CN115536573B - 一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的方法 - Google Patents

一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115536573B
CN115536573B CN202211207358.2A CN202211207358A CN115536573B CN 115536573 B CN115536573 B CN 115536573B CN 202211207358 A CN202211207358 A CN 202211207358A CN 115536573 B CN115536573 B CN 115536573B
Authority
CN
China
Prior art keywords
azabicyclo
hexane
chlorophenyl
reaction
vinylcyclopropane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202211207358.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115536573A (zh
Inventor
***
张贵生
李晶亚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henan Normal University
Original Assignee
Henan Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henan Normal University filed Critical Henan Normal University
Priority to CN202211207358.2A priority Critical patent/CN115536573B/zh
Publication of CN115536573A publication Critical patent/CN115536573A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115536573B publication Critical patent/CN115536573B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑酮类化合物的方法，反应物为2‑乙烯基环丙烷‑1‑甲酰胺类化合物，反应条件为在O2氛围和碱性条件，在DMF溶剂中以Pd(PPh3)2Cl2为催化剂，一步制得3‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑酮类化合物。本发明采用上述结构的一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑酮类化合物的方法，在钯催化的乙烯基环丙烷甲酰胺的分子内酰胺化获得构象受限的氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑酮类化合物，进一步丰富了这类化合物的合成方法，同时也为工业化筛选提供了更多的候选方法。

Description

一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的方法。
背景技术
氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物是有用的有机合成子，通常用于多种生物活性分子的选择性功能化，进而用于药物化学中候选药物的后期修饰。目前有很多文献报道氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的合成方法，从合成策略上看，可以将这些方法分为以下三类：第一类是金属介导的链烯环丙烷化多米诺反应构建氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物。比如文献H、V.Adc℃k,E.Chatzopoulou,P.W.Davies.N-烯丙基炔酰胺的发散C-H***-环化级联，化学，国际编辑2015,54，15525-15529，采用的就是在Pd,Au,Rh,Co,Ni和Ru盐催化剂存在下原位生成金属卡宾物质进而生成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的策略；文献N.V.Shcherbakov,D.V.Dar'in,V.Y.Kukushkin,A.Y.Dubovtsev.金催化的硝基苯从苯并呋喃转移到N-烯丙基炔酰胺：3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成[J]Org.Chem。2021,86,12964-12972,是以金属金为催化剂，以苯并呋喃和N-烯丙酰胺为底物，通过生成金-α-亚氨基卡宾的环丙烷化中间体得到氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物。
第二类是通过取代环丙烷的衍生反应构建氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物。比如文献S.Manna,A.P.Antonchick.铜催化的苯乙酮与马来酰亚胺的(2+1)环化：环丙烷的直接合成,化学，国际编辑2015，54,14845-14848是在金属铜作为催化剂的条件下，以N-甲基马来酰亚胺和苯乙酮为底物，通过酮基的烯醇化导致配体交换产生环状的中间体进而直接生成环丙烷衍生物，即氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物。
第三类是通过烷基化亚基前体的碱诱导分子内螺环化的方法构建氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物，比如文献M.Uematsu,D.M.Brody,D.L.Boger.双卡霉素的基于CBI的类似物的五元内酯前药,TetrahedronLett.2015,56,3101-3104。
综上，虽然目前已经有大量文献报道氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的合成方法，但是在仔细设计和调整底物的刚性结构或空间位阻以实现结构多功能烯酰胺的合成，实现烯烃的直接C-H键活化酰胺化仍是一个挑战。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的方法，通过钯催化剂催化的乙烯基环丙烷甲酰胺分子内酰胺化获得构象受限的氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物，进一步丰富了这类化合物的合成方法，同时也为工业化筛选提供了更多的候选方法。
