CN115515585A - 用于治疗中性粒细胞减少症的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗中性粒细胞减少症患者的方法，所述中性粒细胞减少症为例如严重慢性中性粒细胞减少症或相关病症，其中向这类患者施用马伏沙福或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述方法具有减少或消除施用G‑CSF的需求的优点，所述G‑CSF通常与严重骨痛相关。
Description
技术领域
本发明涉及使用任选地与例如G-CSF的标准护理治疗组合的抑制CXC受体4型(CXCR4)的化合物治疗中性粒细胞减少症的方法，所述中性粒细胞减少症例如严重慢性特发性中性粒细胞减少症，包含某些遗传限定的先天形式的中性粒细胞减少症。
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年3月10日提交的第62/987,707号美国临时申请根据35U.S.C.119(e)的权益，所述申请的内容全文通过引用并入本文中。
背景技术
中性粒细胞减少症是一种以血液中的中性粒细胞循环浓度异常低为特征并且由绝对中性粒细胞计数(ANC)低于1500个细胞/微升来定义的病况。严重中性粒细胞减少症(ANC<500个细胞/微升)是易感细菌感染的风险因素。中性粒细胞组成循环白血球的大部分并且在身体针对细菌或真菌病原性感染的防御和形成对感染的宿主反应中发挥重要作用。另外，中性粒细胞参与免疫***内稳定。中性粒细胞减少症可以分成先天性(即出生时就存在)和获得性的。另外，中性粒细胞减少症可以是“急性的”(短暂或暂时的，通常为对消耗体内中性粒细胞的特定事件，例如放射或化学疗法的反应)，或“慢性的”(可能归因于存在遗传异常的长期或持久作用)。
急性或短暂中性粒细胞减少症可能由以下引起：感染源，例如伤寒致病细菌肠道沙门氏菌(Salmonella enterica)；和巨细胞病毒，以及化学试剂，包含丙硫氧嘧啶；左旋咪唑(levamisole)；青霉胺(penicillamine)；氯氮平(clozapine)；丙戊酸；以及癌症化疗。
慢性中性粒细胞减少症可能由遗传异常引起(先天性中性粒细胞减少症)。ELANE的突变为先天性中性粒细胞减少症的最常见起因。可能造成中性粒细胞减少症的遗传起因的基因的其它实例包含HAX1、G6PC3、WAS、SBDS等。另外，一些酶缺乏可能与中性粒细胞减少症(例如糖原贮积病1b)相关。中性粒细胞减少症的其它起因包含线粒体疾病，例如皮尔逊综合症(Pearson syndrome)。例如全身性红斑狼疮(“SLE”或“狼疮”)的一些自体免疫疾病可能与中性粒细胞减少症相关。归因于骨髓衰竭的再生障碍性贫血与血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症相关；伊文氏综合征(Evans syndrome)的特征在于自体免疫溶血性贫血(AIHA)和免疫性血小板减少症(ITP)和/或免疫性中性粒细胞减少症；且费尔提氏综合症(Felty's syndrome)的特征在于类风湿性关节炎、脾肿大和中性粒细胞减少症。慢性中性粒细胞减少症还可能是以下的结果：营养缺乏，例如铜或维生素B12的含量异常低；或慢性感染，例如感染人类免疫缺陷病毒(HIV)，其为引起AID综合症的病原。
中性粒细胞减少症可以是无症状的且通常仅仅是偶然诊断出的。如今，对于严重中性粒细胞减少症的标准治疗是施用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。历史上，已用许多方式治疗中性粒细胞减少症，包含脾切除术、皮质类固醇、雄激素和免疫抑制与免疫调节疗法。然而，目前除了在用G-CSF治疗无效的情况下，一般不推荐这些治疗。黛尔(Dale)等人(2017)血液学最新观点(Curr.Opin.Hematol.)24:46-53；西科德冯布恩(Sicre deFontbrune)等人(2015)血液(Blood)126:1643-1650。用于中性粒细胞减少症的其它治疗可以包含骨髓移植和/或用脐带血干细胞治疗。
因此，仍存在对于更有效治疗中性粒细胞减少症和相关疾病的需求。本发明解决这一需求并且提供其它相关优点。
发明内容
在一个方面，本发明提供一种用于治疗中性粒细胞减少症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物，任选地与标准护理治疗组合。在一些实施例中，标准护理治疗为G-CSF或GM-CSF。
在另一方面，本发明提供一种用于治疗处于感染风险下的中性粒细胞减少症患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物。
在另一方面，本发明提供一种用于降低用于治疗有需要的患者的严重慢性中性粒细胞减少症(SCN)的G-CSF的剂量的方法，其包括向所述患者施用有效量的马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物。
在一些实施例中，所述患者的绝对中性粒细胞计数(ANC)小于约500个细胞/微升。
在一些实施例中，用有效量的马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物，以单一药剂(单一疗法)形式或与用于中性粒细胞减少症的其它治疗组合(组合疗法)来治疗中性粒细胞减少症患者，例如患有SCN或CIN或相关疾病的患者。在一些实施例中，组合疗法包括用有效量的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、G-CSF或GM-CSF的变体(例如聚乙二醇化型式)、骨髓移植、用脐带血干细胞治疗或其组合治疗。
在一些实施例中，中性粒细胞减少症为慢性特发性中性粒细胞减少症(CIN)、严重慢性中性粒细胞减少症(SCN)自体免疫中性粒细胞减少症(AIN)。在一些实施例中，所述患者具有选自以下的遗传异常：GSD1b、G6PC3缺乏症、GATA2缺乏症或在髓细胞/前髓细胞阶段无骨髓成熟停止的遗传限定病况。
在一些实施例中，如下向患者共同施用G-CSF：起始剂量为约6mcg/kg，每日两次皮下注射(用于患有先天性中性粒细胞减少症的患者)；或起始剂量为约5mcg/kg，每日一次皮下注射(用于患有特发性或周期性中性粒细胞减少症的患者)。在一些实施例中，所述患者已接受G-CSF并以足以维持临床益处的剂量继续长期给药，例如每日施用的量为约6mcg/kg(用于患有先天性中性粒细胞减少症的患者)；约2.1mcg/kg(用于患有周期性中性粒细胞减少症的患者)；或约1.2mcg/kg(用于患有特发性中性粒细胞减少症的患者)。
在另一方面，本发明提供一种用于治疗中性粒细胞减少症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物与有效量的G-CSF或GM-CSF或其变体的组合，其中G-CSF或GM-CSF或其变体的有效量小于经批准呈单一疗法用于用G-CSF或GM-CSF或其变体治疗的类似患者的剂量。
在某些实施例中，向所述患者施用的G-CSF的所述剂量相对于所述患者在开始用马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物治疗之前的先前剂量降低至少约25％。在某些实施例中，向所述患者施用的G-CSF的所述剂量相对于所述患者在开始用马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物治疗之前的先前剂量降低至少约50％、75％或95％。
在某些实施例中，向所述患者施用的G-CSF或GM-CSF或其变异体的所述剂量降低至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。在某些实施例中，G-CSF或GM-CSF或其变异体的给药频率降低，例如频率降低至少25％、50％、75％或90％。
在一些实施例中，所公开的方法的特征在于患者或整个代表性患者群组的骨痛发生率降低。在一些实施例中，所公开的方法的特征在于患者或整个代表性患者群组的流感样症状的发生率降低。在一些实施例中，所公开的方法的特征在于患者或整个代表性患者群组的骨髓恶性病(例如骨髓发育不良(MDS)或急性骨髓性白血病(AML))的发生率降低。
在一些实施例中，患者先前已用G-CSF治疗。在一些实施例中，患者先前已用G-CSF或GM-CSF或其变体治疗。
在一些实施例中，患者先前在开始用马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物治疗之前未用G-CSF治疗。在一些实施例中，患者先前未用G-CSF或GM-CSF或其变体治疗。
在一些实施例中，在开始用马伏沙福或其药学上可接受的盐治疗之后，完全中断用G-CSF治疗(同时维持患者的中性粒细胞减少症的有效治疗)。在一些实施例中，在开始用马伏沙福或其药学上可接受的盐治疗之后，完全中断用G-CSF或GM-CSF或其变体治疗(同时维持患者的中性粒细胞减少症的有效治疗)。
在一些实施例中，患者患有特发性中性粒细胞减少症。在一些实施例中，患者患有严重特发性中性粒细胞减少症。在一些实施例中，患者患有慢性中性粒细胞减少症。在一些实施例中，患者患有SCN、CIN或AIN。在一些实施例中，患者已经历基因检测，但未诊断遗传异常。在一些实施例中，基因检测无定论。在一些实施例中，基因检测显示无已知遗传异常或遗传异常与中性粒细胞减少症不相关。在一些实施例中，患者患有不归因于遗传异常而归因于感染性、发炎性、自体免疫性或恶变起因中的一或多者的中性粒细胞减少症。在一些实施例中，恶变起因为癌症。
在一些实施例中，患者患有严重先天性中性粒细胞减少症、疑似再生障碍性贫血、B细胞免疫缺陷、幼年型骨髓发育不良综合征(MDS)、慢性骨髓单核细胞性白血病、严重埃-巴二氏病毒感染(Epstein-Barr virus infection)或埃-巴二氏相关癌症、B细胞急性成淋巴细胞性白血病或不明原因的骨髓衰竭。在一些实施例中，患者的前述中的一或多者的风险升高。
在一些实施例中，患者不具有与WHIM综合症相关的遗传异常(CXCR4基因的功能获得性突变)。在一些实施例中，患者已经历基因检测且已诊断出除与WHIM综合症相关的遗传异常以外的遗传异常。WHIM相关遗传异常通常包含CXCR4基因的功能获得性突变。在一些实施例中，患者患有先天性中性粒细胞减少症。在一些实施例中，患者具有选自以下的遗传异常：GSD1b、G6PC3缺乏症、GATA2缺乏症、在髓细胞/前髓细胞阶段具有骨髓成熟停止的遗传限定病况、在髓细胞/前髓细胞阶段无骨髓成熟停止的遗传限定病况或不明确的遗传异常。
在一些实施例中，提供的方法进一步包括从患者获得生物样品并测量疾病相关的生物标记的量。在一些实施例中，生物样品为血液样品。在某些实施例中，疾病相关的生物标记选自由以下组成的群组：CXCR4、SDF-1α/CXCL12和GRK3(G蛋白偶合受体激酶3)。
在某些实施例中，在开始施用马伏沙福之后，向患者施用的G-CSF的剂量降低，同时维持绝对中性粒细胞计数(ANC)等于或高于500个细胞/微升。在某些实施例中，向所述患者施用的G-CSF或GM-CSF或其变异体的所述剂量降低约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。在某些实施例中，免除G-CSF或GM-CSF或其变异体的施用，或仅在紧要的情况下，例如在ANC水平降到低于500个细胞/微升时施用。
在一些实施例中，马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物的日剂量为约100mg到约800mg。在一些实施例中，日剂量为约200mg到约600mg，例如约400mg。在一些实施例中，以分次剂量每天两次施用所述日剂量。在一些实施例中，每天一次施用所述日剂量。在一些实施例中，在空腹状态下施用马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物。
附图说明
图1示出接受马伏沙福的患者的绝对中性粒细胞计数(AUCANC)的曲线下面积(AUC)的箱线图。在图1中，ALC＝绝对淋巴细胞计数；ANC＝绝对中性粒细胞计数；AUCabs＝非阈值调节血浆浓度曲线下面积；AUClast＝到最后可测量浓度的血浆浓度曲线下面积。单位：细胞·小时/微升。图A：ANC。图B：ALC。符号：粗实线：中值；交叉：平均值；方框：第25至第75个百分位数；晶须(whiskers)：1.5×四分位距；虚线：阈值；点线：基线阈值，通过使用所有受试者的几何平均基线ANC乘以24小时给药时间间隔来计算。
