的磁性粒子(未示出)以顺时针方向运动混合并且样品阱315b、315d和315f中的磁性粒子以逆时针方向运动混合。
使用根据申请人的教导的各种示例搅动的磁性粒子使流体混合引起磁性粒子被均匀地分散在每个流体腔室内，从而提供最佳暴露和与流体的增强混合。
图4描绘了根据申请人的教导的各种示例的说明性流体处理结构及其混合模式。曲线图405描绘了由根据申请人的教导的各个方面以时间间隔T1至T5将电流施加到流体处理结构400的电磁体420a至420d而产生的磁场410a、410b。在各种示例中，磁场410a、410b的波形表示正弦波，正弦波产生容器内磁性粒子的示例性示意性运动425以促进连续的磁性粒子混合和提高的混合效率。磁场410a、410b相对于彼此具有90°的相移，其中磁场410a对应于电磁体420a和420d，并且磁场410b对应于电磁体420b和420c。在图4的说明性描述中，将理解，电磁体420a至420d被布置在相对于流体样品的不同位置处，使得在向其施加相同的电信号时由每个电磁体产生的磁场的取向通常不同。同样，由于电磁对(即，420a和420d，以及420b和420c)被布置在流体样品的相对侧上，因此当相同幅度和相反相位的电信号被施加到每对中的电磁体时由每对中的电极产生的磁场沿同一方向430。因此，当方程(1)至(4)的示例性正弦电信号被分别施加到电磁体420a至420d时，样品流体中的所得磁场将如图4中示意性描绘的那样随着时间而变化，其中一对电磁体420a和420d一起产生磁场410a，并且一对电磁体420b和420c一起产生磁场410b(磁场410b相对于磁场410a延迟90°)，从而使流体由于粒子在示意性描绘的各个时间点处的大致逆时针方向运动425和对齐435而经历混合。
因此，根据本公开内容将理解，可以通过控制施加到磁性结构的电磁体的RF波形来实现不同的混合模式。例如，参照图5，根据申请人的教导的各个方面描绘了图4的流体处理结构的另一说明性混合模式。如所示出的，该流体混合模式与图4中所示的流体混合模式的不同之处在于，例如，控制器被配置成向电磁体420a至420d施加不同相位延迟的RF信号。
如图5中所示，当正弦电信号被分别施加到电磁体420a至420d时，样品流体中所得磁场将如示意性描绘的那样随着时间而变化，其中一对电磁体420a和420d一起产生磁场410a，并且一对电磁体420b和420c一起产生磁场410b。在这种情况下，相反，磁场410a相对于磁场410b延迟90°，从而使流体由于粒子在示意性描绘的各个时间点处的运动425而以大致顺时针方向方式被混合。
尽管施加到围绕图3至图5的容器的四个电磁体中的每个电磁体的正弦RF波形呈现相对于相邻电磁体的±90°偏移，但是本公开内容不限于此。实际上，将理解，可以将任何类型的波形供应给能够根据申请人的教导操作的电磁体。通过非限制性示例的方式，围绕每个流体腔室的电磁体的数目、相邻电磁体之间的相移(例如，30°、60°、90°、120°、150°、180°、210°、240°、270°、300°和330°相移)以及波形形状可以根据本公开内容的变化方面而变化。电流波形的非限制性示例可以包括正方形、矩形、三角形、非对称、锯齿形或它们的任何组合。可以在根据一些实施方式配置的流体处理***的操作期间修改供应给电磁体的电流类型。例如，电磁体的至少一部分可以接收具有90°相移的RF波形，而另一部分可以接收具有180°相移的RF波形。在这样的实施方式中，可以在流体处理***的操作期间修改每个部分的相移(例如，相移可以被切换、同步等)。电磁体的至少一部分可以被以并行、顺序、脉冲等方式操作。在各个方面，可以根据处理协议控制供应给电磁体的电流。可以基于各种因素(例如反馈、操作员输入、混合效率的检测、分析结果等)在流体处理***的操作期间动态地改变处理协议。
在各种示例中，波形可以包括具有不同幅度的不同段。例如，波形可以包括具有较高幅度(提升)的相对较短持续时间的初始段，之后是较低幅度的持续段。在各个方面，持续段的幅度低于将使样品过热的幅度。在各种实施方式中，提升幅度较高但是在致动开始时可以被容忍。在各个方面，持续段之后可以是恒定段。恒定部分可以包括恒定电压的DC信号，该恒定电压包括零电压。提升、持续和恒定段的组合或其任何子组合可以被顺序地重复。在各种示例中，提升幅度可以比持续幅度高1％至50％。在各个方面，提升幅度可以比持续幅度高10％至30％。在各个方面，提升幅度可以比持续幅度高20％。
