CN115463115A - 精准药物释放和安全给药的载药薄膜及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种精准药物控释的载药薄膜，包括多种不同粒径的形状记忆磁性载药微球；首先采用静电喷射方法制备形状记忆磁性载药微球，利用这种微球的形状记忆效应，采用计算机辅助热压法将微球均匀地热压至聚丙烯膜上，构建膜厚为3μm～100μm的载药薄膜，制膜过程中通过调控不同粒径的形状记忆磁性载药微球的比例，实现药物的精准释放。在外加不同的交变磁场强度下，依次回复剥离出所需数量的磁性载药微球，该磁性载药微球形状回复所导致的比表面积的变化，实现药物的精准释放；同时，磁性载药微球所产生的热量与磁性载药微球所载的药物相结合，进一步降低载药量，在杀死残留的癌细胞的同时减少对正常细胞的损伤，起到安全给药的目的。

Description

精准药物释放和安全给药的载药薄膜及其制备和应用
技术领域
本发明涉及一种载药薄膜的应用，尤其涉及一种精准药物释放和安全给药的载药薄膜及其制备和应用。
背景技术
国际癌症研究中心发布报告显示：2018年全球有约1700万癌症新发病例和950万癌症死亡病例。目前，手术是大多数实体瘤恶性肿瘤的主要治疗方式。尽管随着外科手术技术的发展进步，患者的生活质量得到了明显改善，但是仍面临着术后局部肿瘤复发的巨大挑战，导致了较高的死亡率；因此，术后治疗就显得尤为重要。术后植入给药***是一种将负载了药物的载体直接植入到手术切除位点的给药***，其可以直接在病灶位点的细胞外液中释放药物，被认为是最有前景的术后治疗方式之一，但是现在术后植入给药***无法做到药物的精确控制释放及安全给药。基于此，发展一种新型的癌症术后植入安全给药***，实现药物的精确控制释放及安全给药，在癌症的术后治疗领域具有广泛的应用前景。
植入给药***的药物释放速率恒定，避免了因生理因素产生的个体释放差异。但是这一优势并不适用于癌症术后植入给药***。随着研究的不断深入，人们逐渐意识到个体和病理差异需要精确的药物释放速率和释放量，同一病症在治疗的不同阶段对药物剂量的需求也不一致，这就要求癌症术后植入给药***具有精确的药物控释能力。公开号为CN111330091A，公开日为2020年6月26日的专利文献中公开了用于人工耳蜗的高分子载药薄膜、人工耳蜗载药电极及制备方法，该薄膜所载药物量可以根据需要调整，能够做到因人给药，但却无法做到药物的精确控释。公开号为C N114053249A，公开日为2022年2月18日的专利文献中公开了一种可治疗全身骨质疏松的可降解载药薄膜及其制备工艺。薄膜由载药纤维和载药微球组成的内层及载药纤维组成的外层构成，可程序式降解缓释药物。该方法确实在某种程度上实现了药物的控制释放，但是其只能加快或者减缓药物的释放速率，不能对药物的释放量进行按需调控，无法实现对药物释放行为的精确控制，这无疑无法适用临床上不同患者及同一患者不同病情发展阶段的给药需要。与此同时，和其他植入载药***不同，癌症术后植入载药***所载药物不仅会杀死癌细胞，还会伤害正常的细胞组织，如何在保证灭杀残留肿瘤细胞的同时尽可能地减少对正常组织的伤害也是临床上亟待解决的难题。
发明内容
针对上述现有技术，本发明公开了一种精准药物释放和安全给药的载药薄膜及其制备和应用。该载药薄膜内包括不同尺寸的形状记忆磁性载药微球，可以在不同交变磁场强度下，能够按需依次回复剥离出所需数量的磁性微球，通过控制剥离微球的数量及薄膜/微球比表面积变化实现药物的精准释放；与此同时，通过磁热效应，获得热疗效果，与载药相结合，减少用药量，达到灭杀残留肿瘤细胞并减少对正常细胞损伤的目的，从而提供一种全新的安全给药***。
