CN115485544A - 微小物体的检测装置、检测***及检测方法 - Google Patents

微小物体的检测装置、检测***及检测方法 Download PDF

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Abstract

微小物体的检测***(100)具备聚集套件(10)和检测装置(1)。聚集套件(10)具有将光转换成热的薄膜(106)，构成为能够在薄膜(106)上保持样本(SP)。检测装置(1)通过使用聚集套件(10)来聚集分散在样本(SP)中的多个微小物体，从而检测样本(SP)中的多个微小物体。检测装置(1)包括激光模块(4)、受光器(8)以及控制器(9)。激光模块(4)发出用于向聚集套件(10)照射的激光光线。受光器(8)检测来自保持于聚集套件(10)的样本(SP)的激光光线，输出其检测信号。控制器(9)基于检测信号的时间变化，计算样本(SP)中的多个微小物体的聚集量。

Description

微小物体的检测装置、检测***及检测方法
技术领域
本公开涉及微小物体的检测装置、检测***及检测方法。
背景技术
提出了一种用于聚集分散在液体中的多个微小物体(微粒、细胞或微生物等)的技术。例如，在国际公开第2017/195872号(专利文献1)及国际公开第2018/159706号(专利文献2)中，公开了一种通过光照射来聚集分散在液体中的多个微小物体的技术。在向将光转换成热的光热转换区域照射光时，光照射位置的附近的液体被局部地加热。由此，产生微泡，并且在液体中产生对流。于是，多个微小物体随着对流被朝向微泡运送而聚集在光照射位置的附近。
在先技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2017/195872号
专利文献2：国际公开第2018/159706号
发明内容
发明要解决的问题
期望不仅通过光照射来聚集分散在液体中的多个微小物体，还检测是否聚集了多个微小物体。尤其是期望定量地求出多个微小物体聚集到哪种程度。
本公开是为了解决这样的问题而完成的，本公开的目的在于，聚集分散在液体中的多个微小物体并求出其聚集量。
用于解决问题的手段
(1)本公开的某一方面的微小物体的检测装置通过使用聚集套件来聚集分散在液体试料中的多个微小物体，从而检测液体试料中的多个微小物体。聚集套件具有将光转换成热的光热转换区域，构成为能够在光热转换区域上保持液体试料。检测装置具备光源部、受光器以及运算部。光源部发出用于向聚集套件照射的光。受光器检测来自保持于聚集套件的液体试料的光，输出其检测信号。运算部基于检测信号的时间变化，计算液体试料中的多个微小物体的聚集量。
(2)检测装置通过向光热转换区域的光照射对液体试料进行加热，由此使光照射位置产生气泡，并且使液体试料中产生对流，从而在气泡的附近聚集多个微小物体。
(3)运算部基于通过向光热转换区域开始光照射之后的规定期间内的检测信号的回归而得到的近似直线的斜率，计算液体试料中的多个微小物体的聚集量。
(4)运算部基于伴随着向光热转换区域的光照射而取得的两次检测信号的强度比，计算液体试料中的多个微小物体的聚集量。
(5)多个微小物体构成为在被激励时发出荧光。光源部包括：激光光源，其发出用于向聚集套件照射的激光；以及荧光光源，其发出用于激励多个微小物体的光。
(6)激光光源与荧光光源一体地形成。
(7)受光器包括掩蔽部件，该掩蔽部件截断从多个微小物体发出的荧光中的不需要取入到受光器的光。
(8)激光光源具有多个发光区域，构成为从多个发光区域分别发出多个激光光线。检测***还具备：保持架，其构成为保持聚集套件；聚光透镜，其将多个激光光线聚光到同一聚光点；调整机构，其调整保持架与聚光透镜之间的相对的位置关系；以及控制部，其控制调整机构。控制部构成为能够切换单一照射模式与多点照射模式，该单一照射模式与多点照射模式分别是向光热转换区域照射多个激光光线中的至少一部分的模式。单一照射模式是对调整机构进行控制使得聚光点与光热转换区域一致的模式。多点照射模式是对调整机构进行控制使得聚光点从光热转换区域脱离的模式。
(9)激光光源包括垂直腔面发射激光器。
(10)聚光透镜包括渐变折射型的光纤和平凸透镜。光纤具有覆盖多个发光区域的一端、以及与平凸透镜的平面侧接合的另一端。
(11)受光器是单像素型的光检测器。
(12)本公开的某一方面的微小物体的检测***具备聚集套件和检测装置。聚集套件具有将光转换成热的光热转换区域，构成为能够在光热转换区域上保持液体试料。检测装置通过使用聚集套件来聚集分散在液体试料中的多个微小物体，从而检测液体试料中的多个微小物体。检测装置包括光源部、受光器以及运算部。光源部发出用于向聚集套件照射的光。受光器检测来自保持于聚集套件的液体试料的光，输出其检测信号。运算部基于检测信号的时间变化，计算液体试料中的多个微小物体的聚集量。
(13)聚集套件还包括：第一面，其配置有光热转换区域；第二面，其与第一面之间夹入液体试料；以及间隔件，其用于固定第一面与第二面之间的距离。
(14)本公开的又一方面的检测方法通过使用聚集套件来聚集分散在液体试料中的多个微小物体，从而检测液体中的多个微小物体。聚集套件具有将光转换成热的光热转换区域，构成为能够在光热转换区域上滴下液体。检测方法包括第一步骤～第三步骤。第一步骤是向聚集套件照射光的步骤。第二步骤是由受光器检测来自保持于聚集套件的液体试料的光的步骤。第三步骤包括基于来自受光器的检测信号的时间变化而计算液体试料中的多个微小物体的聚集量的步骤。