为实现上述目的，本发明提供了一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的方法，反应物为2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺类化合物，反应条件为在O2氛围和碱性条件，在DMF溶剂中以Pd(PPh3)2Cl2为催化剂，一步制得3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物；
该合成方法中的反应方程式为：
其中R1选自4-氯苯基、3-甲氧基苯基、苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、甲苯磺酰基中的一种；
R2选自4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、苯基、4-苯甲酸乙酯、甲氧基中的一种。
优选的，碱性条件为无水K2CO3提供的碱性条件。
优选的，反应温度为40～60℃。
更优选的，反应温度为50℃。
优选的，反应物2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺类化合物的合成路线为：
其中R1选自4-氯苯基、3-甲氧基苯基、苯基、3-氯苯基、4-溴苯基中的一种；
R2选自4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、苯基、4-苯甲酸乙酯中的一种。
优选的，反应物2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺类化合物的合成路线为：
优选的，反应物2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺类化合物的合成路线为：
本发明的有益效果：
(1)2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺在Pd(PPh3)2Cl的催化作用下与C＝C键和酰胺配位形成钯环，然后经过还原消除反应最终形成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物。反应过程操作简单、官能团兼容性好，钯催化剂廉价易得。
(2)反应步骤仅需一步，实验步骤少，技术难度低，易于操作，反应所使用的Pd(PPh3)2Cl2是廉价、易得的化学化工产品，原料易得成本低；
(3)反应能达到很好的催化效果，反应过程简单，避免了使用多步反应的过程，同时也避免了操作复杂，官能团兼容性差的缺点。
下面通过实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明进一步描述，实施例中所用各种化学品和试剂如无特别说明均为市售购买。
实施例1
反应物1-(4-氯苯基)-N-(对甲苯基)-2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺的制备
步骤(1)：在烤干的两颈烧瓶中加入NaH(4.0g,2.0equiv)，充换N2三次,向体系中加入干燥的THF(120mL)，将体系降至0℃，向体系中缓慢加入对氯苯乙酸甲酯(9.2g,1.0equiv)，将体系恢复至室温搅拌10分钟后重新冷却至0℃，向体系中逐滴加入(E)-1,4-二溴-2-丁烯(12.8g,1.2equiv)并将体系移至35℃沙浴锅中反应，反应过程用TLC监测。待反应结束后将体系自然冷却至室温，向其加入饱和的氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，分离并合并有机相；无水硫酸钠干燥，通过减压除去有机溶剂，硅胶拌样，以石油醚和乙酸乙酯为淋洗液过柱得到1-(4-氯苯基)-2-乙烯基环丙烷-1-羧酸甲酯(8.0g,67％)。
步骤(2)：在100mL圆底烧瓶中加入1-(4-氯苯基)-2-乙烯基环丙烷-1-羧酸甲酯(11mmol,1.0equiv)，KOH(3.1g,5.0equiv)和无水乙醇(30mL),加热回流。待反应完成，减压除去乙醇后向体系中加入水和二氯甲烷，摒弃有机相，保留水相；将水相的PH值调至3-1，二氯甲烷萃取，合并有机相，减压除去有机溶剂，得到目标化合物1-(4-氯苯基)-2-乙烯基环丙烷-1-羧酸(2.3g,93％)。
步骤(3)：在100mL圆底烧瓶中加入1-(4-氯苯基)-2-乙烯基环丙烷-1-羧酸(10mmol,1.0equiv)，氯化亚砜(1.8g,1.5equiv)和二氯甲烷(30mL)，室温搅拌5-10分钟，将体系降至0℃，向体系中逐滴加入三乙胺直至无白烟生成，加入对甲苯胺(1.1g,1.0equiv),恢复至室温反应，反应过程用TLC监测。待反应完成，减压除去有机溶剂，硅胶拌样，以石油醚和乙酸乙酯为淋洗液过柱得到1-(4-氯苯基)-N-(对甲苯基)-2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺(2.9g,94％)。
1-(4-氯苯基)-4-亚甲基-3-(对甲苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的制备
在10mL的干燥的史莱克管中加入1-(4-氯苯基)-N-(对甲苯基)-2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺(156mg,0.5mmol)，无水K2CO3(69mg,1.0equiv)，Pd(PPh3)2Cl2(35mg,5mol％)，充换O2三次，然后加入无水的DMF(2mL)，在沙浴锅中加热至50℃反应，反应过程用TLC监测。待反应结束后将体系自然冷却至室温，用二氯甲烷稀释体系，然后加入水，分离有机相；待萃取完成，合并有机相并用水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相；无水硫酸钠干燥，通过减压除去有机溶剂，硅胶拌样，以石油醚和乙酸乙酯为淋洗液过柱得到1-(4-氯苯基)-4-亚甲基-3-(对甲苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(93mg,60％)。
产物物为白色固体，产率：60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.41(m,2H),7.34–7.31(m,2H),7.24(d,J＝7.6Hz,2H),7.11–7.08(m,2H),4.38(d,J＝1.2Hz,1H),4.16(d,J＝0.8Hz,1H),2.83(q,J＝4.0Hz,1H),2.37(s,3H),1.67(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),1.54(t,J＝4.0Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.3,146.8,138.1,133.5,133.4,132.0,130.02,130.00,128.7,127.5,86.8,33.7,25.8,23.7,21.2.