为了解决上述技术问题，本发明提出的一种精准药物释放和安全给药的载药薄膜，该载药薄膜包括多种不同粒径的形状记忆磁性载药微球，所述形状记忆磁性载药微球包括形状记忆聚合物、Fe3O4纳米粒子和所载药物，所述形状记忆磁性载药微球的平均粒径为200nm～10μm、回复温度为40-80℃、形状回复率为80～90％、Fe3O4纳米粒子的含量为9～23wt％；采用计算机辅助热压法将所述的形状记忆磁性载药微球均匀地热压至聚丙烯膜上，构建膜厚为3μm～100μm的载药薄膜，其中，通过调控不同粒径的形状记忆磁性载药微球的比例，实现药物的精准释放。
进一步讲，所述形状记忆磁性载药微球中，所述形状记忆聚合物与Fe3O4纳米粒子与所载药物的质量比为10:(1～3):(0.04～0.25)；制备所述形状记忆磁性载药微球的方法是：首先，按照上述质量比确定形状记忆聚合物、Fe3O4纳米粒子和所载药物的用量，并按照形状记忆聚合物与溶剂的质量体积比为5～50g/L确定溶剂的用量，将所述的形状记忆聚合物、Fe3O4纳米粒子和所载药物加入带有温度计的溶解釜中，30-50℃搅拌溶解，获得聚合物均相溶液；然后，采用静电喷涂技术，获得平均粒径为200nm～10μm的形状记忆磁性载药微球。
所述的载药薄膜中至少包括两种不同平均粒径的形状记忆磁性载药微球。
同时，本发明还提出了上述载药薄膜的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、制备N种不同粒径的磁性载药微球，N≥2：
1-1)按照形状记忆聚合物与Fe3O4纳米粒子与所载药物的质量比为10:(1～3):(0.04～0.25)，所述形状记忆聚合物与溶剂的质量体积比为5～50g/L，称取形状记忆聚合物、溶剂、Fe3O4纳米粒子和所载药物，并将所有用料加入带有温度计的溶解釜中，于30-50℃搅拌溶解，获得聚合物均相溶液；采用静电喷涂方法，获得平均粒径为200nm～10μm的形状记忆磁性载药微球；
1-2)重复执行N-1次的步骤1-1)，并通过调整所述形状记忆聚合物、溶剂、Fe3O4纳米粒子与所载药物的用量，获得平均粒径不同于前次制得的磁性载药微球平均粒径的形状记忆磁性载药微球；
步骤二、以聚丙烯薄膜为载体，取N种不同粒径的磁性载药微球均匀置于所述的聚丙烯薄膜表面，采用计算机辅助热压法在聚丙烯薄膜上构建厚度约为3～10μm的载药薄膜，并4℃下避光保存。
进一步讲，所述的载药薄膜的制备方法，其中，所述形状记忆聚合物为聚苯乙烯、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚乳酸或他们共聚物中的任一种；所述溶剂为乙醇、六氟异丙醇、二氯甲烷中的至少一种；所载药物为阿霉素、紫杉醇、氟尿嘧啶中的至少一种。
步骤一中，所述静电喷涂方法的工艺条件是：溶液流速为1-5mL/h，喷涂电压为5～15kV，喷涂距离为10～30cm，环境湿度为5～10％。
步骤二中，N＝2～5，相同平均粒径的磁性载药微球至少占10wt％；采用计算机辅助热压法的工艺条件是：热压温度为60～90℃，压力为1～2MPa，热压时间为10～15min；随后，在保持压力的情况下降低温度到10℃并保持10～15min。
本发明所述的载药薄膜用于抗癌药物，癌症术后给药后，采用外加不同的交变磁场强度，所述的载药薄膜依次剥离出所需数量的磁性载药微球，该磁性载药微球形状回复所导致的比表面积的变化，实现药物的精准释放。与此同时，在交变磁场的作用下，磁性载药微球所产生的热量与磁性载药微球所载的药物相结合，进一步降低载药量，在杀死残留的癌细胞的同时减少对正常细胞的损伤，起到安全给药的目的。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明可以根据需要获得载药薄膜的厚度、尺寸及载药量。
