CN115427061A - 抗衰老糖肽用于抑制移植物的免疫排斥 - Google Patents

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Abstract

本文件描述了使用通式I的偕二氟化C‑糖肽化合物或通式I化合物的药学上可接受的碱、酸加成盐、水合物或溶剂合物用于抑制或预防分离的移植物的免疫排斥的用途和方法，其中所述分离的移植物在移植到有此需要的受试者之前与所述化合物接触。
Figure DDA0003862184060000011

Description

抗衰老糖肽用于抑制移植物的免疫排斥
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年1月24日提交的美国临时专利申请号62/965,289和2020年11月26日提交的美国临时专利申请号63/118,715的优先权，其说明书以引用方式整体并入本文。
背景
(a)领域
本发明所公开的主题总体上涉及移植物的移植方法，更具体地，涉及用于抑制或预防对移植到需要移植的受试者中的移植物的免疫排斥的方法，其中移植后已经停止免疫抑制药物治疗。
(b)相关现有技术
抗冻生物化合物，特别是糖蛋白，存在于自然环境中。这些化合物存在于例如一些鱼类中，以使它们能够在低温环境(即接近零或低于零的温度)中生存。科学家们一直在研究从自然环境(鱼类、两栖动物、植物、昆虫等)中提取的抗冻化合物如何对这些现象产生影响。研究聚焦于合成足够稳定且活性至少等于或甚至大于天然分子的活性的类似化合物，并用于商业应用。
抗冻蛋白(Anti-freeze protein，AFP)因其在多种条件下保护细胞的能力而引起了越来越多的关注。它们天然存在于北极和南极的鱼类以及其他栖息于寒冷气候的无脊椎动物中，并负责在零下的温度下维持细胞和组织的功能。AFP在20世纪50年代被成功地分离出来，并证明了其可以通过与冰晶结合来不寻常地降低体液冷冻温度。
这些化合物在器官和组织移植领域的早期实验中显示出不错的结果，使它们成为有吸引力的治疗候选物，以保护细胞免受与回收-保存-再灌注过程相关的有害情况的伤害。此外，在冷冻保存不同细胞(包括朗格汉斯小岛，Islets of Langerhans)期间还显示出进一步的益处，在冷冻期间当补充AFP时显著提高了它们的活力和功能。本发明中使用的抗衰老糖肽(Anti-aging glycopeptide，AAGPTM)源自获得抗冻糖蛋白类似物的尝试。
抗衰老糖肽(AAGPTM)化合物是偕二氟化C-糖肽，其已被建议用于苛刻的细胞应激条件下，例如营养剥夺、高温和冷冻保存、来自过氧化氢(H2O2)的氧化应激、UV辐射和炎症。
细胞、器官(或其部分)和组织的移植是替换因疾病而丢失的组织的有前景的方法。然而，很明显，移植的细胞、器官或组织的长期存活和功能整合率仍然是一个问题，部分原因是由于免疫排斥疾病导致免疫排斥，也因为免疫抑制药物的毒性导致移植物功能丧失。
因此，本领域需要改善移植物存活率的手段。
发明概述
根据一个实施方式，提供了一种用于抑制或预防移植物免疫排斥的方法，包括步骤：
a)在有此需要的受试者移植之前，使分离的移植物与通式I所示的偕二氟化C-糖肽化合物，或通式I化合物的药学上可接受的碱、酸加成盐、水合物或溶剂化物接触：
Figure BDA0003862184040000021
其中：
N是1到5之间的整数，
R4＝H、AA1或AA1-AA2，
R5＝OH、AA1或AA1-AA2，
AA1和AA2独立地代表具有非极性侧链的氨基酸，
和
R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，其余的R1、R2、R3是
Figure BDA0003862184040000022
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
和
如果R1＝R2＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R3＝
Figure BDA0003862184040000031
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R1＝R3＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3那么R2＝
Figure BDA0003862184040000041
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R2＝R3＝H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R1＝
Figure BDA0003862184040000051
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
b)将移植物移植到有此需要的受试者中，所述有此需要的受试者正在接受免疫抑制药物治疗以抑制或预防移植物的免疫排斥；
c)在足以将移植物植入有此需要的受试者中的一段时间后停止免疫抑制药物治疗。
所述方法可还包括在步骤a)之前的步骤a’)，a’)分离所述移植物。
所述免疫抑制药物可以是西罗莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、环孢素(cyclosporine)、依维莫司(everolimus)中的一种或其组合。
所述受试者可以是人类受试者。
所述分离的移植物可以是从活体供体、尸体供体或它们的组合中分离的。
所述式I化合物可以是式II化合物：
Figure BDA0003862184040000061
其中：
N是1到5之间的整数，
和
R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自H、CH3，其余的R1、R2和R3是
Figure BDA0003862184040000062
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH、CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
和
如果R1＝R2＝H或CH3，那么R3＝
Figure BDA0003862184040000071
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH、CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'、NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R1＝R3＝H或CH3
那么R2＝
Figure BDA0003862184040000081
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”、SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'、NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R2＝R3＝H或CH3
那么R1＝
Figure BDA0003862184040000082
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'H、OR、N3、NR'R”、SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团。
所述式I化合物可以是式III化合物：
Figure BDA0003862184040000091
分离的移植物可以与约0.01mg/ml至约5mg/ml的式I、式II或式III化合物接触。
分离的移植物可以与约1mg/ml至约5mg/ml的式I、式II或式III化合物接触。
分离的移植物包括器官、器官片段、组织、分离的细胞，或其组合。
所述器官或器官片段可以是肝脏、心脏、肾脏、肺、胰腺、肠、胸腺、子宫、胃、睾丸、***、手。
所述组织可以是骨骼、骨髓、肌腱、角膜、心脏瓣膜、皮肤和血管。
所述分离的细胞可以是分离的胰腺细胞、分离的胰腺祖细胞、成体干细胞、神经感觉前体细胞、网状细胞、神经胶质细胞、神经细胞、心肌细胞、肝细胞和造血干细胞的任一种。
所述分离的胰腺细胞可以是分离的α细胞、分离的β细胞、分离的δ细胞、分离的γ细胞、ε细胞，或其组合。
所述分离的胰腺细胞可以是分离的β细胞。
所述神经感觉前体细胞可以是感光前体细胞。
所述移植物可以在移植前与化合物接触约1分钟至约1小时。
在本发明的方法中，所述器官可以是胰腺，其可以用于治疗糖尿病。
在本发明的方法中，所述分离的细胞可以是神经感觉前体细胞，并且所述方法可以用于治疗视网膜退行性疾病。
所述视网膜退行性疾病可以是年龄相关性黄斑变性(AMD)、色素性视网膜炎(RP)、视网膜血管炎或结节病。
可以洗涤分离的移植物以除去式I、II或III化合物。
根据另一个实施方式，可以提供通式I所示的偕二氟化C-糖肽化合物或通式I化合物的药学上可接受的碱、酸加成盐、水合物或溶剂合物的用途，用于抑制或预防分离的移植物的免疫排斥，其在移植到有此需要的受试者之前与该化合物接触：
Figure BDA0003862184040000101
其中：
N是1到5之间的整数，
R4＝H、AA1或AA1-AA2，
R5＝OH、AA1或AA1-AA2，
AA1和AA2独立地代表具有非极性侧链的氨基酸，
和
R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，其余的R1、R2、R3是
Figure BDA0003862184040000111
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
和
如果R1＝R2＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R3＝
Figure BDA0003862184040000121
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R1＝R3＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R2＝
Figure BDA0003862184040000131
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R2＝R3＝H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，
那么R1＝
Figure BDA0003862184040000141
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团。
所述有此需要的受试者可以接受免疫抑制药物治疗以抑制或预防移植物的免疫排斥。
在足以将移植物植入有此需要的受试者中的一段时间之后，可以停止免疫抑制药物治疗。
所述免疫抑制药物可以是西罗莫司、他克莫司、环孢素、依维莫司中的一种或其组合。
所述受试者可以是人类受试者。
所述分离的移植物可以是从活体供体、尸体供体或它们的组合中分离的。
所述式I化合物可以是式II化合物：
Figure BDA0003862184040000151
其中：
N是1到5之间的整数，
和
R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自H、CH3，其余的R1、R2和R3是
Figure BDA0003862184040000152
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH、CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'、NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
和
如果R1＝R2＝H或CH3，
那么R3＝
Figure BDA0003862184040000161
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH、CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'、NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R1＝R3＝H或CH3
那么R2＝
Figure BDA0003862184040000171
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”、SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R2＝R3＝H或CH3
那么R1＝
Figure BDA0003862184040000172
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团。
所述式I化合物可以是式III化合物：
Figure BDA0003862184040000181
分离的移植物可以与约0.01mg/ml至约5mg/ml的式I、式II或式III化合物接触。
分离的移植物可以与约1mg/ml至约5mg/ml的式I、式II或式III化合物接触。
分离的移植物包括器官、器官片段、组织、分离的细胞，或其组合。
所述器官或器官片段可以是肝脏、心脏、肾脏、肺、胰腺、肠、胸腺、子宫、胃、睾丸、***、手。
所述组织可以是骨骼、骨髓、肌腱、角膜、心脏瓣膜、皮肤和血管。
所述分离的细胞可以是分离的胰腺细胞、分离的胰腺祖细胞、成体干细胞、神经感觉前体细胞、网状细胞、神经胶质细胞、神经细胞、心肌细胞、肝细胞和造血干细胞的任一种。