实施例2
3-(4-(叔丁基)苯基)-1-(4-氯苯基)-4-亚甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的制备
在10mL的干燥的史莱克管中加入N-(4-(叔丁基)苯基)-1-(4-氯苯基)-2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺(156mg,0.5mmol)，无水K2CO3(69mg,1.0equiv)，Pd(PPh3)2Cl2(35mg,5mol％)，充换O2三次，然后加入无水的DMF(2mL)，在沙浴锅中加热至50℃反应，反应过程用TLC监测。待反应结束后将体系自然冷却至室温，用二氯甲烷稀释体系，然后加入水，分离有机相；待萃取完成，合并有机相并用水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相；无水硫酸钠干燥，通过减压除去有机溶剂，硅胶拌样，以石油醚和乙酸乙酯为淋洗液过柱得到3-(4-(叔丁基)苯基)-1-(4-氯苯基)-4-亚甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(81mg,46％)。
产物物为白色固体，产率：46％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.45(t,J＝7.8Hz,4H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),4.40(s,1H),4.21(s,1H),2.83(dd,J＝7.8,3.6Hz,1H),1.68(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),1.55(d,J＝5.4Hz,1H),1.33(s,9H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.3,151.0,146.7,133.5,133.4,131.9,130.0,128.7,127.1,126.3,87.0,34.7,33.7,31.3,25.8,23.7.
实施例3
1-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-亚甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的制备
在10mL的干燥的史莱克管中加入1-(4-氯苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺(156mg,0.5mmol)，无水K2CO3(69mg,1.0equiv)，Pd(PPh3)2Cl2(35mg,5mol％)，充换O2三次，然后加入无水的DMF(2mL)，在沙浴锅中加热至50℃反应，反应过程用TLC监测。待反应结束后将体系自然冷却至室温，用二氯甲烷稀释体系，然后加入水，分离有机相；待萃取完成，合并有机相并用水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相；无水硫酸钠干燥，通过减压除去有机溶剂，硅胶拌样，以石油醚和乙酸乙酯为淋洗液过柱得到1-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-亚甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(96mg,59％)
产物物为白色固体，产率：59％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝9.0Hz,2H),7.12(d,J＝9.0Hz,2H),6.95(d,J＝9.0Hz,2H),4.37(d,J＝0.6Hz,1H),4.14(s,1H),3.81(s,3H),2.83(dd,J＝7.8,3.6Hz,1H),1.66(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),1.53(t,J＝4.2Hz,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.5,159.2,147.0,133.5,133.4,130.0,128.9,128.7,127.2,114.7,86.8,55.5,33.7,25.7,23.7.
实施例4
1-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-亚甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的制备
在10mL的干燥的史莱克管中加入1-(4-氯苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺(156mg,0.5mmol)，无水K2CO3(69mg,1.0equiv)，Pd(PPh3)2Cl2(35mg,5mol％)，充换O2三次，然后加入无水的DMF(2mL)，在沙浴锅中加热至50℃反应，反应过程用TLC监测。待反应结束后将体系自然冷却至室温，用二氯甲烷稀释体系，然后加入水，分离有机相；待萃取完成，合并有机相并用水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相；无水硫酸钠干燥，通过减压除去有机溶剂，硅胶拌样，以石油醚和乙酸乙酯为淋洗液过柱得到1-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-亚甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(78mg,48％)。
产物物为白色固体，产率：48％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(t,J＝4.2Hz,2H),6.91(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),6.77(s,1H),4.41(s,1H),4.23(s,1H),3.81(s,3H),2.84(dd,J＝7.8,4.2Hz,1H),1.67(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),1.55(t,J＝4.2Hz,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.2,160.3,146.5,135.7,133.5,133.4,130.1,130.0,128.7,119.8,114.1,113.3,87.2,55.4,33.8,25.7,23.6.