(2)本发明所述载药薄膜可以根据需求，在外加磁场的作用下，按需依次剥离出所需数量的微球，实现药物的精确释放。
(3)在外加磁场的作用下，磁性载药微球会产生热量，与其中所载的药物相结合，进一步降低载药量，起到安全给药的目的。
附图说明
图1是本发明载药薄膜的可控药物释放及安全给药机理图；
图2是本发明载药薄膜的扫描电子显微镜照片，其表面非常光滑；
图3是本发明载药薄膜第一次剥离微球后的扫描电子显微镜照片；
图4是在模拟体液中，本发明载药薄膜和微球在初始没有附加交变磁场(前24h)、释放24h后第一次交变磁场刺激(15kA·m-1)及释放48h后第二次交变磁场刺激(20kA·m-1)下的药物释放动力学曲线；
图5是在模拟体液中，本发明载药薄膜和微球抗肿瘤体外细胞实验荧光图，表明薄膜在外加交变磁场的作用下可以实现药物的精确控释，配合磁热，在更少的药物用量的情况下获得更持久的肿瘤灭杀效果，起到安全给药的目的。
具体实施方式
本发明的目的是针对现有技术的不足而提供一种精准药物控释的智能术后安全的载药薄膜，其特点是可以在交变磁场的外界刺激下(磁热)，从载药薄膜中按需剥离出所需磁性载药微球的数量，实现药物精准控释和安全给药的目的。
下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是本实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容做出一些非本质的改进和调整。
实施例1：
步骤一、制备两种不同平均粒径的磁性载药微球：
将聚己内酯/聚对二氧环己酮共聚物20g，二氯甲烷1000mL，Fe3O4纳米粒子2g，阿霉素0.5g；加入带有温度计的溶解釜中，于温度30℃搅拌溶解，获得聚合物均相溶液；采用静电喷涂技术，获得平均尺寸约为4μm的载药磁性微球，其中溶液流速为2mL/h，喷涂电压为10kV，喷涂距离为30cm，环境湿度为5％。
调整加入的聚己内酯/聚对二氧环己酮共聚物10g、Fe3O4纳米粒子为1g，阿霉素为0.25g，二氯甲烷仍为1000mL；采用相同工艺参数，获得平均尺寸为2μm的载药磁性微球。
步骤二、以聚丙烯薄膜为载体，各取10g步骤一制得的4μm和2μm的磁性微球混合均匀置于聚丙烯薄膜表面，采用计算机辅助热压法在聚丙烯薄膜上构建厚度约为6μm的载药薄膜，其中，热压的工艺条件为：热压温度为60℃，压力为1MPa，热压时间为10min；随后，在保持压力的情况下降低温度到10℃，并保持10min；4℃下避光保存，待用时，将载药薄膜从聚丙烯薄膜揭下即可。
实施例2：
步骤一、制备两种不同平均粒径的磁性载药微球：
将聚苯乙烯30g，六氟异丙醇900mL，Fe3O4纳米粒子3g，阿霉素0.3g；加入带有温度计的溶解釜中，于温度40℃搅拌溶解，获得聚合物均相溶液；采用静电喷涂技术，获得平均尺寸约为5μm的载药磁性微球，其中溶液流速为2mL/h，喷涂电压为15kV，喷涂距离为23cm，环境湿度为5％。
调整加入的聚苯乙烯12g、Fe3O4纳米粒子为1.2g，阿霉素0.12g，六氟异丙醇900mL；采用相同工艺参数，获得尺寸约为2μm的载药磁性微球。
步骤二、以聚丙烯薄膜为载体，各取20g步骤一制得的5μm和2μm的磁性微球混合均匀置于聚丙烯薄膜表面，采用计算机辅助热压法构建薄膜，薄膜厚度约为10μm，其中热压温度为90℃，压力为1.5MPa，热压时间为12min；随后，在保持压力的情况下降低温度到10℃并保持10min；4℃下避光保存。
实施例3：
步骤一、制备两种不同平均粒径的磁性载药微球：
将聚己内酯50g，六氟异丙醇和乙醇的混合溶液1000mL(体积比为7:3)，Fe3O4纳米粒子10g，氟尿嘧啶1g；加入带有温度计的溶解釜中，于温度50℃搅拌溶解，获得聚合物均相溶液；采用静电喷涂技术，获得平均尺寸约为10μm的载药磁性微球，其中溶液流速为5mL/h，喷涂电压为15kV，喷涂距离为10cm，环境湿度为5％。
调整加入的聚己内酯30g，Fe3O4纳米粒子为6g，氟尿嘧啶0.6g，六氟异丙醇和乙醇的混合溶液1000mL(体积比为7:3)；采用相同工艺参数，获得尺寸约为6μm的载药磁性微球。
步骤二、以聚丙烯薄膜为载体，各取10g步骤一制得的5μm和2μm的磁性微球，混合均匀置于聚丙烯表面，采用计算机辅助热压法构建薄膜，薄膜厚度约为3μm，其中热压温度为70℃，压力为1.5MPa，热压时间为12min；随后，在保持压力的情况下降低温度到10℃并保持10min；4℃下避光保存。
实施例4：
步骤一、制备两种不同平均粒径的磁性载药微球：
将聚乳酸50g，二氯甲烷和乙醇的混合溶液1000mL，Fe3O4纳米粒子10g，阿霉素和紫杉醇共1g(重量比1：1)；加入带有温度计的溶解釜中，于温度30℃搅拌溶解，获得聚合物均相溶液；采用静电喷涂技术，获得平均尺寸约为2μm的载药磁性微球，其中溶液流速为1mL/h，喷涂电压为10kV，喷涂距离为20cm，环境湿度为5％。
调整加入的聚乳酸量5g，Fe3O4纳米粒子1g，阿霉素和紫杉醇共0.1g(重量比1：1)，二氯甲烷和乙醇的混合溶液1000mL；采用相同工艺参数，获得尺寸约为200nm的载药磁性微球。
步骤二、以聚丙烯薄膜为载体，各取20g步骤一制得的2μm和200nm的磁性微球混合均匀置于聚丙烯表面，采用计算机辅助热压法构建薄膜，薄膜厚度约为5μm，其中热压温度为80℃，压力为1.5MPa，热压时间为15min；随后，在保持压力的情况下降低温度到10℃并保持15min；4℃下避光保存。
实施例5：
步骤一、制备不同平均粒径的磁性载药微球：
将聚乳酸/聚己内酯共聚物30g，六氟异丙醇1000mL，Fe3O4纳米粒子9g，氟尿嘧啶0.45g；加入带有温度计的溶解釜中，于温度40℃搅拌溶解，获得聚合物均相溶液；采用静电喷涂技术，获得平均尺寸约为3μm的载药磁性微球，其中溶液流速为1mL/h，喷涂电压为5kV，喷涂距离为30cm，环境湿度为10％。
调整聚乳酸/聚己内酯共聚物量8g，六氟异丙醇1000mL，Fe3O4纳米粒子2.4g，氟尿嘧啶0.12g；采用相同工艺参数，获得平均尺寸约为800nm的载药磁性微球。
步骤二、以聚丙烯薄膜为载体，各取10g步骤一制得的3μm和800nm的磁性微球混合均匀置于聚丙烯表面，采用计算机辅助热压法构建薄膜，薄膜厚度约为3μm，其中热压温度为80℃，压力为2MPa，热压时间为15min；随后，在保持压力的情况下降低温度到10℃并保持15min；4℃下避光保存。
实施例6：
步骤一、制备不同平均粒径的磁性载药微球：
将聚己内酯30g，六氟异丙醇1000mL，Fe3O4纳米粒子9g，紫杉醇0.3g；加入带有温度计的溶解釜中，于温度50℃搅拌溶解，获得聚合物均相溶液；采用静电喷涂技术，获得平均尺寸约为5μm的载药磁性微球，其中溶液流速为4mL/h，喷涂电压为15kV，喷涂距离为10cm，环境湿度为5％。
调整聚己内酯量10g，六氟异丙醇1000mL，Fe3O4纳米粒子3g，紫杉醇0.1g；采用相同工艺参数，获得平均尺寸约为2μm的载药磁性微球。
步骤二、以聚丙烯薄膜为载体，各取20g步骤一制得的5μm和2μm的磁性微球混合均匀置于聚丙烯表面，采用计算机辅助热压法构建薄膜，薄膜厚度约为5μm，其中热压温度为90℃，压力为2MPa，热压时间为15min；随后，在保持压力的情况下降低温度到10℃并保持15min；4℃下避光保存。
研究材料：
图1示出了本发明磁性载药薄膜实现可控药物释放及安全给药机理，所述磁性载药薄膜可以根据需求，在外加磁场的作用下，按需依次剥离出所需数量的微球，实现药物的精确释放。如实施例2中所述磁性载药薄膜，扫描电子显微镜(SEM)测试表明其表面十分光滑，如图2所示，将该磁性载药薄膜置于模拟体液中，在外加交变磁场15kA·m-1下10min后，取出薄膜称重发现其质量损失约45％，SEM结果显示该薄膜表面遍布着大量多孔结构及少量5μm的磁性载药微球，如图3所示，说明绝大部分5μm磁性载药微球成功实现剥离。采用紫外分光光度计测试薄膜的药物释放动力学曲线，称取同等重量的5μm磁性载药微球和2μm磁性载药微球(两种不同平均粒径尺寸的载药微球的重量比为1：1)作为对照组，并在24h和48h分别对两种样品进行交变磁场刺激10min，第一次交变磁场强度为15kA·m-1，第二次交变磁场强度为20kA·m-1。所得药物释放动力学曲线如图4所示，微球所载药物累计释放量在24h内基本达到饱和，相比之下，本发明载药薄膜的释放速率明显可控，呈现阶梯状释放。
在外加磁场的作用下，本发明载药薄膜中的磁性载药微球会产生热量，与微球所载的药物相结合，进一步降低载药量，起到安全给药的目的。如实施例2中所述载药薄膜，对其进行抗肿瘤体外细胞实验，所选用肿瘤细胞为Hela细胞。称取同等重量的5μm磁性载药微球和2μm磁性载药微球(两种不同平均粒径尺寸的磁性载药微球的重量比为1：1)作为对照组，如图5所示，左列样品分别为没有经过药物释放的样品，中间列分别为经过24h释放后的样品，其在种上细胞后经15kA·m-1交变磁场下处理10min，右列分别为经过48h释放后的样品，其在种上细胞后经20kA·m-1交变磁场下处理10min。所有样品和细胞共培养24h后采用倒置荧光显微镜观察细胞存活情况。从图5中可以看出，微球仅具有一次灭少细胞能力，而薄膜具有三次灭杀细胞能力。这不仅进一步证明了薄膜具有精确药物释放的能力，还证明了其能在更少的药物用量的情况下获得更持久的肿瘤灭杀效果，起到安全给药的目的。
尽管上面结合附图对本发明进行了描述，但是本发明并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不脱离本发明宗旨的情况下，还可以做出很多变化，这些均属于本发明的保护之内。

Claims (10)

1.一种精准药物控释的载药薄膜，其特征在于，该载药薄膜包括多种不同粒径的形状记忆磁性载药微球，所述形状记忆磁性载药微球包括形状记忆聚合物、Fe3O4纳米粒子和所载药物，所述形状记忆磁性载药微球的平均粒径为200nm～10μm、回复温度为40-80℃、形状回复率为80～90％、Fe3O4纳米粒子的含量为9～23wt％；采用计算机辅助热压法将所述的形状记忆磁性载药微球均匀地热压至聚丙烯膜上，构建膜厚为3μm～100μm的载药薄膜，其中，通过调控不同粒径的形状记忆磁性载药微球的比例，实现药物的精准释放。
2.根据权利要求1所述的载药薄膜，其特征在于，所述形状记忆磁性载药微球中，所述形状记忆聚合物与Fe3O4纳米粒子与所载药物的质量比为10:(1～3):(0.04～0.25)；制备所述形状记忆磁性载药微球的方法是：首先，按照上述质量比确定形状记忆聚合物、Fe3O4纳米粒子和所载药物的用量，并按照形状记忆聚合物与溶剂的质量体积比为5～50g/L确定溶剂的用量，将所述的形状记忆聚合物、Fe3O4纳米粒子和所载药物加入带有温度计的溶解釜中，30-50℃搅拌溶解，获得聚合物均相溶液；然后，采用静电喷涂技术，获得平均粒径为200nm～10μm的形状记忆磁性载药微球。
3.根据权利要求1所述的载药薄膜，其特征在于，所述的载药薄膜中至少包括两种不同平均粒径的形状记忆磁性载药微球。
4.一种如权利要求1-3中任一所述的载药薄膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、制备N种不同粒径的磁性载药微球，N≥2：
1-1)按照形状记忆聚合物与Fe3O4纳米粒子与所载药物的质量比为10:(1～3):(0.04～0.25)，所述形状记忆聚合物与溶剂的质量体积比为5～50g/L，称取形状记忆聚合物、溶剂、Fe3O4纳米粒子和所载药物，并将所有用料加入带有温度计的溶解釜中，于30-50℃搅拌溶解，获得聚合物均相溶液；采用静电喷涂方法，获得平均粒径为200nm～10μm的形状记忆磁性载药微球；
1-2)重复执行N-1次的步骤1-1)，并通过调整所述形状记忆聚合物、溶剂、Fe3O4纳米粒子与所载药物的用量，获得平均粒径不同于前次制得的磁性载药微球平均粒径的形状记忆磁性载药微球；
步骤二、以聚丙烯薄膜为载体，取N种不同粒径的磁性载药微球均匀置于所述的聚丙烯薄膜表面，采用计算机辅助热压法在聚丙烯薄膜上构建厚度约为3～10μm的载药薄膜，并4℃下避光保存。
5.根据权利要求4所述的载药薄膜的制备方法，其特征在于，所述形状记忆聚合物为聚苯乙烯、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚乳酸或他们共聚物中的任一种；
所述溶剂为乙醇、六氟异丙醇、二氯甲烷中的至少一种；
所载药物为阿霉素、紫杉醇、氟尿嘧啶中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的载药薄膜的制备方法，其特征在于，步骤一中，所述静电喷涂方法的工艺条件是：溶液流速为1-5mL/h，喷涂电压为5～15kV，喷涂距离为10～30cm，环境湿度为5～10％。
7.根据权利要求4所述的载药薄膜的制备方法，其特征在于，步骤二中，N＝2～5，相同平均粒径的磁性载药微球至少占10wt％；采用计算机辅助热压法的工艺条件是：热压温度为60～90℃，压力为1～2MPa，热压时间为10～15min；随后，在保持压力的情况下降低温度到10℃并保持10～15min。
8.将根据权利要求4-7任一所述的载药薄膜的制备方法制备得到的如权利要求1-3任一所述的载药薄膜在制备抗癌药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的载药薄膜在制备抗癌药物中的应用，其特征在于，采用外加不同的交变磁场强度，所述的载药薄膜依次剥离出所需数量的磁性载药微球，该磁性载药微球形状回复所导致的比表面积的变化，实现药物的精准释放。
10.根据权利要求9所述的载药薄膜在制备抗癌药物中的应用，其特征在于，在交变磁场的作用下，磁性载药微球所产生的热量与磁性载药微球所载的药物相结合，进一步降低载药量，在杀死残留的癌细胞的同时减少对正常细胞的损伤，起到安全给药的目的。
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