发明效果
根据本公开，能够聚集分散在液体中的多个微小物体并求出其聚集量。
附图说明
图1是概要地示出实施方式1的微小物体的检测***的整体结构的图。
图2是概要地示出激光模块的结构的图。
图3是沿着图2的III-III线的激光模块的剖视图。
图4是沿着图2的IV-IV线的激光模块的剖视图。
图5是聚集套件的立体图。
图6是示意性示出蜂窝基板的结构的图。
图7是沿着图6的VII-VII线的蜂窝基板的剖视图。
图8是用于说明单一照射模式与多点照射模式的切换方法的图。
图9是用于说明单一照射模式中的微小物体的聚集机制的图。
图10是用于说明多点照射模式中的微小物体的聚集机制的图。
图11是示出实施方式1中的微小物体的聚集方法的流程图。
图12是示出来自受光器的检测信号的时间变化的一例的图。
图13是激光光线的照射停止时的样本的透射像。
图14是用于比较使用了三种样本时的来自受光器8的检测信号的图。
图15是示出三种样本中的树脂珠的聚集结果的图像。
图16是示出树脂珠的个数与检测信号的衰减率之间的关系的图。
图17是示出实施方式1的变形例中的微小物体的聚集方法的流程图。
图18是用于说明实施方式2的微小物体的检测***的结构的特征的图。
图19是示出激光光线的照射停止时的各样本的荧光像的图。
具体实施方式
以下，参照附图对本实施方式详细进行说明。需要说明的是，针对图中相同或相当的部分标注相同的标记，不再重复其说明。
<用语的定义>
在本公开中，“纳米级”包括1nm至1000nm(＝1μm)的范围。“微米级”包括1μm至1000μm(＝1mm)的范围。因此，“纳米级至微米级的范围”包括1nm至1000μm的范围。“纳米级至微米级的范围”典型地可以示出几nm～几百μm的范围，优选可以示出100nm～100μm的范围，更优选可以示出1μm～几十μm的范围。
在本公开中，“微小物体”的用语是指具有纳米级至微米级的范围的尺寸的物体。微小物体的形状没有特别限定，例如是球形、椭圆球形、棒形(杆形)。在微小物体为椭圆球形的情况下，椭圆球的长轴方向的长度及短轴方向的长度中的至少一方为纳米级至微米级的范围内即可。在微小物体为棒形的情况下，棒的宽度及长度中的至少一方为纳米级至微米级的范围内即可。
作为微小物体的例子，举出金属纳米粒子、金属纳米粒子集合体、金属纳米粒子聚集构造体、半导体纳米粒子、有机纳米粒子、树脂珠、PM(Particulate Matter，颗粒物)等。“金属纳米粒子”是指具有纳米级的尺寸的金属粒子。“金属纳米粒子集合体”是指通过多个金属纳米粒子凝聚而形成的集合体。“金属纳米粒子聚集构造体”例如是指多个金属纳米粒子通过相互作用部位而固定于基材(树脂珠等)的表面、并且相互设置间隙地以金属纳米粒子的直径以下的间隔配置的构造体。“半导体纳米粒子”是指具有纳米级的尺寸的半导体粒子。“有机纳米粒子”是指包括具有纳米级的尺寸的有机化合物的粒子。“树脂珠”是指包括具有纳米级至微米级的范围的尺寸的树脂的粒子。“PM”是具有微米级的尺寸的粒子状物质。作为PM的例子，举出PM2.5、SPM(Suspended Particulate Matter，悬浮颗粒物)等。
微小物体也可以是来源于生物体的物质(生物体物质)。更具体而言，微小物体可以包括细胞、微生物(细菌、真菌等)、生物体高分子(蛋白质、核酸、脂质、多糖类等)、抗原(过敏原等)及病毒。
在本公开中，“蜂窝状”这样的用语是指多个正六边形在二维方向上排列为六边形格子状(蜂的巢状)的形状。在多个正六边形分别形成有细孔。将具有多个细孔排列为蜂窝状的构造的构造体称为“蜂窝构造体”。各细孔是具有纳米级至微米级的范围的开口的孔。细孔也可以是贯通孔，也可以是非贯通孔。另外，细孔的形状没有特别限定，可以包括圆柱形、棱柱形、正球形之外的球形(例如半球形或半椭圆球形)等任意的形状。
在本公开中，“微泡”这样的用语是指微米级的气泡。
在本公开中，“使光透射”或者“具有光透射性”是指不被物质吸收而通过物质的光的强度比零大的现象或性质。光的透射包括光的散射(前方散射)。光的波长区域也可以是紫外区域、可见区域及近红外区域中的任意一个区域、跨越这三个区域中的两个区域的区域、跨越三个区域中的全部区域的区域。光的透射率的范围的下限比零大即可，没有特别限定。需要说明的是，透射率的范围的上限为100％。
以下，x方向及y方向表示水平方向。x方向与y方向相互正交。z方向表示铅垂方向。重力的朝向为z方向下方。需要说明的是，有时将z方向上方简称为上方，将z方向下方简称为下方。
[实施方式1]
<检测***的整体结构>
图1是概要地示出实施方式1的微小物体的检测***的整体结构的框图。检测***100具备检测装置1和聚集套件10。检测装置1使用聚集套件10来聚集分散在液体中的多个微小物体，由此对液体中的多个微小物体进行检测。在图1中，仅图示出一个聚集套件10，但根据需要准备多个聚集套件10，依次安装于检测装置1。
检测装置1具备光源载台2、调整机构3、激光模块4、驱动器5、样本保持架6、滤光器7、受光器8以及控制器9。
在光源载台2设置有激光模块4。光源载台2例如是XYZ轴载台，构成为能够在x方向、y方向及z方向上移动。