图2示出接受马伏沙福的患者的绝对淋巴细胞计数(AUCALC)的曲线下面积(AUC)的箱线图。相同缩写如同图1中所用。
图3示出使用稳态G-CSF的严重慢性特发性中性粒细胞减少症患者以及选定先天性中性粒细胞减少症患者群体(用或未用G-CSF)的研究方案。缩写：ALC＝绝对淋巴细胞计数；ANC＝绝对中性粒细胞计数；AUCALC＝ALC的曲线下面积；AUCANC＝ANC的曲线下面积；CIN＝慢性特发性中性粒细胞减少症；D＝天数；EOS＝研究结束；EOT＝治疗结束；G6PC3＝葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基3；GATA2＝GATA结合蛋白2；GCSF＝粒细胞集落刺激因子；H＝小时；PD＝药效学；PK＝药代动力学。主要评估指标：安全性。次要评估指标：组合使用稳态GCSF的严重CIN患者在第14天相对于基线的6小时内ANC及AUCANC。探索性评估指标：(1)患有糖原贮积病1b、G6PC3缺乏症或GATA2缺乏症的患者(使用或不使用GCSF)相对于基线的6小时内ANC及AUCANC；(2)所有患者相对于基线的6小时内ANC及AUCALC；(3)用GCSF治疗的患者的骨痛。
图4展示马伏沙福在异源竞争结合分析中抑制[125I]-SDF-1α与CCRF-CEM细胞(天然地表达CXCR4的T类淋巴母细胞系[克伦普(Crump)1997])的结合。将数据拟合到单一位点结合模型并得到12.5±1.3nM的IC50。
图5和6展示马伏沙福分别在Eu-GTP结合和[35S]-GTPγS分析中以39.8±2.5nM和19.0±4.1nM的IC50值抑制CXCR4活化。
图7展示在G蛋白偶合受体活化后，触发胞内信号传导路径，使得从胞内存储释放钙。所述钙通量可以使用在结合钙后发出荧光的钙螯合分子Fluo-4分析。马伏沙福能够以9.0±2.0nM的IC50抑制CCRF-CEM细胞中SDF-1α(2.5nM SDF-1α)介导的钙通量。
图8展示马伏沙福对雄性比格犬的WBC以及绝对中性粒细胞与淋巴细胞计数的作用。WBC的最大增加发生在给药后4到12小时。峰升高范围为在15和35mg/kg剂量水平下比基线值高1.8到2.9倍，其中在5mg/kg剂量水平下观察到略低(1.5倍)的升高。尽管受较小样品尺寸限制，但这些结果表明可能已在较高剂量水平下实现最大增加。WBC、中性粒细胞和淋巴细胞计数在24小时处在15和35mg/kg剂量水平下保持升高，具有返回到基线的迹象。未观察到其它血液学作用。
具体实施方式
如今已发现适用于任选地与标准护理治疗(例如G-CSF)组合来治疗中性粒细胞减少症(例如严重慢性特发性中性粒细胞减少症，包含某些遗传限定的先天形式的中性粒细胞减少症)的CXCR4抑制剂，例如马伏沙福(X4P-001)。
如本文所用，术语“中性粒细胞减少症”是指患者的绝对中性粒细胞计数(ANC)处于或低于约1000个细胞/微升。如本文所用，“严重中性粒细胞减少症”是指患者的ANC处于或低于500个细胞/微升。
如本文所用，术语“慢性中性粒细胞减少症”定义为持续至少三(3)个月的时段的中性粒细胞减少症。本文关于中性粒细胞减少症所应用的术语“特发性”是指所述中性粒细胞减少症不可归因于药物或者特定经鉴别遗传性、感染性、发炎性、自体免疫性或恶变起因。
如本文所用，“先天性中性粒细胞减少症”病况包含展现归因于遗传限定突变的中性粒细胞减少症(或严重中性粒细胞减少症)的患者，例如归因于SLC37A4突变的糖原贮积病1b型(GSD1b)、归因于G6PC3突变的葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基3(G6PC3)缺乏症；或归因于GATA2突变的GATA结合蛋白2(GATA2)缺乏症。其它在髓细胞/前髓细胞阶段无骨髓成熟停止的遗传限定病况也包含在这个定义中。
中性粒细胞减少症，例如慢性特发性中性粒细胞减少症(CIN)、严重慢性中性粒细胞减少症(SCN)和自体免疫中性粒细胞减少症(AIN)
慢性中性粒细胞减少症定义为持续至少3个月的中性粒细胞减少症。术语“特发性”指示中性粒细胞减少症不可归因于药物或经鉴别遗传性、感染性、发炎性、自体免疫性或恶变起因。因此，慢性特发性中性粒细胞减少症(CIN)的诊断为通过排除其它起因进行的诊断。总之，当绝对中性粒细胞计数(ANC)低于500个细胞/微升时，中性粒细胞减少症“严重”。诊断为CIN和“自体免疫中性粒细胞减少症”(AIN)的患者还存在重叠，因为难以准确地检测针对中性粒细胞表面呈现的抗原的循环抗体，并且也难以进行抗中性粒细胞抗体检测结果的临床解释。(黛尔,血液学最新观点,2018)。严重慢性特发性中性粒细胞减少症的估计成人患病率为大约百万分之五(黛尔和博亚(Bolyard)(2017)血液学最新观点24:46-53)。CIN以女性为主(凯尔(Kyle)和林曼(Linman)(1968)新英格兰医学期刊(N.Engl.J.Med.)279:1015-1019)。已发现不同病理生理学机制，包含中性粒细胞产生减少、外周去除增强和过度着边(格林伯格(Greenberg)等人(1980)血液55:915-921)。中性粒细胞计数<500个细胞/微升与较高感染风险相关。在一项研究中，分析了一系列108名患者的约三分之一的骨髓，且34％的患者结果正常；31％的患者发现晚成熟停止；15％的患者观察到粒细胞发育不全；且20％的患者的细胞性增加(西科德冯布恩2015)。关于用于治疗严重慢性中性粒细胞减少症的G-CSF的随机对照试验(包含42名CIN患者)确定了G-CSF为这种病况的一种有效疗法(黛尔(1993)血液81:2496-2502)。
在一些实施例中，用马伏沙福或其药学上可接受的盐治疗特定患者亚群尤其有效。
在一些实施例中，患者为男性。在一些实施例中，患者为女性。
在一些实施例中，患者不到50岁。在一些实施例中，患者为至少50岁。
在一些实施例中，患者先前已用G-CSF治疗。
在一些实施例中，马伏沙福或其药学上可接受的盐和G-CSF或另一粒细胞集落刺激因子治疗(例如本文描述的那些治疗)协同地起作用。协同作用包含例如相比单独的任一药剂对疾病的治疗更有效；或相比单独使用任一药剂的情况，提供有效疾病治疗的一种或两种药剂的剂量降低。
在一些实施例中，患者先前在开始用马伏沙福或其药学上可接受的盐治疗之前未用G-CSF治疗。
在一些实施例中，患者目前正用G-CSF治疗。在一些实施例中，在开始用马伏沙福或其药学上可接受的盐治疗之后，G-CSF的施用剂量和/或频率降低(同时维持治疗方案的有效性)。在一些实施例中，在开始用马伏沙福或其药学上可接受的盐治疗之后，完全中断用G-CSF治疗(同时维持患者的中性粒细胞减少症的有效治疗)。
在一些实施例中，患者患有特发性中性粒细胞减少症。在一些实施例中，患者患有严重特发性中性粒细胞减少症。在一些实施例中，患者患有慢性中性粒细胞减少症。在一些实施例中，患者患有SCN、CIN或AIN。在一些实施例中，患者已经历基因检测，但未诊断遗传异常。在一些实施例中，基因检测无定论。在一些实施例中，基因检测显示无已知遗传异常或遗传异常与中性粒细胞减少症不相关。在一些实施例中，患者患有不归因于遗传异常而归因于感染性、发炎性、自体免疫性或恶变起因中的一或多者的中性粒细胞减少症。在一些实施例中，恶变起因为癌症。
在一些实施例中，患者患有严重先天性中性粒细胞减少症、疑似再生障碍性贫血、B细胞免疫缺陷、幼年型骨髓发育不良综合征(MDS)、慢性骨髓单核细胞性白血病、严重埃-巴二氏病毒感染或埃-巴二氏相关癌症、B细胞急性成淋巴细胞性白血病或不明原因的骨髓衰竭。
在一些实施例中，患者已经历基因检测且已诊断出除与WHIM综合症相关的遗传异常以外的遗传异常。在一些实施例中，患者患有先天性中性粒细胞减少症。在一些实施例中，所述患者具有选自以下的遗传异常：GSD1b、G6PC3缺乏症、GATA2缺乏症、在髓细胞/前髓细胞阶段无骨髓成熟停止的遗传限定病况或不明确的遗传异常。
糖原贮积病1b
糖原贮积病1b型(GSD1b)是发病率为一百万分之二的常染色体隐性遗传病(周(Chou)和曼斯菲(Mansfield)(2003)在：博埃尔(Broer)和瓦格纳(Wagner)编的膜转运体疾病(Membrane Transporter Diseases)中。纽约：施普林格(Springer)；191-205)。其由编码泛表达6-磷酸葡萄糖(G6P)转运体(G6PT)的SLC37A4基因的同型接合或化合物异型接合突变引起。G6PT酶是一种在内质网腔与细胞溶质之间提供选择性通道的跨膜蛋白。G6PT使G6P在葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)-α中或通过泛表达G6Pase-β从细胞质易位到内质网腔中。在中性粒细胞和巨噬细胞中，G6PT/G6Pase-β复合物保持能量稳态和功能性(周等人(2010)血液学最新观点17:36-42)。具体来说，所述酶由3个称作G6PT1(亚基1)、G6PT2(亚基2)和G6PT3(亚基3)的单独的转运亚基构成。亚基1G6PT1将G6P从细胞溶质转运到内质网腔中，其在内质网腔中由G6Pase的催化亚基水解。水解后，葡萄糖和无机磷酸盐分别通过G6PT2和G6PT3转运回到细胞溶质中(派克(Parker)(2001)未来药物期刊(Drugs Fut.)26:687)。缺乏功能性G6PT1酶会引起疾病GSD1b。
由于中性粒细胞功能与G6PT/G6Pase-β复合体对葡萄糖和G6P代谢的调节有关，所以在更广泛代谢病症的背景下，存在中性粒细胞减少症、中性粒细胞功能异常和复发性感染的大部分GSD1b患者也以低血糖症、肝脏与肾脏糖原累积过量和代谢血清曲线异常为特征。高达77％的中性白细胞减少症患者还患有发炎性肠病(IBD)。
一项欧洲协作研究显示，57名GSD1b患者的群体中有54名患有中性粒细胞减少症。其中，64％在1岁前首次中性白细胞减少，且还有18％在6岁到9岁之间变得中性白细胞减少(维瑟(Visser)等人(2000)儿科学杂志(J Pediatr.)137:187-91)。GSD1b患者的中性粒细胞展现迁移率、趋化性和钙动员减弱以及呼吸爆发与吞噬活性降低。已发现人GSD1b中性粒细胞显示以下迹象：凋亡蛋白酶活性提高的细胞凋亡；细胞核缩合；以及线粒体核周聚集，促凋亡BCL2成员BCL2相关X已易位到所述线粒体(金(Kim)等人(2008)血液111:5704-11)。向体外培养物添加G-CSF并不能从细胞凋亡拯救GSD1b中性粒细胞，如同使用G-CSF所发生的一样(上野(Ueno)等人(1986)欧洲儿科学杂志(Eur J Pediatr.)145:312-14；罗伊(Roe)等人(1986)儿科学杂志109:55-9)。在患者中，骨髓穿刺显示了归因于骨髓增生并且由骨髓成熟停止导致的细胞过多。
中性粒细胞减少症和/或中性粒细胞功能异常使得GSD1b患者容易患上频繁细菌感染、口疮性口腔炎和发炎性肠病。(梅利斯(Melis)等人(2014)意大利儿科学杂志40:30)。脾肿大是用G-CSF治疗的GSD1b患者的剂量限制性不良事件(AE)，其导致疼痛及早饱。虽然临床观察和记录表明感染事件的频率降低，但发热和复发性感染仍是G-CSF治疗的显著问题。在一项研究中，大部分用G-CSF治疗的患者罹患脊髓发育不良(MDS)或急性骨髓性白血病(AML)。(黛尔等人(2019)血液学最新观点26:16-21；维瑟等人(2000)；维瑟等人(2002)欧洲儿科学杂志161(增刊1):S83-7)。不希望受理论所束缚，认为GSD1b患者罹患AML可能与长期G-CSF使用或与疾病的自然过程或者两者有关(周等人(2010)血液学最新观点17:36-42)。
G6PC3缺乏症
G6PC3基因编码泛表达G6PC3。在2009年，波扎格(Boztug)显示G6PC3的有效功能是与心脏和泌尿生殖器畸形相关的严重先天性中性粒细胞减少综合症的基础(波扎格等人(2009)新英格兰医学期刊360:32-43)。