实施例5
1-(4-氯苯基)-4-亚甲基-3-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的制备
在10mL的干燥的史莱克管中加入1-(4-氯苯基)-N-苯基-2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺(156mg,0.5mmol)，无水K2CO3(69mg,1.0equiv)，Pd(PPh3)2Cl2(35mg,5mol％)，充换O2三次，然后加入无水的DMF(2mL)，在沙浴锅中加热至50℃反应，反应过程用TLC监测。待反应结束后将体系自然冷却至室温，用二氯甲烷稀释体系，然后加入水，分离有机相；待萃取完成，合并有机相并用水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相；无水硫酸钠干燥，通过减压除去有机溶剂，硅胶拌样，以石油醚和乙酸乙酯为淋洗液过柱得到1-(4-氯苯基)-4-亚甲基-3-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(97mg,66％)。
产物物为白色固体，产率：66％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.51(dd,J＝13.8,8.1Hz,5H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝7.2Hz,2H),4.41(s,1H),3.97(s,1H),3.13(dd,J＝7.8,3.6Hz,1H),1.84(dd,J＝7.8,4.2Hz,1H),1.67(t,J＝3.9Hz,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ173.2,147.4,135.2,134.7,132.4,130.9,129.8,128.8,128.65,128.56,86.6,33.7,26.2,23.2.
实施例6
4-(1-(4-氯苯基)-4-亚甲基-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮)苯甲酸乙酯的制备
在10mL的干燥的史莱克管中加入4-(1-(4-氯苯基)-2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺基)苯甲酸乙酯(156mg,0.5mmol)，无水K2CO3(69mg,1.0equiv)，Pd(PPh3)2Cl2(35mg,5mol％)，充换O2三次，然后加入无水的DMF(2mL)，在沙浴锅中加热至50℃反应，反应过程用TLC监测。待反应结束后将体系自然冷却至室温，用二氯甲烷稀释体系，然后加入水，分离有机相；待萃取完成，合并有机相并用水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相；无水硫酸钠干燥，通过减压除去有机溶剂，硅胶拌样，以石油醚和乙酸乙酯为淋洗液过柱得到4-(1-(4-氯苯基)-4-亚甲基-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮)苯甲酸乙酯(88mg,48％)。
产物物为白色固体，产率：48％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(t,J＝9.0Hz,4H),4.46(d,J＝1.2Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),4.26(d,J＝1.2Hz,1H),2.86(dd,J＝7.8,3.6Hz,1H),1.69(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),1.56(t,J＝4.2Hz,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.0,165.8,145.9,138.8,133.6,133.1,130.7,130.1,129.9,128.8,127.4,87.5,61.2,34.0,25.7,23.5,14.3.
实施例7
1-(4-氯苯基)-N-甲氧基-2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺的制备
将酸(2.78mmol)、DCM(15mL)和2滴DMF装入干燥的圆底烧瓶中，然后在0℃下逐滴加入草酰氯(0.529g,1.5equiv)，将所得混合物在室温搅拌3.5小时并减压浓缩。将残余物溶解在EA(20mL)和K2CO3(0.768g,2.0equiv)、MeONH2·HCl(0.278g,1.2equiv)和水(10mL)。将所得混合物在室温搅拌，TLC检测，待反应完成用乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和的NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物重结晶得到产物1-(4-氯苯基)-N-甲氧基-2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺(0.647g,93％)。
1-(4-氯苯基)-3-甲氧基-4-亚甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的制备
在10mL的干燥的史莱克管中加入1-(4-氯苯基)-N-甲氧基-2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺(156mg,0.5mmol)，无水K2CO3(69mg,1.0equiv)，Pd(PPh3)2Cl2(35mg,5mol％)，充换O2三次，然后加入无水的DMF(2mL)，在沙浴锅中加热至50℃反应，反应过程用TLC监测。待反应结束后将体系自然冷却至室温，用二氯甲烷稀释体系，然后加入水，分离有机相；待萃取完成，合并有机相并用水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相；无水硫酸钠干燥，通过减压除去有机溶剂，硅胶拌样，以石油醚和乙酸乙酯为淋洗液过柱得到1-(4-氯苯基)-3-甲氧基-4-亚甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(59mg,47％)。
产物物为白色固体，产率：47％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.28(m,4H),4.58(s,1H),4.45(s,1H),3.84(s,3H),2.61(dd,J＝7.6,4.0Hz,1H),1.61(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),1.38(t,J＝4.4Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.9,140.1,133.7,132.8,129.9,128.8,85.1,62.6,30.3,23.6,22.1.