所述分离的胰腺细胞可以是分离的α细胞、分离的β细胞、分离的δ细胞、分离的γ细胞、ε细胞，或其组合。
所述分离的胰腺细胞可以是分离的β细胞。
所述神经感觉前体细胞可以是感光前体细胞。
所述分离的移植物可以在移植前与化合物接触约1分钟至约1小时。
可以洗涤分离的移植物以除去式I、II或III化合物。
在本发明的用途中，所述器官可以是胰腺，用途可以是用于治疗糖尿病。
在本发明的用途中，所述分离的细胞可以是神经感觉前体细胞，并且所述用途可以是用于治疗视网膜退行性疾病。
所述视网膜退行性疾病可以是年龄相关性黄斑变性(AMD)、色素性视网膜炎(RP)、视网膜血管炎或结节病。
根据另一个实施方式，提供了一种用于抑制或预防免疫排斥的方法，包括步骤：
a)在有此需要的受试者移植之前，使分离的移植物与通式I所示的偕二氟化C-糖肽化合物，或通式I化合物的药学上可接受的碱、酸加成盐、水合物或溶剂化物接触：
Figure BDA0003862184040000191
其中：
N是1到5之间的整数，
R4＝H、AA1或AA1-AA2，
R5＝OH、AA1或AA1-AA2，
AA1和AA2独立地代表具有非极性侧链的氨基酸，
和
R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，其余的R1、R2、R3是
Figure BDA0003862184040000201
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
和
如果R1＝R2＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R3＝
Figure BDA0003862184040000211
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R1＝R3＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R2＝
Figure BDA0003862184040000221
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R2＝R3＝H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R1＝
Figure BDA0003862184040000231
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
b)将移植物移植到有此需要的受试者中，所述有此需要的受试者没有接受免疫抑制药物治疗以抑制或预防移植物的免疫排斥。
根据另一个实施方式，提供了通式I所示的偕二氟化C-糖肽化合物或通式I化合物的药学上可接受的碱、酸加成盐、水合物或溶剂合物用于抑制或预防分离的移植物的免疫排斥，其中该分离的移植物在移植到有此需要的受试者之前与化合物接触：
Figure BDA0003862184040000232
其中：
N是1到5之间的整数，
R4＝H、AA1或AA1-AA2，
R5＝OH、AA1或AA1-AA2，
AA1和AA2独立地代表具有非极性侧链的氨基酸，
和
R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，其余的R1、R2、R3是
Figure BDA0003862184040000241
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
和
如果R1＝R2＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R3＝
Figure BDA0003862184040000251
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R1＝R3＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R2＝
Figure BDA0003862184040000261
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R2＝R3＝H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，
那么R1＝
Figure BDA0003862184040000271
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团。
所述有此需要的受试者可能接受免疫抑制药物治疗以抑制或预防移植物的免疫排斥。
在足以将移植物植入有此需要的受试者中的一段时间之后，可以停止免疫抑制药物治疗。
根据另一个实施方式，提供了一种在移植到有此需要的受试者之前与通式I所示的偕二氟化C-糖肽化合物或通式I化合物的药学上可接受的碱、酸加成盐、水合物或溶剂合物接触的分离的移植物，用于抑制或预防与所述化合物接触的分离的移植物的免疫排斥：
Figure BDA0003862184040000281
其中：
N是1到5之间的整数，
R4＝H、AA1或AA1-AA2，
R5＝OH、AA1或AA1-AA2，
AA1和AA2独立地代表具有非极性侧链的氨基酸，
和
R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，其余的R1、R2、R3是
Figure BDA0003862184040000282
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
和
如果R1＝R2＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R3＝
Figure BDA0003862184040000291
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R1＝R3＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R2＝
Figure BDA0003862184040000301
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R2＝R3＝H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，
那么R1＝
Figure BDA0003862184040000311
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团。
所述有此需要的受试者可能接受免疫抑制药物治疗以抑制或预防移植物的免疫排斥。
在足以将移植物植入有此需要的受试者中的一段时间之后，可以停止免疫抑制药物治疗。
以下术语定义如下。
如本文所用的术语“免疫抑制”旨在表示免疫***的激活或功效的降低。免疫***的某些部分本身对免疫***的其他部分具有免疫抑制作用，并且免疫抑制可能作为治疗其他疾病的不良反应而发生。但是在本发明的上下文中更具体地，进行免疫抑制以防止身体通过免疫排斥疾病排斥器官移植。正在接受免疫抑制或由于其他原因免疫***较弱的人是免疫功能低下的人。
如本文所用的关于停止免疫抑制药物治疗的术语“停止”旨在表示停止提供免疫抑制药物。在本发明的上下文中，这是在足以植入移植的移植物的一段时间之后，如下文所定义。
如本文所用的术语“移植物”旨在表示通过手术移植的一块活体器官、活体器官的部分、组织和/或细胞。移植物的类型通常包括自体移植物，即从个体身体的一部分取出并移植到同一个体的另一部位的移植物，例如皮肤移植物；同种移植物，即取自一个个体并置于具有相同遗传结构的另一个个体上的移植物，例如同卵双胞胎之间的移植物；同种异体移植物：取自一个个体并置于同一物种的基因不完全相同的成员上的移植物，以及异种移植物，即取自一个个体并置于另一个物种的个体上的移植物，例如从动物到人。在本发明的上下文中，移植物通常是指受免疫排斥影响的同种异体移植物和异种移植物。根据一个实施方式，移植物可以是已经通过冷冻(例如在液氮中)进行冷冻保存的移植物。根据另一个不同的实施方式，移植物可以是没有经过任何形式的任何冷冻保存和/或冷冻的移植物。因此，本发明的方法或用途将不包括将分离的移植物冷冻保存的步骤。
如本文所用的术语“移植物植入”和“植入”旨在表示移植物***、固定或附着到人体内。
如本文所用的术语“足以植入的时间”旨在表示移植的移植物附着和/或固定到人体内所花费的时间。这个时间是可变的，取决于移植的移植物的类型。它可能从几分钟、几小时、一天或几天、一周或几周到几个月不等。所述足够的时间可以为从约1分钟至约10分钟、或从约1分钟至约15分钟、或从约1分钟至约30分钟、或从约1分钟至约45分钟、或从约1分钟至约1小时、或从约1分钟至约2小时、或从约1分钟至约6小时、或从约1分钟至约12小时、或从约1分钟至约18小时、或从约1分钟至约1天、或从约1分钟至约2天、或从约1分钟至约3天、或从约1分钟至约4天、或从约1分钟至约5天、或从约1分钟至约6天、或从约1分钟至约1周、或从约1分钟至约2周、或从约1分钟至约3周、或从约1分钟至约1个月、或从约1分钟至约2个月、或从约1分钟至约3个月、或从约1分钟至约4个月、或从约1分钟至约5个月、或从约1分钟至约6个月、或从约10分钟至约15分钟、或从约10分钟至约30分钟、或从约10分钟至约45分钟、或从约10分钟至约1小时、或从约10分钟至约2小时、或从约10分钟至约6小时、或从约10分钟至约12小时、或从约10分钟至约18小时、或从约10分钟至约1天、或从约10分钟至约2天、或从约10分钟至约3天、或从约10分钟至约4天、或从约10分钟至约5天、或从约10分钟至约6天、或从约10分钟至约1周、或从约10分钟至约2周、或从约10分钟至约3周、或从约10分钟至约1个月、或从约10分钟至约2个月、或从约10分钟至约3个月、或从约10分钟至约4个月、或从约10分钟至约5个月、或从约10分钟至约6个月、或从约15分钟至约30分钟、或从约15分钟至约45分钟、或从约15分钟至约1小时、或从约15分钟至约2小时、或从约15分钟至约6小时、或从约15分钟至约12小时、或从约15分钟至约18小时、或从约15分钟至约1天、或从约15分钟至约2天、或从约15分钟至约3天、或从约15分钟至约4天、或从约15分钟至约5天、或从约15分钟至约6天、或从约15分钟至约1周、或从约15分钟至约2周、或从约15分钟至约3周、或从约15分钟至约1个月、或从约15分钟至约2个月、或从约15分钟至约3个月、或从约15分钟至约4个月、或从约15分钟至约5个月、或从约15分钟至约6个月、或从约30分钟至约45分钟、或从约30分钟至约1小时、或从约30分钟至约2小时、或从约30分钟至约6小时、或从约30分钟至约12小时、或从约30分钟至约18小时、或从约30分钟至约1天、或从约30分钟至约2天、或从约30分钟至约3天、或从约30分钟至约4天、或从约30分钟至约5天、或从约30分钟至约6天、或从约30分钟至约1周、或从约30分钟至约2周、或从约30分钟至约3周、或从约30分钟至约1个月、或从约30分钟至约2个月、或从约30分钟至约3个月、或从约30分钟至约4个月、或从约30分钟至约5个月、或从约30分钟至约6个月、或从约45分钟至约1小时、或从约45分钟至约2小时、或从约45分钟至约6小时、或从约45分钟至约12小时、或从约45分钟至约18小时、或从约45分钟至约1天、或从约45分钟至约2天、或从约45分钟至约3天、或从约45分钟至约4天、或从约45分钟至约5天、或从约45分钟至约6天、或从约45分钟至约1周、或从约45分钟至约2周、或从约45分钟至约3周、或从约45分钟至约1个月、或从约45分钟至约2个月、或从约45分钟至约3个月、或从约45分钟至约4个月、或从约45分钟至约5个月、或从约45分钟至约6个月、或从约1小时至约2小时、或从约1小时至约6小时、或从约1小时至约12小时、或从约1小时至约18小时、或从约1小时至约1天、或从约1小时至约2天、或从约1小时至约3天、或从约1小时至约4天、或从约1小时至约5天、或从约1小时至约6天、或从约1小时至约1周、或从约1小时至约2周、或从约1小时至约3周、或从约1小时至约1个月、或从约1小时至约2个月、或从约1小时至约3个月、或从约1小时至约4个月、或从约1小时至约5个月、或从约1小时至约6个月、或从约2小时至约6小时、或从约2小时至约12小时、或从约2小时至约18小时、或从约2小时至约1天、或从约2小时至约2天、或从约2小时至约3天、或从约2小时至约4天、或从约2小时至约5天、或从约2小时至约6天、或从约2小时至约1周、或从约2小时至约2周、或从约2小时至约3周、或从约2小时至约1个月、或从约2小时至约2个月、或从约2小时至约3个月、或从约2小时至约4个月、或从约2小时至约5个月、或从约2小时至约6个月、或从约6小时至约12小时、或从约6小时至约18小时、或从约6小时至约1天、或从约6小时至约2天、或从约6小时至约3天、或从约6小时至约4天、或从约6小时至约5天、或从约6小时至约6天、或从约6小时至约1周、或从约6小时至约2周、或从约6小时至约3周、或从约6小时至约1个月、或从约6小时至约2个月、或从约6小时至约3个月、或从约6小时至约4个月、或从约6小时至约5个月、或从约6小时至约6个月、或从约12小时至约18小时、或从约12小时至约1天、或从约12小时至约2天、或从约12小时至约3天、或从约12小时至约4天、或从约12小时至约5天、或从约12小时至约6天、或从约12小时至约1周、或从约12小时至约2周、或从约12小时至约3周、或从约12小时至约1个月、或从约12小时至约2个月、或从约12小时至约3个月、或从约12小时至约4个月、或从约12小时至约5个月、或从