从2013年起，已在文献中描述57名患有G6PC3缺乏症的患者(邦考(Banka)和纽曼(Newman)(2013)罕见疾病孤儿杂志(Orphanet J Rare Dis.)8:84)。全球已报告91个病例，其中每1,000,000个新生儿的估计发病率为0.4，且主要为土尔其、巴基斯坦和法国血统。G6PC3缺乏症通常出现在出生前几个月，伴随复发性细菌感染和120到550个细胞/微升范围内的ANC计数(麦克德莫特(McDermott)等人(2010)血液116:2793-802)。首次严重感染可能发生在出生后到成人期之间的任何年龄(邦考(2015，在基因综述网(Gene Reviews)中，亚当(Adam)等人编.华盛顿大学(University of Washington)，西雅图；1993-2019)。报告的常见细菌感染为呼吸道感染、中耳炎、口腔炎、尿道感染、肾盂肾炎、皮肤脓肿、蜂窝组织炎和败血症。G6PC3缺乏症的严重程度和相关临床特征有所不同。其可能呈现为非综合征的，伴有个别的严重先天性中性粒细胞减少症，或更通常呈现为综合征，伴有心血管和/或泌尿生殖器特征。由于骨髓细胞的另外参与，患有综合征性疾病的患者亚群呈现严重形式(杜尔孙综合症；Dursun syndrome)，其特征在于新生儿阶段的原发性肺高压和轻微畸形特征(邦考2015)。虽然估计接近10％的G6CP3缺乏症为非综合征形式，但这可能由于确定偏差(即，在先前研究中选择更严重表现型来检测G6PC3)而被低估(邦考2013)。还有可能的是，最初呈现非综合征形式的一些患者可能在生命后期出现典型形式的特征(邦考2015)。虽然骨髓分析可显示髓系的成熟停止，但其它G6PC3缺乏症患者可能具有细胞过多或细胞正常的骨髓(麦克德莫特2010；邦考等人(2011)美国血液学杂志(Am J Hematol.)86:235-7)。
GATA2缺乏症
GATA2缺乏症为一种由编码GATA2蛋白的GATA2基因的2个拷贝之一的异型接合胚系突变引起的具有全身性特征的常染色体显性骨髓衰竭病症。已在呈现严重先天性中性粒细胞减少症、疑似再生障碍性贫血、B细胞免疫缺陷、幼年型骨髓发育不良综合征(MDS)、慢性骨髓单核细胞性白血病、严重埃-巴二氏病毒感染和埃-巴二氏相关癌症、B细胞急性成淋巴细胞性白血病以及其它不明原因骨髓衰竭病例的患者中检测到胚系GATA2突变(克里斯皮诺(Crispino)和霍维茨(Horwitz)(2017)血液129:2103-10)。在2017年和2018年，全球报告了457个GATA2缺乏症病例。患者呈现1100到8460个细胞/微升的不同ANC水平(马切耶夫斯基杜瓦尔(Maciejewski-Duval)等人(2016)白细胞生物学杂志(J Leukoc Bio.)99:1065-76)和通常较低的112到1987个细胞/微升(温(Vinh)等人(2010)血液115:1519-29)或490到2900×106/mL(马切耶夫斯基杜瓦尔2016)的淋巴细胞水平。已报告患有GATA2缺乏症的患者的骨髓在细胞遗传学正常的细胞减少骨髓到细胞遗传学不利的细胞过多骨髓再到含具有85％成单核细胞的AML的范围内。(希克斯丁(Hickstein)(2018)血液131:1272-74)。GATA 2缺乏症表现型在免疫缺陷到再生障碍性贫血到MDS再到白血病的范围内(希克斯丁2018)。
诊断仍具有挑战性，因为观察到虽然GATA2的胚系突变造成GATA2缺乏症，但后天突变见于MDS、AML和慢性骨髓性白血病的急变期转化中。实际上，GATA2缺乏症是目前儿童青少年的MDS的最常见遗传起因。GATA2缺乏症的自然史高度可变，即使在具有相同突变的个体中也一样。感染性并发症常见于GATA2缺乏症中，并且由选择性细胞缺乏概况引起，即单核细胞、自然杀伤细胞和B淋巴细胞缺乏。GATA2缺乏症的血液学表现主要为进展性血细胞减少症，可能从细胞正常的骨髓进展到细胞过度的骨髓。
GATA2缺乏症的大约一半患者接受同种异体造血干细胞移植(希克斯丁2018)，且同种异体干细胞移植仅为GATA2缺乏症的治愈性疗法。不存在关于无症状GATA2患者的监测时间表或理想预防的清楚指南。然而，提议包含每3至6个月监测外周血计数并每一1至2年进行细胞遗传学骨髓活检，且在出现严重终末器官损伤或白血病之前移植(许(Hsu)等人(2015)过敏与临床免疫学最新观点(Curr.Opin.Allergy Clin.Immunol.)15:104-9)。
可以证明马伏沙福是移植的有用桥梁，因为其有可能改善这些患者的中性粒细胞减少症和淋巴细胞減少症。
用于治疗慢性中性粒细胞减少症的G-CSF和CXCR4抑制的组合
粒细胞集落刺激因子为目前对于严重中性粒细胞减少症(SCN)的标准护理。实际上，对于诊断患有慢性中性粒细胞减少症的患者，尤其患有ANC<500个细胞/微升的严重中性粒细胞减少症的那些患者，通常每日(或一周多次)注射G-CSF以增加ANC并降低感染风险。通过安慰剂对照临床试验来证明G-CSF在这一指标中的功效，所述临床试验证实G-CSF安全性和降低患有各种病因的SCN的患者的感染风险的功效(黛尔等人(1993)血液81:2496-502)。
对于严重慢性中性粒细胞减少症的治疗，指示
(非格司亭(filgrastim)或G-CSF)的起始剂量为约6mcg/kg，每日两次皮下注射(先天性中性粒细胞减少症)；或起始剂量为约5mcg/kg，每日一次皮下注射(特发性或周期性中性粒细胞减少症)。进一步指示以起始剂量加上长期每日施药来维持临床益处。指示的长期每日施药的量为6mcg/kg(先天性中性粒细胞减少症)；2.1mcg/kg(周期性中性粒细胞减少症)；及1.2mcg/kg(特发性中性粒细胞减少症)。
(聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)或聚乙二醇化G-CSF)当前尚未经批准用于治疗严重慢性中性粒细胞减少症，除接受骨髓抑制性化学疗法或放射的患者以外。对于已暴露于超过2格雷(Gy)的辐射量的受试者，可在6mg/0.6mL单次剂量预填充注射器中使用，其可在每个化学疗法周期施用一次，或者以各6mg的两次剂量相隔一周施用。
也可与“身体注射器(on-body injector)”或OBI一起使用，所述OBI与预填充注射器共同封装且在向受试者皮肤施加OBI之后的大约27小时开始，在大约45分钟的时段内施用
剂量。
因施用G-CSF而经历的骨痛通常用对乙酰氨基酚和非类固醇消炎剂作为一线疗法来治疗，同时将抗组胺剂(例如氯雷他定(loratidine)(10mg口服)；或法莫替丁与氯雷他定的组合)、阿片类药物以及降低剂量的G-CSF视为二线疗法(琅贝蒂尼(Lambertini)等人(2014)肿瘤学/血液学重要评论(Crit.Rev.Oncol.Hematol.)89:112-128)。
不希望受理论所束缚，认为G-CSF对中性粒细胞的骨髓释放的作用部分是通过以对其它造血细胞类型具有最小作用的水平的CXCR4受体干扰CXCL12可用性来介导。
粒细胞集落刺激因子治疗诱导骨髓中CXCL12表达的减少(塞梅拉德(Semerad)等人(2002)免疫(Immunity.)17:413-23；莱韦克(Levesque)等人(2003)临床研究杂志(JClin Invest.)111:187-96)，且G-CSF引起中性粒细胞上CXCR4之表面表达减少(金等人(2006)血液108:812-20)。实际上，在不存在CXCR4信号的情况下，G-CSF不刺激从骨髓释放中性粒细胞(伊什等人(2009)血液113:4711-19)。
不希望受任何特定理论束缚，认为患有中性粒细胞减少症的某些患者群体可以用特定CXCR4抑制剂(例如马伏沙福)和G-CSF的组合；或单独用CXCR4抑制剂(例如马伏沙福)有效地治疗。还认为这种治疗使得患者基线ANC显著增加。还认为目前用G-CSF治疗的患有中性粒细胞减少症(或严重中性粒细胞减少症)的受试者，包含那些经历骨痛或接受G-CSF的其它严重不良作用的受试者，可以用CXCR4抑制剂(例如马伏沙福)治疗，并且用CXCR4抑制剂治疗使得用G-CSF治疗的剂量和/或频率降低或甚至消除用G-CSF治疗的需求，同时仍维持高于最小阈值的ANC(例如至少500/μL的ANC)以预防感染和中性粒细胞减少症的其它表现(例如口腔溃疡)。
与马伏沙福的组合
在本发明之一些实施例中，以每日一次(QD)约400mg的剂量方案向患者口服施用(PO)马伏沙福。
在一些实施例中，CXCR4抑制剂的剂量是实现令人满意的治疗结果而不导致任何严重或治疗限制毒性的耐受良好剂量。
如本文所用，提及马伏沙福或其它CXCR4抑制剂的剂量的术语“耐受良好”是指可以给予患者而不会使患者经历任何治疗限制毒性的剂量。如本文所用，“治疗限制毒性”(TLT)是指患者经历表1中的一或多种毒性：
表1：治疗限制毒性
分级：如国家癌症研究[National Cancer Institute；NCI]不良事件常用术语标准第4.03版所定义。
缩写：ALT＝丙氨酸氨基转移酶；AST＝天冬氨酸氨基转移酶；TLT＝治疗限制毒性。
因为例如与G-CSF相关的明显副作用，对于中性粒细胞减少症的有效靶向治疗(如马伏沙福)需要患者管理。可以每日一次(QD)口服施用(PO)马伏沙福，这不光为靶向治疗，而且使马伏沙福成为SCN或CIN患者在长期治疗情况下会需要的极佳候选物。在一些实施例中，每日一次(QD)口服施用(PO)马伏沙福。在一些实施例中，每日两次(BD)口服施用(PO)马伏沙福。
使用马伏沙福的中性粒细胞减少症(例如SCN、CIN和AIN)的治疗以及治疗持续时间
在基础条件下，大部分中性粒细胞驻存在骨髓中，并且这一批中性粒细胞可能响应于感染或应激或在CXCR4拮抗剂施药后生理学动员到血液中，提供使到感染位点的中性粒细胞传递快速增加的机制。用选择性CXCR4拮抗剂治疗的人类和小鼠将中性粒细胞快速动员到血液中(莱尔斯(Liles)2003；苏拉特(Suratt)2004；布洛克梅尔等人(2005)实验医学杂志(J.Exp.Med.)201:1307-1318)。带有CXCR4的骨髓特异性确实的转基因小鼠呈现明显中性白细胞增多症，因此证实CXCR4信号传导在中性粒细胞内稳定调节中的关键作用。CXCR4主要通过调节中性粒细胞从骨髓的释放来维持中性粒细胞内稳定(伊什2009)。
预期寻求慢性中性粒细胞减少症和严重CIN治疗的大部分患者目前将接受用G-CSF治疗，因为这是目前的标准护理(黛尔,血液1993)。然而，在某些实施例中，受试者可以用单独的马伏沙福或与除G-CSF外的疗法组合治疗，所述疗法包含但不限于聚乙二醇化G-CSF(聚乙二醇化非格司亭)以及G-CSF、GM-CSF(沙格司亭；sargramostim)、聚乙二醇化GM-CSF(聚乙二醇化沙格司亭)的其它变型，及GM-CSF的其它变体。CIN患者也已用皮质类固醇、γ球蛋白、甲氨蝶呤、环孢霉素和其它药剂治疗(黛尔,血液学最新观点2017年1月；24(1):46-53)。在一些实施例中，患者先前已用皮质类固醇、γ球蛋白、甲氨蝶呤或环孢霉素治疗或目前正用以上治疗。在一些实施例中，患者患有CIN。
虽然已报告中性粒细胞在基础条件下具有8到16小时的极短半衰期(洛德(Lord)1991；德雷施(Dresch)1975)，但新信息已显示在内稳定条件下，平均循环中性粒细胞寿命为5.4天(皮莱(Pillay)2010)。如今，估计成熟中性粒细胞在血液中具有6-8h的典型循环半衰期，随后通过组织转移约2-3天。其相对短的寿命大部分致力于监测入侵微生物。在感染期间，中性粒细胞寿命延长，粒细胞生产增加，且大量中性粒细胞迅速被募集到感染位点(中性粒细胞方法与方案(Neutrophil Methods and Protocols)，第三版,马克T.奎因(Mark T.Quinn),胡马纳出版社(Humana Press),2020)。CXCL12/CXCR4信号传导在控制中性粒细胞内稳定中起到关键作用(林克(Link)2005)，且CXCR4是在基础和应激粒细胞生成条件下来自骨髓的中性粒细胞释放的关键调节因子(伊什等人,血液2009)。从成髓细胞阶段产生成熟中性粒细胞需要大约14天。班顿等人,(1971)实验医学杂志134:907-34。
治疗中性粒细胞减少症和相关病症
对于中性粒细胞减少症的有效靶向治疗(如马伏沙福)需要患者管理。可以每日一次(QD)口服施用(PO)马伏沙福，这不光为靶向治疗，而且使马伏沙福成为长期治疗情况下SCN或CIN患者会需要的极佳候选物。
CXCR4受体的同源配体为基质细胞衍生因子1-α(SDF-1α)，也称为C-X-C模体趋化因子12(CXCL12)，其涉及许多生理过程并在造血细胞归巢到骨髓和从骨髓释放中起到重要作用(拉皮多特(Lapidot)2002)。对于WHIM综合症患者，CXCR4基因的功能获得性突变阻止成熟中性粒细胞从骨髓正常释放到血液中(河井(Kawai)2005)。
CXCR4为G蛋白偶合受体并且通过SDF-1α的接合诱导趋化因子受体的G蛋白依赖性路径的典型活化(巴乔里尼(Baggiolini)1998，兹洛尼克(Zlotnik)2000)。这些过程通过将β-抑制蛋白(β-arrestin)募集到受体以进一步G蛋白活化(即脱敏)并引起受体内化而适时地进行调节。
马伏沙福为CXCR4的小分子拮抗剂，具有阻断野生型和突变型CXCR4受体的信号传导活性增强的潜力，从而使得循环白血球数量增加。
在一些实施例中，马伏沙福或其药学上可接受的盐通过每日口服施用最多400mg来给药。在一些实施例中，选择剂量以提供ANC和ALC两者的一致临床上相关升高以及显著不良作用低风险。每天400mg BID 3.5天(健康志愿者)(斯通(Stone)2007)和200mg BID 8-10天(健康志愿者和HIV患者)的剂量耐受性良好，没有不良事件模式或临床上显着的实验室变化。这些研究还证实药效学活性，以及循环白血球(WBC)的剂量与浓度相关变化；和高分布容积(VL)，从而表明高组织外显率。
本发明人构想，马伏沙福的CXCR4拮抗作用可以为中性粒细胞减少症患者、尤其慢性中性粒细胞减少症(包含本申请中描述的先天性中性粒细胞减少症和严重先天性中性粒细胞减少症以及严重慢性特发性中性粒细胞减少症(CIN))患者提供大量治疗益处。
马伏沙福的施用抑制SDF-1α(CXCL12)与CXCR4和CXCR4+CEM-CCRF细胞的结合。马伏沙福的施用还抑制CXCR4细胞信号传导和SDF-1α诱导的钙通量。以这种方式，X4P-001抑制经SDF-1α刺激的CCRF-CEM趋化性。
此外，本发明人构想，由于CXCR4靶向药物为特异性靶向的并且不会在正常增殖细胞群体中诱导细胞周期停滞，因此这种结果可能会在毒性相对较小的情况下实现。因此，本发明利用CXCR4抑制剂马伏沙福(也称为X4P-001；AMD070；或AMD11070)的作用和低毒性提供治疗结果的显著优点。
因此，在一个方面，本发明提供一种用于治疗中性粒细胞减少症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物与标准护理治疗的组合。在一些实施例中，标准护理治疗为G-CSF或GM-CSF。
在另一方面，本发明提供一种用于治疗处于感染风险下的中性粒细胞减少症患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物。
在另一方面，本发明提供一种用于降低用于治疗有需要的患者的严重慢性中性粒细胞减少症(SCN)的G-CSF的剂量的方法，其包括向所述患者施用有效量的马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物。
在一些实施例中，所述患者的绝对中性粒细胞计数(ANC)小于约500个细胞/微升。
在一些实施例中，用有效量的马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物以单一药剂(单一疗法)形式或与用于中性粒细胞减少症的其它治疗组合(组合疗法)来治疗中性粒细胞减少症患者，例如患有SCN或CIN或相关疾病的患者。在一些实施例中，组合疗法包括用有效量的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、G-CSF或GM-CSF的变体(例如聚乙二醇化型式)、骨髓移植、用脐带血干细胞治疗或其组合进行治疗。
在一些实施例中，如下向患者共同施用G-CSF：起始剂量为约6mcg/kg，每日两次皮下注射(用于患有先天性中性粒细胞减少症的患者)；或起始剂量为约5mcg/kg，每日一次皮下注射(用于患有特发性或周期性中性粒细胞减少症的患者)。在一些实施例中，所述患者已接受G-CSF并以足以维持临床益处的剂量继续长期给药，例如每日施用的量为约6mcg/kg(用于患有先天性中性粒细胞减少症的患者)；约2.1mcg/kg(用于患有周期性中性粒细胞减少症的患者)；或约1.2mcg/kg(用于患有特发性中性粒细胞减少症的患者)。
对于严重慢性中性粒细胞减少症的治疗，指示
(非格司亭或G-CSF)的起始剂量为约6mcg/kg，每日两次皮下注射(先天性中性粒细胞减少症)；或起始剂量为约5mcg/kg，每日一次皮下注射(特发性或周期性中性粒细胞减少症)。进一步指示以起始剂量加上长期每日施药来维持临床益处。指示的长期每日施药的量为6mcg/kg(先天性中性粒细胞减少症)；2.1mcg/kg(周期性中性粒细胞减少症)；及1.2mcg/kg(特发性中性粒细胞减少症)。
(聚乙二醇化非格司亭或聚乙二醇化G-CSF)当前尚未经批准用于治疗严重慢性中性粒细胞减少症，除接受骨髓抑制性化学疗法或放射的患者以外。对于已暴露于超过2格雷(Gy)的辐射量的受试者，可在6mg/0.6mL单次剂量预填充注射器中使用，其可在每个化学疗法周期施用一次，或者以各6mg的两次剂量相隔一周施用。
也可与“身体注射器”或OBI一起使用，所述OBI与预填充注射器共同封装且在向受试者皮肤施加OBI之后的大约27小时开始，在大约45分钟的时段内施用
剂量。
在另一方面，本发明提供一种用于治疗中性粒细胞减少症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物与有效量的G-CSF或GM-CSF或其变体的组合，其中G-CSF或GM-CSF或其变体的有效量小于经批准呈单一疗法用于用G-CSF或GM-CSF或其变体治疗的类似患者的剂量。
在一些实施例中，所公开的方法的特征在于患者或整个代表性患者群组的骨痛发生率降低。在一些实施例中，所公开的方法的特征在于患者或整个代表性患者群组的流感样症状的发生率降低。在一些实施例中，所公开的方法的特征在于患者或整个代表性患者群组的骨髓恶性病(例如骨髓发育不良(MDS)或急性骨髓性白血病(AML))的发生率降低。据估计，非格司亭的骨痛发生率为24％和(分别基于非格司亭和聚乙二醇化非格司亭标记报告)到高达66％之间[弗格森(Ferguson)(2015)，可行疼痛管理(Practical PainManagement)，第15卷，在线：practical painmanagement.com/treatments/pharmacological/non-opioids/antihistamine-g-csf-induced-bone-pain]且聚乙二醇化非格司亭为59％(24％严重骨痛)(科什那(Kirshner)等人(2012)临床肿瘤学杂志(J.Clin Oncol.)30:1974-79)。G-CSF还与流感样症状相关。此外，已报告G-CSF与骨髓恶性病(例如脊髓发育不良(MDS)或急性骨髓性白血病(AML))之间的联系。
本发明人预期，施用马伏沙福将允许至少一些患者减少或中断使用G-CSF。在一些情况下，这降低G-CSF相关的恶性病和骨髓纤维化的风险，并减少G-CSF相关的骨痛，同时维持免于感染的保护。
在一些实施例中，中性粒细胞减少症为SCN。在一些实施例中，中性粒细胞减少症为CIN。在一些实施例中，中性粒细胞减少症为AIN。在一些实施例中，中性粒细胞减少症由自体免疫病症(例如全身性红斑狼疮(SLE))引起。
在另一方面，本发明提供一种治疗慢性特发性中性粒细胞减少症(CIN)、严重慢性特发性中性粒细胞减少症(SCN)或自体免疫中性粒细胞减少症(AIN)的方法，其包括向有需要的患者施用马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物。
在一些实施例中，提供的方法包括向处于空腹状态的患者施用马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物。
在一些实施例中，马伏沙福呈游离碱形式。在一些实施例中，马伏沙福呈药学上可接受的盐形式。
在一些实施例中，患者先前已用G-CSF治疗。
在一些实施例中，马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物和G-CSF或另一粒细胞集落刺激因子治疗(例如本文描述的那些治疗)协同地起作用。在一些实施例中，协同作用包括相比单独的任一药剂对疾病的治疗更有效。在一些实施例中，协同作用包括相比单独使用任一药剂的情况，提供有效疾病治疗的一种或两种药剂的剂量降低。
在一些实施例中，患者先前在开始用马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物治疗之前未用G-CSF治疗。
在一些实施例中，患者目前正用G-CSF治疗。在一些实施例中，在开始用马伏沙福或其药学上可接受的盐治疗之后，G-CSF的施用剂量和/或频率降低(同时维持治疗方案的有效性)。在一些实施例中，在开始用马伏沙福或其药学上可接受的盐治疗之后，完全中断用G-CSF治疗(同时维持患者的中性粒细胞减少症的有效治疗)。
在一些实施例中，患者患有特发性中性粒细胞减少症。在一些实施例中，患者患有严重特发性中性粒细胞减少症。在一些实施例中，患者患有慢性中性粒细胞减少症。在一些实施例中，患者患有SCN、CIN或AIN。在一些实施例中，患者已经历基因检测，但未诊断遗传异常。在一些实施例中，基因检测无定论。在一些实施例中，基因检测显示无已知遗传异常或遗传异常与中性粒细胞减少症不相关。在一些实施例中，患者患有不归因于遗传异常而归因于感染性、发炎性、自体免疫性或恶变起因中的一或多者的中性粒细胞减少症。在一些实施例中，恶变起因为癌症。
在一些实施例中，患者患有严重先天性中性粒细胞减少症、疑似再生障碍性贫血、B细胞免疫缺陷、幼年型骨髓发育不良综合征(MDS)、慢性骨髓单核细胞性白血病、严重埃-巴二氏病毒感染或埃-巴二氏相关癌症、B细胞急性成淋巴细胞性白血病或不明原因的骨髓衰竭。
在一些实施例中，患者已经历基因检测且已诊断除与WHIM综合症相关的遗传异常(例如CXCR4基因的功能获得性突变)以外的遗传异常。在一些实施例中，患者患有先天性中性粒细胞减少症。在一些实施例中，所述患者具有选自以下的遗传异常：GSD1b、G6PC3缺乏症、GATA2缺乏症、在髓细胞/前髓细胞阶段无骨髓成熟停止的遗传限定病况或不明确的遗传异常。
在一些实施例中，提供的方法进一步包括从患者获得生物样品并测量疾病相关的生物标记的量。在一些实施例中，生物样品为血液样品。在某些实施例中，疾病相关的生物标记选自由以下组成的群组：CXCR4、SDF-1α/CXCL12和GRK3(G蛋白偶合受体激酶3)。
剂量水平和方案可以由治疗临床医师设置，并且通常取决于例如患者的年龄、重量、性别和一般健康状况等因素。在一些实施例中，以约25毫克/天到约1200毫克/天的口服剂量(例如PO QD)施用马伏沙福或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，日剂量为约50毫克/天到约800毫克/天；约100毫克/天到约800毫克/天；约150毫克/天到约800毫克/天；约200毫克/天到约800毫克/天；约250毫克/天到约800毫克/天；约300毫克/天到约800毫克/天；约350毫克/天到约800毫克/天；或约400毫克/天到约800毫克/天。
在一些实施例中，日剂量为约100毫克/天到约600毫克/天；约200毫克/天到约600毫克/天；约300毫克/天到约500毫克/天；或约350毫克/天到约450毫克/天。在特定实施例中，以约400毫克/天的日剂量PO QD施用马伏沙福或其药学上可接受的盐。尽管优选地每日一次施用日剂量，但临床医师也可以选择将所述剂量分成在当天每隔一定时间间隔服用的两个或更多个部分。举例来说，日剂量可以分成两部分，日剂量的一半在早晨施用，且日剂量的另一半在下午或晚间施用。日剂量的两个等份之间的时间间隔可以是4小时到约16小时；优选约5小时到约15小时；或更优选约6小时到约14小时；约7小时到约13小时；或约8小时到约12小时。
在一些实施例中，取自患者的细胞展现增加的CXCR4表达。
在一些实施例中，方法进一步包括从患者获得生物样品并测量疾病相关的生物标记的量。
在一些实施例中，生物样品为血液样品。
在一些实施例中，疾病相关的生物标记为ANC、ALC、总白血球计数(WBC)或循环CXCR4。
在一些实施例中，每天一次(QD)口服施用(PO)马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物。
在一些实施例中，每天两次(BID)口服施用(PO)马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物。
在一些实施例中，所公开的方法包括施用马伏沙福单位剂型，所述单位剂型包括组合物，所述组合物包括：
(a)按组合物的重量计，占约10-20％的马伏沙福或其药学上可接受的盐；
(b)按组合物的重量计，占约70-85％的微晶纤维素；
(c)按组合物的重量计，占约5-10％的交联羧甲纤维素钠；
(d)按组合物的重量计，占约0.5-2％的硬脂酰反丁烯二酸钠；以及
(e)按组合物的重量计，占约0.1-1.0％的胶态二氧化硅。
在一些实施例中，单位剂型呈胶囊形式。
在一些实施例中，剂型包括约25mg马伏沙福或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，所述剂型包括约50mg；100mg；200mg；300mg；400mg；500mg；600mg；或800mg马伏沙福或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗有需要的患者的中性粒细胞减少症(例如SCN或CIN)的方法，包括向患者施用所公开的单位剂型的步骤。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗有需要的患者的中性粒细胞减少症(例如SCN或CIN)的方法，其包括以有效增加患者中(例如患者的血液中)的绝对中性粒细胞计数(ANC)和/或增加绝对淋巴细胞计数(ALC)的量向所述患者施用马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物。在一些实施例中，患者的ANC和/或ALC相比治疗前基线计数增加至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗有需要的患者的中性粒细胞减少症(例如SCN或CIN)的方法，其包括以有效将绝对中性粒细胞计数(ANC)增加到大于或等于500/μL的水平和/或将绝对淋巴细胞计数(ALC)增加到大于或等于1000/μL的水平的量向所述患者施用马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物。
在一些实施例中，所述患者最初在用马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物治疗之前展现小于600μL的ANC和/或小于1000/μL的ALC。
在一些实施例中，所述患者最初在用马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物治疗之前展现小于500/μL的ANC和/或小于650/μL的ALC。
在一些实施例中，基于至少85％的评定，所公开的方法使得ANC水平增加到至少约500/μL、至少约600/μL、至少约700/μL、至少约800/μL、至少约900/μL、至少约1000/μL、至少约1,100/μL或至少约1,200/μL，或增加到大约免疫***正常运作的人的ANC水平。
在一些实施例中，基于至少85％的评定，所公开的方法使得ALC增加到至少约1000/μL、约1,200/μL或约1,500/μL，或增加到大约免疫***正常运作的人的ALC。
在一些实施例中，所公开的方法使得患者的感染频率降低，例如感染减少至少10％；至少25％；或至少50％。在一些实施例中，所述方法降低呼吸道感染频率。
在一些实施例中，所公开的方法使得总循环WBC、中性粒细胞和/或淋巴细胞的含量增加。在一些实施例中，WBC、中性粒细胞和/或淋巴球细胞的细胞计数增加到大约1.4基线的基线。在一些实施例中，WBC、中性粒细胞和/或淋巴细胞的细胞计数增加到大约1.6×基线、1.8×基线或2.0×基线。在一些实施例中，WBC、中性粒细胞和/或淋巴细胞的细胞计数增加到大约2.9×基线。在一些实施例中，淋巴细胞的细胞计数增加到大约2.9×基线。在一些实施例中，中性粒细胞的细胞计数增加到大约2.7×基线，且淋巴细胞增加到大约1.9×基线。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的中性粒细胞减少症(例如SCN或CIN)的方法，其中所述方法包括结合针对中性粒细胞减少症(例如SCN或CIN)的另一治疗，向所述患者施用有效量的马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的中性粒细胞减少症(例如SCN或CIN)的方法，其中所述患者未接受治疗或已接受用G-CSF或其变体的常规或预防性治疗。所述方法包括向所述患者施用有效量的马伏沙福。施用马伏沙福的时间可以在施用G-CSF或其变体之前、同时或之后。
在某些实施例中，在开始施用马伏沙福之后，向所述患者施用的G-CSF的剂量可能降低，同时维持绝对中性粒细胞计数(ANC)等于或高于500个细胞/微升。
在某些实施例中，向患者施用的G-CSF的剂量相对于患者在开始用马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物治疗之前的先前剂量降低至少约25％。在某些实施例中，向患者施用的G-CSF的剂量相对于患者在开始用马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物治疗之前的先前剂量降低至少约50％、75％或95％。在某些实施例中，向患者施用的G-CSF或GM-CSF或其变异体的剂量降低约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
在某些实施例中，G-CSF或GM-CSF或其变异体的给药频率降低，例如频率降低至少25％、50％、75％或90％。
在某些实施例中，可以免除G-CSF或GM-CSF或其变异体的施用，或仅在紧要的情况下，例如在ANC水平降到低于500个细胞/微升时施用。G-CSF或GM-CSF或其变异体的剂量降低可以通过降低在任一时间施用的剂量和/或通过增加剂量施用的时间间隔，例如每三天一次而不是每两天一次来实现。
在一些实施例中，患者以每日口服马伏沙福的耐受良好的剂量(例如每天400mg)开始，其中患者当前正接受全剂量(1×)的G-CSF或聚乙二醇化G-CSF。通常监测患者的ANC。在一些实施例中，如果患者的ANC处于或高于1000个细胞/微升，那么将患者的G-CSF或聚乙二醇化G-CSF剂量降低大约25％的系数(即降到0.75×剂量)。在一些实施例中，如果ANC保持处于或高于1000个细胞/微升，那么(a)进一步降低患者的G-CSF或聚乙二醇化G-CSF剂量；(b)增加或减少马伏沙福的施用日剂量；或(a)和(b)两者。通常，此时，将继续监测ANC，维持ANC为至少500个细胞/微升的目标。只要患者的ANC保持高于500个细胞/微升，就任选地进一步降低患者的G-CSF或聚乙二醇化G-CSF剂量。在一些实施例中，所述方法减少骨痛或G-CSF或聚乙二醇化G-CSF的其它不良作用。
如果发现患者的所测量ANC在500与1000个细胞/微升之间，那么(a)进一步降低患者的G-CSF或聚乙二醇化G-CSF剂量；(b)增加马伏沙福日剂量；或(a)和(b)两者。在一些实施例中，所述方法提供至少500个细胞/微升的ANC的维持。在一些实施例中，只要患者的ANC保持高于500个细胞/微升，就任选地进一步降低患者的G-CSF或聚乙二醇化G-CSF剂量。在一些实施例中，所述方法减少骨痛或G-CSF或聚乙二醇化G-CSF的其它不良作用。
剂量和调配物
马伏沙福
CXCR4抑制剂，例如下文更详细描述的化合物马伏沙福(先前称为X4P-001、AMD070或AMD11070)或其药学上可接受的盐或其药物组合物，既适用作单一疗法，也适用作与一或多种本文描述的其它治疗剂的组合疗法。因此，在一个方面，本发明提供一种用于治疗中性粒细胞减少症(例如本文描述的那些中性粒细胞减少症)的方法，其通过向有需要的患者施用有效量的CXCR4抑制剂(例如马伏沙福)或其药学上可接受的盐或其药物组合物来进行。在一些实施例中，所述方法进一步包含同时或依序共同施用有效量的一或多种其它治疗剂，例如本文描述的那些治疗剂。
马伏沙福(以前称为X4P-001、AMD 070或AMD11070)是CXCR4的小分子拮抗剂，具有阻断野生型和突变型CXCR4的信号传导活性增强的潜力，从而使得循环白血球数量增加(白细胞增多症)，比基线高2.9倍(400mg单剂量受试者)，峰值在给药后2至4h之间(斯通,2007)，其方式为抑制骨髓基质细胞与许多胚系的成熟白细胞之间的CXCR4依赖性相互作用，因此允许将这些细胞释放到循环中(莱尔斯血液2003)。
马伏沙福为趋化因子受体4型(CXCR4)的第二代小分子非竞争性变构拮抗剂，其通过结合于受体的胞外域而起作用，从而响应于其配体C-X-C模体趋化因子配体12(CXCL12)特异性及可逆地抑制受体信号传导。马伏沙福目前正针对患有癌症(肾细胞癌)、华氏巨球蛋白血症(
Macroglobulinemia)以及疣、低丙种球蛋白血症、感染和骨髓粒细胞缺乏症(myelokathexis；WHIM)综合症的患者进行临床开发。化学式为：C21H27N5；且分子量为349.48amu。马伏沙福的化学结构根据式I如下：
从2019年5月起，在临床研究(n＝70名健康志愿者，n＝16HIV，n＝99肿瘤学，n＝8WHIM综合症)中，大约193名健康志愿者和患者已用马伏沙福治疗。总体上，马伏沙福一般耐受良好，无马伏沙福相关严重AE(SAE)导致任何患者出现致命后果。
在某些实施例中，以每日约25mg到约800mg的量，每日一次(QD)或每日两次(BID)口服施用(PO)马伏沙福、其药学上可接受的盐、或者包括马伏沙福或其药学上可接受的盐的组合物。在某些实施例中，剂量组合物可以按分次剂量，相隔大约12小时，一日两次提供。在其它实施例中，剂量组合物可以每日一次提供。马伏沙福的终末半衰期大体上测定为约12到约24小时之间，或大约14.5小时。在某些实施例中，适用于本发明的马伏沙福的剂量为每日约25mg到约1200mg。在其它实施例中，适用于本发明的马伏沙福的剂量可以在以下范围内：每日约25mg到约1000mg、每日约50mg到约800mg、每日约50mg到约600mg、每日约50mg到约500mg、每日约50mg到约400mg、每日约100mg到约800mg、每日约100mg到约600mg、每日约100mg到约500mg、每日约100mg到约400mg、每日约200mg到约800mg、每日约200mg到约600mg、每日约300mg到约600mg、每日约200mg到约500mg、每日约200mg到约400mg。
在其它实施例中，施用的马伏沙福或其药学上可接受的盐的剂量在以下剂量范围内：每日约100mg到约800mg、每日约200mg到约600mg、每日约300mg到约500mg或每日约350mg到约450mg；或日剂量为约100毫克/天；125毫克/天；150毫克/天；175毫克/天；200毫克/天；225毫克/天；250毫克/天；275毫克/天；300毫克/天；325毫克/天；350毫克/天；400毫克/天；425毫克/天；450毫克/天；475毫克/天；500毫克/天；525毫克/天；550毫克/天；575毫克/天；600毫克/天；625毫克/天；650毫克/天；675毫克/天；700毫克/天；725毫克/天；750毫克/天；775毫克/天或800毫克/天。在罕见情况下，可以按超过800毫克/天的量施用马伏沙福或其药学上可接受的盐的剂量，同时注意使这种施用的所有不良作用减到最少或予以避免。
在一些实施例中，所提供的方法包括向患者施用包括马伏沙福的药学上可接受的组合物，其中组合物经调配用于口服施用。在某些实施例中，组合物经调配用于呈片剂、囊片或胶囊形式口服施用。在一些实施例中，包括马伏沙福的组合物经调配用于呈胶囊形式口服施用。
在某些实施例中，所提供的方法包括向患者施用一或多种包括25mg到1200mg马伏沙福活性成分和一或多种药学上可接受的赋形剂的剂型。在某些实施例中，胶囊包括硬明胶。在一些实施例中，所述剂型包括25mg到800mg马伏沙福活性成分、50mg到600mg马伏沙福活性成分、100mg到500mg马伏沙福活性成分、100mg到400mg马伏沙福活性成分、100mg到300mg马伏沙福活性成分或100mg到200mg马伏沙福活性成分。
在某些实施例中，所公开的方法包括施用包括马伏沙福或其药学上可接受的盐、一或多种稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和润湿剂的组合物。在一些实施例中，所公开的方法包括施用包括25mg到1200mg马伏沙福或其药学上可接受的盐、微晶纤维素、二水合磷酸氢钙、交联羧甲纤维素钠、硬脂酰反丁烯二酸钠、胶态二氧化硅和月桂基硫酸钠的组合物。在一些实施例中，所公开的方法包括施用单位剂型，其中所述单位剂型包括组合物，所述组合物包括25mg到200mg马伏沙福或其药学上可接受的盐、微晶纤维素、二水合磷酸氢钙、交联羧甲纤维素钠、硬脂酰反丁烯二酸钠、胶态二氧化硅和月桂基硫酸钠。在某些实施例中，所公开的方法包括施用单位剂型，所述单位剂型包括组合物，所述组合物包括按以下量存在的马伏沙福或其药学上可接受的盐：约25mg、约40mg、约50mg、约80mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg或约1200mg。在一些实施例中，所提供组合物(或单位剂型)向患者每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用。在一些实施例中，每天一次或每天两次向患者施用所提供的组合物(或单位剂型)。
在一些实施例中，所公开的方法包括施用包括组合物的单位剂型，所述组合物包括：
(a)以组合物的重量计，占约10-30％的马伏沙福或其药学上可接受的盐；
(b)按组合物的重量计，占约60-80％的微晶纤维素；
(c)按组合物的重量计，占约5-10％的交联羧甲纤维素钠；
(d)按组合物的重量计，占约0.5-2％的硬脂酰反丁烯二酸钠；以及
(e)按组合物的重量计，占约0.1-1.0％的胶态二氧化硅。
在一些实施例中，所公开的方法包括施用包括组合物的单位剂型，所述组合物包括：
(a)按组合物的重量计，占约15％的马伏沙福或其药学上可接受的盐；
(b)按组合物的重量计，占约78％的微晶纤维素；
(c)按组合物的重量计，占约6％的交联羧甲纤维素钠；
(d)按组合物的重量计，占约1％的硬脂酰反丁烯二酸钠；以及
(e)按组合物的重量计，占约0.2％的胶态二氧化硅。
在一些实施例中，所公开的方法包括施用包括组合物的单位剂型，所述组合物包括：
(a)按组合物的重量计，占约10-20％的马伏沙福或其药学上可接受的盐；
(b)按组合物的重量计，占约25-40％的微晶纤维素；
(c)按组合物的重量计，占约35-55％的二水合磷酸氢钙；
(c)按组合物的重量计，占约4-15％的交联羧甲纤维素钠；
(d)按组合物的重量计，占约0.3-2％的硬脂酰反丁烯二酸钠；
(e)按组合物的重量计，占约0.1-1.5％的胶态二氧化硅；以及
(g)按组合物的重量计，占约0.1-1.5％的月桂基硫酸钠。
在一些实施例中，所公开的方法包括施用包括组合物的单位剂型，所述组合物包括：
(a)按组合物的重量计，占约13％的马伏沙福或其药学上可接受的盐；
(b)按组合物的重量计，占约32％的微晶纤维素；
(c)按组合物的重量计，占约44％的二水合磷酸氢钙；
(c)按组合物的重量计，占约8％的交联羧甲纤维素钠；
(d)按组合物的重量计，占约1.4％的硬脂酰反丁烯二酸钠；
(f)按组合物的重量计，占约0.4％的胶态二氧化硅；以及
(g)按组合物的重量计，占约0.7％的月桂基硫酸钠。
在一些实施例中，所公开的方法包括施用包括组合物的单位剂型，所述组合物包括：
(a)按组合物的重量计，占约35-75％的马伏沙福或其药学上可接受的盐；
(b)按组合物的重量计，占约5-28％的微晶纤维素；
(c)按组合物的重量计，占约7-30％的二水合磷酸氢钙；
(d)按组合物的重量计，占约2-10％的交联羧甲纤维素钠；
(e)按组合物的重量计，占约0.3-2.5％的硬脂酰反丁烯二酸钠；
(f)按组合物的重量计，占约0.05-1.2％的胶态二氧化硅；以及
(g)按组合物的重量计，占约0.2-1.2％的月桂基硫酸钠。
由于可能需要施用活性化合物的组合，例如出于治疗特定疾病或病况的目的，在本发明的范围内的是其中至少一种含有根据本发明的化合物的两种或更多种药物组合物可以适宜地呈适用于共同施用组合物的试剂盒形式组合。因此，本发明的试剂盒包含：两种或更多种个别药物组合物，所述药物组合物中的至少一种含有本发明的化合物；以及用于分开保存所述组合物的构件，例如容器、分隔瓶或分隔箔包。这类试剂盒的实例为用于封装片剂、胶囊等的熟悉泡壳包装。
本发明的试剂盒尤其适用于施用不同剂型(例如口服和非经肠)，以便以不同给药时间间隔施用个别组合物，或针对彼此滴定个别组合物。为了有助于依从性，试剂盒通常包含施用说明书并且可配备有记忆辅助物。
以下实例更详细地解释本发明。给到以下制剂和实例以使本领域的技术人员能够更清楚地理解并实施本发明。然而，本发明的范围不受例示的实施例限制，所述实施例打算作为本发明的单方面的说明，且功能上等效的方法在本发明的范围内。实际上，根据前述描述和附图，除了本文中描述的修改之外，本发明的各种修改对本领域的技术人员来说也将变得显而易见。这类修改意图在所附权利要求书的范围内。
说明书中所引用的每个文件的内容全文以引用的方式并入本文中。
范例
实例1：X4P-001对CXCR4的作用的非临床评估：体外药理学
已深入地研究X4P-001(以前命名为AMD11070)的体外药理学并报告结果[莫希(Mosi)2012]。在下文呈现来自莫希2012文献出版物的相关信息。将SDF-1α同种型用于下文描述的实验。
X4P-001抑制SDF-1α与CXCR4的结合
显示X4P-001在异源竞争结合分析中抑制[125I]-SDF-1α与CCRF-CEM细胞(天然地表达CXCR4的T类淋巴母细胞系[克伦普1997])的结合。分析结果展示于图4中。将数据拟合到单一位点结合模型并得到12.5±1.3nM的IC50。
X4P-001抑制CXCR4细胞信号传导
CXCR4为G蛋白偶合受体[巴乔里尼1998，兹洛尼克2000]。因而，可以使用GTP的不可水解类似物，例如经荧光标记铕-GTP(Eu-GTP)或经放射性标记[35S]-GTPγS来测量受体的活化。图5和图6中所示的结果显示X4P-001分别在Eu-GTP结合和[35S]-GTPγS分析中以39.8±2.5nM和19.0±4.1nM的IC50值抑制CXCR4活化。
在G蛋白偶合受体活化后，触发胞内信号传导路径，使得从胞内存储释放钙。所述钙通量可以使用在结合钙后发出荧光的钙螯合分子Fluo-4分析。X4P-001能够以9.0±2.0nM的IC50抑制CCRF-CEM细胞中SDF-1α(2.5nM SDF-1α)介导的钙通量。结果展示于图7中。
所有趋化因子的关键性质在于其诱导对趋化因子浓度梯度的趋化性反应。X4P-001能够以19.0±4.0nM的IC50抑制CCRF-CEM细胞的SDF-1α介导的趋化性，如图8中所示。
以上体外结果的汇总呈现在下文表2中：
表2：与不同生物学反应相关的X4P-001(IC50)的体外浓度
| 反应 | IC<sub>50</sub>(nm) |
| 配体结合 | 12.5±1.3 |
| Eu-GTP | 39.8±2.5 |
| [<sup>35</sup>S]-GTP | 19.0±4.1 |
| 钙通量 | 9.0±2.0 |
| 趋化性 | 19.0±4.0 |
| 平均IC<sub>50</sub> | 21.5 |
马伏沙福对CXCR4的选择性
为了证实X4P-001对CXCR4的特异性，在钙信号传导分析中针对一组趋化因子受体且在针对BLT1(白三烯B4(LTB4)的受体)和CXCR7的配体结合分析中对其进行测试。LTB4为一种强效化学引诱剂，且其受体为G蛋白偶合受体。表3中的结果显示，X4P-001针对CCR1、CCR2b、CCR4、CCR5、CCR7、CXCR3和LTB4的IC50在所有情况下都>50mM。X4P-001在10mM的浓度下并不抑制SDF-1α与CXCR7的结合，所述浓度为这个分析中测试的最大浓度。总之，这些数据表明X4P-001为CXCR4的选择性抑制剂。
表3：用马伏沙福处理以用于IC50测定的细胞系的钙通量反应
体外研究的讨论和结论
使用天然表达CXCR4的CCRF-CEM细胞系[克伦普1997]，已显示X4P-001抑制SDF-1α配体与CXCR4的结合，其中IC50为12.5±1.3nM。X4P-001还抑制CXCR4活化和信号传导，如由使用荧光Eu-GTP或经放射性标记的[35S]-GTPγS结合分析的两个分析中CXCR4受体的SDF-1α介导G蛋白活化的抑制(其中IC50值分别为39.8±2.5nM和19.0±4.1nM)和SDF-1α介导钙通量的抑制(IC50为9.0±2.0nM)所示。X4P-001还抑制SDF-1α介导的趋化性，一种CXCR4介导的生理反应，其中IC50为19.0±4.0nM。另外，X4P-001对以下任一者几乎无或无抑制作用：MIP1α、MCP-1、TARC、RANTES、MIP-3β或IP10介导的钙通量，CCR1、CCR2b、CCR4、CCR5、CCR7和CXCR3分别的配体或SDF-1α与CXCR7的结合，或LTB4与BLT1(一种介导趋化性的替代G蛋白偶合受体)的结合。这些数据表明X4P-001为相对于评估的另一趋化因子受体，对CXCR4具选择性的抑制剂。
另外，已通过在钙通量分析中、在增加量的X4P-001存在下比较SDF-1α的剂量/反应显示X4P-001为CXCR4的变构抑制剂[莫希2012]。基于由非竞争性结合介导的抑制，抑制程度因此仅取决于X4P-001的浓度且与SDF-1α配体的浓度无关。
体内药理学
X4P-001的主要体内药理学作用是从骨髓动员白血球(WBC)。下文概述三项研究，其证实WBC从比格犬和C3W/He J小鼠的骨髓的动员。
在雄性比格犬中的血液学作用
三只禁食雄性比格犬通过口服管饲以1mL/kg体积以5、15和35mg/kg(1只狗/剂量水平)的剂量水平接受呈水溶液的单次剂量的X4P-001。在多个时间点通过颈静脉的直接静脉穿刺从每只动物获得血液样品(各约3mL)，并使用含有K3EDTA作为抗凝剂的
管收集。在给药前以及给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、7、12和24小时获得血液样品。在自动化分类分析之前，将血液样品存储在环境室温下。
在测试物施用当天，在给药之前测定体重。至少每日一次且在血液采样时观察动物。
血液学参数包含以下：
·白血球计数(WBC)
·分类白血球计数(绝对和相对)
·中性粒细胞
·淋巴细胞
·单核细胞
·嗜酸性粒细胞
·嗜碱性粒细胞
·较大未染色细胞(LUC)
·红细胞压积(HCT)
·血红蛋白(HGB)
·平均红细胞血红蛋白(MCH)
·平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)
·平均红细胞体积(MCV)
·血小板计数(PLT)
·红血球计数(RBC)
结果
X4P-001对WBC以及绝对中性粒细胞与淋巴细胞计数的影响展示于图8中。WBC的最大增加发生在给药后4到12小时。峰升高范围为在15和35mg/kg剂量水平下比基线值高1.8到2.9倍，其中在5mg/kg剂量水平下观察到略低(1.5倍)的升高。尽管受较小样品尺寸限制，但这些结果表明可能已在较高剂量水平下实现最大增加。WBC、中性粒细胞和淋巴细胞计数在24小时处在15和35mg/kg剂量水平下保持升高，具有返回到基线的迹象。未观察到其它血液学作用。
具有14天恢复期的比格犬的28天口服(胶囊)研究
在雄性和雌性比格犬中用X4P-001进行28天GLP口服(胶囊)毒理学研究，且观察到血液学作用，其中通过口服胶囊每日两次(至少相隔7小时)持续28天施用X4P-001。在14天恢复期之后评估所处理动物亚群。表4呈现方案设计，且表5呈现评估时间表。
表4：关于狗的28天毒性研究的方案设计
| 组 | 剂量水平(毫克/千克/天)<sup>a</sup> | 动物终末尸检 | 动物14天恢复期 |
| 1 | 0(空白胶囊) | 3M,3F | 2M,2F |
| 2 | 10 | 3M,3F | -- |
| 3 | 30 | 3M,3F | -- |
表5：方案评估和时间表
| 评估 | 时间表 |
| 研究持续时间 | 第-10天到第42天 |
| 处理 | 第1天到第28天，每日两次 |
| 临床观察 | 每日两次 |
| 食物消耗 | 每日 |
| 体重 | 每周 |
| 生命体征<sup>a</sup> | 给药前适应期；最终给药周；最终恢复周 |
| 眼科学 | 给药前和第4周期间 |
| 心电图评估 | 给药前和第4周期间，在第一次日剂量后约1小时 |
| 临床病理学<sup>b</sup> | 给药前d-10、d-2；给药后第29天(所有组)，第42天(仅恢复) |
| 尸检<sup>c</sup> | 第29天，终止；第42天，恢复 |
a.生命体征包括心率、血压和体温
b.临床病理学包括血液学、凝血、血清和尿液分析(仅在给药前进行一次)。
c.尸检研究包括器官重量、肉眼与显微镜观察，包含500个细胞的骨髓分类计数。
如以下表6中所示，在终止时(第28天)观察到中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞的绝对计数增加；这些细胞在雌性中具有更大量值并更可能在统计学上显著。视为这些变化符合X4P-001的药理学作用。在14天恢复期(仅评估100mg/kg剂量组)之后，所有血液学结果返回正常水平内。
表6：在狗的28天口服毒性研究终止时的血液学发现
abs，绝对；
p<0.05相较于相同性别的对照动物
X4P-001在小鼠中的血液学作用
进行进一步研究以确定X4P-001是否动员小鼠中的祖细胞/干细胞。所有实验都在C3W/He J小鼠体内进行。以下文描述的剂量经由单次皮下注射施用X4P-001和AMD3100/普乐沙福(plerixafor)。通过每毫升血液的粒细胞-巨噬细胞(CFU-GM)、红细胞(BFU-E)和多潜能(CFU-GEMM)祖细胞的数目来评定X4P-001的动员能力。用lU/mL rhu EPO、50ng/mL rmuSLF、5％vol/vol美洲商陆丝裂原小鼠脾脏细胞改良性培养基(PWMSCM)和0.1mM氯化血红素的组合刺激祖细胞以体外形成集落。在37℃、5％ CO2下、降低(5％ CO2)及在加湿腔中培育后7天，对板进行评分。
结果
在单次皮下注射之后，X4P-001动员C3H/HeJ小鼠中的祖细胞。在第一次实验中(数据展示于表7中)，小鼠接受5mg/kg的剂量，且在各个时间点(0.25、0.5、1、2、6和24小时)测量循环血液中的祖细胞数目。成核细胞动员的峰值出现在注射后大约1至2小时。CFU-GM、BFU-E和CFU-GEMM的峰值增加分别为对照(生理盐水注射)的4.21(30分钟)、2.49-2.54(30-60分钟)和2.58-2.67(30-60分钟)倍。
表7：祖细胞动员的X4P-001时间过程
每组动物数＝3，对照组＝1，总动物数＝21
通过在以各种剂量(1.5、2.5、5、10和20mg/kg)注射后1小时测量血液中循环祖细胞的数目，进行X4P-001剂量反应。如表8中所示，可用X4P-001动员的祖细胞数目(以CFU-GM的倍数增加例示)似乎存在上限。在5-20mg/kg下，循环血液中CFU-GM的数目相对于对照以剂量依赖性方式增加，峰值倍数增加为6.0到7.7。在10mg/kg下注意到BFU-E和CFU-GEMM的分别2.3和3.8的峰值倍数增加。在低于5mg/kg X4P-001的剂量下，BFU-E和CFU-GEMM数目的倍数增加在统计学上不显著。
表8：C3H/HeJ小鼠中的剂量反应
每组动物数＝3，对照组1，总动物数＝18
进行最终实验以比较X4P-001和AMD3100/普乐沙福的祖细胞动员能力。以5mg/kg的剂量皮下施用两种药物，且对比在注射后0.25、0.5、1和2小时针对X4P-001测量，在单个的1小时时间点针对AMD3100测量循环血液中祖细胞的数目(AMD3100的动员峰值，数据未展示)。如比较CFU-GM、BFU-E和CFU-GEMM的倍数增加的表9中所示，AMD3100引起9.11、3.12和4.35的相应最大增加，而X4P-001的相应动员峰值为3.56、2.84和3.21。
表9：与AMD3100/普乐沙福比较的马伏沙福时间过程(剂量5mg/kg)
每组动物数＝3，对照组＝1，总动物数＝18
体内研究的结论
比格犬中5、15和35mg/kg的单次口服剂量的X4P-001使得总循环WBC、中性粒细胞和淋巴细胞的含量增加。所述增加在4小时处始终明显且通常在12小时处达到峰值，偶尔提前。在5mg/kg下，所有三种细胞计数都增加到1.47×基线。在15mg/kg下，中性粒细胞增加到1.8×且淋巴细胞增加到2.9×；并且在35mg/kg下，中性粒细胞增加到2.7×且淋巴细胞增加到1.9×。
在狗的多剂量毒性研究中，28天后的血液学作用定性且定量地符合比格犬的单次剂量研究中的发现。
在C3H/HeJ小鼠中，X4P-001以剂量依赖性方式增加循环祖细胞的数目，直到皮下剂量为5-10mg/kg。
实例2：临床方案：待治疗的患者
患有严重CIN或选定先天性中性粒细胞减少症并且用预防性G-CSF治疗的患者
在下文描述的研究中可以治疗的患者包含患有严重形式的CIN或选定先天性中性粒细胞减少症病症的患者。
为了符合在本研究中用马伏沙福治疗的条件，患有严重CIN的患者必须具有自诊断起任何时间持续超过3个月的ANC<500个细胞/微升的病史；且必须在超过12个月前已诊断患有不可归因于药物、感染性、遗传性、发炎性、自体免疫性或恶变起因的严重CIN。在此特定试验中，患者当前必须在接受马伏沙福的第一剂量之前用预防性稳态G-CSF方案治疗>15天；如果进行骨髓活检/穿刺，必须在最近的骨髓活检/穿刺中具有正常细胞遗传学结果；且在开始G-CSF疗法之前，必须无相关血小板减少症或贫血。
为了符合特定临床试验条件，患有选定先天性中性粒细胞减少症病况(包含GSD1b(GSD1b；SLC37A4)、G6PC3缺乏症(G6PC3)或GATA2缺乏症(GATA2))的患者可能目前正接受稳态G-CSF给药，或可能没有使用G-CSF超过15天。患者必须具有关于其突变状态的文件。
以下实验的主要目标在于测定马伏沙福在患有定义如下的严重CIN和选定先天性中性粒细胞减少症病症的患者中的安全性和耐受性：
严重CIN在这一方案中将定义为患者呈现ANC<500个细胞/微升，持续超过3个月且在超过12个月前诊断，并且不可归因于药物或特定遗传性、感染性、发炎性、自体免疫性或恶变起因。
可以根据本研究治疗的先天性中性粒细胞减少症病况包含以下各项：
a.归因于SLC37A4突变的GSD1b，
b.归因于G6PC3突变的G6PC3缺乏症，和
c.归因于GATA2突变的GATA2缺乏症。
患有GSD1b、G6PC3缺乏症或GATA2缺乏症的符合条件的患者必须≥12岁，且具有符合3种指定先天性中性粒细胞减少症之一：GSD1b、G6PC3缺乏症或GATA2缺乏症的基因型确认突变。将告知患者试验设计和目标讨论中关于基因筛查的需求。在签署知情同意书(ICF)后，患者将进行验血(或抹拭)以使用靶向下一代测序(NGS)完成关于已知严重先天性中性粒细胞减少症、其它慢性中性粒细胞减少症病症和伴有中性粒细胞减少症的原发性免疫缺陷的基因筛查。
所有符合条件的患者将持续14天在早晨用400mg的马伏沙福口服治疗(PO)(QD)。
将不允许患有严重CIN或其中一种选定先天性中性粒细胞减少症并在研究开始时用预防性G-CSF治疗的患者在研究过程中修改其G-CSF剂量或方案，并且在研究治疗开始前15天(包含端值)内不得修改其G-CSF剂量或方案。除其标准G-CSF方案以外，这些患者将持续14天接受马伏沙福400mg PO QD。
符合条件的患者在第-1天的基线评定将发生在开始用研究药物之前的6小时住院期间，并且将由以下时间的用以监测ANC和ALC水平的血液采样组成：0、30、60和90分钟(各±5分钟)，以及2、3、4和6小时(各±15分钟)。将对这些基线ANC和ALC值求平均，且在之后将称作基线ANC和ALC。另外，患者稍后将在0和4小时处进行ECG。
将在第1天进行第一剂量的400mg马伏沙福的施用。将在给药后4小时进行ECG。将在第1天在如下时间进行用以监测ANC和ALC水平的血液采样(PD)以及PK采样：给药后0(给药前且之前最多15分钟)、30、60和90分钟(各±5分钟)，以及2、3、4和6小时(各±15分钟)。
在第8天，将在以下时间进行血液采样(PK/PD)：给药后0(给药前且之前最多15分钟)、30、60和90分钟(各±5分钟)，以及2、3、4和6小时(各±15分钟)。将另外进行血液学全血细胞计数和分类以用于安全性评估。
在第14天(治疗结束或EOT)，患者将接受其最终剂量的马伏沙福400mg并在以下时间接受最终血液采样(PK/PD)：给药后0(给药前且之前最多15分钟)、30、60和90分钟(各±5分钟)，以及2、3、4和6小时(各±15分钟)。
在EOT处，患者将以100％原始每周剂量继续其基线G-CSF方案。
患有选定先天性中性粒细胞减少症/未用预防性G-CSF治疗的患者
患有选定先天性中性粒细胞减少症之一的在研究开始30天内未用预防性G-CSF治疗的患者将持续14天接受单独的马伏沙福，400mg PO QD。
符合条件的患者在第-1天的基线评定将发生在开始用研究药物之前的6小时住院期间，并且将由以下时间的用以监测ANC水平的血液采样组成：0、30、60和90分钟(各±5分钟)，以及2、3、4和6小时(各±15分钟)。将对这些基线ANC和ALC值求平均，且在之后将称作基线ANC和ALC。另外，患者稍后将在0和4小时处进行ECG。
将在第1天进行第一剂量的400mg马伏沙福的施用。将在给药后4小时进行ECG。将在第1天在如下时间进行用以监测ANC水平的血液采样(PD)以及PK采样：给药后0(给药前且之前最多15分钟)、30、60和90分钟(各±5分钟)，以及2、3、4和6小时(各±15分钟)。
在第8天，将在以下时间进行血液采样(PK/PD)：给药后0(给药前且之前最多15分钟)、30、60和90分钟(各±5分钟)，以及2、3、4和6小时(各±15分钟)。将另外进行血液学全血细胞计数和分类以用于安全性评估。
在第14天(EOT)，患者将接受其最终剂量的马伏沙福400mg并在以下时间接受最终血液采样(PK/PD)：给药后0(给药前且之前最多15分钟)、30、60和90分钟(各±5分钟)，以及2、3、4和6小时(各±15分钟)。
在所有患者中，在感染的情况下，患者可以接受任何标准护理抗生素和/或外科手术(即引流)。
将在整个研究期间监测患者的安全性和依从性。
如果在第8天的任何时间点，中性粒细胞计数≥30,000个细胞/微升，那么患者将中断使用马伏沙福。这将被视为显著不良作用(SAE)，且将追踪所述事件直到知晓结果为止。
如果在第8天，中性粒细胞计数介于20,000个细胞/微升与<30,000个细胞/微升之间，研究人员可以选择在第10天和第12天监测中性粒细胞计数：如果中性粒细胞计数>30,000个细胞/微升，那么患者将中断使用马伏沙福。这将被视为SAE，且将追踪所述事件直到知晓结果为止。
所有患者将在治疗后30天(±5天)参加研究结束(EOS)访视。
研究概要呈现的图3中。将如所描述进行所有评定。
功效评定
将测量绝对中性粒细胞计数和ALC以用于计算超过阈值的次数和AUC。患者在以下时间点进行血液样品收集：
·给药后的时间0(给药前，之前最多15分钟)、30、60和90分钟(±5分钟)，以及2、3、4和6小时(各±15分钟)。
将通过标准方法测定绝对中性粒细胞计数和ALC。将全血样品送到试验委托者所选的中心实验室。
所有患者将在治疗后30天(±5天)参加研究结束(EOS)访视。
为了评定马伏沙福的作用，将进行详细的统计分析。将根据疾病组(CIN、先天性中性粒细胞减少症)汇总和呈现数据。将针对适当癖性、人口统计数据、基线特性、药物暴露、安全性和耐受性以及包含ANC、ALC、AUCANC和AUCALC的功效参数生成附表。将呈现统计数据汇总以分析PK参数和浓度。将通过频率分布(患者数目和百分比)汇总分类变量，且将通过描述性统计数据(平均值、标准差、中值、最小值和最大值)汇总连续变量。将不进行正式的统计测试。
G-CSF的减少和/或消除
当前，对于尤其患有特发性中性粒细胞减少症(即起因未知)的受试者的严重中性粒细胞减少症的标准疗法为用粒细胞集落刺激因子(“G-CSF”)(例如非格司亭、来格司亭(lenograstim)或聚乙二醇化非格司亭)治疗。然而，用G-CSF治疗有几个明显的缺点，包含明显骨痛的高发生率。据估计，非格司亭的骨痛发生率为24％和[分别基于非格司亭和聚乙二醇化非格司亭标记报告]到高达66％之间[弗格森(2015)，可行疼痛管理，第15卷，在线：practical painmanagement.com/treatments/pharmacological/non-opioids/antihistamine-g-csf-induced-bone-pain]且聚乙二醇化非格司亭为59％(24％严重骨痛)(科什那等人(2012)临床肿瘤学杂志30:1974-79)。G-CSF还与流感样症状相关。此外，已报告G-CSF与骨髓恶性病(例如脊髓发育不良(MDS)或急性骨髓性白血病(AML))之间的联系。
在本发明之一些实施例中，将马伏沙福用于治疗处于感染风险下的CIN患者。患者可以用或不用G-CSF治疗。
本发明人预期，施用马伏沙福将允许至少一些患者减少或中断使用G-CSF。在一些情况下，这降低G-CSF相关的恶性病和骨髓纤维化的风险，并减少G-CSF相关的骨痛，同时维持免于感染的保护。
患者将以每日口服马伏沙福的耐受良好的剂量(例如每天400mg)开始，其中患者当前正接受全剂量(1×)的G-CSF或聚乙二醇化G-CSF。将监测患者的ANC。如果患者的ANC处于或高于1000个细胞/微升，那么临床医师将考虑将患者的G-CSF或聚乙二醇化G-CSF剂量降低大约25％的系数(即降到0.75×剂量)。如果ANC保持处于或高于1000个细胞/微升，那么临床医师可以考虑(a)进一步降低患者的G-CSF或聚乙二醇化G-CSF剂量；(b)增加或减少马伏沙福的施用日剂量；或(a)和(b)两者。将继续监测ANC，维持ANC为至少500个细胞/微升的目标。只要患者的ANC保持高于500个细胞/微升，临床医师就可以考虑进一步降低患者的G-CSF或聚乙二醇化G-CSF剂量，目的为减少骨痛或G-CSF或聚乙二醇化G-CSF的其它不良作用，并且将继续监测ANC。