调整机构3构成为能够根据来自控制器9的指令，对光源载台2的x方向、y方向及z方向的位置进行调整。在以下说明的例子中，通过调整光源载台2的高度(z方向的位置)，来调整设置在光源载台2上的激光模块4与聚集套件10之间的相对的位置关系。但是，调整机构3的结构只要能够调整激光模块4与聚集套件10之间的相对的位置关系即可，没有特别限定。调整机构3可以相对于被固定的激光模块4而调整聚集套件10的位置，也可以调整聚集套件10及激光模块4双方的位置。
激光模块4例如是半导体激光模块。在本实施方式中，从激光模块4发出的激光光线L的波长包含在近红外区域中，例如是850nm。通过图2～图4对激光模块4的结构详细进行说明。虽然未图示，但也可以在激光模块4设置用于冷却激光模块4的冷却装置(珀耳帖(Peltier)元件等)。需要说明的是，激光模块4是本公开的“激光光源”的一例。
驱动器5按照来自控制器9的指令，供给用于驱动激光模块4的电流。
样本保持架6对聚集套件10进行保持。如上所述，样本保持架6也可以与光源载台2同样地为XYZ轴载台。聚集套件10含有样本SP。通过图5～图7对聚集套件10的结构进行说明。
滤光器7例如是ND(Neutral Density，中性密度)滤光器。滤光器7降低从激光模块4向样本SP照射并透射了样本SP的激光光线L的强度。滤光器7根据激光光线L的输出(激光输出)而被适当设置。可以根据激光输出而省略滤光器7。
受光器8检测由滤光器7降低了强度的激光光线L，将其检测信号输出到控制器9。在本实施方式中，受光器8是单像素型的光检测器(单通道检测器)。具体而言，受光器8是PIN光电二极管或APD(Avalanche photodiode，雪崩光电二极管)等光电二极管。但是，也可以代替光电二极管，例如使用光电管或光电倍增管。
另外，受光器8并非必须是单像素型。受光器8也可以是多像素型的光检测器(多通道检测器)。具体而言，受光器8也可以是CCD(Charged-Coupled Device，电荷耦合器件)图像传感器或CMOS(Complementary Metal-Oxide-Semiconductor，互补金属氧化物半导体)图像传感器等。
控制器9例如是微型计算机。控制器9包括CPU(Central Processing Unit，中央处理器)等处理器、ROM(Read Only Memory，只读存储器)及RAM(Random Access Memory，随机存取存储器)等存储器、以及输入输出端口(均未图示)。控制器9对构成检测***100的各设备(调整机构3及驱动器5)进行控制。另外，控制器9基于来自受光器8的检测信号，计算样本SP中的微小物体的聚集量。之后叙述该计算方法。
<激光模块的结构>
图2是概要地示出激光模块4的结构的图。激光模块4设置在光源载台2上，并且配置在样本保持架6的下方。在样本保持架6设置有聚集套件10。从激光模块4朝向上方发出的激光光线L照射到样本保持架6上的聚集套件10。
图3是沿着图2的III-III线的激光模块4的剖视图。图4是沿着图2的IV-IV线的激光模块4的剖视图。参照图3及图4，激光模块4包括基板41、面发光元件42、接合构件43、光波导44以及透镜45。
基板41是包括绝缘材料的平板，例如是印刷布线基板或陶瓷基板。在基板41的表面安装有面发光元件42。在基板41的背面形成有电极411的一部分。电极411例如通过引线接合而与面发光元件42电连接。从驱动器5(参照图1)经由电极411向面发光元件42供给驱动电流。
面发光元件42是阵列型垂直腔面发射激光器(VCSEL：Vertical Cavity SurfaceEmitting LASER)。如图4所示，面发光元件42具有多个(该例中为30个)发光区域421和电极焊盘422。多个发光区域421排列为阵列状。所有的发光区域421同时发光，分别发出激光光线L。发出的多个激光光线L沿着与面发光元件42的表面垂直的方向(z方向)射出。需要说明的是，图4中的数值表示各构成要素的尺寸(单位：μm)。
接合构件43例如是粘接剂，在面发光元件42上接合光波导44。接合构件43包括相对于从面发光元件42发出的光(该例中为近红外光)呈透明的材料。
光波导44将从面发光元件42发出的多个激光光线L聚光。光波导44的材料为相对于从面发光元件42发出的光呈透明的材料，例如是树脂或玻璃。光波导44包括芯体441和包层442。
芯体441具有圆柱形状。芯体441的入射端(相当于本公开的“一端”)形成为覆盖所有的发光区域421，使得从面发光元件42发出的所有的激光光线L入射。包层442具有圆筒形状。包层442形成为覆盖芯体441的侧面。
透镜45为平凸透镜，具有平面及凸面。透镜45的平面与光波导44的射出端(相当于本公开的“另一端”)接合。透镜45的凸面向从激光模块4的激光射出部位射出的光的射出方向突出。
对如以上那样构成的激光模块4中的激光光线L的传播路径进行说明。光波导44是渐变折射(GI：Graded Index)型的光纤。因此，光波导44的芯体441的折射率在芯体441的径向中心最高，随着朝向径向外侧而平缓地变低。在芯体441的内部传播的激光光线L中存在传播距离互不相同的多个模式。低阶模式的光在芯体中心行进，高阶模式的光脱离芯体中心而行进。虽然低阶模式的光的传播距离短，但低阶模式的光的传播速度由于芯体中心的折射率的高度而相对慢。与之相反，在高阶模式的光中，传播距离长，但传播速度相对快。芯体441的折射率分布被设计为模式间的传播时间之差足够短。