实施例8
1-(3-甲氧基苯基)-4-亚甲基-3-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的制备
在10mL的干燥的史莱克管中加入1-(4-甲氧基苯基)-N-苯基-2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺(156mg,0.5mmol)，无水K2CO3(69mg,1.0equiv)，Pd(PPh3)2Cl2(35mg,5mol％)，充换O2三次，然后加入无水的DMF(2mL)，在沙浴锅中加热至50℃反应，反应过程用TLC监测。待反应结束后将体系自然冷却至室温，用二氯甲烷稀释体系，然后加入水，分离有机相；待萃取完成，合并有机相并用水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相；无水硫酸钠干燥，通过减压除去有机溶剂，硅胶拌样，以石油醚和乙酸乙酯为淋洗液过柱得到1-(3-甲氧基苯基)-4-亚甲基-3-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(76mg,52％)。
产物物为白色固体，产率：52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.42(m,2H),7.37–7.33(m,1H),7.32–7.26(m,2H),7.26–7.23(m,2H),6.99–6.93(m,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),4.33(d,J＝0.8Hz,1H),4.14(s,1H),3.88(s,3H),2.50(q,J＝4.0Hz,1H),1.83(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),1.48(t,J＝4.4Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.2,159.3,148.0,135.3,130.7,129.4,129.2,128.8,127.85,127.80,127.2,123.9,120.5,110.7,85.8,55.9,32.4,25.8,19.8.
实施例9
4-亚甲基-1,3-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的制备
在10mL的干燥的史莱克管中加入N,1-二苯基-2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺(156mg,0.5mmol)，无水K2CO3(69mg,1.0equiv)，Pd(PPh3)2Cl2(35mg,5mol％)，充换O2三次，然后加入无水的DMF(2mL)，在沙浴锅中加热至50℃反应，反应过程用TLC监测。待反应结束后将体系自然冷却至室温，用二氯甲烷稀释体系，然后加入水，分离有机相；待萃取完成，合并有机相并用水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相；无水硫酸钠干燥，通过减压除去有机溶剂，硅胶拌样，以石油醚和乙酸乙酯为淋洗液过柱得到4-亚甲基-1,3-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(64mg,49％)。
产物物为白色固体，产率：49％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.44–7.40(m,2H),7.39–7.35(m,2H),7.31–7.26(m,3H),7.24–7.21(m,1H),7.18–7.15(m,2H),4.32(d,J＝1.2Hz,1H),4.10(s,1H),2.77(q,J＝4.2Hz,1H),1.65(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),1.47(t,J＝4.2Hz,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ172.6,145.9,133.8,128.3,127.6,127.5,126.95,126.70,126.5,85.6,33.3,24.7,22.4.
实施例10
1-(3-氯苯基)-4-亚甲基-3-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的制备
在10mL的干燥的史莱克管中加入1-(3-氯苯基)-N-苯基-2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺(156mg,0.5mmol)，无水K2CO3(69mg,1.0equiv)，Pd(PPh3)2Cl2(35mg,5mol％)，充换O2三次，然后加入无水的DMF(2mL)，在沙浴锅中加热至50℃反应，反应过程用TLC监测。待反应结束后将体系自然冷却至室温，用二氯甲烷稀释体系，然后加入水，分离有机相；待萃取完成，合并有机相并用水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相；无水硫酸钠干燥，通过减压除去有机溶剂，硅胶拌样，以石油醚和乙酸乙酯为淋洗液过柱得到1-(3-氯苯基)-4-亚甲基-3-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(75mg,51％)。
产物物为白色固体，产率：51％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.37(m,2H),7.37–7.30(m,2H),7.30–7.18(m,3H),7.18–7.14(m,2H),4.34(d,J＝1.2Hz,1H),4.12(d,J＝1.2Hz,1H),2.79(q,J＝3.9Hz,1H),1.64(dd,J＝8.0,4.4Hz,1H),1.51(d,J＝4.0Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.0,146.5,136.9,134.6,134.4,129.8,129.4,128.7,128.1,127.73,127.70,126.8,87.1,33.9,25.9,23.6.