如果发现患者的所测量ANC在500与1000个细胞/微升之间，那么临床医师可以考虑(a)进一步降低患者的G-CSF或聚乙二醇化G-CSF剂量；(b)增加马伏沙福日剂量；或(a)和(b)两者。将继续监测ANC，维持ANC为至少500个细胞/微升的目标。只要患者的ANC保持高于500个细胞/微升，临床医师就可以考虑进一步降低患者的G-CSF或聚乙二醇化G-CSF剂量，目的为减少骨痛或G-CSF或聚乙二醇化G-CSF的其它不良作用，并且将继续监测ANC。
如果发现患者的所测量ANC处于或低于500个细胞/微升，那么临床医师可以考虑(a)增加患者的G-CSF或聚乙二醇化G-CSF剂量；(b)增加马伏沙福日剂量；或(a)和(b)两者。
长期研究将评估逐步降低G-CSF剂量并同时维持高于500个细胞/微升的ANC水平的能力。只要患者的ANC保持高于500个细胞/微升，临床医师就可以考虑进一步降低患者的G-CSF或聚乙二醇化G-CSF剂量并继续监测ANC。
还可以采用关于临床有效性或益处的其它度量以便测定使用马伏沙福或其它CXCR4抑制剂的治疗方案的功效。
·外周WBC计数(≥2个独立样品，在不存在急性感染体征或症状的情况下并在过去7天内未接受G-CSF或GM-CSF时获得)显示绝对中性粒细胞计数<900/μL和/或绝对淋巴细胞计数<1,500/μL；
·循环中性粒细胞持续增加(例如，在至少85％的评定中，ANC>600/μL；ANC>800/μL；ANC>1000/μL；或ANC>1,200/μL)。
·循环淋巴细胞持续增加(例如，在至少85％的评定中，ALC>1000/μL；ALC>1,200/μL；或ALC>1,500/μL)。
·响应于至少2种先前施用但未达到所述水平的经批准疫苗，达到预定义保护性抗体水平。
·因感染而缺勤或缺课的天数减少50％
·循环中性粒细胞持续增加。
并非全部评估指标适用于所有中性粒细胞减少症患者。然而，所有患者展现至少一个临床度量标准和一个实验室度量标准。
患者可以优选地以用马伏沙福25mg每日一次、25mg每日两次或50mg每日一次口服治疗开始。在产生毒性的情况下，建议降低剂量(其可以经由增加时间间隔进行；例如每隔一天或每周两次)，或在反应不足的情况下，建议增加剂量(例如每日一次>50mg，或更高日剂量，例如100毫克/天或150毫克/天)。
示范性初始剂量为马伏沙福100mg胶囊，在早晨处于空腹状态下口服施用，午夜后未进食或饮用(除水外)并持续直至给药后2小时。在每日两次给药方案中，胶囊优选地相隔十二个小时口服施用。
实例3：临床治疗方案
慢性中性粒细胞减少症或先天性中性粒细胞减少症患者的给药方案
如果患者在任何时间经历不良作用，尤其治疗限制性毒性，如国家癌症研究不良事件常用术语标准第4.03版所定义，建议降低剂量(即降低剂量和/或增加施用药物的时间间隔)，或暂停施药。另外，治疗医师可以使用其专业判断力和决断力来确定起始剂量以及如何最好地为任何个别患者滴定调节到适当马伏沙福剂量。
可以在本文公开的方法中使用的马伏沙福25mg、100mg和200mg胶囊的示范性组成展示于下文表10A、表10B和表10C中。
表10A：示范性马伏沙福25mg胶囊的定量组成
| 组分 | 参考标准 | 功能 | 量(毫克/胶囊) | ％w/w |
| 马伏沙福 | 内部 | 活性成分 | 25.0 | 14.7 |
| 微晶纤维素 | NF | 稀释剂 | 132.7 | 78.1 |
| 交联羧甲纤维素钠 | NF | 崩解剂 | 10.2 | 6.0 |
| 硬脂酰反丁烯二酸钠 | NF | 润滑剂 | 1.7 | 1.0 |
| 胶态二氧化硅 | USP | 助流剂 | 0.4 | 0.2 |
| 总计 | 170 | 100.0 | ||
| 1号硬明胶胶囊 | USP | 封装 | NA | NA |
表10B：X4P-001 100mg胶囊的组成
表10C：X4P-001 200mg胶囊的组成
实例4：治疗效果评定
循环白血球
通过标准实验室方法分析全血样品的CBC和绝对白细胞分类计数，包含WBC计数，包含淋巴细胞、中性粒细胞和CD34+细胞的绝对数目。实现ANC>1,500/μL；ALC>900/μL的患者的数目和百分比。各受试者的血液中性粒细胞计数相对治疗前基线的绝对增加，包含在给药后数小时观察到的最大值；以及施用稳定药物施用方案在给药前观察到的最大值。将这些结果与来自施用X4P-001的健康成人的数据进行比较。
进行流式细胞术的外周血单核细胞(PBMC)亚群展示于下文表11中。
表11：循环淋巴细胞和单核细胞的候选亚群
药代动力学评估
视需要，可以进行X4P-001的血浆含量对血液样品进行药代动力学评定。按安排收集血液样品。利用MS/MS检测使用逆相高效液相色谱(RP-HPLC)分析样品的X4P-001浓度。这种生物分析方法的验证范围在血浆中为30到3,000ng/mL。
药代动力学(PK)和药效动力学(PD)。为了评估利用X4P-001的疗法的药代动力学性质，即X4P-001含量，可以如下在部分A中的所有患者处获得PK样品：
·第1天：给药前；给药后30、60、90分钟(各±10％)以及2、3、4小时(各±15分钟)处。
·第8天访视：给药前；给药后30、60、90分钟(各±10％)以及2、3、4、6小时(各±15分钟)处。
·第14天访视：给药前；给药后30、60、90分钟(各±10％)以及2、3、4、6小时(各±15分钟)处。
安排在当天较早时候进行访视，并指示患者空腹到达诊所，并且不服用X4P-001的早晨剂量。
使用AUC、Cmax和Cmin的描述性统计数据，在前一周内根据患者和给药方案分析PK。
在第1天、第8天和第14天访视时收集PD样品，同时收集预定的PK样品(参见上文)，用于：
·总白血球(WBC)计数、ANC和ALC。
·评定可以包含通过流式细胞术针对PBMC亚群分析样品。
当然，治疗医师可以运用其专业判断力和决断力以及任何已确立的护理标准，确定应使用哪些评定参数(例如，所需的ANC和ALC水平)确定任何个别患者的治疗方案。
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最后修订于2015年。
Claims (30)
1.一种用于治疗有需要的患者的严重慢性中性粒细胞减少症(SCN)或慢性特发性中性粒细胞减少症(CIN)的方法，其包括向所述患者施用有效量的马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者的绝对中性粒细胞计数小于约500个细胞/微升。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述患者正接受使用G-CSF或GM-CSF或其变体的疗法。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述患者正经历归因于使用G-CSF或GM-CSF或其变体的所述疗法的不良作用。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述患者具有选自以下的遗传异常：GSD1b、G6PC3缺乏症、GATA2缺乏症或在髓细胞/前髓细胞阶段无骨髓成熟停止的遗传限定病况。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中以约100毫克/天到约600毫克/天的剂量施用马伏沙福或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中以约400毫克/天的剂量施用马伏沙福或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的方法，其中所述患者已接受G-CSF并以足以维持临床益处的剂量继续长期给药，每日量为约6mcg/kg(用于患有先天性中性粒细胞减少症的患者)；约2.1mcg/kg(用于患有周期性中性粒细胞减少症的患者)；或约1.2mcg/kg(用于患有特发性中性粒细胞减少症的患者)。
9.一种降低中性粒细胞减少症患者的感染风险的方法，其包括向所述患者施用有效量的马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述患者的绝对中性粒细胞计数小于约500个细胞/微升。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述患者正接受使用G-CSF或GM-CSF或其变体的疗法。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述患者正经历归因于使用G-CSF或GM-CSF或其变体的所述疗法的不良作用。
13.根据权利要求9至12中任一权利要求所述的方法，其中所述患者的选自以下的感染的风险有所升高：呼吸道感染、中耳炎、口腔炎、尿道感染、肾盂肾炎、皮肤脓肿、蜂窝组织炎和败血症。
14.根据权利要求9至13中任一权利要求所述的方法，其中以约100毫克/天到约600毫克/天的剂量施用马伏沙福或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求9至13中任一权利要求所述的方法，其中以约400毫克/天的剂量施用马伏沙福或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求9至15中任一权利要求所述的方法，其中所述患者已接受G-CSF并以足以维持临床益处的剂量继续长期给药，每日量为约6mcg/kg(用于患有先天性中性粒细胞减少症的患者)；约2.1mcg/kg(用于患有周期性中性粒细胞减少症的患者)；或约1.2mcg/kg(用于患有特发性中性粒细胞减少症的患者)。
17.根据权利要求16所述的方法，其中向所述患者施用的G-CSF的所述剂量相对于所述患者在开始用马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物治疗之前的先前剂量降低至少约25％。
18.一种用于降低治疗有需要的患者的严重慢性中性粒细胞减少症(SCN)的G-CSF剂量的方法，其包括向所述患者施用有效量的马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中向所述患者施用的G-CSF的所述剂量相对于所述患者在开始用马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物治疗之前的先前剂量降低至少约25％。
20.根据权利要求18所述的方法，其中向所述患者施用的G-CSF的所述剂量相对于所述患者在开始用马伏沙福或其药学上可接受的盐或组合物治疗之前的先前剂量降低至少约50％。
21.根据权利要求18至20中任一权利要求所述的方法，其中以约100毫克/天到约600毫克/天的剂量施用马伏沙福或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求18至21中任一权利要求所述的方法，其中以约400毫克/天的剂量施用马伏沙福或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求18至22中任一权利要求所述的方法，其中所述患者患有先天性中性粒细胞减少症病况。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述先天性中性粒细胞减少症病况选自由以下组成的群组：归因于SLC37A4突变的GSD1b；归因于G6PC3突变的G6PC3缺乏症和归因于GATA2突变的GATA2缺乏症。
25.根据权利要求18至22中任一权利要求所述的方法，其中所述患者患有慢性特发性中性粒细胞减少症(CIN)病况。
26.根据权利要求18至25中任一权利要求所述的方法，其中所述患者展现小于约500个细胞/微升的绝对中性粒细胞计数。
27.根据权利要求18至25中任一权利要求所述的方法，其中所述患者展现小于约600个细胞/微升的绝对中性粒细胞计数。
28.根据权利要求18至27中任一权利要求所述的方法，其中所述患者正经历归因于G-CSF疗法的不良作用。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述方法提供所述患者的骨痛发生率降低、所述患者的流感样症状发生率降低或所述患者或整个代表性患者群组的骨髓恶性病发生率降低。
30.根据权利要求1至29中任一权利要求所述的方法，其中所述患者不具有与WHIM综合症相关的遗传异常(CXCR4基因的功能获得性突变)。
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