约12小时至约6个月、或从约18小时至约1天、或从约18小时至约2天、或从约18小时至约3天、或从约18小时至约4天、或从约18小时至约5天、或从约18小时至约6天、或从约18小时至约1周、或从约18小时至约2周、或从约18小时至约3周、或从约18小时至约1个月、或从约18小时至约2个月、或从约18小时至约3个月、或从约18小时至约4个月、或从约18小时至约5个月、或从约18小时至约6个月、或从约1天至约2天、或从约1天至约3天、或从约1天至约4天、或从约1天至约5天、或从约1天至约6天、或从约1天至约1周、或从约1天至约2周、或从约1天至约3周、或从约1天至约1个月、或从约1天至约2个月、或从约1天至约3个月、或从约1天至约4个月、或从约1天至约5个月、或从约1天至约6个月、或从约2天至约3天、或从约2天至约4天、或从约2天至约5天、或从约2天至约6天、或从约2天至约1周、或从约2天至约2周、或从约2天至约3周、或从约2天至约1个月、或从约2天至约2个月、或从约2天至约3个月、或从约2天至约4个月、或从约2天至约5个月、或从约2天至约6个月、或从约3天至约4天、或从约3天至约5天、或从约3天至约6天、或从约3天至约1周、或从约3天至约2周、或从约3天至约3周、或从约3天至约1个月、或从约3天至约2个月、或从约3天至约3个月、或从约3天至约4个月、或从约3天至约5个月、或从约3天至约6个月、或从约4天至约5天、或从约4天至约6天、或从约4天至约1周、或从约4天至约2周、或从约4天至约3周、或从约4天至约1个月、或从约4天至约2个月、或从约4天至约3个月、或从约4天至约4个月、或从约4天至约5个月、或从约4天至约6个月、或从约5天至约6天、或从约5天至约1周、或从约5天至约2周、或从约5天至约3周、或从约5天至约1个月、或从约5天至约2个月、或从约5天至约3个月、或从约5天至约4个月、或从约5天至约5个月、或从约5天至约6个月、或从约6天至约1周、或从约6天至约2周、或从约6天至约3周、或从约6天至约1个月、或从约6天至约2个月、或从约6天至约3个月、或从约6天至约4个月、或从约6天至约5个月、或从约6天至约6个月、或从约1周至约2周、或从约1周至约3周、或从约1周至约1个月、或从约1周至约2个月、或从约1周至约3个月、或从约1周至约4个月、或从约1周至约5个月、或从约1周至约6个月、或从约2周至约3周、或从约2周至约1个月、或从约2周至约2个月、或从约2周至约3个月、或从约2周至约4个月、或从约2周至约5个月、或从约2周至约6个月、或从约3周至约1个月、或从约3周至约2个月、或从约3周至约3个月、或从约3周至约4个月、或从约3周至约5个月、或从约3周至约6个月、或从约1个月至约2个月、或从约1个月至约3个月、或从约1个月至约4个月、或从约1个月至约5个月、或从约1个月至约6个月、或从约2个月至约3个月、或从约2个月至约4个月、或从约2个月至约5个月、或从约2个月至约6个月、或从约3个月至约4个月、或从约3个月至约5个月、或从约3个月至约6个月、或从约4个月至约5个月、或从约4个月至约6个月、或从约5个月至约6个月。
如本文所用的术语“宿主抗移植物疾病”和“移植物抗宿主疾病”是指以在不同器官中的炎症为特征的综合征，该炎症通常与已接受移植的受试者中的任何类型的移植相关，包括实体器官移植，实体器官的部分移植，细胞移植，例如干细胞移植(如发生在骨髓移植中)、胰腺细胞移植，其中移植物或宿主分别引发针对宿主或移植物的免疫反应。
如本文所用的术语“移植”或“器官移植”是一种医疗程序，其中将器官从一个身体中取出并放置在受体的身体中，以替换受损或缺失的器官、器官的部分、组织和/或细胞。供体和受体可能在同一个位置，或者器官可以从供***置运送到另一个位置。在同一个人体内移植的器官、器官的部分、组织和/或细胞称为自体移植物。最近在同一物种的两个受试者之间进行的移植称为同种异体移植。同种异体移植物可以来自活体或尸体来源。
如本文在本发明的上下文中使用的术语“抑制”、“阻止”或“阻碍”意指减慢、阻碍、拘束、减少、延迟、防止或防止。例如，器官、其部分、组织和/或细胞的“抑制宿主抗移植物疾病”或“抑制移植物抗宿主疾病”或“抑制免疫排斥”作为术语在本文使用是指减缓、阻碍、拘束、减少、降低、防止或预防宿主抗移植物/移植物抗宿主疾病和/或免疫排斥和/或免疫排斥的发作。
如本文所用的术语“免疫排斥”或“移植排斥”是指当移植的器官、其部分、组织和/或细胞被受体的免疫***排斥时，其会破坏移植的器官、其部分、组织和/或细胞。通过确定供体和受体之间的分子相似性以及移植后使用免疫抑制药物可以减少移植排斥。
如本文所用的术语“接触”意指用本发明的化合物接触器官、其部分、组织和/或细胞足够的时间以提供由化合物赋予的效果。在一些实施方式中，接触旨在表示将器官、其部分、组织和/或细胞与包含化合物的合适溶液一起孵育。在一些实施方式中，这可以包括器官、其部分、组织的灌注(即血液、血液替代物或其他流体通过器官或组织中的血管或其他天然通道的流通)。
如本文所用的术语“器官”旨在表示有机体的一部分，其通常是独立的并且具有特定的生命功能，例如人类的心脏或肝脏。
术语“受试者”优选地是人类受试者，但也可以是任何哺乳动物，包括动物模型。感兴趣的哺乳动物包括但不限于：啮齿动物，例如小鼠、大鼠；牲畜，例如猪、马、牛等；宠物，例如狗、猫；和灵长类动物。受试者在本文中也可以称为“患者”。
如本文所用的术语“组合物”旨在包括一种含有指定数量的特定成分的产品，以及任何直接地或间接地产生于由指定数量的特定成分的组合的产品。涉及药物组合物或其它组合物的此类术语通常旨在包括一种含有有效成分和惰性成分(其构成载体)的产品，以及任何直接地或间接地由任意两种或多种成分的组合、络合或聚集，或由一种或多种成分的解离，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而产生的产品。因此，本发明的药物组合物或其它组合物一般包括任何通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体而制备的组合物。“药学上可接受的”或“可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。
术语“神经感觉前体细胞”旨在表示来自人胚胎干细胞或诱导多能干细胞、通过已知方法和/或如下文所述而分离的细胞，也指体内、离体和/或体外生长的细胞。
术语“胰腺细胞”、“分离的胰腺细胞”、“胰岛细胞”或“分离的胰岛细胞”旨在表示来自通过已知方法和/或如下所述而分离的来自活体供体或尸体供体的胰腺的朗格汉斯岛细胞，也指在体内、离体和/或体外生长的胰腺来源的细胞。朗格汉斯岛细胞包括产生胰高血糖素并占胰岛细胞的约15-20％的α细胞，产生激素胰岛素和胰淀素并占胰岛细胞的约65-80％的β细胞，产生激素生长抑制素并占胰岛细胞的约3-10％的δ细胞，产生激素胰多肽的PP细胞(也称为γ细胞)(3-5％的胰岛细胞)和产生激素生长素的ε细胞，占胰岛细胞的<1％。
术语“胰腺β细胞”和“分离的胰腺β细胞”旨在表示通过已知方法和/或如下文所述而分离的来自活体供体或尸体供体的胰腺的细胞，也指在体内、离体和/或体外生长的胰腺β细胞。
术语“胰腺祖细胞”和“分离的胰腺祖细胞”旨在表示来源于任何适当来源的细胞，例如已经分化或自然分化或通过已知方法在体内、离体和/或体外分化成胰腺祖细胞的(人或其他来源的)胚胎干细胞。所述分离的胰腺祖细胞具有通过进一步自然分化或通过已知方法在体内、离体或体外处理而成为胰腺β细胞的潜力。例如，分离的胰腺祖细胞可以通过分化方法在体外获得，并通过分化方法在体外进一步分化为胰腺β细胞。此外，分离的胰腺祖细胞可以通过分化方法在体外获得，并且在植入/移植到有此需要的患者体内后进一步分化成胰腺β细胞。
除非对碳链另有定义，“烷基”以及具有前缀“烷(alk)”的其它基团，例如烷氧基和烷酰基，指直链或支链的碳链，以及它们的组合。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基，或类似基团。在特定数目的碳原子允许的情况下，例如从C3-10，术语烷基还包括环烷基，以及直链或支链烷基链与环烷基结构的组合。没有指定碳原子数时，意指C1-6。
“环烷基”是烷基的子集，并且指具有指定数目碳原子的饱和碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，或类似基团。除非另有说明，环烷基通常是单环的。除非另有定义，环烷基是饱和的。
术语“烷氧基”是指具有指定碳原子数(例如C1-6烷氧基)或该范围内的任何数目[即甲氧基(MeO-)、乙氧基、异丙氧基等]的直链或支链烷氧化物。
术语“烷硫基”是指具有指定碳原子数(例如C1-6烷硫基)或该范围内的任何数目[即甲硫基(MeS-)、乙硫基、异丙硫基等]的直链或支链烷基硫化物。
术语“烷基氨基”是指具有指定碳原子数(例如C1-6烷基氨基)或该范围内的任何数目[即甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基等]的直链或支链烷基胺。
术语“烷基磺酰基”是指具有指定碳原子数(例如C1-6烷基磺酰基)或该范围内的任何数目[即甲基磺酰基(MeSO2 -)、乙基磺酰基、异丙基磺酰基等]的直链或支链烷基砜。
术语“烷基亚磺酰基”是指具有指定碳原子数(例如C1-6烷基亚磺酰基)或该范围内的任何数目[即甲基亚磺酰基(MeSO-)、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等]的直链或支链烷基亚砜。
术语“烷氧基羰基”是指具有指定碳原子数(例如C1-6烷氧基羰基)或该范围内的任何数目[即甲氧基羰基(MeOCO-)、乙氧基羰基或丁氧基羰基]的本发明羧酸衍生物的直链或支链酯。
“芳基”是指含有碳环原子的单环或多环芳族环系。优选的芳基是单环或双环的6-10元芳环系。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
“杂环基”是指含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和的非芳环或非芳环系，所述杂原子进一步还包括硫的氧化形式，即SO和SO2。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二氧六环、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1,3-二氧己环、1,3-二噻烷、氧硫杂环戊烷(oxathiane)、硫代吗啉、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代氮杂环丁烷-1-基、1,2,4-恶二嗪-5(6H)-酮-3-基，或类似基团。
“杂芳基”是指含有至少一个选自O、S和N的环杂原子的芳杂环或部分芳杂环。因此杂芳基包括与其它种类的环，例如芳基、非芳香族的环烷基和杂环基，稠合的杂芳基。杂芳基的实例包括：吡咯基，异恶唑基，异噻唑基，吡唑基，吡啶基，恶唑基，恶二唑基(oxadiazolyl)(特别是1,3,4-恶二唑-2-基和1,2,4-恶二唑-3-基)，噻二唑基，噻唑基，咪唑基，***基，四唑基，呋喃基，三嗪基，噻吩基，嘧啶基，苯并异恶唑基，苯并恶唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，二氢苯并呋喃基，二氢吲哚基，哒嗪基，吲唑基，异吲哚基，二氢苯并噻吩基，吲哚嗪(indolizinyl)，噌啉基(cinnolinyl)，酞嗪基，喹唑啉基，萘啶基(naphthyridinyl)，咔唑基、苯并二氧杂环戊烯(benzodioxolyl)、喹喔啉基，嘌呤基，呋吖基(furazanyl)，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，吲哚基，异喹啉基，二苯并呋喃基，或类似基团。对于杂环基和杂芳基，包括含有3-15个原子的环和环系，形成1-3个环。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。通常优选为氯和氟。当卤素在烷基或烷氧基上取代时，氟是最优选的(例如CF3O和CF3CH2O)。
在详细描述本发明之前，将定义多个术语。如本文所用，除非上下文另有明确规定，单数形式“一种”，“一个”和“该”包括复数形式的所指物。
应注意，如“优选地”、“通常地”和“典型地”的术语在本文中不用于限制所要求保护的发明的范围或暗示某些特征对于本发明的功能或结构是关键的、必要的或甚至重要的。相反地，这些术语仅旨在突出可能或不能在本发明的特定实施方式中使用的替代或附加特征。
出于描述和限定本发明的目的，应当注意，术语“基本上地”在本文中用于表示可以归因于任何定量的比较、数值、量度或其他表示的不确定性的固有程度。术语“基本上地”在本文中也用于表示一种定量表示能够与所规定的参考值有所不同，但不导致所讨论的主体组织基本功能变化的程度。
如附图中所述，根据所选实施方式的以下详细描述，本发明的主题的特征和优势将变得更加明显。将意识到的是，所公开和要求保护的主题能够在各个方面进行修改而不脱离权利要求的范围。因此，认为所述附图和描述本质上是说明性的，而不是限制性的，并且主题的全部范围在权利要求中阐述。
附图的简要说明
本发明的进一步特征和优势将从以下结合附图的详细描述中变得显而易见，其中：
图1是实施例1中呈现的研究设计的流程图。
图2是用于从实施例1中使用的多能人ES细胞(hESC)产生感光前体细胞(PPC)的过程的流程图。
图3是实施例1的兔处理和组织处理的流程图。
图4示出了移植后6个月的对照组(没有AAGTM的PPC细胞)和治疗组(有AAGTM的PPC细胞)的铺片(flatmount)图像。
图5A示出急性干眼病诱导后结膜上皮中的CD4+T细胞。
图5B示出急性干眼病诱导后结膜上皮中的CD4+T细胞。
应当注意，在所有附图中，相同的特征由相同的附图标记表示。