实施例11
1-(4-溴苯基)-4-亚甲基-3-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的制备
在10mL的干燥的史莱克管中加入1-(4-溴苯基)-N-苯基-2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺(156mg,0.5mmol)，无水K2CO3(69mg,1.0equiv)，Pd(PPh3)2Cl2(35mg,5mol％)，充换O2三次，然后加入无水的DMF(2mL)，在沙浴锅中加热至50℃反应，反应过程用TLC监测。待反应结束后将体系自然冷却至室温，用二氯甲烷稀释体系，然后加入水，分离有机相；待萃取完成，合并有机相并用水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相；无水硫酸钠干燥，通过减压除去有机溶剂，硅胶拌样，以石油醚和乙酸乙酯为淋洗液过柱得到1-(4-溴苯基)-4-亚甲基-3-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(81mg,48％)。
产物物为白色固体，产率：48％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.42–7.38(m,2H),7.39–7.34(m,2H),7.31–7.27(m,3H),7.16–7.13(m,2H),4.32(d,J＝1.2Hz,1H),4.11(d,J＝1.2Hz,1H),2.76(dd,J＝7.8,4.2Hz,1H),1.60(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),1.47(t,J＝4.2Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.3,139.3,137.7,135.2,132.6,132.0,128.9,124.4,122.4,119.8,116.9,38.2,32.4,21.3.
实施例12
N-苯基-1-甲苯磺酰基-2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺的制备
0℃下，在100mL圆底烧瓶中加入无水K2CO3(2.4g,2.0equiv)，DMF(40mL)和N-苯基-2-甲苯磺酰乙酰胺(8.8mmol,1.0equiv)),在此温度下搅拌30分钟后逐滴加入(E)-1,4-二溴-2-丁烯(2.26g,1.2equiv),0℃下反应，反应过程用TLC监测。待反应完成往体系中加水，二氯甲烷萃取，待萃取完成，合并有机相并用水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相；无水硫酸钠干燥，通过减压除去有机溶剂，硅胶拌样，以石油醚和乙酸乙酯为淋洗液过柱得到N-苯基-1-甲苯磺酰基-2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺(1.3g,43％)。
4-亚甲基-3-苯基-1-甲苯磺酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的制备
在10mL的干燥的史莱克管中加入N-苯基-1-甲苯磺酰基-2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺(156mg,0.5mmol)，无水K2CO3(69mg,1.0equiv)，Pd(PPh3)2Cl2(35mg,5mol％)，充换O2三次，然后加入无水的DMF(2mL)，在沙浴锅中加热至50℃反应，反应过程用TLC监测。待反应结束后将体系自然冷却至室温，用二氯甲烷稀释体系，然后加入水，分离有机相；待萃取完成，合并有机相并用水，饱和氯化钠溶液洗涤有机相；无水硫酸钠干燥，通过减压除去有机溶剂，硅胶拌样，以石油醚和乙酸乙酯为淋洗液过柱得到4-亚甲基-3-苯基-1-甲苯磺酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(27mg,16％)。
产物为白色固体，产率：16％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(t,J＝7.8Hz,2H),7.36(d,J＝7.8Hz,3H),7.14–7.11(m,2H),4.50(d,J＝1.8Hz,1H),4.24(d,J＝1.8Hz,1H),3.49(dd,J＝8.6,4.8Hz,1H),2.44(s,3H),2.17(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),1.56(d,J＝4.8Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.9,145.2,143.0,136.0,133.6,129.6,129.5,129.2,128.6,127.5,89.9,47.9,26.5,22.3,21.7.
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而这些修改或者等同替换亦不能使修改后的技术方案脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (4)

1.一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的方法，其特征在于：反应物为2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺类化合物，反应条件为在O2氛围和碱性条件，在DMF溶剂中以Pd(PPh3)2Cl2为催化剂，一步制得3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物；
该合成方法中的反应方程式为：
；
其中R1选自4-氯苯基、3-甲氧基苯基、苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、甲苯磺酰基中的一种；
R2选自4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、苯基、4-苯甲酸乙酯基、甲氧基中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的方法，其特征在于，反应物2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺类化合物选自1a，1a的合成路线为：
；
其中R1选自4-氯苯基、3-甲氧基苯基、苯基、3-氯苯基、4-溴苯基中的一种；
R2选自4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、苯基、4-苯甲酸乙酯基中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的方法，其特征在于，反应物2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺类化合物选自1b，1b的合成路线为：
。
4.根据权利要求1所述的一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的方法，其特征在于，反应物2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺类化合物选自1c，1c的合成路线为：
。
CN202211207358.2A 2022-09-30 2022-09-30 一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的方法 Active CN115536573B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211207358.2A CN115536573B (zh) 2022-09-30 2022-09-30 一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211207358.2A CN115536573B (zh) 2022-09-30 2022-09-30 一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115536573A CN115536573A (zh) 2022-12-30