在另一示例中，如图15中所示，竖直取向的钕磁体330是用于在腔室内吸引珠或下拉珠的单独永磁体的示例。磁体330可以用在托盘340或其他保持机制内。例如，当利用钕磁体时，这种磁体被布置在至少一个腔室或一排腔室的相对侧上的单排中。在这样的示例中，将布置一排磁体330，使得北极被向上取向，并且在相对的排中，南极将被向上取向。例如由钢制成的板350可以被放置在磁体330下方以将磁体330连接至磁路。此外，马达360可以与托盘340和板350中的一者或二者耦接，使得当托盘340和板350中的一者或二者被***引导支架370中时，马达360可以引起托盘340的运动。这种运动是到邻近腔室的位置以将珠下拉。在混合期间，托盘340将磁体330从腔室移开以允许珠保持悬浮。
图13是用于下拉珠的单独永磁体的另一示例。单独永磁体的在此被示出为处于下拉位置。永磁体是最靠近管(在当前图中倒转显示的锥形的圆锥部分)的底部的条。在缩回位置，托盘将磁棒拉离样品管。其中13B是从顶部看的几个，13A是从右侧看的视图，而13C是从前面看的视图。
另外，如本文中所指出的，通过非限制性示例的方式，电磁体420a至420d可以替选地具有施加的DC信号以产生静磁场，以便将磁性粒子吸引到流体腔室的一侧(并且离开大块(bulk)流体)，以便帮助在混合步骤之后从腔室的流体转移和/或防止磁性粒子的吸出。在各个方面，使用单独的磁体将粒子吸引到腔室的一侧。在一些示例中，单独的磁体是永磁体。在另一示例中，单独的磁体是可移动的以被紧邻容器地定位于相对于容器底部的期望高度以吸引粒子。在一些示例中，单独的磁体可以被配置成水平地滑动到紧邻容器的位置。在一些示例中，单独的磁体可以使其磁轴垂直于容器的竖直轴对齐。在另一示例中，单独的磁体可以使其磁轴平行于容器的竖直轴对齐。
现在参照图7A至图7B，这些图提供了根据本公开内容的各种示例的流体处理***700的示例。首先参照图7A，以分解图描绘的流体处理***700包括基板710、印刷电路板(PCB)720、多个电磁结构730以及限定从其基本上平坦的上表面740a延伸的多个样品阱740的上板740。本领域技术人员将理解，尽管上板740在图7A中被描绘为样品阱具有基本上圆形截面形状的96阱形式，但是上板740可以包括呈现如上面讨论的各种截面形状和最大体积的任何数目的样品阱742。例如，根据本公开内容，开口样品阱742中的每一个可以填充有或部分填充有各种体积的流体样品，从而允许取决于例如样品的可用性或费用和/或特定测定的要求的要处理的样品体积的减小或扩大。还应当理解的是，上板740可以均通过非限制性示例的方式由本领域已知的或根据本公开内容在下文开发的任何材料例如聚合材料(例如，聚苯乙烯或聚丙烯)制造。另外，如本领域中已知的，表面可以涂覆有各种表面涂层以提供增加的亲水性、疏水性、钝化或增加的与细胞或其他分析物的捆绑。在一些示例中，上板740的底表面740b可以被配置成如下面所讨论的与流体处理***的下部(永久地或可移除地)接合。例如，在一些方面，底表面740b可以包括：凹陷，其形成在底表面中以用于接合电磁结构730的上端730a；或者孔，电磁结构的一部分可以延伸通过所述孔以被设置在样品阱742中的每一个的四周和周围。
现在参考流体处理***700的下部，图7A描绘了PCB 720、基板710和多个电磁结构730。如所示出的，PCB 720包括多个电触点722，可以由电源(未示出)将电信号施加至该多个电触点722并且电磁结构730可以电耦接至该多个电触点722。如本文中另外讨论的，PCB720可以是有线的，使得每个电磁结构可以通过向其选择性地施加电信号由控制器单独寻址和致动。另外地，PCB 720包括多个孔724，电磁结构的一部分可以延伸通过孔724以与基板710进行电接触。例如，如图7A中所示，电磁结构730可以包括当电磁结构730被安置在电触点722上时延伸通过孔724的安装柱732，并且使得与安装柱732相关联的导电引线可以被电耦接至基板710。如所示出的，基板710可以包括对应于安装柱732的孔，以便确保安装柱732与其牢固接合。基板710还可以耦接至电源(或接地)以完成电路，使得一个或更多个电信号可以被施加到PCB 720的多个电触点722以允许电流流经根据本公开内容的电磁结构730。如图7A中所示，电磁结构730可以包括上柱，上柱的周围被电耦接至触点722的导线734盘绕并且上柱终止于上端730a。因此应当理解，当电流在电触点722、引线线圈734、上端730a和金属基板710之间流动时(电流方向取决于施加到PCB 720的特定触点722的信号的电压)，引线线圈734充当螺线管，从而产生通过并围绕引线线圈734的磁场，磁场的方向性取决于电流的方向。电磁结构730的上端730a可以具有各种形状(例如，与引线围绕其盘绕的柱基本相同的截面形状)，然而已经发现上端730a可以优选地由导电材料形成并且被成形为与样品阱的外周表面对应，以便充当使磁场集中和/或增加磁场在样品阱内的均匀性的透镜。应该理解的是，由图1至图5和图7体现的示例涉及设备和方法，其中，在仅单个水平层中围绕流体容器布置磁性结构。在该配置中，磁场的产生导致粒子的基本上在x-y平面中的混合，这仅描述了本公开内容的一个方面。如将在本公开内容中进一步详述的，也可以以产生附加磁场以导致粒子在z方向上的混合的方式修改这样的***和方法。
因此，根据本公开内容将理解，可以通过控制施加到磁性结构的电磁体的RF波形来实现不同的混合模式。
尽管以上在描述管115时已经描述了圆柱形构件，但是应当理解，也可以利用具有不同截面形状的其他形状，包括三角形、正方形、矩形或任何其他多边形状。
包括电磁体的磁性组件和/或磁性结构可以被放置在金属管的外部，或者可以是金属管本身的一部分并与尖端处或尖端附近的金属直接成一体。
应当理解，本文中描述的教导可以被修改和调整以满足普通技术人员可以确定的特定需要。
根据申请人的公开内容描述的磁性结构和流体处理***可以与本领域中已知的并且在此后根据本公开内容开发和修改的各种分析装备例如LC、CE或MS装置组合使用。现在参照图6，示意性地描绘了根据申请人的教导的各个方面的一个说明性流体处理和分析***。如图6中所示，根据一些实施方式，流体处理***610可以被配置成使用磁性结构和开口阱样品板来处理流体样品。可以均通过非限制性示例的方式使用手动样品装载装置(例如移液管、多通道移液管)或各种自动化***(例如流体处理机器人、自动取样器)或声学流体处理装置(例如，由加利福尼亚州桑尼维尔的LabCyte公司制造的
Figure BDA0003869591160000171
525流体处理器)中的任何一个从流体处理***610收集处理过的流体。可以使用各种流体转移装置例如涡流驱动的样品转移装置来转移处理过的流体。如上所指出的，从一个样品阱中移除的样品可以被添加到板上的不同样品阱以用于进一步的处理步骤，或者可以被递送至下游的分析仪。例如，在一些方面，处理过的样品可以被递送至LC柱615以供在线LC分离，以及洗脱液被递送至离子源620以用于处理过的分析物的电离，处理过的分析物随后可以被DMS 625和/或质谱仪630分析，DMS 625通过载气基于离子的迁移率来分析离子，质谱仪630基于离子的m/z比率来分析离子。在一些方面，处理过的样品可以被直接转移到离子源615，其中分离由(例如与美国专利第8,217,344号中描述的MS一致的)差分迁移率谱仪(differentialmobility spectrometer，DMS)组件来提供。根据申请人的公开内容描述的流体处理***与用于化学分离的DMS组件的组合可以消除对用于处理样品以供MS分析的LC(或HPLC)柱的需要。在各个方面，可以使用表面声波雾化(SAWN)设备、电喷雾电离(ESI)装置和基质辅助入口电离(MAII)源将处理过的样品引入到分析装备例如MS中。
应当理解的是，以上公开的各方面以及其他特征和功能或其替选方案被期望地组合到许多其他不同的***或应用中。还应当理解，本领域技术人员可以随后做出各种目前未预见或未预料到的替选、修改、变化或改进，这些替选、变化和改进也旨在被所附权利要求所涵盖。

Claims (20)

1.一种用于处理流体的方法，包括：
提供至少一个流体容器，所述流体容器具有容纳流体和多个磁性粒子的流体腔室；
将所述至少一个流体容器设置在磁性组件上，所述磁性组件包括围绕所述流体腔室的***定位的多个电磁体，所述多个电磁体中的每个电磁体具有：
(i)围绕沿z方向延伸的中心线定位的导电线圈，以及
(ii)磁性透镜，所述磁性透镜被配置和布置成将由所述导电线圈产生的磁场朝向所述流体腔室引导，
其中，所述流体腔室或所述磁性透镜中的至少之一能够沿所述z方向移动；
向所述多个电磁体中的每个电磁体提供电信号以便产生所述流体腔室内的磁场，其中，所述磁场被配置成影响所述多个磁性粒子；以及