具体实施方式
在实施方式中，公开了一种用于抑制或预防免疫排斥的方法，包括步骤：
a)在有此需要的受试者移植之前，使分离的移植物与通式I所示的偕二氟化C-糖肽化合物，或通式I化合物的药学上可接受的碱、酸加成盐、水合物或溶剂化物接触：
Figure BDA0003862184040000391
其中：
N是1到5之间的整数，
R4＝H、AA1或AA1-AA2，
R5＝OH、AA1或AA1-AA2，
AA1和AA2独立地代表具有非极性侧链的氨基酸，
和
R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，其余的R1、R2、R3是
Figure BDA0003862184040000392
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
和
如果R1＝R2＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R3＝
Figure BDA0003862184040000401
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R1＝R3＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R2＝
Figure BDA0003862184040000411
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R2＝R3＝H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R1＝
Figure BDA0003862184040000421
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
b)将移植物移植到有此需要的受试者中，所述有此需要的受试者正在接受免疫抑制药物治疗以抑制或预防针对移植物的免疫排斥；
c)在足以将移植物植入有此需要的受试者中的一段时间后停止免疫抑制药物治疗。
所述方法可还包括在步骤a)之前的步骤a’)，a’)分离所述移植物。
所述免疫抑制药物可以是西罗莫司、他克莫司、环孢素、依维莫司中的一种或其组合。
所述受试者可以是人类受试者。
所述受试者可以在移植物的移植之前接受免疫抑制药物治疗以抑制或预防针对移植物的免疫排斥，并且所述药物治疗持续至少约1小时、2小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周或4周、或持续约1小时至约2小时、或持续约1小时至约6小时、或持续约1小时至约12小时、或持续约1小时至约1天、或持续约1小时至约2天、或持续约1小时至约3天、或持续约1小时至约4天、或持续约1小时至约5天、或持续约1小时至约6天、或持续约1小时至约1周、或持续约1小时至约2周、或持续约1小时至约3周、或持续约1小时至约4周、或持续约2小时至约6小时、或持续约2小时至约12小时、或持续约2小时至约1天、或持续约2小时至约2天、或持续约2小时至约3天、或持续约2小时至约4天、或持续约2小时至约5天、或持续约2小时至约6天、或持续约2小时至约1周、或持续约2小时至约2周、或持续约2小时至约3周、或持续约2小时至约4周、或持续约3小时至约12小时、或持续约3小时至约1天、或持续约3小时至约2天、或持续约3小时至约3天、或持续约3小时至约4天、或持续约3小时至约5天、或持续约3小时至约6天、或持续约3小时至约1周、或持续约3小时至约2周、或持续约3小时至约3周、或持续约3小时至约4周、或持续约6小时至约12小时、或持续约6小时至约1天、或持续约6小时至约2天、或持续约6小时至约3天、或持续约6小时至约4天、或持续约6小时至约5天、或持续约6小时至约6天、或持续约6小时至约1周、或持续约6小时至约2周、或持续约6小时至约3周、或持续约6小时至约4周、或持续约12小时至约1天、或持续约12小时至约2天、或持续约12小时至约3天、或持续约12小时至约4天、或持续约12小时至约5天、或持续约12小时至约6天、或持续约12小时至约1周、或持续约12小时至约2周、或持续约12小时至约3周、或持续约12小时至约4周、或持续约1天至约2天、或持续约1天至约3天、或持续约1天至约4天、或持续约1天至约5天、或持续约1天至约6天、或持续约1天至约1周、或持续约1天至约2周、或持续约1天至约3周、或持续约1天至约4周、或持续约2天至约3天、或持续约2天至约4天、或持续约2天至约5天、或持续约2天至约6天、或持续约2天至约1周、或持续约2天至约2周、或持续约2天至约3周、或持续约2天至约4周、或持续约3天至约4天、或持续约3天至约5天、或持续约3天至约6天、或持续约3天至约1周、或持续约3天至约2周、或持续约3天至约3周、或持续约3天至约4周、或持续约4天至约5天、或持续约4天至约6天、或持续约4天至约1周、或持续约4天至约2周、或持续约4天至约3周、或持续约4天至约4周、或持续约5天至约6天、或持续约5天至约1周、或持续约5天至约2周、或持续约5天至约3周、或持续约5天至约4周、或持续约6天至约1周、或持续约6天至约2周、或持续约6天至约3周、或持续约6天至约4周、或持续约1周至约2周、或持续约1周至约3周、或持续约1周至约4周、或持续约2周至约3周、或持续约2周至约4周、或持续约3周至约4周。
所述分离的移植物可以是从活体供体、尸体供体或它们的组合中分离的。
所述式I化合物可以是式II化合物：
Figure BDA0003862184040000441
其中：N是1到5之间的整数，
和
R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自H、CH3，其余的R1、R2和R3是
Figure BDA0003862184040000442
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH、CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
和
如果R1＝R2＝H或CH3，
那么R3＝
Figure BDA0003862184040000451
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH、CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'、NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R1＝R3＝H或CH3
那么R2＝
Figure BDA0003862184040000452
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”、SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R2＝R3＝H或CH3，
那么R1＝
Figure BDA0003862184040000461
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团。
所述式I化合物可以是式III化合物：
Figure BDA0003862184040000471
分离的移植物可以与约0.01mg/ml至约5mg/ml的式I、式II或式III化合物接触。分离的移植物可以与约1mg/ml至约5mg/ml的式I、式II或式III化合物接触。
分离的移植物可以包括器官、器官片段、组织、分离的细胞，或其组合。所述器官或器官片段可以是肝脏、心脏、肾脏、肺、胰腺、肠、胸腺、子宫、胃、睾丸、***、手。所述组织可以是骨骼、骨髓、肌腱、角膜、心脏瓣膜、皮肤和血管。其中所述分离的细胞是分离的胰腺细胞和分离的胰腺祖细胞、成体干细胞、神经感觉前体细胞、网状细胞、胶质细胞、神经细胞、心肌细胞、肝细胞中和造血干细胞的任一种。所述分离的胰腺细胞可以是分离的α细胞、分离的β细胞、分离的δ细胞、分离的γ细胞、ε细胞，或其组合。所述分离的胰腺细胞可以是分离的β细胞。所述神经感觉前体细胞可以是感光前体细胞。根据一实施方式，所述移植物可以是已经通过冷冻(例如在液氮中)进行冷冻保存的移植物。根据另一个不同的实施方式，移植物可以是没有经过任何形式的任何冷冻保存和/或冷冻的移植物。因此，本发明的方法或用途将不包括冷冻保存分离的移植物的步骤。
移植物可以在移植之前与化合物接触至少约1分钟、或约15分钟、或约30分钟、或约1小时、或6小时、或约12小时、或约24小时、或约48小时、或约72小时、或约1分钟至约15分钟、或约1分钟至约30分钟、或约1分钟至约1小时、或约1分钟至约6小时、或约1分钟至约12小时、或约1分钟至约24小时、或约1分钟至约48小时、或约1分钟至约72小时、或约15分钟至约30分钟、或约15分钟至约1小时、或约15分钟至约6小时、或约15分钟至约12小时、或约15分钟至约24小时、或约15分钟至约48小时、或约15分钟至约72小时、或约30分钟至约1小时、或约30分钟至约6小时、或约30分钟至约12小时、或约30分钟至约24小时、或约30分钟至约48小时、或约30分钟至约72小时、或约1小时至约6小时、或约1小时至约12小时、或约1小时至约24小时、或约1小时至约48小时、或约1小时至约72小时、或约2小时至约12小时、或约2小时至约24小时、或约2小时至约48小时、或约2小时至约72小时、或约6小时至约12小时、或约6小时至约24小时、或约6小时至约48小时、或约6小时至约72小时、或约12小时至约24小时、或约12小时至约48小时、或约12小时至约72小时、或约24小时至约48小时、或约24小时至约72小时、或约24小时至约72小时、或1分钟、15分钟、3分钟、1小时、2小时、6小时、12小时、24小时、48小时、或72小时。
停止免疫抑制药物治疗的时间，或者换句话说，足以植入的时间可以是在移植物移植后至少约1小时、2小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周或4周、或约1小时至约2小时、或约1小时至约6小时、或约1小时至约12小时、或约1小时至约1天、或约1小时至约2天、或约1小时至约3天、或约1小时至约4天、或约1小时至约5天、或约1小时至约6天、或约1小时至约1周、或约1小时至约2周、或约1小时至约3周、或约1小时至约4周、或约2小时至约6小时、或约2小时至约12小时、或约2小时至约1天、或约2小时至约2天、或约2小时至约3天、或约2小时至约4天、或约2小时至约5天、或约2小时至约6天、或约2小时至约1周、或约2小时至约2周、或约2小时至约3周、或约2小时至约4周、或约3小时至约12小时、或约3小时至约1天、或约3小时至约2天、或约3小时至约3天、或约3小时至约4天、或约3小时至约5天、或约3小时至约6天、或约3小时至约1周、或约3小时至约2周、或约3小时至约3周、或约3小时至约4周、或约6小时至约12小时、或约6小时至约1天、或约6小时至约2天、或约6小时至约3天、或约6小时至约4天、或约6小时至约5天、或约6小时至约6天、或约6小时至约1周、或约6小时至约2周、或约6小时至约3周、或约6小时至约4周、或约12小时至约1天、或约12小时至约2天、或约12小时至约3天、或约12小时至约4天、或约12小时至约5天、或约12小时至约6天、或约12小时至约1周、或约12小时至约2周、或约12小时至约3周、或约12小时至约4周、或约1天至约2天、或约1天至约3天、或约1天至约4天、或约1天至约5天、或约1天至约6天、或约1天至约1周、或约1天至约2周、或约1天至约3周、或约1天至约4周、或约2天至约3天、或约2天至约4天、或约2天至约5天、或约2天至约6天、或约2天至约1周、或约2天至约2周、或约2天至约3周、或约2天至约4周、或约3天至约4天、或约3天至约5天、或约3天至约6天、或约3天至约1周、或约3天至约2周、或约3天至约3周、或约3天至约4周、或约4天至约5天、或约4天至约6天、或约4天至约1周、或约4天至约2周、或约4天至约3周、或约4天至约4周、或约5天至约6天、或约5天至约1周、或约5天至约2周、或约5天至约3周、或约5天至约4周、或约6天至约1周、或约6天至约2周、或约6天至约3周、或约6天至约4周、或约1周至约2周、或约1周至约3周、或约1周至约4周、或约2周至约3周、或约2周至约4周、或约3周至约4周。
在本发明的方法中，所述器官可以是胰腺，并且所述方法可以用于治疗糖尿病。
在本发明的方法中，所述分离的细胞可以是神经感觉前体细胞，并且所述方法可以用于治疗视网膜退行性疾病。
所述视网膜退行性疾病可以是年龄相关性黄斑变性(AMD)、色素性视网膜炎(RP)、视网膜血管炎或结节病。
在实施方式中，可以在有此需要的受试者移植之前洗涤分离的移植物以除去式I、II或III化合物。
在实施方式中公开了一种用于抑制或预防免疫排斥的方法，包括步骤：
a)在有此需要的受试者移植之前，使分离的移植物与通式I所示的偕二氟化C-糖肽化合物，或通式I化合物的药学上可接受的碱、酸加成盐、水合物或溶剂化物接触：
Figure BDA0003862184040000491
其中：
N是1到5之间的整数，
R4＝H、AA1或AA1-AA2，
R5＝OH、AA1或AA1-AA2，
AA1和AA2独立地代表具有非极性侧链的氨基酸，
和
R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，其余的R1、R2、R3是
Figure BDA0003862184040000492
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
和
如果R1＝R2＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R3＝
Figure BDA0003862184040000501
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R1＝R3＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R2＝
Figure BDA0003862184040000511
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R2＝R3＝H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R1＝
Figure BDA0003862184040000521
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
b)将移植物移植到有此需要的受试者中，所述有此需要的受试者没有接受免疫抑制药物治疗以抑制或预防针对移植物的免疫排斥。
例如，没有接受免疫抑制药物治疗的有此需要的受试者可以是免疫功能低下的受试者，或具有弱免疫***的受试者。根据本实施方式的免疫***较弱的人的实例包括患有HIV/AIDS、癌症的人，以及患有影响免疫***的遗传性疾病(例如，先天性无丙种球蛋白血症、先天性IgA缺乏症)的人。发生严重疾病的风险可能因每个人的免疫抑制程度而异。
根据另一个实施方式，提供了通式I所示的偕二氟化C-糖肽化合物或通式I化合物的药学上可接受的碱、酸加成盐、水合物或溶剂合物的用途，用于抑制或预防针对分离的移植物的免疫排斥，其在移植到有此需要的受试者之前与该化合物接触：
Figure BDA0003862184040000531
其中：
N是1到5之间的整数，
R4＝H、AA1或AA1-AA2，
R5＝OH、AA1或AA1-AA2，
AA1和AA2独立地代表具有非极性侧链的氨基酸，
和
R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，其余的R1、R2、R3是
Figure BDA0003862184040000532
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
和
如果R1＝R2＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R3＝
Figure BDA0003862184040000541
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R1＝R3＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R2＝
Figure BDA0003862184040000551
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R2＝R3＝H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，
那么R1＝
Figure BDA0003862184040000561
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团。
在用途中，在移植之前可以使用所述化合物约1分钟至约15分钟、或约1分钟至约30分钟、或约1分钟至约1小时、或约1分钟至约6小时、或约1分钟至约12小时、或约1分钟至约24小时、或约1分钟至约48小时、或约1分钟至约72小时、或约15分钟至约30分钟、或约15分钟至约1小时、或约15分钟至约6小时、或约15分钟至约12小时、或约15分钟至约24小时、或约15分钟至约48小时、或约15分钟至约72小时、或约30分钟至约1小时、或约30分钟至约6小时、或约30分钟至约12小时、或约30分钟至约24小时、或约30分钟至约48小时、或约30分钟至约72小时、或约1小时至约6小时、或约1小时至约12小时、或约1小时至约24小时、或约1小时至约48小时、或约1小时至约72小时、或约2小时至约12小时、或约2小时至约24小时、或约2小时至约48小时、或约2小时至约72小时、或约6小时至约12小时、或约6小时至约24小时、或约6小时至约48小时、或约6小时至约72小时、或约12小时至约24小时、或约12小时至约48小时、或约12小时至约72小时、或约24小时至约48小时、或约24小时至约72小时、或约24小时至约72小时、或1分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、6小时、12小时、24小时、48小时、或72小时。
在本发明的用途中，有此需要的受试者接受免疫抑制药物治疗以抑制或预防针对移植物的免疫排斥。所述受试者可以在移植物的移植之前接受免疫抑制药物治疗至少约1小时、2小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周或4周、或约1小时至约2小时、或约1小时至约6小时、或约1小时至约12小时、或约1小时至约1天、或约1小时至约2天、或约1小时至约3天、或约1小时至约4天、或约1小时至约5天、或约1小时至约6天、或约1小时至约1周、或约1小时至约2周、或约1小时至约3周、或约1小时至约4周、或约2小时至约6小时、或约2小时至约12小时、或约2小时至约1天、或约2小时至约2天、或约2小时至约3天、或约2小时至约4天、或约2小时至约5天、或约2小时至约6天、或约2小时至约1周、或约2小时至约2周、或约2小时至约3周、或约2小时至约4周、或约3小时至约12小时、或约3小时至约1天、或约3小时至约2天、或约3小时至约3天、或约3小时至约4天、或约3小时至约5天、或约3小时至约6天、或约3小时至约1周、或约3小时至约2周、或约3小时至约3周、或约3小时至约4周、或约6小时至约12小时、或约6小时至约1天、或约6小时至约2天、或约6小时至约3天、或约6小时至约4天、或约6小时至约5天、或约6小时至约6天、或约6小时至约1周、或约6小时至约2周、或约6小时至约3周、或约6小时至约4周、或约12小时至约1天、或约12小时至约2天、或约12小时至约3天、或约12小时至约4天、或约12小时至约5天、或约12小时至约6天、或约12小时至约1周、或约12小时至约2周、或约12小时至约3周、或约12小时至约4周、或约1天至约2天、或约1天至约3天、或约1天至约4天、或约1天至约5天、或约1天至约6天、或约1天至约1周、或约1天至约2周、或约1天至约3周、或约1天至约4周、或约2天至约3天、或约2天至约4天、或约2天至约5天、或约2天至约6天、或约2天至约1周、或约2天至约2周、或约2天至约3周、或约2天至约4周、或约3天至约4天、或约3天至约5天、或约3天至约6天、或约3天至约1周、或约3天至约2周、或约3天至约3周、或约3天至约4周、或约4天至约5天、或约4天至约6天、或约4天至约1周、或约4天至约2周、或约4天至约3周、或约4天至约4周、或约5天至约6天、或约5天至约1周、或约5天至约2周、或约5天至约3周、或约5天至约4周、或约6天至约1周、或约6天至约2周、或约6天至约3周、或约6天至约4周、或约1周至约2周、或约1周至约3周、或约1周至约4周、或约2周至约3周、或约2周至约4周、或约3周至约4周以抑制或预防针对移植物的免疫排斥。
在足以将移植物植入有此需要的受试者中的一段时间之后，可以停止免疫抑制药物治疗。停止免疫抑制药物治疗的时间，或换言之足以植入的时间可以是在移植物的移植之后至少约1小时、2小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周或4周、或约1小时至约2小时、或约1小时至约6小时、或约1小时至约12小时、或约1小时至约1天、或约1小时至约2天、或约1小时至约3天、或约1小时至约4天、或约1小时至约5天、或约1小时至约6天、或约1小时至约1周、或约1小时至约2周、或约1小时至约3周、或约1小时至约4周、或约2小时至约6小时、或约2小时至约12小时、或约2小时至约1天、或约2小时至约2天、或约2小时至约3天、或约2小时至约4天、或约2小时至约5天、或约2小时至约6天、或约2小时至约1周、或约2小时至约2周、或约2小时至约3周、或约2小时至约4周、或约3小时至约12小时、或约3小时至约1天、或约3小时至约2天、或约3小时至约3天、或约3小时至约4天、或约3小时至约5天、或约3小时至约6天、或约3小时至约1周、或约3小时至约2周、或约3小时至约3周、或约3小时至约4周、或约6小时至约12小时、或约6小时至约1天、或约6小时至约2天、或约6小时至约3天、或约6小时至约4天、或约6小时至约5天、或约6小时至约6天、或约6小时至约1周、或约6小时至约2周、或约6小时至约3周、或约6小时至约4周、或约12小时至约1天、或约12小时至约2天、或约12小时至约3天、或约12小时至约4天、或约12小时至约5天、或约12小时至约6天、或约12小时至约1周、或约12小时至约2周、或约12小时至约3周、或约12小时至约4周、或约1天至约2天、或约1天至约3天、或约1天至约4天、或约1天至约5天、或约1天至约6天、或约1天至约1周、或约1天至约2周、或约1天至约3周、或约1天至约4周、或约2天至约3天、或约2天至约4天、或约2天至约5天、或约2天至约6天、或约2天至约1周、或约2天至约2周、或约2天至约3周、或约2天至约4周、或约3天至约4天、或约3天至约5天、或约3天至约6天、或约3天至约1周、或约3天至约2周、或约3天至约3周、或约3天至约4周、或约4天至约5天、或约4天至约6天、或约4天至约1周、或约4天至约2周、或约4天至约3周、或约4天至约4周、或约5天至约6天、或约5天至约1周、或约5天至约2周、或约5天至约3周、或约5天至约4周、或约6天至约1周、或约6天至约2周、或约6天至约3周、或约6天至约4周、或约1周至约2周、或约1周至约3周、或约1周至约4周、或约2周至约3周、或约2周至约4周、或约3周至约4周。
根据另一个实施方式，所述有此需要的受试者可以是没有接受免疫抑制药物治疗以抑制或预防针对移植物的免疫排斥的受试者。
例如，没有接受免疫抑制药物治疗的有此需要的受试者可以是免疫功能低下的受试者，或具有弱免疫***的受试者。根据本实施方式的免疫***较弱的人的实例包括患有HIV/AIDS、癌症的人，以及患有影响免疫***的遗传性疾病(例如先天性无丙种球蛋白血症、先天性IgA缺乏症)的人。发生严重疾病的风险可能因每个人的免疫抑制程度而异。
根据另一个实施方式，提供了通式I所示的偕二氟化C-糖肽化合物或通式I化合物的药学上可接受的碱、酸加成盐、水合物或溶剂合物用于抑制或预防针对分离的移植物的免疫排斥，所述分离的移植物在移植到有此需要的受试者之前与该化合物接触：
Figure BDA0003862184040000591
其中：
N是1到5之间的整数，
R4＝H、AA1或AA1-AA2，
R5＝OH、AA1或AA1-AA2，
AA1和AA2独立地代表具有非极性侧链的氨基酸，
和
R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，其余的R1、R2、R3是
Figure BDA0003862184040000592
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
和
如果R1＝R2＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R3＝
Figure BDA0003862184040000601
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R1＝R3＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R2＝
Figure BDA0003862184040000611
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R2＝R3＝H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，
那么R1＝
Figure BDA0003862184040000621
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团。
在用途中，在移植之前可以使用所述化合物至少约1分钟、或约15分钟、或约30分钟、或约1小时、或6小时、或约12小时、或约24小时、或约48小时、或约72小时、或约1分钟至约15分钟、或约1分钟至约30分钟、或约1分钟至约1小时、或约1分钟至约6小时、或约1分钟至约12小时、或约1分钟至约24小时、或约1分钟至约48小时、或约1分钟至约72小时、或约15分钟至约30分钟、或约15分钟至约1小时、或约15分钟至约6小时、或约15分钟至约12小时、或约15分钟至约24小时、或约15分钟至约48小时、或约15分钟至约72小时、或约30分钟至约1小时、或约30分钟至约6小时、或约30分钟至约12小时、或约30分钟至约24小时、或约30分钟至约48小时、或约30分钟至约72小时、或约1小时至约6小时、或约1小时至约12小时、或约1小时至约24小时、或约1小时至约48小时、或约1小时至约72小时、或约2小时至约12小时、或约2小时至约24小时、或约2小时至约48小时、或约2小时至约72小时、或约6小时至约12小时、或约6小时至约24小时、或约6小时至约48小时、或约6小时至约72小时、或约12小时至约24小时、或约12小时至约48小时、或约12小时至约72小时、或约24小时至约48小时、或约24小时至约72小时、或约24小时至约72小时、或1分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、6小时、12小时、24小时、48小时、或72小时。
在移植物移植之前，有此需要的受试者可以接受免疫抑制药物治疗至少约1小时、2小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周或4周、或约1小时至约2小时、或约1小时至约6小时、或约1小时至约12小时、或约1小时至约1天、或约1小时至约2天、或约1小时至约3天、或约1小时至约4天、或约1小时至约5天、或约1小时至约6天、或约1小时至约1周、或约1小时至约2周、或约1小时至约3周、或约1小时至约4周、或约2小时至约6小时、或约2小时至约12小时、或约2小时至约1天、或约2小时至约2天、或约2小时至约3天、或约2小时至约4天、或约2小时至约5天、或约2小时至约6天、或约2小时至约1周、或约2小时至约2周、或约2小时至约3周、或约2小时至约4周、或约3小时至约12小时、或约3小时至约1天、或约3小时至约2天、或约3小时至约3天、或约3小时至约4天、或约3小时至约5天、或约3小时至约6天、或约3小时至约1周、或约3小时至约2周、或约3小时至约3周、或约3小时至约4周、或约6小时至约12小时、或约6小时至约1天、或约6小时至约2天、或约6小时至约3天、或约6小时至约4天、或约6小时至约5天、或约6小时至约6天、或约6小时至约1周、或约6小时至约2周、或约6小时至约3周、或约6小时至约4周、或约12小时至约1天、或约12小时至约2天、或约12小时至约3天、或约12小时至约4天、或约12小时至约5天、或约12小时至约6天、或约12小时至约1周、或约12小时至约2周、或约12小时至约3周、或约12小时至约4周、或约1天至约2天、或约1天至约3天、或约1天至约4天、或约1天至约5天、或约1天至约6天、或约1天至约1周、或约1天至约2周、或约1天至约3周、或约1天至约4周、或约2天至约3天、或约2天至约4天、或约2天至约5天、或约2天至约6天、或约2天至约1周、或约2天至约2周、或约2天至约3周、或约2天至约4周、或约3天至约4天、或约3天至约5天、或约3天至约6天、或约3天至约1周、或约3天至约2周、或约3天至约3周、或约3天至约4周、或约4天至约5天、或约4天至约6天、或约4天至约1周、或约4天至约2周、或约4天至约3周、或约4天至约4周、或约5天至约6天、或约5天至约1周、或约5天至约2周、或约5天至约3周、或约5天至约4周、或约6天至约1周、或约6天至约2周、或约6天至约3周、或约6天至约4周、或约1周至约2周、或约1周至约3周、或约1周至约4周、或约2周至约3周、或约2周至约4周、或约3周至约4周以抑制或预防针对移植物的免疫排斥。
在足以将移植物植入有此需要的受试者中的一段时间之后，可以停止免疫抑制药物治疗。停止免疫抑制药物治疗的时间，或换言之足以植入的时间可以是在移植物的移植之后至少约1小时、2小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周或4周、或约1小时至约2小时、或约1小时至约6小时、或约1小时至约12小时、或约1小时至约1天、或约1小时至约2天、或约1小时至约3天、或约1小时至约4天、或约1小时至约5天、或约1小时至约6天、或约1小时至约1周、或约1小时至约2周、或约1小时至约3周、或约1小时至约4周、或约2小时至约6小时、或约2小时至约12小时、或约2小时至约1天、或约2小时至约2天、或约2小时至约3天、或约2小时至约4天、或约2小时至约5天、或约2小时至约6天、或约2小时至约1周、或约2小时至约2周、或约2小时至约3周、或约2小时至约4周、或约3小时至约12小时、或约3小时至约1天、或约3小时至约2天、或约3小时至约3天、或约3小时至约4天、或约3小时至约5天、或约3小时至约6天、或约3小时至约1周、或约3小时至约2周、或约3小时至约3周、或约3小时至约4周、或约6小时至约12小时、或约6小时至约1天、或约6小时至约2天、或约6小时至约3天、或约6小时至约4天、或约6小时至约5天、或约6小时至约6天、或约6小时至约1周、或约6小时至约2周、或约6小时至约3周、或约6小时至约4周、或约12小时至约1天、或约12小时至约2天、或约12小时至约3天、或约12小时至约4天、或约12小时至约5天、或约12小时至约6天、或约12小时至约1周、或约12小时至约2周、或约12小时至约3周、或约12小时至约4周、或约1天至约2天、或约1天至约3天、或约1天至约4天、或约1天至约5天、或约1天至约6天、或约1天至约1周、或约1天至约2周、或约1天至约3周、或约1天至约4周、或约2天至约3天、或约2天至约4天、或约2天至约5天、或约2天至约6天、或约2天至约1周、或约2天至约2周、或约2天至约3周、或约2天至约4周、或约3天至约4天、或约3天至约5天、或约3天至约6天、或约3天至约1周、或约3天至约2周、或约3天至约3周、或约3天至约4周、或约4天至约5天、或约4天至约6天、或约4天至约1周、或约4天至约2周、或约4天至约3周、或约4天至约4周、或约5天至约6天、或约5天至约1周、或约5天至约2周、或约5天至约3周、或约5天至约4周、或约6天至约1周、或约6天至约2周、或约6天至约3周、或约6天至约4周、或约1周至约2周、或约1周至约3周、或约1周至约4周、或约2周至约3周、或约2周至约4周、或约3周至约4周。
根据另一个实施方式，所述有此需要的受试者可以是没有接受免疫抑制药物治疗以抑制或预防针对移植物的免疫排斥的受试者。
例如，没有接受免疫抑制药物治疗的有此需要的受试者可以是免疫功能低下的受试者，或具有弱免疫***的受试者。根据本实施方式的免疫***较弱的人的实例包括患有HIV/AIDS、癌症的人，以及患有影响免疫***的遗传性疾病(例如先天性无丙种球蛋白血症、先天性IgA缺乏症)的人。发生严重疾病的风险可能因每个人的免疫抑制程度而异。
根据另一个实施方式，公开了一种在移植到有此需要的受试者之前与通式I所示的偕二氟化C-糖肽化合物或通式I化合物的药学上可接受的碱、酸加成盐、水合物或溶剂合物接触的分离的移植物，用于抑制或预防针对与该化合物接触的分离的移植物的免疫排斥：
Figure BDA0003862184040000651
其中：
N是1到5之间的整数，
R4＝H、AA1或AA1-AA2，
R5＝OH、AA1或AA1-AA2，
AA1和AA2独立地代表具有非极性侧链的氨基酸，
和
R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，其余的R1、R2、R3是
Figure BDA0003862184040000652
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
和
如果R1＝R2＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R3＝
Figure BDA0003862184040000661
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R1＝R3＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么R2＝
Figure BDA0003862184040000671
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R2＝R3＝H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，
那么R1＝
Figure BDA0003862184040000681
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团。
在用途中，在移植之前可以使用所述化合物至少约1分钟、或约15分钟、或约30分钟、或约1小时、或6小时、或约12小时、或约24小时、或约48小时、或约72小时、或约1分钟至约15分钟、或约1分钟至约30分钟、或约1分钟至约1小时、或约1分钟至约6小时、或约1分钟至约12小时、或约1分钟至约24小时、或约1分钟至约48小时、或约1分钟至约72小时、或约15分钟至约30分钟、或约15分钟至约1小时、或约15分钟至约6小时、或约15分钟至约12小时、或约15分钟至约24小时、或约15分钟至约48小时、或约15分钟至约72小时、或约30分钟至约1小时、或约30分钟至约6小时、或约30分钟至约12小时、或约30分钟至约24小时、或约30分钟至约48小时、或约30分钟至约72小时、或约1小时至约6小时、或约1小时至约12小时、或约1小时至约24小时、或约1小时至约48小时、或约1小时至约72小时、或约2小时至约12小时、或约2小时至约24小时、或约2小时至约48小时、或约2小时至约72小时、或约6小时至约12小时、或约6小时至约24小时、或约6小时至约48小时、或约6小时至约72小时、或约12小时至约24小时、或约12小时至约48小时、或约12小时至约72小时、或约24小时至约48小时、或约24小时至约72小时、或约24小时至约72小时、或1分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、6小时、12小时、24小时、48小时、或72小时。
在移植物移植之前，有此需要的受试者可以接受免疫抑制药物治疗至少约1小时、2小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周或4周、或约1小时至约2小时、或约1小时至约6小时、或约1小时至约12小时、或约1小时至约1天、或约1小时至约2天、或约1小时至约3天、或约1小时至约4天、或约1小时至约5天、或约1小时至约6天、或约1小时至约1周、或约1小时至约2周、或约1小时至约3周、或约1小时至约4周、或约2小时至约6小时、或约2小时至约12小时、或约2小时至约1天、或约2小时至约2天、或约2小时至约3天、或约2小时至约4天、或约2小时至约5天、或约2小时至约6天、或约2小时至约1周、或约2小时至约2周、或约2小时至约3周、或约2小时至约4周、或约3小时至约12小时、或约3小时至约1天、或约3小时至约2天、或约3小时至约3天、或约3小时至约4天、或约3小时至约5天、或约3小时至约6天、或约3小时至约1周、或约3小时至约2周、或约3小时至约3周、或约3小时至约4周、或约6小时至约12小时、或约6小时至约1天、或约6小时至约2天、或约6小时至约3天、或约6小时至约4天、或约6小时至约5天、或约6小时至约6天、或约6小时至约1周、或约6小时至约2周、或约6小时至约3周、或约6小时至约4周、或约12小时至约1天、或约12小时至约2天、或约12小时至约3天、或约12小时至约4天、或约12小时至约5天、或约12小时至约6天、或约12小时至约1周、或约12小时至约2周、或约12小时至约3周、或约12小时至约4周、或约1天至约2天、或约1天至约3天、或约1天至约4天、或约1天至约5天、或约1天至约6天、或约1天至约1周、或约1天至约2周、或约1天至约3周、或约1天至约4周、或约2天至约3天、或约2天至约4天、或约2天至约5天、或约2天至约6天、或约2天至约1周、或约2天至约2周、或约2天至约3周、或约2天至约4周、或约3天至约4天、或约3天至约5天、或约3天至约6天、或约3天至约1周、或约3天至约2周、或约3天至约3周、或约3天至约4周、或约4天至约5天、或约4天至约6天、或约4天至约1周、或约4天至约2周、或约4天至约3周、或约4天至约4周、或约5天至约6天、或约5天至约1周、或约5天至约2周、或约5天至约3周、或约5天至约4周、或约6天至约1周、或约6天至约2周、或约6天至约3周、或约6天至约4周、或约1周至约2周、或约1周至约3周、或约1周至约4周、或约2周至约3周、或约2周至约4周、或约3周至约4周以抑制或预防针对移植物的免疫排斥。
在足以将移植物植入有此需要的受试者中的一段时间之后，可以停止免疫抑制药物治疗。停止免疫抑制药物治疗的时间，或换言之足以植入的时间可以是在移植物的移植之后至少约1小时、2小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周或4周、或约1小时至约2小时、或约1小时至约6小时、或约1小时至约12小时、或约1小时至约1天、或约1小时至约2天、或约1小时至约3天、或约1小时至约4天、或约1小时至约5天、或约1小时至约6天、或约1小时至约1周、或约1小时至约2周、或约1小时至约3周、或约1小时至约4周、或约2小时至约6小时、或约2小时至约12小时、或约2小时至约1天、或约2小时至约2天、或约2小时至约3天、或约2小时至约4天、或约2小时至约5天、或约2小时至约6天、或约2小时至约1周、或约2小时至约2周、或约2小时至约3周、或约2小时至约4周、或约3小时至约12小时、或约3小时至约1天、或约3小时至约2天、或约3小时至约3天、或约3小时至约4天、或约3小时至约5天、或约3小时至约6天、或约3小时至约1周、或约3小时至约2周、或约3小时至约3周、或约3小时至约4周、或约6小时至约12小时、或约6小时至约1天、或约6小时至约2天、或约6小时至约3天、或约6小时至约4天、或约6小时至约5天、或约6小时至约6天、或约6小时至约1周、或约6小时至约2周、或约6小时至约3周、或约6小时至约4周、或约12小时至约1天、或约12小时至约2天、或约12小时至约3天、或约12小时至约4天、或约12小时至约5天、或约12小时至约6天、或约12小时至约1周、或约12小时至约2周、或约12小时至约3周、或约12小时至约4周、或约1天至约2天、或约1天至约3天、或约1天至约4天、或约1天至约5天、或约1天至约6天、或约1天至约1周、或约1天至约2周、或约1天至约3周、或约1天至约4周、或约2天至约3天、或约2天至约4天、或约2天至约5天、或约2天至约6天、或约2天至约1周、或约2天至约2周、或约2天至约3周、或约2天至约4周、或约3天至约4天、或约3天至约5天、或约3天至约6天、或约3天至约1周、或约3天至约2周、或约3天至约3周、或约3天至约4周、或约4天至约5天、或约4天至约6天、或约4天至约1周、或约4天至约2周、或约4天至约3周、或约4天至约4周、或约5天至约6天、或约5天至约1周、或约5天至约2周、或约5天至约3周、或约5天至约4周、或约6天至约1周、或约6天至约2周、或约6天至约3周、或约6天至约4周、或约1周至约2周、或约1周至约3周、或约1周至约4周、或约2周至约3周、或约2周至约4周、或约3周至约4周。
根据另一个实施方式，所述有此需要的受试者可以是没有接受免疫抑制药物治疗以抑制或预防针对移植物的免疫排斥的受试者。
例如，没有接受免疫抑制药物治疗的有此需要的受试者可以是免疫功能低下的受试者，或具有弱免疫***的受试者。根据本实施方式的免疫***较弱的人的实例包括患有HIV/AIDS、癌症的人，以及患有影响免疫***的遗传性疾病(例如先天性无丙种球蛋白血症、先天性IgA缺乏症)的人。发生严重疾病的风险可能因每个人的免疫抑制程度而异。
本发明包括所示的化合物，并且还包括(在可能的情况下)所述化合物的单独的非对映异构体、对映异构体和差向异构体，以及其非对映异构体和/或对映异构体的混合物(包括外消旋混合物)。虽然本文公开的具体立体化学是优选的，但是其它立体异构体，包括非对映异构体、对映异构体、差向异构体，以及它们的混合物也可以是有用的。无活性或活性较低的非对映异构体和对映异构体可用于与靶点和/或活化机理有关的科学研究。
本文公开的化合物可用于包含(a)化合物或其药学上可接受的盐，和(b)药学上可接受的载体的药物组合物中。所述化合物可用于包含一种或多种其它活性药物成分的药物组合物中。所述化合物还可以用于药物组合物中，其中式I、式II或式III化合物或其药学上可接受的盐是唯一的活性成分。
结构式I、结构式II和/或结构式III的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此可以以外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体的形式出现。本发明意在包含结构式I、结构式II和/或结构式III的化合物的所有此类异构体形式。
通过例如从适当的溶剂中(例如甲醇或乙酸乙酯，或其组合)分级结晶、或通过利用光学活性的固定相的手性色谱法，结构式I、结构式II和/或结构式III的化合物可分离成其各自的非对映异构体。绝对构型可通过结晶产物或结晶中间体的X-射线晶体学来确定，如果需要，采用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生结晶产物或结晶中间体。
或者，结构通式I、结构通式II和/或结构通式III的化合物的任何立体异构体可以通过使用光学纯的起始材料或已知绝对构型的试剂通过立体定向合成来获得。
如果需要，可分离所述化合物的外消旋混合物，从而分离出单独的对映异构体。所述分离可以通过本领域熟知的方法进行，例如将化合物的外消旋混合物与对映纯的化合物偶联以形成非对映异构体混合物，然后通过标准方法(例如分步结晶或色谱法)分离单独的非对映异构体。所述偶联反应通常是使用对映纯的酸或碱形成盐。然后可通过裂解加入的手性残基将非对映异构体衍生物转化成纯对映体。所述化合物的外消旋混合物也可以通过使用手性固定相的色谱法直接分离，这些方法是本领域熟知的。
本文所述的一些化合物含有烯属双键，并且除非另有说明，否则意在包括E和Z两种几何异构体。
本文所述的一些化合物可以作为互变异构体存在，所述互变异构体具有不同的氢连接点并伴随一个或多个双键位移。例如，酮及其烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。单个互变异构体及其混合物包括在本发明的化合物中。
在通式I、通式II和/或通式III的化合物中，原子可以显示它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以人为地富含特定同位素，所述同位素具有相同原子序数但是具有与自然界中主要存在的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数。本发明意在包括通式I、通式II和/或通式III的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。富含氘可提供某些治疗优势，例如提高体内半衰期或降低剂量需要，或可提供可用作表征生物样品的标准的化合物。在通式I、通式II和/或通式III内的富含同位素的化合物可以通过本领域技术人员熟知的常规技术无需过度实验制备。
盐和制剂
应当理解，如本文所用，提及式I、式II和/或式III结构的化合物意指也包括药学上可接受的盐，当它们用作游离化合物或其药学上可接受的盐的前体或在其他合成操作中使用时还包括非药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。包含在术语“药学上可接受的盐”中的碱性化合物的盐是指本发明化合物的无毒盐，其通常由游离碱与合适的有机或无机酸反应而制备。本发明的碱性化合物的代表性盐包括但不限于以下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙基磺酸盐(esylate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、己基间苯二酚盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、葡甲胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。此外，当本发明的化合物携带酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐包括但不限于：衍生自无机碱的盐，包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐(mangamous)、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐、环胺盐、以及碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、组氨酸、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
此外，在本发明化合物中，存在羧酸(-COOH)或醇基的情况下，可以使用药学上可接受的羧酸衍生物的酯，例如甲基、乙基或新戊酰氧基甲基，或者是醇的酰基衍生物，例如乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基和氨酰基。用于调整溶解性或水解特性的用作缓释剂或前药制剂的本领域已知的那些酯和酰基包括在内。
本发明中也包括结构式I、结构式II和/或结构式III化合物的溶剂合物，特别是水合物。
根据一个实施方式，结构式I、结构式II和/或结构式III的化合物可以包括在各种制剂中以用作药物。
水性悬浮液含有与适于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯基氧化物(alkylene oxide)与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethylene-oxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨醇酐单油酸酯。水性悬浮液还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯、或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或在矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上所述的甜味剂和调味剂以制得可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
适于通过加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂由上面已经提到的那些举例说明。也可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨糖醇酐单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
所述药物组合物可以是无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可根据已知技术使用那些上面提到的适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射剂型还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
根据一个实施方式，使用本领域已知的制备方法来分离细胞。例如，可以使用酶的混合物，如胶原酶I和胶原酶II、嗜热菌蛋白酶、非梭菌中性蛋白酶或用于此目的的其它酶，从供体中分离细胞。然后可以在标准组织培养瓶中在正常组织培养条件下培养分离的细胞。
根据一个实施方式，可以用通式I的偕二氟化C-糖肽化合物-优选式II的化合物，最优选式III的化合物来处理感觉神经前体细胞，其中化合物浓度为从约0.01mg/ml至约5mg/ml；或从约0.1mg/ml至约5mg/ml；或从约0.5mg/ml至约5mg/ml；或从约1mg/ml至约5mg/ml；或从约3mg/ml至约5mg/ml；或从约0.01mg/ml至约3mg/ml，或从约0.1mg/ml至约3mg/ml，或从约0.5mg/ml至约3mg/ml，或从约1mg/ml至约3mg/ml，或从约0.01mg/ml至约1mg/ml；或从约0.1mg/ml至约1mg/ml；或从约0.5mg/ml至约1mg/ml；或从约0.01mg/ml至约0.5mg/ml；或从约0.1mg/ml至约0.5mg/ml；或从约0.01mg/ml至约0.1mg/ml；或约3mg/ml。根据实施方式，上述用量被认为是用于本发明目的的治疗有效量。
根据另一个实施方式，使细胞与偕二氟化C-糖肽化合物接触足以提高细胞活力和存活率的时间。根据实施方式，足够的时间可以是约12小时至120小时、或约12小时至约96小时、或约12小时至约72小时、或约12小时至约48小时、或约12小时至约24小时、或约120小时、或约96小时、或约72小时、或约48小时、或约24小时、或约12小时、或约10小时、或约8小时、或约6小时、或约4小时、或约2小时、或约1小时。在实施方式中，其中分离的神经感觉前体细胞与化合物接触1小时、55分钟、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟、25分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟、1分钟、45秒或30秒、或至少1小时、或至少55分钟、或至少50分钟、或至少45分钟、或至少40分钟、或至少35分钟、或至少30分钟、或至少25分钟、或至少20分钟、或至少15分钟、或至少10分钟、或至少5分钟、或至少4分钟、或至少3分钟、或至少2分钟、或至少1分钟、或至少45秒、或至少30秒。
在另一个实施方式中，公开了根据本发明的方法制备的在药学上可接受的载体中的细胞制剂。根据一个实施方式，所述细胞制剂可以用于制备用作细胞移植的药物。根据另一个实施方式，所述细胞制剂可以用于细胞移植。
在另一个实施方式中，公开了一种移植方法，包括将本发明的细胞制剂移植到有此需要的对象中。所述对象可以是哺乳动物，优选为人类。
通过参考以下实施例将更容易理解本发明，所述实施例用于说明本发明而不是限制其范围。
实施例1
本研究的目的是确定用4mg/mL的抗衰老糖蛋白(AAGPTM)进行24小时预处理对之后视网膜下移植到患有视网膜变性的兔眼的感光前体细胞(PPC)的长期(6个月)存活率和功能活性的影响。
AAGPTM 抗衰老糖蛋白
DMEM/F12 杜尔贝科(Dulbecco)改良的伊格尔(Eagle)培养基/营养混合物F12
EB 胚状体
ERG 视网膜电图
GCL 神经节细胞层
hESC 人类胚胎干细胞
ID 识别
IGF-1 ***1
INL 内核层
ONL 外核层
PBS 磷酸盐缓冲液
PPCs 感光前体细胞
RD 视网膜变性
体内***
种属： 兔(欧洲野兔，Oryctolagus cuniculus)
菌株： 新西兰白化病菌，Crl：KBL(NZW)BR
来源： 加拿大查士利华(Charles River)公司诺德圣里吉斯324号(324St-Regis Nord)，C.P.400加拿大魁北克省圣康斯坦
性别： 雌性
年龄： 5周龄(到达测试设施时)
体重： 1.25至1.50公斤(到达测试设施时)
9只新西兰兔在5周龄时从查士利华(Charles River)获得，体重为1.25至1.50kg。动物保持12小时的光照/黑暗循环，研究符合加拿大动物护理委员会的协议，获得英国哥伦比亚大学动物护理委员会和视觉研究协会的批准，并符合视觉和眼科研究协会关于在视觉研究中使用动物的声明。
物种识别和适应环境
在放入不同的研究组之前，使动物适应实验室条件至少5天。通过使用永久性标记，每只动物的耳朵上都有唯一的识别(ID)编号。
实验设计
PPC由多能人胚胎干细胞(hESC)在体外产生，并在仅培养基(对照组)或含有4mg/mL AAGPTM的培养基中孵育24小时。孵育后，将处理过的和未处理过的PPC进行标记并注射到患有诱导视网膜变性的免疫抑制的兔眼视网膜下腔(4-5只兔/组)。6个月后对动物实施安乐死，收集视网膜，并通过共聚焦激光扫描***成像在切除的视网膜铺片中确定细胞存活率。通过对突触(里贝耶(Ribeye)和巴松(Bassoon))和感光标记物(视紫红质抑制蛋白(Arrestin)和蓝视蛋白(Blue Opsin))进行免疫染色来评估移植细胞的功能活性。研究设计概要显示在表格和流程图中，如图1所示。