在具有这样的折射率分布的芯体441的内部传播的多个激光光线L形成波节P和波腹Q。需要说明的是，波节P及波腹Q的位置能够根据激光光线L的波长而变化。在激光光线L的进行方向上，光波导44的长度被决定为，光波导44的射出端不位于从波节P到波腹Q的中途(换言之，如图3所示，光波导44的射出端位于从波腹Q到波节P的中途，或者光波导44的射出端与波腹Q一致)。其结果是，在光波导44传播的多个激光光线L从光波导44的射出端以聚光趋势被射出。射出后的多个激光光线L进一步被透镜45聚光而形成同一聚光点F。
<聚集套件的结构>
图5是聚集套件10的立体图。聚集套件10包括蜂窝基板101、盖基板102以及间隔件103。
蜂窝基板101构成为通过激光光线L的照射而产生热。另外，蜂窝基板101由具有透光性的材料形成。通过图6及图7对蜂窝基板101的结构进行说明。
在蜂窝基板101的上表面保持(滴下)样本SP。样本SP是微小物体分散了的液体。该液体(分散介质)的种类没有特别限定，但在该例中为超纯水。
盖基板102配置在样本SP的上方。即，蜂窝基板101和盖基板102设置为从上下夹入样本SP。盖基板102与蜂窝基板101同样地由具有透光性的材料(例如玻璃、透明树脂)形成。在本实施方式中，盖玻璃被用作盖基板102。需要说明的是，蜂窝基板(的上表面)相当于本公开的“第一面”。盖基板102(的下表面)相当于本公开的“第二面”。
间隔件103设置在蜂窝基板101上，对盖基板102进行支承。间隔件103是为了将蜂窝基板101与盖基板102之间的距离固定为规定值而设置的。因此，对于间隔件103，期望使用厚度被管理的材料(例如双面带)。在准备了多个聚集套件10的情况下，通过设置间隔件103，从而激光光线L在样本SP内通过的距离(光路长度)成为共同值。由此，能够降低透射了样本SP的激光光线L的强度偏差(换言之，使所有的聚集套件10的测定条件一致)。
需要说明的是，间隔件103也可以与蜂窝基板101及盖基板102中的一方一体地形成。另外，蜂窝基板101及盖基板102的形状不限于平板形状。蜂窝基板101及盖基板102也可以是形成有用于保持样本SP的内部空间的容器的一部分。
图6是示意性示出蜂窝基板101的结构的图。图7是沿着图6的VII-VII线的蜂窝基板101的剖视图。在图6及图7中省略了样本SP的图示。参照图6，蜂窝基板101包括基板104、蜂窝高分子膜105、以及薄膜106。
基板104由不对基于薄膜106的激光光线L的光热转换(后述)造成影响的材料形成。作为这样的材料，举出透明树脂、玻璃等。在本实施方式中，透明树脂被用作基板104。
蜂窝高分子膜105是将蜂窝构造体配置在基板104上而得到的高分子膜。对于蜂窝高分子膜105的材料，使用能够溶解于有机溶剂(疏水性溶剂)的高分子。在本实施方式中，聚苯乙烯被用作蜂窝高分子膜105的基质。在该基质中添加有具有亲水基团及疏水基团双方的微量的两亲性聚合物。
薄膜106形成在蜂窝高分子膜105上。薄膜106吸收来自激光模块4的激光光线L，将光能转换成热能。薄膜106的材料优选为激光光线L的波长区域(在该例中为近红外区域)中的光热转换效率高的材料。在本实施方式中，将膜厚为纳米级(具体而言，例如40nm～50nm)的金薄膜形成为薄膜106。金薄膜能够使用溅射或无电解镀覆等公知方法形成。需要说明的是，薄膜106也可以不形成于基板104的整面，形成于基板104的至少一部分即可。
在薄膜106为金薄膜的情况下，金薄膜表面的自由电子形成表面等离子体，通过激光光线L而振动。由此产生极化。该极化的能量通过自由电子与原子核之间的库仑(Coulomb)相互作用而转换成晶格振动的能量。其结果是，金薄膜产生热。以下，将该效应也称为“光发热效应”。
薄膜106的材料不限于金，也可以是能够产生光发热效应的金以外的金属元素(例如银)或金属纳米粒子聚集构造体(例如使用了金纳米粒子或银纳米粒子的构造体)等。或者，薄膜106的材料也可以是激光光线L的波长区域的光吸收率高的金属以外的材料。作为这样的材料，举出接近黑体的材料(例如碳纳米管黑体)。考虑激光输出和薄膜106的材料的吸收波长区域及光热转换效率，通过设计或实验来决定薄膜106的厚度。形成有薄膜106的区域相当于本公开的“光热转换区域”。
薄膜106反映蜂窝高分子膜105的构造而具有蜂窝构造。因此，如图7所示，在薄膜106形成有捕捉多个微小物体的多个细孔107、以及分别将多个细孔107中的相邻的细孔之间相互隔开的多个隔壁108(关于蜂窝基板101的详细结构，参照专利文献2)。薄膜106被设置为覆盖多个细孔107和多个隔壁108的上部中的至少一部分。
<单一照射模式和多点照射模式>
再次参照图2及图3，以下，将沿着激光光线L的射出方向(z方向)从激光模块4的前端(透镜45的凸面)到聚集套件10的上表面为止的距离称为“照射距离D”。如图1中说明的那样，调整机构3构成为能够根据来自控制器9的指令对光源载台2的z方向的位置进行调整。因此，控制器9通过对调整机构3进行控制，能够将照射距离D设定为任意的值。
实施方式1的检测***100构成为，通过照射距离D的设定，能够进行“单一照射模式”与“多点照射模式”的切换。单一照射模式是指向样本SP照射单一的激光光线L的控制模式。多点照射模式是指向样本SP照射许多(2个以上)的激光光线L的控制模式。
图8是用于说明单一照射模式与多点照射模式的切换方法的图。参照图2及图8，从激光模块4的前端向上方射出的多个激光光线L在透镜45附近分开，但在更上方彼此相交而形成聚光点F。然后，多个激光光线L在比聚光点F更靠上方的位置再次各自分开。
在控制器9将照射距离D设定为聚光点F的位置与聚集套件10的上表面一致时，聚集套件10被照射单一的激光光线L。即，实现了向聚集套件10的单一照射(单一照射模式)。
与此相对，在控制器9将照射距离D设定为聚光点F的位置位于比聚集套件10的上表面靠下方的位置时，聚集套件10被照射多个激光光线L。即，实现了向聚集套件10的多点照射(多点照射模式)。需要说明的是，虽然在该例中未图示，但也可以通过控制器9将照射距离D设定为聚光点F的位置位于比聚集套件10的上表面靠上方的位置来实现多点照射。
另外，在多点照射模式中，将聚集套件10的上表面的位置处的多个激光光线L之间的间隔称为“点间隔”。点间隔随着聚集套件10的上表面的位置朝向比聚光点F靠上方而变宽。因此，控制器9通过调整机构3的控制对照射距离D进行调整，从而也能够将点间隔设定为所希望的值。
<聚集机制>
图9是用于说明单一照射模式中的微小物体的聚集机制的图。当开始激光光线L的照射时，通过薄膜106在激光点处的光发热效应，激光点附近被局部加热。其结果是，激光点附近的样本SP的分散介质沸腾，在激光点产生微泡MB。微泡MB随着时间的经过而成长。
越是接近激光点则分散介质的温度越高。即，通过光照射，在分散介质中产生温度梯度。由于该温度梯度，在分散介质中稳定地产生规则的热对流(浮力对流)。在单一照射时产生的热对流的方向如参照标记HC所示那样是暂时朝向微泡MB、之后远离微泡MB的方向。
像这样产生热对流的原因能够如以下那样说明。存在于产生了微泡MB的区域的上方的分散介质通过加热而相对变得稀薄，通过浮力而上升。与此相伴，存在于微泡MB的水平方向的温度相对低的分散介质朝向微泡MB流入。
微小物体X随着热对流被朝向微泡MB运送而聚集于激光点附近。更详细而言，在微泡MB与薄膜106之间产生对流的流速大致成为零的区域(停滞区域)时，随着热对流而被运送的微小物体X滞留并聚集于停滞区域。之后，当停止激光光线L的照射时，热对流变弱并最终停止。
图10是用于说明多点照射模式中的微小物体X的聚集机制的图。但是，在图10中为了避免纸面变得繁琐，仅图示出两根激光光线L。
在多点照射模式中，在许多的激光点各自的附近产生微泡MB。但是，根据点间隔，相邻的微泡MB彼此在成长的过程中可能融合。因此，在多点照射模式中，最大残留与激光点的数量相同数量的微泡MB。在多点照射模式中，也与单一照射模式同样地，微小物体X通过热对流而被运送，滞留并聚集于各微泡MB的停滞区域。
根据本发明人得到的见解，在多点照射模式中，朝向相邻的微泡MB的间隙产生较快的对流。通过该对流的影响，在产生在相邻的微泡MB之间的停滞区域聚集了很多的微小物体X。其结果是，在单一照射模式与多点照射模式之间使激光输出等的光照射条件一致的情况下，多点照射模式中的微小物体X的聚集量可能变多。
<聚集流程>
图11是示出实施方式1中的微小物体的聚集方法的流程图。该流程图中的步骤S104以后的各步骤基本上通过基于控制器9的软件处理而实现，但其一部分或全部也可以由在控制器9内制作的硬件(电子电路)实现。需要说明的是，控制器9相当于本公开的“运算部”及“控制部”双方。但是，本公开的“运算部”与“控制部”也可以是不同的设备。
在步骤S101中，准备分散有微小物体的液体即样本SP。将准备的样本SP导入到聚集套件10(步骤S102)。更具体而言，向蜂窝基板101上滴下规定量的样本SP。然后，从该样本SP的上方设置盖基板102。将像这样完成了测定准备的聚集套件10设置到样本保持架6上(步骤S103)。
在步骤S104中，控制器9基于用户操作，选择单一照射模式及多点照射模式中的任意一个控制模式。在选择了多点照射模式的情况下，用户也能够对点间隔进行设定。
按照控制模式(单一照射模式或多点照射模式)而预先决定适当的光源载台2的位置及高度(照射距离D)。控制器9根据选择出的控制模式对调整机构3进行控制，由此调整光源载台2的位置(步骤S105)。需要说明的是，根据激光模块4的规格(激光光线L的波长、以及光波导44及透镜45的形状等)，所有的激光光线L所聚光的聚光点F的铅垂方向的位置是已知的。因此，控制器9通过从初始高度对光源载台2的高度适当进行调整，能够将照射距离D设定为所希望的值。
在步骤S106中，控制器9对驱动器5进行控制，使得开始激光光线L的照射。控制器9使激光光线L向聚集套件10的照射持续规定时间(步骤S107)。规定时间典型的是几十秒～几分钟的程度，能够由用户设定。伴随着该光照射而聚集微小物体。在规定时间的光照射后，控制器9对驱动器5进行控制，使得激光光线L向聚集套件10的照射停止(步骤S108)。
在步骤S106～S108的执行中，控制器9从受光器8连续或间断地取得激光光线L的检测信号。在步骤S109中，控制器9基于检测信号的时间变化，计算通过激光光线L的照射而聚集的微小物体的量(聚集量)。之后叙述该计算方法。由此，一系列的处理结束。
<聚集量计算>
接下来，基于实际的测定结果，来说明聚集微小物体并计算该聚集量而得到的结果。这里，作为微小物体的例示方式，采用了树脂珠。树脂珠的材料是聚苯乙烯。但是，树脂珠的材料不限于此，也可以是丙烯酸、聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯等。
图12是示出来自受光器8的检测信号的时间变化的一例的图。在图12及后述的图14中，横轴表示经过时间。纵轴表示来自受光器8的检测信号的强度。
在图12所示的测定例中，样本SP中的树脂珠的浓度是1.01×108[particles/mL]。树脂珠的直径是1.0μm。需要说明的是，在该树脂珠中不包含荧光色素。样本SP的液量是20μL。向样本SP照射的激光光线L的输出(激光输出)是180mW。将激光光线L的照射时间设为180秒。
参照图12，从开始照射激光光线L到激光输出稳定为止需要30秒钟左右的时间。在激光输出的稳定化后，检测信号的强度随着时间的经过而逐渐地减少。在180秒钟的照射时间点，检测信号的强度大致固定。
图13是激光光线L的照射停止时的样本SP的透射像。该图像是使用未图示的摄影设备(图像传感器)从下方拍摄样本SP而取得的。如图13所示，在激光光线L的照射部位(激光点)的周围确认到微小物体X(树脂珠)的聚集。
图14是用于比较使用了三种样本SP时的来自受光器8的检测信号的图。在该例中，准备了仅具有不包含树脂珠的超纯水的样本、树脂珠的浓度为1.01×108[particles/mL]的样本、以及树脂珠的浓度为1.01×109[particles/mL]的样本。将这些样本依次称为“超纯水样本”、“低浓度样本”及“高浓度样本”。无论在哪个样本中，液量都为20μL。激光光线L的输出(激光输出)是180mW。将激光光线L的照射时间设为180秒。
参照图14，在超纯水样本中，检测信号的强度大致为固定值。在低浓度样本中，检测信号的强度随着时间的经过而略有下降。在高浓度样本中，与低浓度样本相比，伴随着时间经过，检测信号的强度更加显著地下降。
针对以激光光线L的照射开始时刻为基准从50秒到150秒的期间，通过最小二乘法对各样本的检测信号的时间函数(检测信号的减少率)进行线性回归，计算出近似直线的斜率。其结果是，超纯水样本中的近似直线的斜率为-1.68。低浓度样本中的近似直线的斜率为-2.18。高浓度样本中的近似直线的斜率为-11.04。需要说明的是，这些的值是按照每个样本实施了三次而得到的测定结果的平均值。
这样，通过追踪从受光器8取得的检测信号的衰减的情形，能够定量地计算样本SP中含有的树脂珠的浓度。具体而言，事先通过实验而求出树脂珠的浓度与近似直线的斜率之间的相关关系。然后，将该相关关系汇总为表或映射等，预先存储在控制器9的存储器中。由此，能够根据来自受光器8的检测信号来计算近似直线的斜率，根据近似直线的斜率来计算树脂珠的浓度。
图15是示出三种样本SP中的树脂珠的聚集结果的图像。在图15中，在低浓度样本中，能够确认出树脂珠(微小物体X)聚集于在微泡MB的中央部分产生的停滞区域的情形。在高浓度样本中，能够确认出许多的树脂珠除了聚集于停滞区域还聚集于微泡MB的周围的情形。树脂珠向微泡MB的周围的聚集被认为是检测信号大幅衰减的原因。
如以上那样，在实施方式1中，通过向分散有微小物体的样本SP照射激光光线L而聚集微小物体。在该聚集中，使用受光器8而取得透射了样本SP的激光光线L的检测信号(透射量)的推移。在实施方式1中，预先求出了激光光线L的检测信号的减少率(近似直线的斜率)与微小物体的聚集量之间的相关关系。因此，根据实施方式1，通过将激光光线L用于聚集液体中的微小物体并计算激光光线L的检测信号的减少率，从而能够求出微小物体的聚集量。
激光光线L的检测信号的绝对值不一定表示微小物体的聚集量。这能够在图14所示的测定结果中例如根据低浓度样本中的激光光线L的强度比超纯水样本中的激光光线L的强度大而理解。这被认为是因为激光光线L的强度的绝对值可能受到通过光照射而生成的微泡MB的尺寸的差异等各种原因的影响。根据实施方式1，通过使用检测信号的减少率(即检测信号的时间变化)而非检测信号的绝对值，能够定量地评价微小物体的聚集量。
[实施方式1的变形例]
在图15中说明的例子中，使用了激光光线L的检测信号的减少率，但在微小物体的聚集量的计算中能够使用的参数不限于此。以下，针对使用激光光线L的照射前及照射后的检测信号的强度比(更具体而言是衰减率)的例子进行说明。
图16是示出树脂珠的个数与检测信号的衰减率之间的关系的图。在图16中，横轴以对数刻度表示树脂珠的个数。纵轴表示来自受光器8的检测信号的衰减率。
检测信号的衰减率能够按照下述式(1)来计算。在式(1)中，将激光光线L的照射开始时(时刻0秒)的检测信号的强度记载为RX1，将激光光线L的照射结束时(时刻180秒)的检测信号的强度记载为RX2。根据式(1)可理解，检测信号的衰减率是在激光的照射开始后取得的两次检测信号的强度比的一例(更广义地说是检测信号的时间变化的一例)。
衰减率＝100×(1-RX2/RX1)···(1)
根据图16可知，在半对数曲线图上绘制了树脂珠的个数(也可以是浓度)与检测信号的衰减率之间的相关关系的情况下，示出较高的直线性。事先求出具有这样的直线性的相关关系，预先存储在控制器9的存储器中。由此，能够根据检测信号的衰减率来计算树脂珠的个数。
图17是示出实施方式1的变形例中的微小物体的聚集方法的流程图。该流程图中的步骤S201～S205的处理与实施方式1中的对应的处理(参照图11)相同，因此不再重复说明。
控制器9根据在S204中选择出的控制模式，对调整机构3进行控制，使得调整光源载台2的位置(步骤S205)。然后，在S206中，控制器9对驱动器5进行控制，使得向样本SP照射用于测定微小物体聚集前的透射光的强度的微弱的激光光线L。即，控制器9取得检测信号的强度RX1。此时的激光输出能够设定为比微小物体的聚集用的激光输出例如小1～2位的程度(或者该程度以上)的值。作为一例，相对于微小物体的聚集用的激光输出为180mW，透射光的强度测定用的激光输出能够设定为3mW。
在接下来的步骤S207～S209中，控制器9对驱动器5进行控制，使得向样本SP照射用于聚集微小物体的激光光线L。这些处理与实施方式1中的S106～S108的处理相同。
在S210中，控制器9对驱动器5进行控制，使得向样本SP照射用于测定微小物体聚集后的透射光的强度的微弱的激光光线L。即，控制器9取得检测信号的强度RX2。微小物体聚集后的透射光的强度测定用的激光输出期望设定为与微小物体聚集前的透射光的强度测定用的激光输出相等的值。由此，一系列的处理结束。
在该流程图中，说明了用于聚集微小物体的激光光线L与用于测定透射光的强度的激光光线L分开的例子。但是，也可以省略用于测定透射光的强度的激光光线L的照射，在微小物体的聚集前和聚集后测定用于聚集微小物体的激光光线L的透射光的强度。
如以上那样，在本变形例中，针对透射了样本SP的激光光线L的检测信号，取得微小物体开始聚集前的强度RX1与结束聚集后的强度RX2的强度比(衰减率)。在本变形例中，预先求出了激光光线L的检测信号的衰减率(参照式(1))与微小物体的聚集量之间的相关关系。因此，根据本变形例，通过将激光光线L用于聚集液体中的微小物体并计算激光光线L的检测信号的衰减率，从而能够求出微小物体的聚集量。
需要说明的是，两次检测信号的取得时机(透射光的强度的测定时机)不限于微小物体的聚集前及聚集后，也可以是微小物体的聚集中。例如，也可以在微小物体的聚集前测定第一次，在微小物体的聚集中(例如将要结束前)测定第二次。另外，也可以在微小物体的聚集中(例如刚刚开始后及将要结束前)既测定第一次也测定第二次。或者，也可以在微小物体的聚集中(例如刚刚开始后)测定第一次，在微小物体的聚集后测定第二次。这样，计算伴随着光照射在任意的时机取得的两次检测信号的强度比即可。
[实施方式2]
通常，在观察微生物等生物体试料时，广泛使用荧光图像法。在实施方式2中，针对将实施方式1(或其变形例)中说明的微小物体的聚集量的定量评价方法与荧光图像法结合的例子进行说明。在该测定例中，将荧光珠用作微小物体。该荧光珠包括YG(Yellow Green，黄绿)的荧光色素。树脂珠的材料为聚苯乙烯。树脂珠的直径为1.0μm。需要说明的是，微小物体也可以是利用荧光色素染色的微生物(细菌等)。
图18是用于说明实施方式2的微小物体的检测***的结构的特征的图。实施方式2的微小物体的检测装置与实施方式1的微小物体的检测装置1的结构(参照图1～图4)的不同点在于，除了激光模块4之外还具备荧光光源49、以及还具备掩蔽部件81。在该情况下，激光模块4及荧光光源49相当于本公开的“光源部”。实施方式2的微小物体的检测装置的除此以外的结构与检测装置1的对应的结构相同，因此不再重复说明。
荧光光源49与激光模块4一起设置在光源载台2上。荧光光源49发出用于激励荧光珠内的荧光色素的激励光L0(例如蓝色波长的光)。通过激励光L0的照射而从荧光珠发出荧光(例如绿色波长的光)。关于在该测定中使用的荧光珠，激励光L0的极大波长为441nm，荧光的极大波长为486nm。在该例中，荧光光源49为LED(Light Emitting Diode，发光二极管)，但也可以是水银灯等其他种类的光源。
需要说明的是，激光模块4与荧光光源49也可以一体地形成。更具体而言，激光模块4也可以兼作用于聚集荧光珠的光源和用于激励荧光色素的光源。即，激光模块4也可以发出荧光色素的激励光L0(例如，代替近红外光而为蓝色光)，并且通过该激励光L0而产生薄膜106的光发热效应。通过这种方式，能够将来自激光模块4的光共同用于液体中的微小物体的聚集、基于检测信号的时间变化而进行的微小物体的聚集量的计算、以及荧光像的摄影。
掩蔽部件81设置于受光器8的下表面。掩蔽部件81截断从荧光珠发出的荧光中的不需要取入受光器8的光(杂散光)。由此，受光器8针对荧光的灵敏度提高。
需要说明的是，在该例中为了拍摄荧光像，受光器8为多像素型的光检测器(CCD或CMOS图像传感器等)。但是，荧光像用于确认荧光珠的聚集的情形，而非用于荧光珠的聚集量的计算。因此，在实施方式2中也能够采用单像素型的受光器8(光电二极管等)。
在该测定例中也准备了三种样本SP。第一样本是荧光珠的个数为2.02×104个的样本。第二样本是荧光珠的个数为2.02×105个的样本。第三样本是荧光珠的个数为2.02×106个的样本。以下，将这些第一样本～第三样本依次称为“基准样本”、“浓度10倍样本”及“浓度100倍样本”。无论在哪个样本中，液量都为20μL。激光光线L的输出(激光输出)是180mW。将激光光线L的照射时间设为180秒。
图19是示出激光光线L的照射停止时的各样本的荧光像的图。图中，虚线所示的正方形区域是受光器8的测光区域(未设置掩蔽部件81的区域)。中央的实线所示的圆形区域是激光光线L的照射区域(激光点)。
根据图19可知，随着荧光珠的浓度变高，表示荧光珠的聚集的亮点的数量(聚集的荧光珠的面积)增加。因此，随着荧光珠的浓度变高，检测信号的强度增强。因此，在实施方式2中也与实施方式1同样地，能够根据检测信号的变化(检测信号的增加率)来计算近似直线的斜率，根据近似直线的斜率来计算荧光珠的浓度。另外，与实施方式1的变形例同样地，也能够根据与检测信号的变化相伴的检测信号的强度比(衰减率等)来计算荧光珠的浓度。
此次公开的实施方式在所有方面是例示，应认为不是限制性的内容。本公开的范围由权利要求书示出而非上述实施方式的说明，包括与权利要求书同等的含义及范围内的所有变更。
附图标记说明
1检测装置，2光源载台，3调整机构，4激光模块，5驱动器，6样本保持架，7滤光器，8受光器，81掩蔽部件，9控制器，10聚集套件，100检测***，101蜂窝基板，102盖基板，103间隔件，104基板，105蜂窝高分子膜，106薄膜，107细孔，108隔壁，41基板，411电极，42面发光元件，421发光区域，422电极焊盘，441芯体，442包层，43接合构件，44光波导，45透镜，49荧光光源，X微小物体，SP样本。

Claims (14)

1.一种微小物体的检测装置，其通过使用聚集套件来聚集分散在液体试料中的多个微小物体，从而检测所述液体试料中的所述多个微小物体，其中，
所述聚集套件具有将光转换成热的光热转换区域，构成为能够在所述光热转换区域上保持所述液体试料，
所述检测装置具备：
光源部，其发出用于向所述聚集套件照射的光；
受光器，其检测来自保持于所述聚集套件的所述液体试料的光，输出其检测信号；以及
运算部，其基于所述检测信号的时间变化，计算所述液体试料中的所述多个微小物体的聚集量。
2.根据权利要求1所述的微小物体的检测装置，其中，
所述检测装置通过向所述光热转换区域的光照射对所述液体试料进行加热，由此使光照射位置产生气泡，并且使所述液体试料中产生对流，从而在所述气泡的附近聚集所述多个微小物体。
3.根据权利要求1或2所述的微小物体的检测装置，其中，
所述运算部基于通过向所述光热转换区域开始光照射之后的规定期间内的所述检测信号的回归而得到的近似直线的斜率，计算所述液体试料中的所述多个微小物体的聚集量。
4.根据权利要求1或2所述的微小物体的检测装置，其中，
所述运算部基于伴随着向所述光热转换区域的光照射而取得的两次所述检测信号的强度比，计算所述液体试料中的所述多个微小物体的聚集量。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的微小物体的检测装置，其中，
所述多个微小物体构成为在被激励时发出荧光，
所述光源部包括：
激光光源，其发出用于向所述聚集套件照射的激光；以及
荧光光源，其发出用于激励所述多个微小物体的光。
6.根据权利要求5所述的微小物体的检测装置，其中，
所述激光光源与所述荧光光源一体地形成。
7.根据权利要求5或6所述的微小物体的检测装置，其中，
所述受光器包括掩蔽部件，该掩蔽部件截断从所述多个微小物体发出的荧光中的不需要取入到所述受光器的光。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的微小物体的检测装置，其中，
所述光源部具有多个发光区域，构成为从所述多个发光区域分别发出多个激光光线，
所述检测装置还具备：
保持架，其构成为保持所述聚集套件；
聚光透镜，其将所述多个激光光线聚光到同一聚光点；
调整机构，其调整所述保持架与所述聚光透镜之间的相对的位置关系；以及
控制部，其控制所述调整机构，
所述控制部构成为能够切换单一照射模式与多点照射模式，该单一照射模式与多点照射模式分别是向所述光热转换区域照射所述多个激光光线中的至少一部分的模式，
所述单一照射模式是对所述调整机构进行控制使得所述聚光点与所述光热转换区域一致的模式，
所述多点照射模式是对所述调整机构进行控制使得所述聚光点从所述光热转换区域脱离的模式。
9.根据权利要求8所述的微小物体的检测装置，其中，
所述光源部包括垂直腔面发射激光器。
10.根据权利要求8或9所述的微小物体的检测装置，其中，
所述聚光透镜包括渐变折射型的光纤和平凸透镜，
所述光纤具有覆盖所述多个发光区域的一端以及与所述平凸透镜的平面侧接合的另一端。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的微小物体的检测装置，其中，
所述受光器是单像素型的光检测器。
12.一种微小物体的检测***，其中，
所述微小物体的检测***具备：
聚集套件，其具有将光转换成热的光热转换区域，构成为能够在所述光热转换区域上保持液体试料；以及
检测装置，其通过使用所述聚集套件来聚集分散在所述液体试料中的多个微小物体，从而检测所述液体试料中的所述多个微小物体，
所述检测装置包括：
光源部，其发出用于向所述聚集套件照射的光；
受光器，其检测来自保持于所述聚集套件的所述液体试料的光，输出其检测信号；以及
运算部，其基于所述检测信号的时间变化，计算所述液体试料中的所述多个微小物体的聚集量。
13.根据权利要求12所述的微小物体的检测***，其中，
所述聚集套件还包括：
第一面，其配置有所述光热转换区域；
第二面，其与所述第一面之间夹入所述液体试料；以及
间隔件，其用于固定所述第一面与所述第二面之间的距离。
14.一种微小物体的检测方法，通过使用聚集套件来聚集分散在液体试料中的多个微小物体，从而检测所述液体试料中的所述多个微小物体，其中，
所述聚集套件具有将光转换成热的光热转换区域，构成为能够在所述光热转换区域上保持所述液体试料，
所述检测方法包括：
向所述聚集套件照射光的步骤；
由受光器检测来自保持于所述聚集套件的所述液体试料的光的步骤；以及
基于来自所述受光器的检测信号的时间变化，计算所述液体试料中的所述多个微小物体的聚集量的步骤。
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