调整所述电信号以修改所述流体腔室内的所述磁场，同时使所述流体腔室或所述磁性透镜中的至少之一沿所述z方向移动以进一步修改所述流体腔室内的所述磁场。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述至少一个流体容器包括多个流体上分隔的流体腔室，其中，所述多个电磁体中的至少一个电磁体被配置成产生所述多个流体腔室中的两个或更多个流体腔室内的所述磁场。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述至少一个流体容器包括布置在样品板内的多个样品阱。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述磁性组件被配置成同时影响布置在所述多个样品阱内的所述磁性粒子。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，所述样品板包括底表面，所述底表面被配置成可移除地接合所述磁性组件的至少一部分。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，调整所述电信号以修改所述流体腔室内的所述磁场包括将至少一个电频率波形施加到所述多个电磁体中的每个电磁体。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，施加到所述多个电磁体中的每个电磁体的所述至少一个电频率波形具有相位延迟。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述流体腔室被配置成保持约1μL至约15mL范围内的最大体积。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述多个电磁体被布置成在多个竖直位置处围绕所述至少一个流体腔室。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，在调整到所述线圈的所述电信号的同时，所述磁性透镜被移动。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，还包括：向所述流体腔室添加流体、使所述流体腔室中的流体混合、从所述流体腔室中移除流体或加热所述流体腔室中的流体。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，还包括从所述流体中移除所述磁性粒子。
13.一种流体处理***，包括：
至少一个流体容器，所述至少一个流体容器限定在所述至少一个流体容器中的用于容纳流体和多个磁性粒子的流体腔室；
磁性组件，所述磁性组件包括围绕所述至少一个流体腔室的***设置的多个电磁体，所述多个电磁体中的每个电磁体具有：
(i)围绕沿z方向延伸的中心线定位的导电线圈，以及
(ii)磁性透镜，所述磁性透镜被配置和布置成将由所述导电线圈产生的磁场朝向所述流体腔室引导，
其中，所述流体腔室或所述磁性透镜中的至少之一能够沿所述z方向移动；以及
耦接至所述磁性组件的控制部件，所述控制部件被配置成：
(i)控制由所述多个电磁体中的每个电磁体产生的所述磁场以产生所述流体腔室内的足以磁性地影响所述流体腔室内的所述多个磁性粒子的多个磁场梯度，以及
(ii)在产生所述流体腔室内的所述多个磁场梯度的同时，控制所述流体腔室或所述磁性透镜中的至少之一沿所述z方向的所述运动。
14.根据权利要求13所述的***，其中，所述控制部件被配置成相对于所述导电线圈移动所述磁性透镜。
15.根据权利要求13或14所述的***，其中，所述磁性粒子是顺磁性的或亚铁磁性的。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的***，还包括永磁体，所述永磁体产生所述至少一个流体腔室内的将所述磁性粒子吸引到所述流体腔室的内表面的磁场。
17.根据权利要求16所述的***，还包括用于将所述磁性组件移动至与所述流体腔室相邻的位置的至少一个机械装置。
18.根据权利要求16或17所述的***，其中，所述磁性组件具有所述多个电磁体中的至少一个电磁体，所述至少一个电磁体具有沿所述z方向取向的磁轴。
19.根据权利要求13至18中任一项所述的***，其中，所述控制部件被配置成经由将至少一个电频率波形施加到所述多个电磁体中的每个电磁体来控制由所述多个电磁体中的每个电磁体产生的所述磁场。
20.根据权利要求19所述的***，其中，所述电频率波形包括交变波形和恒定波形。
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