CN115536573B true CN115536573B (zh) 2024-01-30

Family

ID=84732549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211207358.2A Active CN115536573B (zh) 2022-09-30 2022-09-30 一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115536573B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114085181A (zh) * 2022-01-18 2022-02-25 南京桦冠生物技术有限公司 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法及其应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114085181A (zh) * 2022-01-18 2022-02-25 南京桦冠生物技术有限公司 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法及其应用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Kallam, Srinivasa Reddy等.A diastereoselective synthesis of boceprevir's gem-dimethyl bicyclic [3.1.0] proline intermediate from an insecticide ingredient cis-cypermethric acid.Tetrahedron.2017,第73卷(第30期),4285-4294. *
Le-Song Wu等.Asymmetric Synthesis of γ-Lactams Containing α,β-Contiguous Stereocenters via Pd(II)-Catalyzed Cascade Methylene C(sp3)–H Alkenylation/Aza-Wacker Cyclization.Org. Lett..2021,第23卷(第6期),2048–2051. *
Pd(II)-Catalyzed Intramolecular Amidoarylation of Alkenes with Molecular Oxygen as Sole Oxidant;Kai-Tai Yip等;Org. Lett.;第13卷(第8期);2134–2137 *
Pd-Catalyzed enantioselective synthesis of 2-methyl-3-methyleneindoline;Chun-Hua Lu等;Chinese Chemical Letters;第32卷(第1期);405-407 *
Sulfamate-tethered aza -Wacker approach towards analogs of Bactobolin A;Someshwar Nagamalla等;Medicinal Chemistry Research;1348–1357 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN115536573A (zh) 2022-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2010511017A (ja) ルテニウムを主成分とした触媒錯体、およびオレフィンメタセシスのための前記錯体の使用
KR20100041772A (ko) 알리스키렌과 같은 레닌 억제제의 중간체의 합성 방법
WO2016082583A1 (zh) 消旋δ-羟基酯的不对称催化氢化动力学拆分及其应用
Nie et al. Chiral bifunctional thiourea-catalyzed enantioselective aldol reaction of trifluoroacetaldehyde hemiacetal with aromatic ketones
Li et al. An efficient enantioselective synthesis of florfenicol via a vanadium-catalyzed asymmetric epoxidation
Rubio-Pérez et al. One-pot stibine modified Co2 (CO) 8 catalyzed reductive N-alkylation of primary amides with carbonyl compounds
Wang et al. Palladium-catalyzed one pot 2-arylquinazoline formation via hydrogen-transfer strategy
CN110483582B (zh) 氮杂卡宾钯配合物晶体及其合成方法和在制备酰胺化合物中的应用
CN113200933B (zh) 不对称加成反应合成光学活性苯并羧酸酯类化合物的方法
CN115536573B (zh) 一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的方法
Mei et al. KOH-catalyzed highly efficient aminohalogenation of β-nitrostyrenes with t-butyl N, N-dichlorocarbamate as nitrogen/halogen source
Fichtler et al. Practical three-component synthesis of crowded arenes with donor–acceptor substitution
JP2009172474A (ja) ディールス・アルダー反応触媒及び不斉環化付加生成物の製造方法
CN109485647B (zh) 一种抗焦虑药物帕戈隆或帕秦克隆的制备方法
CN108276268B (zh) 一种1,3-二芳基丙炔酮的制备方法
Wang et al. Enantioselective and α‐Regioselective Allylic Amination of Morita‐Baylis‐Hillman Acetates with Simple Aromatic Amines Catalyzed by Planarly Chiral Ligand/Palladium Catalyst
Naderi Investigation and Biological Application of MNPs-phenanthroline-Cu as an Efficient Catalyst in the Synthesis of Oxazoles
JP2000327659A (ja) 光学活性ピリジルアルコール類の製造方法
JP5344523B2 (ja) 立体選択的にストレッカー反応を進行させ得る触媒、およびそれを用いたα−アミノニトリル誘導体を立体選択的に製造するための方法
JP6858761B2 (ja) ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物を製造するための方法および中間体
WO2006004093A1 (ja) 光学活性フェニルプロピルアミン誘導体の製法
CN111410656B (zh) 一种异喹啉酮类衍生物的制备方法
CN110028443B (zh) 一种调节fxr活性的三环化合物类药物中间体的制备方法
Liu et al. Lewis base organocatalyzed enantioselective hydrosilylation of α-keto ketimines
KR100968576B1 (ko) 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant