CN115515553A - 包含二羧酸的口腔护理组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供口腔护理组合物，该口腔护理组合物包含二羧酸和约4至约6的pH。本发明提供口腔护理套件，该口腔护理套件包括具有氟化物的第一口腔护理组合物和具有二羧酸的第二口腔护理组合物。本发明提供口腔护理组合物，该口腔护理组合物包含提供侵蚀有益效果、防污有益效果和/或去污有益效果的氟化物和二羧酸。

Description

包含二羧酸的口腔护理组合物

技术领域

本发明涉及口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含具有改善的美白有益效果的二羧酸。本发明还涉及美白口腔护理组合物，所述美白口腔护理组合物包含阳离子抗微生物剂和二羧酸。

背景技术

口腔护理组合物(诸如牙膏和/或洁牙剂组合物)可施用于口腔以清洁和/或保持牙齿、牙龈和/或舌头的美观和/或健康。另外，许多口腔护理组合物可用于去除和/或防止口腔表面上的污渍。口腔护理硬组织表面的美白可以通过化学或物理方式进行。物理试剂包括刷子和磨料的组合。化学试剂包括氧化剂(例如，过氧化物)、抗牙结石剂(例如，多磷酸盐)或能够通过化学作用去除表面污渍的其他试剂(例如，碳酸氢盐)。

每种试剂都有其缺点。氧化剂难以在组合物的生命周期期间避免与口腔护理组合物的其他成分反应。另外，它们不与一些表面污渍反应；从而不实现其主要目的。研磨剂可能对口腔硬组织表面造成损伤。此外，它们不能接近牙齿表面的存在污渍的所有区域(例如，邻间空间)。基于多磷酸盐的抗牙结石剂非常易于在组合物中水解分解为无效的正磷酸盐。在可溶性氟化物的存在下，可以加速分解，产生不溶性氟化物。一些其他化学试剂具有使消费者令人不悦的特征味道。基于碳酸氢盐的牙膏倾向于味道像小苏打，其独特的体验不为广大消费者所享受。总之，由于每种试剂特有的各种原因，配制现有的美白剂具有挑战性。

因此，需要一种美白剂，其可以有效地去除和防止污渍的积聚，同时改善现有的配制挑战。

发明内容

本文公开了一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含(a)二羧酸；以及(b)约4至约6的pH，其中所述口腔护理组合物具有至少约120的表膜清洁率。

本文还公开了一种美白洁齿剂组合物，所述美白洁齿剂组合物包含(a)二羧酸；以及(b)约4至约6的pH，其中所述美白洁齿剂组合物具有至少约120的表膜清洁率。

本文还公开了一种口腔护理套件，所述口腔护理套件包括(a)包含氟化物的第一口腔护理组合物；以及(b)包含二羧酸的第二口腔护理组合物。

本文还公开了一种口腔护理套件，所述口腔护理套件包括(a)包含锡的第一口腔护理组合物；以及(b)包含二羧酸的第二口腔护理组合物。

本文还公开了一种用于美白牙齿的方法，所述方法包括指示使用者将本文公开的组合物中的任一种施用至口腔和/或牙齿。

本文还公开了一种用于美白牙齿的方案，所述方案包括(a)施用包含氟化物和/或锡的洁齿剂组合物持续约30秒至约2分钟的第一持续时间，(b)吐出所述洁牙剂组合物；以及(c)施用包含二羧酸的美白组合物持续约30秒至约2分钟的第二持续时间。

本文还公开了一种美白洁齿剂组合物，所述美白洁齿剂组合物包含(a)二羧酸；以及(b)约4至约6的pH，其中所述美白洁齿剂组合物的表膜清洁率相对于其pH匹配的二羧酸安慰剂增加至少约1.2倍。

具体实施方式

本发明涉及口腔护理美白组合物，所述组合物具有草酸盐并且在特定pH范围内相对于其他常规的化学去污剂提供了出乎意料的高去污有益效果。牙渍或牙齿色斑是由阳离子交联蛋白和胞外多糖引起的，然后其充当有色卟啉和有机和/或无机发色团的储库。交联可以通过电荷-电荷、偶极-偶极和/或偶极-电荷相互作用静电发生。中断这些静电力可以促进去污。所得的发明提供有效的口腔硬组织美白有益效果，而其他美白剂所观察到的缺点较少。

化学美白剂使该有色基质的键松动，从而影响其从口腔硬组织表面去除。虽然不希望受理论束缚，但在口腔硬组织表面上的有色基质中的阳离子交联剂的有效增溶配体的化学试剂可以用于从表面去除污渍。此外，口腔护理组合物的pH和离子强度可以用于通过使阴离子带电部分质子化或通过降低双电层的电势来降低静电键强度，从而进一步促进阳离子部分通过增溶配体(即，美白剂)的增溶。

螯合效应假定多齿配体与金属的络合物比齿状归一化当量的单齿配体稳定的金属络合物(例如，1摩尔二齿配体相比于2摩尔类似结构化的单齿配体)更稳定，因为二齿螯合物相对于单齿络合物的摩尔熵减小。因此，草酸根阴离子的独特性质使其在特定pH范围内成为高度有效的稳定配体。以这种方式，在特定pH范围内的草酸根阴离子能够从染色的口腔釉质和牙本质表面溶解和切除金属阳离子，从而允许容易地去除染色的色原。虽然不希望受理论束缚，但据信，与常规美白剂焦磷酸盐相比，本发明公开的口腔护理组合物提供出人意料地高增白有益效果。

草酸根阴离子可以从釉质矿物中提取钙以便形成该不溶相。直到形成不溶相，草酸盐通过降低釉质相对于钙的局部饱和度来提高釉质表面的表面溶解度。在低pH和低钙含量处(例如，在暴露于口腔护理组合物期间)，草酸根阴离子的施加可能导致釉质表面的可测量软化。出乎意料地发现，在施用低pH、含草酸盐的口腔护理组合物的过程中，随后美白导致在本领域中先前未公开的可测量的表面脱矿质。因此，含草酸盐的口腔护理组合物的较低pH可以为至少约4.5，以避免在常规使用时可能导致损害的釉质表面的可测量软化发生。

定义

为了更清楚地定义本文所用的术语，提供了以下定义。除非另外指明，以下定义均适用于本公开。如果在本公开中使用术语但未在本文中具体定义，则可应用来自IUPACCompendium of Chemical Terminology第2版(1997)的定义，只要该定义不与本文应用的任何其他公开或定义相冲突，或者不使应用该定义的任何权利要求不确定或不能实现。

如本文所用，术语“口腔护理组合物”包括在普通使用过程中不是用于吞咽以用于特定治疗剂的全身给药的目的，而是在口腔中保留足够长的时间以接触牙齿表面或口腔组织的产品。口腔护理组合物的示例包括洁牙剂、牙胶、龈下凝胶、漱口水、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖、牙齿美白条、牙线和牙线涂层、口气清新可溶性条、或者义齿护理或粘合剂产品。口腔护理组合物还可掺入条或膜上以用于直接施用或附接到口腔表面。

除非另外指明，否则如本文所用，术语“洁牙剂组合物”包括牙齿或龈下糊剂、凝胶或液体制剂。洁牙剂组合物可以是单相组合物，或可以是两种或更多种单独洁牙剂组合物的组合。洁牙剂组合物可呈任何期望的形式，如深条纹的、浅条纹的、多层的、糊剂周围有凝胶的、或它们的任意组合。在包括两种或更多种单独洁牙剂组合物的洁牙剂中，每种洁牙剂组合物均可被包含于物理上独立的分配器隔室中，并且并排分配。

可用于本文中的活性成分和其他成分可根据其美容和/或治疗有益效果或其假定的作用或运行模式来在本文中分类或描述。然而应当理解，在一些情况下，可用于本文的活性物质和其他成分可提供多于一种美容和/或治疗有益效果，或者经由不止一种作用模式起作用或运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，而并不旨在将成分限制在所列的具体指定的功能或活性。

术语“口部可接受的载体”包括一种或多种适用于局部口腔给药的相容的固体或液体赋形剂或稀释剂。如本文所用，所谓“相容的”是指组合物的组分能够混合但不相互作用，所述相互作用会显著降低组合物的稳定性和/或功效。本发明的载体或赋形剂可包括漱口水或漱口液的常见和常规组分，如下文中更全面描述：漱口水或漱口液载体材料通常包括但不限于水、醇、湿润剂、表面活性剂和接受改善剂(诸如调味剂、甜味剂、着色剂和/或凉爽剂)中的一种或多种。

如本文所用，术语“基本上不含”是指按此类组合物的总重量计，组合物中存在不超过0.05％、优选地不超过0.01％并且更优选地不超过0.001％的指定材料。

如本文所用，术语“实质上不含”是指所指示的材料不是被有意加入到组合物，或者优选地不以分析可检测的水平存在。这是指包括其中指示的材料仅作为有意加入的其他材料中的一种中的杂质而存在的组合物。

术语“口腔卫生方案”或“方案”可用于使用两个或更多个单独且不同的口腔健康处理步骤，例如牙膏、漱口水、牙线、牙签、喷剂、冲水器、按摩器。

如本文所用，术语“总水含量”是指游离水和不结合口腔护理组合物中其它成分的水。

出于本发明的目的，待使用的相关分子量(MW)是在制备组合物时添加的材料的相关分子量，例如，如果螯合剂是柠檬酸盐物质，则其可以以柠檬酸、柠檬酸钠或实际上其他盐形式提供，所用的MW是添加到组合物中的特定盐或酸的MW，但忽略可能存在的任何结晶水。

虽然本文以“包括”各种组分或步骤的方式描述组合物和方法，但除非另外指明，所述组合物和方法也可“基本上由”或“由”各种组分或步骤组成。

如本文所用，词语“或”当用作两个或更多个元素的连词时，是指包括单独的所述元素或所述元素的组合；例如X或Y，是指X或Y或两者。

如本文所用，冠词“一个”和“一种”被理解为受权利要求书保护的或描述的一种或多种材料，例如，“口腔护理组合物”或“漂白剂”。

除非另外指明，否则本文提及的所有测量均在约23℃(即室温)处进行。

一般来讲，使用Chemical and Engineering News,63(5),27,1985中公布的元素周期表的版本中所示的编号方案来指示元素族。在一些情况下，元素族可使用分配到该族的通用名称指示；例如，对于1族的碱金属元素、对于2族的碱土金属元素，诸如此类。

本发明公开了几种类型的范围。当公开或以权利要求书保护任何类型的范围时，其目的在于单独公开或以权利要求书保护此类范围可合理涵盖的每个可能数值，包括该范围的端点以及其中涵盖的任何子范围和子范围的组合。

术语“约”意指数量、尺寸、配方、参数以及其他数量和特性不是且不必是精确的，但可根据需要为近似和/或更大或更小，从而反映公差、转换因子、四舍五入、测量误差等等，以及本领域技术人员已知的其他因素。一般来讲，无论是否进行此类明确表述，数量、尺寸、配方、参数或其他量或特性均为“约”或“近似”。术语“约”还涵盖由于由特定初始混合物产生的对于组合物的不同平衡条件而不同的量。无论是否由术语“约”修饰，权利要求均包括数量的等同量。术语“约”可意指在报告数值10％内的值，优选在报告数值5％内的值。

洁牙剂组合物可为任何合适的形式，诸如固体、液体、粉末、糊剂或它们的组合。口腔护理组合物可为洁牙剂、牙胶、龈下凝胶、漱口液、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖、牙齿美白条、牙线和牙线涂层、口气清新可溶性条或者义齿护理或粘合剂产品。可将洁牙剂组合物的组分掺入到膜、条、泡沫或纤维基洁牙剂组合物中。

如本文所述，口腔护理组合物包含二羧酸、锡和/或氟化物。另外，口腔护理组合物可以包括其他任选的成分，如下文所述。仅出于方便提供下面的部分标题。在一些情况下，化合物可以落入一个或多个部分内。例如，氟化亚锡可以是锡化合物和/或氟化物化合物。另外，草酸或其盐可以是二羧酸、多齿配体和/或美白剂。

二羧酸

口腔护理组合物包含二羧酸。二羧酸包括具有两个羧酸官能团的化合物。二羧酸可以包括由式I定义的化合物或其盐。

R可以是空的、烷基、烯基、烯丙基、苯基、苄基、脂族、芳族、聚乙二醇、聚合物、O、N、P或它们的组合。

二羧酸可以包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、十六烷二酸、日本蜡酸、软木原酸、木贼二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、邻苯二甲酸、甲基丙二酸、二甲基丙二酸、羟基丙二酸、中草酸、二羟基丙二酸、富马酸、对苯二甲酸、戊二酸、它们的盐、或它们的组合。二羧酸可以包括二羧酸的合适盐，诸如单碱金属草酸盐、二碱金属草酸盐、单氢草酸单钾、草酸二钾、单氢草酸单钠、草酸二钠、草酸钛和/或草酸盐的其他金属盐。二羧酸还可以包括二羧酸的水合物和/或二羧酸的盐的水合物。口腔护理组合物可以包含约0.01％至约10％，约0.1％至约15％、约1％至约5％、或约0.0001％至约25％的二羧酸。

氟化物

口腔护理组合物可以包含氟，其可以由氟离子源提供。氟化物离子源可包含一种或多种含氟化物的化合物，诸如氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠、氟化锌和/或它们的混合物。

氟离子源和锡离子源可为相同的化合物，例如，氟化亚锡，其可生成锡离子和氟离子。另外，氟离子源和锡离子源可为单独的化合物，诸如当锡离子源为氯化亚锡并且氟离子源为单氟磷酸钠或氟化钠时。

氟离子源和锌离子源可为相同的化合物，例如，氟化锌，其可生成锌离子和氟离子。另外，氟离子源和锌离子源可为单独的化合物，诸如当锌离子源为磷酸锌并且氟离子源为氟化亚锡时。

氟离子源可实质上不含或不含氟化亚锡。因此，口腔护理组合物可包含氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠、氟化锌和/或它们的混合物。

口腔护理组合物可包含能够提供约50ppm至约5000ppm并且优选地约500ppm至约3000ppm的游离氟离子的氟离子源。为递送所期望量的氟离子，氟离子源可以按口腔护理组合物的重量计约0.0025％至约5％、约0.01％至约10％、约0.2％至约1％、约0.5％至约1.5％、或约0.3％至约0.6％的量存在于口腔护理组合物中。另选地，口腔护理组合物可包含小于0.1％、小于0.01％、实质上不含、基本上不含或不含氟化物离子源。

金属

如本文所述的口腔护理组合物可以包含金属，所述金属可以由包含一种或多种金属离子的金属离子源提供。如本文所述，金属离子源可包含锡离子源和/或锌离子源或除锡离子源和/或锌离子源之外。合适的金属离子源包括具有金属离子的化合物，诸如但不限于Sn、Zn、Cu、Mn、Mg、Sr、Ti、Fe、Mo、B、Ba、Ce、Al、In和/或它们的混合物。金属离子源可为具有合适的金属和任何相伴配体和/或阴离子的任何化合物。

可与金属离子源配对的合适配体和/或阴离子包括但不限于乙酸根、硫酸铵、苯甲酸根、溴离子、硼酸根、碳酸根、氯离子、柠檬酸根、葡糖酸根、甘油磷酸根、氢氧根、碘离子、草酸根、氧化物、丙酸根、D-乳酸根、DL-乳酸根、正磷酸根、焦磷酸根、硫酸根、硝酸根、酒石酸根、和/或它们的混合物。

口腔护理组合物可以包含约0.01％至约10％、约1％至约5％、或约0.5％至约15％的金属和/或金属离子源。

锡

本发明的口腔护理组合物可以包含锡，其可以由锡离子源提供。锡离子源可为任何合适的化合物，当将口腔护理组合物施用到口腔中时，该化合物可在口腔护理组合物中提供锡离子和/或将锡离子递送到口腔中。锡离子源可包含一种或多种含锡化合物，诸如氟化亚锡、氯化亚锡、溴化亚锡、碘化亚锡、氧化亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡、硫化亚锡、氟化锡、氯化锡、溴化锡、碘化锡、硫化锡和/或它们的混合物。锡离子源可包含氟化亚锡、氯化亚锡和/或它们的混合物。锡离子源也可以是不含氟的锡离子源，诸如氯化亚锡。

口腔护理组合物可以包含按该口腔护理组合物的重量计约0.0025％至约5％、约0.01％至约10％、约0.2％至约1％、约0.4％至约1％、或约0.3％至约0.6％的锡和/或锡离子源。或者，口腔护理组合物可以基本上不含、实质上不含或不含锡。

锌

口腔护理组合物可以包含锌，其可以由锌离子源提供。锌离子源可包含一种或多种含锌化合物，诸如氟化锌、乳酸锌、氧化锌、磷酸锌、氯化锌、乙酸锌、六氟锆酸锌、硫酸锌、酒石酸锌、葡萄糖酸锌、柠檬酸锌、苹果酸锌、甘氨酸锌、焦磷酸锌、偏磷酸锌、草酸锌和/或碳酸锌。锌离子源可以是不含氟锌离子源，诸如磷酸锌、氧化锌和/或柠檬酸锌。

锌和/或锌离子源可以按洁牙剂组合物的重量计约0.01％至约10％、约0.2％至约1％、约0.4％至约1％、或约0.3％至约0.6％的量存在于总口腔护理组合物中。或者，口腔护理组合物可以基本上不含、实质上不含或不含锌。

pH

如本文所述的口腔护理组合物的pH可以是约4至约7、约4至约6、约4.5至约6.5、或约4.5至约5.5。漱口水溶液的pH可被确定为纯溶液的pH。洁牙剂组合物的pH可被确定为浆料pH，其为洁牙剂组合物与水的混合物(诸如洁牙剂组合物与水的1:4、1:3或1:2混合物)的pH。

由于二羧酸的pKa，如本文所述的口腔护理组合物的pH具有低于约7或低于约6的优选pH。虽然不希望受理论束缚，但据信，当pH低于约7或低于约6时，二羧酸显示出独特的性质，但口腔中的表面也可能对低pH敏感。另外，在高于约pH 7的pH值处，金属离子源可以与水和/或氢氧根离子反应以形成不溶性金属氧化物和/或金属氢氧化物。这些不溶性化合物的形成可以限制二羧酸稳定口腔护理组合物中的金属离子的能力并且/或者可以限制二羧酸与口腔中目标金属离子的相互作用。

另外，在小于4的pH值处，通过酸溶解损坏牙齿的可能性大大增加。因此，如本文所述，包含二羧酸的口腔护理组合物优选地具有约4至约7、约4至约6、约4.5至约6.5、或约4.5至约5.5的pH，以最小化金属氢氧化物/金属氧化物的形成以及对口腔硬组织的任何损伤(釉质、牙本质和牙骨质)。

口腔护理组合物可包含一种或多种缓冲剂。如本文所用，缓冲剂是指可用于调节口腔护理组合物的浆液pH的试剂。这些缓冲剂包括碱金属氢氧化物、碳酸盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐、咪唑以及它们的混合物。具体的缓冲剂包括磷酸一钠、磷酸三钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐、碳酸钠、咪唑、焦磷酸盐、柠檬酸和柠檬酸钠。口腔护理组合物可包含一种或多种缓冲剂，每种缓冲剂的含量为按本发明组合物的重量计约0.1％至约30％、约1％至约10％或约1.5％至约3％。

多磷酸盐

口腔护理组合物可以包含多磷酸盐，其可以由多磷酸盐源提供。多磷酸盐源可包含一个或多个多磷酸盐分子。多磷酸盐是一类通过正磷酸盐脱水和缩合生成不同链长的直链和环状多磷酸盐而获得的物质。因此，多磷酸盐分子通常以多磷酸盐分子的平均数(n)来标识，如下所述。尽管可存在一些环状衍生物，但通常认为多磷酸盐由主要以线性构型排列的两个或更多个磷酸盐分子组成。

优选的多磷酸盐是那些具有平均两个或更多个磷酸基团的多磷酸盐，以使得有效浓度的表面吸附产生足够的未结合的磷酸根官能团，这增强了阴离子表面电荷以及表面的亲水特性。本发明中优选的是具有下式的直链多磷酸盐：XO(XPO₃)_nX，其中X为钠、钾、铵或任何其他碱金属阳离子，并且n平均为约2至约21。碱土金属阳离子(诸如钙)不是优选的，因为它们趋于由包含氟离子和碱土金属阳离子的水溶液形成不溶性氟化物盐。因此，本文公开的口腔护理组合物可以不含或基本上不含焦磷酸钙。

合适的多磷酸盐分子的一些示例包括例如焦磷酸盐(n＝2)、三聚磷酸盐(n＝3)、四聚磷酸盐(n＝4)、多磷酸钠磷(n＝6)、六聚磷酸盐(n＝13)、苯多磷酸盐(n＝14)、六偏磷酸盐(n＝21)，其还被称为Glass H.多磷酸盐，可包括由FMC Corporation、ICLPerformance Products和/或Astaris生产的那些多磷酸盐化合物。

口腔护理组合物可包含按该口腔护理组合物的重量计约0.01％至约15％，约0.1％至约10％，约0.5％至约5％，约1％至约20％或约10％或更少的多磷酸盐源。或者，口腔护理组合物可以基本上不含、实质上不含或不含多磷酸盐。

表面活性剂

口腔护理组合物可包含一种或多种表面活性剂。表面活性剂可用于使组合物在美容上更可接受。表面活性剂优选地为赋予组合物去污和发泡性质的去污材料。合适的表面活性剂是安全有效量的阴离子、阳离子、非离子、两性离子、两性甜菜碱表面活性剂，诸如：月桂基硫酸钠、月桂基羟乙基磺酸钠、月桂酰甲基羟乙基磺酸钠、椰油基谷氨酸钠、十二烷基苯磺酸钠、月桂酰肌氨酸、肉豆寇酰肌氨酸、棕榈酰肌氨酸、硬脂酰肌氨酸和油酰肌氨酸的碱金属盐或铵盐、聚氧乙烯山梨醇单硬脂酸酯、异硬脂酸酯和月桂酸酯、月桂基磺基乙酸钠、N-月桂酰肌氨酸、N-月桂酰基、N-肉豆蔻酰基或N-棕榈酰基肌氨酸的钠盐、钾盐和乙醇胺盐，烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、椰油酰氨基丙基甜菜碱、月桂酰氨基丙基甜菜碱、棕榈基甜菜碱、椰油基谷氨酸钠等。月桂基硫酸钠是优选的表面活性剂。口腔护理组合物可包含一种或多种表面活性剂，每种表面活性剂的含量为按口腔护理组合物的重量计约0.01％至约15％、约0.3％至约10％或约0.3％至约2.5％。

单齿配体

口腔护理组合物可以包含单齿配体，该单齿配体具有小于1000g/mol的分子量(MW)。单齿配体具有可以与中心原子如锡离子相互作用的单个官能团。单齿配体必须适合用于口腔护理组合物中，可以包括在美国食品和药品管理局公认为安全的(GRAS)列表或所关注管辖范围内的其他合适列表中列出所述口腔护理组合物。

如本文所述，单齿配体可以包含可以与锡螯合、缔合和/或键合的单个官能团。可以与锡螯合、缔合和/或键合的合适官能团包括羰基、胺以及本领域普通技术人员已知的其他官能团。合适的羰基官能团可以包括羧酸、酯、酰胺或酮。

单齿配体可以包含单个羧酸官能团。包含羧酸的合适的单齿配体可以包括具有式R-COOH的化合物，其中R是任何有机结构。包含羧酸的合适的单齿配体还可以包括脂族羧酸、芳族羧酸、糖酸、它们的盐和/或它们的组合。

脂族羧酸可以包含连接到直链烃链、支链烃链和/或环状烃分子的羧酸官能团。脂族羧酸可以是完全饱和或不饱和的并且具有一个或多个烯烃和/或炔烃官能团。其他官能团可以存在并键合到烃链，包括烃链的卤化变体。脂族羧酸还可以包括羟基酸，其为相对于羧酸官能团在α、β或γ位置具有醇官能团的有机化合物。合适的α羟基酸包括乳酸和/或其盐。

芳族羧酸可以包含连接到至少一个芳族官能团的羧酸官能团。合适的芳族羧酸基团可以包括苯甲酸、水杨酸和/或它们的组合。

羧酸可以包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、抗坏血酸、苯甲酸、辛酸、胆酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、亚油酸、烟酸、油酸、丙酸、山梨酸、硬脂酸、葡萄糖酸、乳酸、碳酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、它们的盐和/或它们的组合。

口腔护理组合物可以包含按组合物的重量计约0.01％至约10％、约0.1％至约15％、约1％至约5％、或约0.0001％至约25％的单齿配体。

多齿配体

口腔护理组合物可以包含分子量(MW)小于1000g/mol或小于2500g/mol的多齿配体。多齿配体具有至少两个可以与中心原子如锡离子相互作用的官能团。另外，多齿配体必须适合用于口腔护理组合物中，可以包括在美国食品和药品管理局公认为安全的(GRAS)列表或所关注管辖范围内的另一个合适列表中列出所述口腔护理组合物。

如本文所述，多齿配体可以包含至少两个可以与锡螯合、缔合和/或键合的官能团。多齿配体可以包括二齿配体(即，具有两个官能团)、三齿(即，具有三个官能团)、四齿(即，具有四个官能团)等。

可以与锡螯合、缔合和/或键合的合适官能团包括羰基、磷酸根、硝酸根、胺以及本领域普通技术人员已知的其他官能团。合适的羰基官能团可以包括羧酸、酯、酰胺或酮。

多齿配体可以包含两个或更多个羧酸官能团。包含羧酸的合适的多齿配体可以包括具有式HOOC-R-COOH的化合物，其中R是任何有机结构。包含两种或更多种羧酸的合适的多齿配体还可以包括二羧酸、三羧酸、四羧酸等。

其他合适的多齿配体包括包含至少两个磷酸官能团的化合物。因此，如本文所述，多齿配体可以包括多磷酸盐。

其他合适的多齿配体包括啤酒花β酸，诸如蛇麻酮、合蛇麻酮、聚蛇麻酮和/或它们的组合。啤酒花β酸可以合成衍生和/或从天然来源提取。

多齿配体还可以包括磷酸根作为官能团以与锡相互作用。合适的磷酸盐化合物包括磷酸盐、有机磷酸或它们的组合。合适的磷酸盐包括正磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、烷基化磷酸盐和它们的组合。多齿配体可以包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、十六烷二酸、日本蜡酸、软木原酸、木贼二酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、苯二甲酸、柠檬酸、植酸、焦磷酸、三聚磷酸、四聚磷酸、六偏磷酸、它们的盐和/或它们的组合。

口腔护理组合物可以包含按组合物的重量计约0.01％至约10％、约0.1％至约15％、约1％至约5％、或约0.0001％至约25％的多齿配体。

锡与单齿配体与多齿配体的比率

如本文所述，口腔护理组合物可以包括锡与单齿配体与多齿配体的比率，其提供出人意料地高量的可溶性锡和/或优异的氟化物摄取。锡与单齿配体与多齿配体的合适比率可以是约1:0.5:0.5至约1:5:5、约1:0.5:0.75至约1:5:5、约1:1:1至约1:5:5、约1:1:0.5至约1:2.5:2.5、约1:1:1至约1:2:2、约1:0.5:0.5至约1:3:1、或约1:0.5:0.5至约1:1:3。

本文期望具有至少约1000ppm、2000ppm、4000ppm、至少约4500ppm、至少约5000ppm、至少约6000ppm和/或至少约8000ppm的可溶性Sn的口腔护理组合物。本文还期望在至少约9天、30天、65天、75天、100天、200天、365天和/或400天的时间段后具有至少约6.5μg/cm²、至少约7.0μg/cm²、至少约8.0μg/cm²或至少约9.0μg/cm²的氟化物摄取的口腔护理组合物。

总之，虽然不希望受理论束缚，但据信，可溶性Sn量与生物可用Sn相关，因为它可以自由利用以提供口腔健康有益效果。完全结合的Sn(即，过螯合的Sn)或沉淀的Sn(即不溶性锡盐，诸如Sn(OH)₂和/或Sn基污渍可以在Sn过螯合时形成)将不包括在可溶性Sn的测量中。另外，虽然不希望受理论束缚，但据信，Sn与单齿配体和多齿配体的仔细平衡的比率可以提供大量的生物可用的氟化物和Sn离子，而无需使用阳离子抗微生物剂，诸如表面染色。因此，进行另外的筛选实验以定量并鉴定单齿配体和多齿配体的范围和身份。

增稠剂

口腔护理组合物可包含一种或多种增稠剂。增稠剂可用于口腔护理组合物中以提供凝胶状结构使牙膏稳定防止相分离。合适的增稠剂包括多糖、聚合物和/或二氧化硅增稠剂。多糖的一些非限制性示例包括淀粉；淀粉甘油；树胶，诸如卡拉牙树胶(刺梧桐树胶)、黄蓍胶、***胶、茄替胶、***树胶、黄原胶、瓜尔胶和纤维素胶；硅酸镁铝(胶体硅酸镁铝)；角叉菜胶；藻酸钠；琼脂；果胶；明胶；纤维素化合物，诸如纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基羧丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和硫酸化纤维素；天然和合成粘土，例如锂蒙脱石粘土；以及它们的混合物。

增稠剂可包括多糖。适用于本文的多糖包括角叉菜胶、结冷胶、刺槐豆胶、黄原胶、卡波姆、泊洛沙姆、改性纤维素、以及它们的混合物。角叉菜胶是衍生自海藻的多糖。存在几种类型的角叉菜胶，这些角叉菜胶可通过它们的海藻源和/或通过它们的硫酸化程度和位置来区分。增稠剂可包括κ-角叉菜胶、改性的κ-角叉菜胶、ι-角叉菜胶、改性的ι-角叉菜胶、λ-角叉菜胶、以及它们的混合物。适用于本文的角叉菜胶包括可以系列名称“Viscarin”从FMC公司(FMC Company)商购获得的那些，包括但不限于Viscarin TP 329、Viscarin TP388和Viscarin TP 389。

增稠剂可包含一种或多种聚合物。聚合物可为聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸、来源于至少一种丙烯酸单体的聚合物、马来酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物、交联的聚丙烯酸聚合物，其具有占口腔护理组合物的各种重量百分比以及各种范围的平均分子范围。聚合物可以包括聚丙烯酸酯交联聚合物，诸如聚丙烯酸酯交联聚合物-6。聚丙烯酸酯交联聚合物-6的合适来源可以包括可从Seppic商购获得的Sepimax Zen^TM。

增稠剂可包括无机增稠剂。合适的无机增稠剂的一些非限制性示例包括胶态硅酸镁铝、二氧化硅增稠剂。可用二氧化硅增稠剂的非限制性示例包括例如无定形沉淀二氧化硅，诸如

165二氧化硅。其他非限制性二氧化硅增稠剂包括

153、163和167以及

177和265二氧化硅产品(均购自赢创公司(EvonikCorporation))，以及

热解法二氧化硅。口腔护理组合物可包含0.01％至约15％、0.1％至约10％、约0.2％至约5％或约0.5％至约2％的一种或多种增稠剂。

磨料

本发明的口腔护理组合物可包含研磨剂。可将磨料添加到口腔护理制剂中，以有助于去除牙齿上的表面污渍。优选地，磨料为钙磨料或二氧化硅磨料。

钙磨料可为任何合适的磨料化合物，当将口腔护理组合物施用到口腔中时，该磨料化合物可在口腔护理组合物中提供钙离子和/或将钙离子递送到口腔中。口腔护理组合物可包含约5％至约70％、约10％至约60％、约20％至约50％、约25％至约40％或约1％至约50％的钙磨料。钙磨料可包含一种或多种钙磨料化合物，诸如碳酸钙、沉淀碳酸钙(PCC)、研磨碳酸钙(GCC)、白垩、磷酸二钙、焦磷酸钙和/或它们的混合物。

口腔护理组合物还可包含二氧化硅磨料，诸如硅胶(自身或任何结构)、沉淀二氧化硅、无定形沉淀二氧化硅(自身或任何结构)、二氧化硅水合物和/或它们的组合。口腔护理组合物可包含约5％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约20％至约50％、约25％至约40％或约1％至约50％的二氧化硅磨料。

口腔护理组合物还可包含另一种磨料，诸如膨润土、珍珠岩、二氧化钛、氧化铝、氧化铝水合物、煅烧氧化铝、硅酸铝、不溶性偏磷酸钠、不溶性偏磷酸钾、不溶性碳酸镁、硅酸锆、颗粒状热固性树脂以及其他合适的研磨材料。口腔护理组合物可包含约5％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约20％至约50％、约25％至约40％或约1％至约50％的另一种磨料。

氨基酸

口腔护理组合物可包含氨基酸。如本文所述，氨基酸可以包括一个或多个氨基酸、肽和/或多肽。

如式II所示，氨基酸是含有胺官能团、羧基官能团和每个氨基酸特有的侧链(式II中的R)的有机化合物。合适的氨基酸包括例如具有正或负侧链的氨基酸、具有酸性或碱性侧链的氨基酸、具有极性不带电荷侧链的氨基酸、具有疏水侧链的氨基酸和/或它们的组合。合适的氨基酸还包括例如精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它们的盐和/或它们的组合。

合适的氨基酸包括由式II、天然存在的或合成衍生的化合物。基于R基团和环境，氨基酸可以是两性离子、中性的、带正电的或带负电的。氨基酸的电荷以及特定官能团是否可以在特定pH条件下与锡相互作用，这是本领域普通技术人员众所周知的。

式II.氨基酸。R是任何合适的官能团

合适的氨基酸包括一种或多种碱性氨基酸、一种或多种酸性氨基酸、一种或多种中性氨基酸或它们的组合。

口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计约0.01％至约20％、约0.1％至约10％、约0.5％至约6％或约1％至约10％的氨基酸。

如本文所用，术语“中性氨基酸”不仅包括天然存在的中性氨基酸，诸如丙氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸，还包括等电点在pH 5.0至7.0范围内的生物学上可接受的氨基酸。生物学优选的可接受的中性氨基酸在分子或其功能衍生物中具有单个氨基基团和羧基基团，诸如具有改变的侧链的功能衍生物，尽管具有相似或基本上相似的物理化学特性。在另一个实施方案中，中性氨基酸将至少是部分水溶性的，并且在25℃下1g/1000ml的水性溶液中提供小于7的pH。

因此，适用于本发明的中性氨基酸包括但不限于丙氨酸、氨基丁酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、它们的盐、或它们的混合物。优选地，用于本发明的组合物中的中性氨基酸可包括天冬酰胺、谷氨酰胺、甘氨酸、它们的盐、或它们的混合物。中性氨基酸在25℃下的水性溶液中可具有如下等电点：5.0、或5.1、或5.2、或5.3、或5.4、或5.5、或5.6、或5.7、或5.8、或5.9、或6.0、或6.1、或6.2、或6.3、或6.4、或6.5、或6.6、或6.7、或6.8、或6.9、或7.0。优选地，中性氨基酸选自脯氨酸、谷氨酰胺或甘氨酸，更优选地为其游离形式(即，未配合的)。如果中性氨基酸为其盐形式，则合适的盐包括本领域已知的药学上可接受的盐，该盐在所提供的量和浓度下被认为是生理上可接受的。

美白剂

口腔护理组合物可以包含按口腔护理组合物的重量计约0.1％至约10％、约0.2％至约5％、约1％至约5％、或约1％至约15％的美白剂。美白剂可为适于美白口腔中的至少一颗牙齿的化合物。美白剂可以包括过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、过硫酸盐、二羧酸以及它们的组合。合适的过氧化物包括固体过氧化物、过氧化氢、过氧化脲、过氧化钙、过氧化苯甲酰、过氧化钠、过氧化钡、无机过氧化物、氢过氧化物、有机过氧化物、以及它们的混合物。适宜的金属亚氯酸盐包括亚氯酸钙、亚氯酸钡、亚氯酸镁、亚氯酸锂、亚氯酸钠和亚氯酸钾。其他合适的美白剂包括过硫酸钠、过硫酸钾、Peroxydone复合物(聚乙烯吡咯烷酮和过氧化氢)、6-苯二甲酰亚氨基过氧己酸、邻苯二甲酰亚胺过氧己酸、或它们的混合物。

湿润剂

口腔护理组合物可以包含一种或多种湿润剂，具有低含量的湿润剂，或不含湿润剂。湿润剂用于增加口腔护理组合物或洁牙剂的稠度或“口感”以及防止洁牙剂变干。合适的湿润剂包括聚乙二醇(具有多种不同的分子量)、丙二醇、甘油(glycerin、glycerol)、赤藓醇、木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、丁二醇、乳糖醇、氢化淀粉水解物和/或它们的混合物。口腔护理组合物可包含一种或多种湿润剂，每种湿润剂的含量为按该口腔护理组合物的重量计0％至约70％、约5％至约50％、约10％至约60％或约20％至约80％。

水

本发明的口腔护理组合物可为无水洁牙剂组合物、低水制剂或高水制剂。总体而言，口腔护理组合物可包含按组合物的重量计0％至约99％、约20％或更多、约30％或更多、约50％或更多、至多约45％或至多约75％的水。优选地，水为USP水。

在高水洁牙剂制剂中，洁牙剂组合物包含按组合物的重量计约45％至约75％的水。高水洁牙剂组合物可包含按组合物的重量计约45％至约65％、约45％至约55％或约46％至约54％的水。可将水添加到高水洁牙剂制剂中，并且/或者水可因包含其他成分而进入组合物中。

在低水洁牙剂制剂中，洁牙剂组合物包含按组合物的重量计约10％至约45％的水。低水洁牙剂组合物可包含按组合物的重量计约10％至约35％、约15％至约25％或约20％至约25％的水。可将水添加到低水洁牙剂制剂中，并且/或者水可因包含其他成分而进入组合物中。

在无水洁牙剂制剂中，洁牙剂组合物包含按组合物的重量计小于约10％的水。无水洁牙剂组合物包含按组合物的重量计小于约5％、小于约1％或0％的水。可将水添加到无水制剂中，并且/或者水可因包含其他成分而进入洁牙剂组合物中。

洁牙剂组合物还可包含其他口腔可接受载体材料，诸如醇、湿润剂、聚合物、表面活性剂和接受改善剂(诸如调味剂、甜味剂、着色剂和/或凉爽剂)。

口腔护理组合物还可为漱口水制剂。漱口液制剂可包含约75％至约99％、约75％至约95％或约80％至约95％的水。

其他成分

口腔护理组合物可包含多种其他成分，诸如调味剂、甜味剂、着色剂、防腐剂、缓冲剂或适用于口腔护理组合物中的其他成分，如下所述。

还可将调味剂添加到口腔护理组合物中。合适的调味剂包括冬青油、胡椒薄荷油、留兰香油、丁香芽油、薄荷醇、对丙烯基茴香醚、水杨酸甲酯、桉油精、肉桂、乙酸1-薄荷酯、鼠尾草、丁子香酚、欧芹油、羟苯基丁酮、α-紫罗兰酮、甘牛至草、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、桂皮、香兰素、乙基香兰素、天芥菜精、4-顺式-庚烯醛、丁二酮、对叔丁基苯乙酸甲酯、以及它们的混合物。冷却剂也可以是调味剂体系的一部分。本发明组合物中优选的冷却剂是对孟烷氨基甲酰试剂，诸如N-乙基-对孟烷-3-甲酰胺(商业上称为“WS-3”)或N-(乙氧羰基甲基)-3-对薄荷烷甲酰胺(商业上称为“WS-5”)以及它们的混合物。调味剂体系通常以按口腔护理组合物的重量计约0.001％至约5％的含量用于组合物中。这些调味剂通常包含醛、酮、酯、酚、酸以及脂族、芳族和其他醇的混合物。

可将甜味剂添加到口腔护理组合物中以赋予产品令人愉悦的味道。合适的甜味剂包括糖精(如糖精钠、糖精钾或糖精钙)、环磺酸盐(如钠盐、钾盐或钙盐)、安赛蜜-K、非洲甜果素、新橙皮苷二氢查耳酮、氨化甘草素、右旋糖、左旋糖、蔗糖、甘露糖、三氯蔗糖、甜菊糖和葡萄糖。

添加着色剂以改善产品的美学外观。合适的着色剂包括但不限于由相应监管机构诸如FDA批准的那些着色剂和欧洲食品和药品指令中列出的那些着色剂，并且包括色素诸如TiO₂，以及颜色诸如FD&C和D&C染料。

还可将防腐剂添加到口腔护理组合物中以防止细菌生长。可以安全有效量添加被批准用于口腔组合物中的合适防腐剂，诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸和苯甲酸钠。

二氧化钛也可添加到本发明的组合物中。二氧化钛是能给组合物增加不透明度的白色粉末。二氧化钛通常占按口腔护理组合物的重量计约0.25％至约5％。

口腔护理组合物中可使用其他成分，诸如脱敏剂、康复剂、其他防龋剂、螯合剂/多价螯合剂、维生素、氨基酸、蛋白质、其他抗牙斑/抗牙结石剂、遮光剂、抗生素、抗酶、酶、pH控制剂、氧化剂、抗氧化剂等。

口腔护理组合物形式

用于递送二羧酸的合适组合物包含乳液组合物如美国专利申请公开2018/0133121(该专利申请公开以引用的方式整体并入本文)的乳液组合物、单位剂量组合物如美国专利申请公开2019/0343732(该专利申请公开以引用的方式整体并入本文)的单位剂量组合物、免洗型口腔护理组合物、堵塞乳液、洁齿剂组合物、口腔冲洗组合物、漱口水组合物、牙胶、龈下凝胶、漱口水、摩丝、泡沫、口腔喷雾剂、锭剂、咀嚼片剂、口香糖、牙齿美白条、牙线和牙线涂层、口气清新可溶解条、义齿护理产品、义齿粘合剂产品或它们的组合。

口腔护理方案

二羧酸可以与锡和/或氟化物相同的组合物递送，或者二羧酸可以单独的组合物递送。例如，第一组合物可以包含锡和/或氟化物，并且第二组合物可以包含二羧酸。第一组合物和第二组合物可以同时递送，诸如以双相组合物的形式或依序从离散组合物递送。

口腔护理套件可以包括包含锡和/或氟化物的第一组合物和包含二羧酸的第二组合物。口腔护理套件还可以包括指示使用者将第一组合物施用至使用者的口腔，随后将第二组合物施用至使用者的口腔的说明书。可以在施用第二组合物之前吐出第一组合物，或者可以在从口腔中吐出第一组合物之前施用第二组合物。

整个口腔护理方案可以具有一分钟至约三分钟的持续时间，每个施用步骤具有约30秒至约2分钟或约1分钟的持续时间。

组分可以同时或依序地递送到口腔。最简单的情况是在单一口腔护理期间同时、连续递送等量的两种组分或恒定比例的组分。两种组分可以单独提供，诸如在两相组合物中以两种单独组合物提供，并且然后同时递送至口腔。刷洗持续时间足够短，使得组分不会失活。另一种用于同时、连续递送的用途是包括两种组分的***，所述两种组分反应相对缓慢，并且在刷牙后将保留在口腔中以被牙齿和/或牙龈吸收。

在顺序递送的情况下，两种组分可在单个口腔护理疗程期间递送，例如单个刷牙疗程或其他单个治疗疗程期间(由特定使用者单次使用，开始至结束，通常约0.1复制至5分钟)，或另选地，组分可以在多个口腔护理疗程中单独递送。许多组合是可能的，例如在第一口腔护理疗程期间递送两种组分和在第二口腔护理疗程期间仅递送组分中的一种组分。

在单个口腔护理疗程期间的顺序递送可以采用多种形式。在一种情况下，两种组分交替递送，如在刷牙期间的几个相对长持续时间的循环(A B A B)，或许多急速交替(A BA B A B A B A B ....A B)。

在另一种情况下，在单个口腔护理疗程期间一个接一个地递送两种或更多种组分，在该口腔护理疗程期间没有后续的交替递送(A之后是B)。例如，可以首先递送包含氟化物和/或锡的第一组合物，以开始刷牙并提供清洁，然后递送包含二羧酸的第二组合物。

实施例

以下实施例进一步说明了本发明，这些实施例不应以任何方式被理解为对本发明的范围施加限制。在阅读本文的说明书之后，在不脱离本发明的精神或所附权利要求书的范围的下，可向本领域的普通技术人员提出它们自己的各种其他方面、修改和其等同形式。

表1A.口腔护理组合物

表1B.口腔护理组合物

成分(重量％)	实施例5
		调味剂	1.20％
单氟磷酸钠	1.15％
		山梨醇溶液(70％)	49.90％
云母-二氧化钛涂层	0.50％
		椰油酰胺基丙基甜菜碱溶液(30％)	1.50％
草酸钾	3.00％
		二氧化硅增稠剂	1.50％
二氧化硅磨料	12.00％
		月桂基硫酸钠溶液(28％)	5.50％
糖精钠	0.40％
		三氯蔗糖粉末	0.08％
磷酸	0.55％
		黄原胶	0.75％
角叉菜胶ι	1.50％
		水	20.50％

表2.测试的口腔护理组合物的总结

处理组合物包括来自表1A和总结表2的那些。实施例1包括氟化亚锡、氯化亚锡和草酸钾(二羧酸)。实施例2类似于实施例1，不同之处在于实施例2用氟化钠代替氟化亚锡/氯化亚锡。实施例3从实施例2中去除氟化钠。实施例4与实施例1相同，但没有草酸钾。

釉质软化处理组合物包括来自表1B的那些。实施例5与水(阴性)和柠檬酸(阳性)软化对照进行比较。

体外表膜茶渍模型

体外表膜茶渍模型(PTSM)是一项技术，其中牙斑生物质在三天时间内自积聚的人体受激唾液生长在玻璃棒上。用试剂例如洁齿剂上清液处理牙斑生物质，以测定化学染色可能性。该技术的目的在于提供一种简单、快速和可靠的方法，用于测定化合物对牙斑色斑量的影响。

将抛光棒用补充有蔗糖(0.1％w/v，O/N)的唾液、补充的肉汤培养物[胰蛋白酶大豆肉汤(15g)、蔗糖(50g)和去离子水(467ml)以及新鲜汇集的唾液(33g)(5小时)]和新鲜汇集的唾液(O/N)处理。将牙斑生长用25％(w/v)洁齿剂上清液(5min)和茶(10min)处理三次[500ml热DI水，5个Lipton茶袋浸泡5分钟，冷却至约22℃]，在处理之间在新鲜汇集的唾液中温育至少一小时。最后一次处理后，将棒置于新鲜汇集的唾液(O/N)中。将牙斑干燥，称重并在KOH(O/N)中消化。过滤经消化的悬浮液(0.45μm)并读取在380nm处的吸光度。

将玻璃棒称重至最接近0.0001g并放入专门设计的保持器中。然后小心地调节每根棒的位置以确保当浸渍在溶液中时所有棒都会接受相同的处理暴露。然后将棒保持器置于配备有自动浸渍机构的37℃培养箱中。将浸渍机构设计成将1.5cm棒浸入16×75mm玻璃试管中，然后以每分钟一转(每分钟一次浸渍)的速率将棒从试管中完全取出。四根(4)棒用于每个处理组。

在第1天的下午，汇集的唾液(400ml)补充有蔗糖(0.40g)。将7ml的该唾液分配到浸渍管中。将浸渍管置于37℃培养箱中，并且以1rpm的速率浸渍至15mm的深度。将混合物温育过夜。

在第2天的早晨，将肉汤补充有新鲜汇集的唾液(33g)，并将7ml补充的肉汤混合物分配到每根浸渍管中。将浸渍管置于37℃培养箱中，并且以1rpm的速率浸渍至15mm的深度。将浸渍管温育至少5小时。5小时后，用含有7mL新鲜汇集的唾液的试管替换肉汤培养管。将管置于37℃培养箱中，并且以1rpm的速率浸渍至15mm的深度。将该管温育过夜。

在第3天的早晨，使用表2的组合物制备浆液(1:3洁齿剂:汇集的唾液)。将浆液以15,000rpm离心15分钟，倾析并分离上清液。将去离子水(500ml)在高设置的微波中加热10分钟。添加磁力搅拌棒并将5个茶袋(Lipton)浸泡5分钟。将7mL新鲜汇集的唾液分配到新管中，将7mL上清液分配到代表性管中，将7ml茶分配到新管中，并且将10ml去离子水添加到处理和茶后的两排冲洗管中的每一根管中。将样品处理5分钟，然后通过将每排上下浸入去离子水10次来冲洗。最后浸入DI水之后，将棒的底部抵靠塑料盖接触以捕获液滴，并且将棒***茶中10分钟。对所有排的棒重复该程序并温育1小时。这些步骤再重复两次，随后在唾液中温育过夜。

在第4天的早晨，去除唾液并将棒干燥1小时。称重每根棒上的生物质。将每根棒单独置于试管中的3mL 0.5M KOH中，并在37℃处温育，而无需浸渍/振荡过夜。

在第5天的早晨，从温育箱中取出样品并使其冷却至约22℃。将试管涡旋混合5秒，并且将每根棒从其相应的试管中取出。将200μL溶解的牙斑转移到96孔板的孔中，并在板读取器(Spectra Max M2,Molecular Devices)中在380nm处相对于作为空白的0.5M KOH测量牙斑消化物的吸光度。

为了分析测试制剂的表膜染色可能性，将A_380nm处的吸光度值针对牙斑生长归一化并报告为[A_380nm/mg生物质]。与

Gum Care(100％)和

Cavity Protection(0％)相比，染色可能性也报告为[染色％]。

表3.通过PTSM测定的体外口腔生物膜的污渍累积

实施例	成分总结	污渍(A380/mg生物质)	SD	染色可能性
					实施例1	SnF<sub>2</sub>、SnCl<sub>2</sub>、草酸盐	1.82	0.069	23.21
实施例2	NaF、草酸盐	1.33	0.093	-24.14
					实施例3	草酸盐	1.23	0.059	-34.63
实施例4	SnF<sub>2</sub>、SnCl<sub>2</sub>	1.81	0.123	22.12
					CCP	NaF	1.58	0.068	0.00
CGC	SnF<sub>2</sub>	2.61	0.047	100.00

表3显示了表3的组合物的染色可能性，报告为与

Gum Care(100％，可导致阳离子抗微生物剂污渍)和

Cavity Protection(0％，不包括阳离子抗菌剂)相比的染色％。实施例4(SnF₂/SnCl₂)显示了22.12％的染色可能性。实施例1(SnF₂/SnCl₂+草酸盐)显示了23.31的染色可能性，这表明实施例1/实施例4留下的染色是由于使用阳离子抗微生物剂，诸如锡离子。根据表3，来自阳离子抗微生物剂的污渍不受包含草酸盐的影响。然而，实施例2和实施例3显示了由茶引起的污渍去除的出乎意料的改善。例如，实施例2(NaF+草酸盐)与不包括阳离子抗微生物剂的CCP相比，在去污方面显示出24％的额外改善。此外，与CCP相比，实施例3(不含F的草酸盐)在去污方面显示出34％的额外改善，这是出乎意料的。

表膜清洁率(PCR)

表膜清洁率(PCR)的方法是一种众所周知的行业方法，用于研究含研磨剂的组合物的美白性质作为估计其临床去污可能性的手段。该方法最初由Stookey等人(1982)发表并且后来由Schemehorn等人(2011)精修，以使污渍更暗、更坚固。Schemehorn等人的方法在此处用于评估含草酸盐的制剂去除牙渍模拟物的能力。它们的去污效果被确定为PCR值，该值是测试制剂相对于增稠浆液中的焦磷酸钙的对照悬浮液产生的相对清洁量，再次由Stookey等人和Schemehorn等人对此进行了详细描述。本文获得的PCR值报告于表4中。使用JMP统计软件包，使用α＝0.05的学生t-检验确定统计分组。不同字母代码的处理在统计学上显著不同，p<0.05。

表4.PCR值

实施例	成分总结	PCR
			实施例1	SnF<sub>2</sub>、SnCl<sub>2</sub>、草酸盐	141±20
实施例2	NaF、草酸盐	163±23
			实施例3	草酸盐	146±21
实施例4	SnF<sub>2</sub>、SnCl<sub>2</sub>	109±16
			实施例5	MPF、草酸盐	139±12
CCP	NaF	84±10
			Crest ProHealth Advanced Whitening	SnF<sub>2</sub>、六偏磷酸钠	140±22

表4显示了各种口腔护理组合物的清洁功效，如PCR值所示。通过比较涂刷染色的牛芯片的前后图像计算PCR。较高的PCR值表明去除了更多的污渍。

Crest ProHealth Advanced Whitening(CPHAW)是一种含有氟化亚锡和六偏磷酸钠(美白/抗牙结石剂)的美白牙膏，并在该实验中用作阳性对照。CCP是包含氟化钠但不含美白/抗牙结石剂的牙膏，并在该实验中用作阴性对照。CPHAW的PCR值为约140，而CCP的PCR值为约84。实施例4(SnF₂/SnCl₂)的PCR值为109。然而，出乎意料地，将草酸盐添加到实施例1中产生141的PCR值。重要的是，实施例2(NaF+草酸盐)和实施例3(不含F的草酸盐)也分别显示出比具有163和146的阴性对照更高的PCR值。结果表明，显著的去污可能性直接归因于草酸盐。

期望的组合物包括PCR值为至少约120、130、140、150和/或160的那些，如通过本文所述的PCR方法测定。期望的组合物还包括其中含草酸盐的组合物的PCR值比相同组合物的pH匹配的草酸盐安慰剂高约1.2、约1.3或约1.4x的那些。

粉末去污模型(PSRM)

PSRM是一种筛选技术，其中将羟基磷灰石粉末(HAP)用作污渍积聚的基底(参见Baig AA；Kozak KM；Cox ER等人；J Clin Dent 2002,13:1924)。该技术的目的是说明和定量本文公开的口腔护理组合物中使用的化学试剂在pH方面的去污性能。羟基磷灰石粉末提供了吸附茶色原体的大表面区域。除了公开的PSRM之外，还使用了模型的修改，其中茶渍与三氯化铁(FeCl3)结合使用以模拟更耐去除的污渍。口腔中发现的污渍通常含有Fe(III)(antbirojn D,Douglas WH等人Eur J Oral Sci 1998；106,971-976)。

用口腔护理组合物处理染色的HAP导致不同水平的污渍去除，这取决于活性物质破坏这些色原与HAP表面结合的能力。然后，通过图像分析对去污效果的程度进行定量。

使用8个常规茶袋(Lipton Black Te)在400mL沸水中制备茶溶液并浸泡5min。使茶冷却至50℃后，将其通过Nalgene无菌过滤器(Thermo Scientific Nalgene Rapid flow75mm Filter Unit，0.2SCFA)过滤。添加10g羟基磷灰石粉末(HAP,Bio-Gel HTP-Gel目录号130-0421,Bio-Rad Laboratories Hercules,CA)，并将混合物搅拌5min，分配到12个50mL离心管中，并以14,000rpm离心15min(Lynx 6000，具有Lynx F14-14X50CY转子的ThermoFischer)。倾倒上清液，通过添加25ml水、涡旋、以14,000rpm离心15分钟以及倾析液体，将剩余的染色HAP-粉末用水洗涤两次。将离心管在60℃处置于对流烘箱中过夜，以干燥染色的HAP。一旦干燥，将染色的HAP汇集并用研杵和研钵研磨成细粉末，并在室温处储存在干燥的暗处。

对于改性成包含铁的茶溶液，如上所述制备茶溶液，并且过滤后，在搅拌下添加2.0g氯化铁(III)(六水合氯化铁；VWR BDH9234)。然后添加HAP-粉末，将粉末离心，洗涤并干燥，得到深色粉末。

制备用于草酸根和焦磷酸根阴离子的处理溶液。通过混合适当比率的草酸钾(62.79g/L草酸钾一水合物于水中，pH约7.0)和草酸溶液(30.69g草酸/L于水中，pH约1.3)，获得具有不同pH(4.5、5.0、5.5、7)的草酸盐溶液(0.34M，3％)。通过用水进一步稀释获得较低浓度。使用与3％草酸盐溶液等摩尔的焦磷酸盐溶液(75.65g/L酸式焦磷酸钠，用1N NaOH将pH调节至pH7)作为对照。

将HAP粉末用处理溶液处理以研究其去污可能性。在50mL离心机中将处理剂(20mL上述处理溶液的1:4稀释液)添加到染色的HAP粉末(200mg)中，涡旋1min，然后以14,000rpm离心15min。倾倒上清液，并通过添加25mL水，涡旋，以14,000rpm离心15分钟并倾析来洗涤沉淀两次。通过涡旋1min将两次洗涤的沉淀重悬于30mL水中，然后真空过滤(Millipore MF膜过滤器8.0um，47mm)以收集粉末。将滤饼干燥过夜，然后在约3”正方形的自粘层合片(Avery 9"x12"#73601Dennison Brea,Ca92821)之间层合。一式三份进行处理。还制备了使用来自用水处理的相同批次的茶染色的HAP的对照盘。

使用颜色校准的白色平衡数字照相机测量层压样品的颜色，并获得RGB值。数码相机具有配备有偏振滤光器的镜头(产自Canon Inc.,Melville,NY的相机型号CANON EOS70D，具有带适配器的NIKON 55mm micro-NIKKOR镜头)。灯***配备有Dedo灯(型号DLH2)，其配备有150瓦、24V灯泡型号(Xenophot型号HL X64640)，隔开约30cm定位(从光通过其离开的玻璃透镜中一个到另一个的外部圆形表面中心测量)，并且以45度角瞄准，使得光相交。使用样品保持器将层压薄片固定到照相机上并获取可再现的图像。使用成像软件(Optimas,Mediacybernetics)将获得的RGB值转化为CIE-LAB值。

去污测定为L(亮度)相对于未处理的染色HAP的变化，计算为ΔL＝(处理的HAP的L–未处理的染色HAP的L)。下表5中给出了PSRM去污数据。

表5.PSRM去污数据。

*与草酸盐溶液等摩尔

表5中的数据表明，对于茶渍浓度高于0.5％并且对于含Fe(III)的污渍浓度高于1％的草酸盐具有去污功效，其随着pH的降低而增加。如本文所述的所需组合物包括ΔL值为至少约2、至少约3、至少约5或至少约10的组合物。

釉质软化

釉质软化方法用于确定口腔护理组合物在重复暴露时损伤(或不损伤)牙釉质的可能性。与对照组合物相比，使用微硬度测试仪测定釉质在循环暴露于表1A和表1B中的口腔护理组合物之后的硬度变化：1)去离子水；以及2)1％柠檬酸溶液。

从整个人牙齿提取直径为3-4mm的优质人釉质的芯。将芯固定在牙科丙烯酸树脂中，并使用600号砂纸研磨表面。然后使用越来越细的研磨纸将表面抛光至1μ光泽。将样品在去离子水中超声处理30min。然后用去离子水冲洗釉质样本，并且擦拭以去除任何残余抛光剂。检查每个釉质样本，并且丢弃具有大裂纹或不均匀钙化的样品。制备足够的样本以为每个处理组提供8个样本。将釉质样本储存在标准实验室冰箱(约2℃-4℃)中少量去离子水(约1mL-5mL)上方气密容器中。

在实验前一天制备表6的人工唾液溶液。同样在实验的前一天，使用硬度压头在遍布釉质表面的三个单独位置处测量每个釉质样本的维氏硬度。施加50g负荷持续10秒，并且使用20x放大物镜测量所得凹痕的对角线长度。使用三个凹痕的平均维氏硬度来确定平均预循环釉质硬度。然后将釉质样本分配到处理组，使得每个处理组的平均硬度和平均硬度的标准偏差相似。

表6.人工唾液溶液

材料	公式	分子量	目标摩尔浓度	目标(1升)
					硝酸钙、四水合物	Ca(NO<sub>3</sub>)<sub>2</sub>*4H<sub>2</sub>O	236.15	钙0.8	0.3540g
磷酸钾	KH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub>	136.09	2.4	0.1230g
					氯化钾	KCl	74.55	130	11.18g
BisTris(CAS 6976-37-0)	C<sub>8</sub>H<sub>19</sub>NO<sub>5</sub>	209.24	20	4.185g
					盐酸，浓缩	HCl	36.46	-	调节至pH7
去离子水	H<sub>2</sub>O	-	-	1000ml

在循环处理的当天，将每个处理组从储存容器中取出并冲洗。通过以下程序将样品循环总共六轮：

1)在静止条件下在牙膏与水的1:3充分混合的浆液中按组处理样本。将对照组样本用去离子水或1％柠檬酸溶液处理。

2)用大量的水冲洗样本，直到去除残留的牙膏。

3)将样本在静止唾液中处理55分钟。

4)用大量的水冲洗样本，直到去除残留的唾液。

在该暴露方案的第六轮之后，将样本储存在气密容器中，但不接触少量去离子水。

在循环实验后的当天，使用与循环前硬度测量所述类似的程序获得每个样本的循环后硬度。通过从循环后硬度测量中减去循环前硬度来计算每个样本的硬度变化。然后测定样本硬度相对于处理的平均变化及其标准偏差。

然后在学生t-检验中使用α＝0.05的JMP确定统计分组。如果1％柠檬酸阳性对照的样本硬度的平均变化与去离子水阴性对照无显著差异，则重复该循环。检查了洁齿剂-浆液处理的样本与阴性对照、去离子水、处理组之间的差异的统计学显著性。确定与阴性对照显著不同的那些处理，以有害地软化釉质表面。

表7中给出了釉质软化实验的结果。在pH约4.5处，发现低pH牙膏的草酸盐形式相对于水阴性对照损害釉质。由于这些数据，防止釉质表面软化的含草酸盐的牙膏的pH范围可为至少约4.5。

表7.显示表面微硬度的变化(ΔSMH)的釉质软化结果。

处理	浆料pH	ΔSMH	统计分组	研究
					水	5.3	15.02	C	1
1％柠檬酸	2.19	–175.68	A	1
					实施例5	4.56	–42.42	B	1

本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个此类量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。

除非明确排除或以其他方式限制，否则本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。对任何文献的引用不是对其作为与本发明的任何所公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何一个或多个参考文献的组合提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。

虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出各种其他变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求书中涵盖属于本发明范围内的所有此类变化和修改。

Claims (15)

1.一种美白洁牙剂组合物，所述美白洁牙剂组合物包含：

(a)二羧酸，优选地其中所述二羧酸包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、十六烷二酸、日本蜡酸、软木原酸、木贼二酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、邻苯二甲酸、甲基丙二酸、二甲基丙二酸、羟基丙二酸、中草酸、二羟基丙二酸、富马酸、对苯二甲酸、它们的盐、或它们的组合；和

(b)约4至约6的pH，优选地其中所述pH为约4.5至约6，

其中所述美白洁牙剂组合物具有至少约120的表膜清洁率，优选地其中所述表膜清洁率为至少约140。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含阳离子抗微生物剂，优选地其中所述阳离子抗微生物剂包括季铵盐、金属离子或它们的组合。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述金属离子包括锡，优选地其中所述锡包括氟化亚锡、氯化亚锡或它们的组合。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含氟化物，优选地其中所述氟化物包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠、氟化胺或它们的组合。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含多磷酸盐，优选地其中所述多磷酸盐包括焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四聚磷酸盐、六偏磷酸盐或它们的组合。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物不含、基本上不含或实质上不含多磷酸盐。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含锌，优选地其中所述锌包括柠檬酸锌、乳酸锌、氧化锌、磷酸锌或它们的组合。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含单齿配体、多齿配体或它们的组合，优选地其中所述口腔护理组合物具有约1:0.5:0.5至约1:5:5的锡与单齿配体与多齿配体摩尔比。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含增稠剂，优选地其中所述增稠剂包括多糖、聚合物、二氧化硅增稠剂或它们的组合。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含研磨剂，优选地其中所述研磨剂包括二氧化硅研磨剂、钙研磨剂或它们的组合。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含氨基酸，优选地其中所述氨基酸包括碱性氨基酸、酸性氨基酸、中性氨基酸或它们的组合，或者更优选地其中所述氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、瓜氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸或它们的组合。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含美白剂，优选地其中所述美白剂包括过氧化物、多磷酸盐或它们的组合。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含湿润剂，优选地其中所述湿润剂包括甘油、山梨醇、赤藓醇、木糖醇、丁二醇、丙二醇、聚乙二醇或它们的组合。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物不包含添加的水。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含按所述组合物的重量计至多45％的水。