Figure BDA0003862184040000761
表1-研究设计，a–治疗持续时间为24小时(移植前即刻)。
程序
诱导视网膜变性
在研究的第1天诱导视网膜变性。通过肌肉注射20mg/kg的***(纳可坦(NarketanTM)，100mg/mL；威隆制药有限公司(Vetoquinol N.-A.Inc)，加拿大魁北克省拉瓦尔垂(Lavaltrie))和5mg/kg甲苯噻嗪(隆朋(RompunTM)，20mg/mL；拜耳公司(Bayer Inc.)，加拿大多伦多)对动物进行全身麻醉，并用1％托吡卡胺(博士伦(Bausch and Lomb)，美国纽约州罗切斯特)扩大瞳孔。使用聚维酮碘(爱尔康，Alcon)抗菌溶液清洗受体的眼睛、眼睑、周围皮肤和皮毛。在整个手术过程中将泪液凝胶(爱尔康，Alcon)应用于角膜。
将磷酸盐缓冲盐水(PBS)(生命技术公司(Life Technologies Inc)，加拿大多伦多)吸入与30-G针头(BD，加拿大)连接的1mL注射器中。将250μL的PBS缓慢注入视网膜下，形成一个在手术显微镜下清晰可见的均匀气泡。在注射过程中注意将尖端保持在气泡内，以尽量减少回流。在每只动物的一只眼睛中诱导视网膜变性，同时保持另一只眼睛完好无损。
给予术后局部抗生素(1％氯霉素眼膏，网络护理医疗保健(英国)有限公司(Netcare Healthcare UK Ltd)，伦敦)。在术后随访中，没有一只眼睛显示出眼外或眼内的感染或炎症的迹象。
免疫抑制
移植受体在移植前1周和移植后2周以10mg/kg/天的剂量每天口服施用免疫抑制剂环孢素-A(新出地明(NeoralTM)，诺华(Novartis)，美国新泽西州东汉诺威)，之后停止施用。环孢素A通过口服灌胃法给药。
PPC的制备
根据Yanai等人，2013年和Yanai等人，2015年的方案，光感受器前体细胞(PPC)来自多能人ES细胞(hESC)WA09系(威细胞，Wi Cell)。
1)hESC，WA09系在完全TeSRTM2生长培养基(干细胞技术，StemCell Technologies)中在37℃培养箱中在5％CO2和湿润条件下培养，其中湿润条件由培养箱底部托盘中的蒸馏水提供[1,2]。细胞在涂覆有生长因子减少的基质胶(BD生物科学，BD biosciences)的6孔板(农客隆Δ表面(Nunclon Delta Surface)，赛默飞科技(Thermo Scientific))中培养。
hESC通过如下图所示的多步骤程序分化成PPC，其详细描述于Yanai等人，2013年和Yanai等人，2015年以及以下部分。
2)为了生成大小受控的胚状体(EB)，hESC用DMEM/F12(生命技术，LifeTechnologies)洗涤，每孔使用0.75mL的AccutaseTM细胞消化液(干细胞技术，StemCellTechnologies)解离成单细胞。将细胞在37℃下孵育6-10分钟，直到大部分细胞脱落，然后用4mL/孔的DMEM/F12收集，以300g离心5分钟，将沉淀重悬于EB形成培养基[补充有10μM的Rho激酶(Rho-Associated Coil Kinase，ROCK)抑制剂(干细胞技术，StemCellTechnologies)的TeSRTM2]。用台盼蓝对活细胞进行计数，并将1.2×106个活hESC接种到AggreWell400TM板(干细胞技术，StemCell Technologies)的每个孔中。将板以100g离心3分钟并置于37℃培养箱中24小时。
3)孵育后，通过轻轻移液收集EB，使其通过37μm细胞过滤器(干细胞技术，StemCell Technologies)以丢弃未掺入的单细胞，并分散到超低附着24孔培养皿(康宁，Corning)中。在接下来的三天里，EB保持在EB重悬培养基中，其也称为视网膜诱导培养基[(DMEM/F12，10％敲除血清替代品，2％定制B-27和1％N-2补充剂(生命技术，LifeTechnologies)，1ng/mL重组人DKK-1，1ng/mL小鼠头蛋白和5ng/mL的重组人***(IGF-1)(R&D***，R&D Systems)]。
4)在第四天，将EB收集到50mL管中，以100g离心5分钟，重悬于PPC分化培养基[DMEM/F12，2％定制B-27和1％N-2种补充剂(生命技术，Life Technologies)，10ng/mL小鼠头蛋白，10ng/mL重组人Dkk-1，10ng/mL重组人IGF-1和5ng/mL重组人碱性FGF(生命技术，Life Technologies)]，并置于涂有基质胶的6孔培养皿(与上述相同的培养皿)。培养基每隔一天更换一次。在孵育的第10-17天(包含)，PPC分化培养基添加20mM的牛磺酸(西格玛，Sigma)和40ng/mL的三碘甲状腺原氨酸(T3，西格玛(Sigma))，并以相同的时间表继续喂食。
用AAGPTM处理PPC
在细胞移植前24小时，用4mg/mL的AAGPTM处理PPC，该AAGPTM在处理当天通过将所需量的AAGPTM粉末溶解在基础细胞培养基(DMEM/F12,2％B-27和1％N-2补充剂、1％丙酮酸钠和1％非必需氨基酸)中制备得到。所有成分均购自生命技术(Life Technologies)。通过添加1N NaOH调节pH。使用沃特曼(Whatman)pH试纸(pH范围为4.5至10)检查培养基的pH值。调节pH值后，对含有AAGPTM的培养基进行过滤灭菌(0.22μm的密理博(Millipore)注射器过滤器)。
去除PPC培养基并用含有4mg/mL的AAGPTM的培养基代替。对照组细胞接受相同的不含AAGPTM的基础培养基。细胞培养板在37℃和5％CO2和湿润的条件下孵育，其中湿润条件由培养箱底部托盘中的蒸馏水提供。
细胞标记和移植
在有或没有AAGPTM的情况下孵育24小时后，根据制造商的说明书(生命技术，LifeTechnologies)用细胞示踪远红DDAO-SE(Cell Trace Far Red DDAO-SE)标记PPC。标记后，使用TrypLETM表达酶(生命技术，Life Technologies)解离细胞。吸出并保存基本细胞培养基。将1mL的TrypLETM添加到每个孔中，并将细胞孵育3分钟，然后将收集的培养基添加回孔中以中和胰蛋白酶。收集细胞，以1500rpm离心5分钟，弃去上清液，将细胞重悬于无菌杜尔贝科(Dulbecco)PBS(生命技术，Life Technologies)中。
细胞活力由台盼蓝确定。将标记的细胞调整为106个活细胞/mL的浓度，并在移植前保持在冰上。
将200,000个细胞无菌注射到先前诱导视网膜变性的视网膜下腔。动物处理和注射步骤与上文“诱导视网膜变性”部分所述相同。
组织处理、免疫染色和共聚焦成像
在细胞移植6个月后对动物实施安乐死。安乐死后，用蓝色染料在下中线和鼻赤道处标记受体眼睛以定向，然后摘除并在4℃下于4％多聚甲醛中固定24小时。随后进行冷冻保存处理，包括在PBS中洗涤3次，每次5分钟，并在4℃下与30％蔗糖(在PBS中)孵育24小时。通过从这些眼杯中钝性分离视网膜，将组织压平到SuperfrostTM Plus显微镜载玻片(飞世尔，Fisher)上，并用DAPI Fluoromount-GTM(南方生物科技，Southern Biotech)安装在盖玻片下来获得神经感觉视网膜铺片。通过荧光显微镜观察PPC，并通过目视检查对其数量进行定性评估。
在铺片制备之后，根据标准方案对突触标记物(里贝耶(Ribeye)和巴松(Bassoon))和感光标记物(视紫红质抑制蛋白(Arrestin)和蓝视蛋白(Blue Opsin))进行免疫染色。组织在室温下用4％多聚甲醛再次固定5分钟，并在4℃下用30％蔗糖(在PBS中)冷冻保存过夜，然后嵌入PolyfreezeTM培养基(多科学，Polysciences)中。免疫标记在置于SuperfrostTM Plus显微镜载玻片上的约10μm厚的冷冻视网膜切片上进行。切片在室温下风干1小时，并在室温下用封闭缓冲液(2％正常山羊血清，0.1％曲拉通X-100于PBS中)封闭1小时。在此之后，切片在4℃下与在封闭缓冲液中稀释的合适的一抗一起孵育过夜。
在0.1％吐温20的PBS溶液中充分洗涤(3次，每次10分钟)后，将切片与在含有0.1％吐温20的PBS中稀释的合适的荧光二抗孵育1小时。在0.1％吐温20的PBS溶液(如上所述)中洗涤3次后，用DAPI Fluoromount-G(封片剂)对细胞核进行复染。使用蔡司(Zeiss)LSM 510META共聚焦激光扫描***获取共聚焦图像。
以下染色和成像条件用于每一个标志物：
视紫红质抑制蛋白(Arrestin)染色
一抗：抗视紫红质抑制蛋白(Anti-Arrestin)(Cat#MAB5580；密理博(MILLIPORE)；稀释1:500，在4℃下孵育过夜)。
二抗：山羊抗小鼠IgG(H+L)交叉吸附二抗，Alexa Fluor 488(Cat#A11001；英杰(INVITROGEN)；稀释1:200；室温孵育1小时)。激发–488nm
巴松(Bassoon)染色
一抗–抗巴松(Anti-Bassoon)(Cat#D63B6；细胞信号技术(CELL SIGNALINGTECHNOLOGY)；稀释1:150，在4℃下孵育过夜)。二抗–山羊抗兔IgG(H+L)交叉吸附二抗，Alexa Fluor 488(Cat#A11008；英杰(INVITROGEN)；稀释1:200；室温孵育1小时)。激发–488nm
里贝耶(Ribeye)染色
一抗–抗CtBP2克隆16/CtBP2(RUO)(Cat#612044；BD传导实验室(BD TRANSDUCTIONLABORATORIES)；稀释度1:100，在4℃下孵育过夜)。二抗–山羊抗小鼠IgG(H+L)交叉吸附二抗，Alexa Fluor 488(Cat#A11001；英杰(INVITROGEN)；稀释1:200；室温孵育1小时)。激发–488nm
蓝视蛋白染色
一抗–抗视蛋白(Cat#AB5407；密理博(MILLIPORE)；稀释1:500，在4℃下孵育过夜)。二抗–山羊抗兔IgG(H+L)交叉吸附二抗，Alexa Fluor 488(Cat#A11008；英杰(INVITROGEN)；稀释1:200；室温孵育1小时)。激发–488nm
细胞核染色
试剂–DAPI Fluoromount-G(Cat#0100-20；南方生物科技(Southern Biotech)；基于面积覆盖1或2滴)。激发–405nm
移植的细胞(移植前用细胞示踪TM远红DDAO-SE(Cell TraceTM Far Red DDAO-SE)，生命技术(LIFE TECHNOLOGIES)进行预先标记)。激发–633nm
通过荧光显微镜检查所有标记物并通过目视检查进行定性评估。兔处理和组织处理的流程图如图3所示。
结果与讨论
已经分析了移植有AAGPTM处理的PPC的兔子和来自对照组的兔子(未经过AAGP处理的PPC)的视网膜的细胞存活率。来自PPC和PPC+AAGPTM-处理组的兔视网膜的代表性图像如图1所示。获得的结果表明，尽管自研究开始后35天的初始阶段后没有使用环孢素进行免疫抑制，但是用4mg/mL AAGPTM对PPC进行体外预处理出乎意料地导致在PPC移植到患有视网膜变性的兔子的视网膜下区域6个月后的细胞存活率显著提高。
进行了表征移植PPC的功能活性和鉴定的其他测试，其包括视紫红质抑制蛋白(Arrestin)和蓝视蛋白(Blue Opsin)作为感光标志物的代表性实例以及巴松(Bassoon)和里贝耶(Ribeye)作为突触标志物的实例的荧光免疫标记。已完成选定动物的免疫染色分析。
结论
总之，该研究表明在将细胞移植到患有视网膜变性的兔子的视网膜下区域后6个月，用4mg/mL AAGP体外预处理PPC可以导致细胞存活率的显著增加。这些结果表明，出乎意料的是，用AAGPTM预处理似乎抑制了移植细胞的免疫排斥反应并防止了免疫排斥反应的发生。
实施例2
检测CD4+T细胞的免疫组化
将具有完整结膜的去核小鼠眼睛悬浮在最佳切割温度(OCT)化合物中并在液氮中快速冷冻。对6微米冰冻切片进行免疫组化检测，以检测并计数结膜上皮细胞中CD4(克隆H129.9，10μg/mL；BD生物科学(BD
Figure BDA0003862184040000808
)cat#553647)，生物素化二抗(BD制药(BD
Figure BDA0003862184040000807
)cat#559286)和诺瓦红
Figure BDA00038621840400008012
过氧化物酶(维克托实验室(Vector
Figure BDA0003862184040000809
)cat#SK-4800)染色呈阳性的细胞数。还检验了单独的二抗和抗大鼠同种型(克隆A110-2；BD生物科学(BD
Figure BDA00038621840400008010
)cat#553992)对照。使用图像分析软件(尼康NIS元素(Nikon NIS
Figure BDA00038621840400008011
)软件)使用10倍物镜对结膜富含GC的区域中的阳性染色细胞进行计数。仅对第1、2、4和5部分进行T细胞检测和定量。
CD4+T细胞浸润
CD4+T细胞浸润到结膜上皮是干眼病(DED)的主要临床指标，其在此用作研究免疫细胞浸润到患有视网膜变性的病变组织的代替。在未处理的DED诱导的小鼠中，结膜上皮中CD4+T细胞的存在显著增加(图5A和B；*，p＝0.0130；未配对学生t检验)。施用载体对减少T细胞浸润没有影响，而双侧局部给药5％PKX-001显著减少DS诱导小鼠的T细胞浸润(图5A和B；表2；***，p≤0.0001；未配对学生t检验)。
Figure BDA0003862184040000811
表2.T细胞密度列统计
CD4+T细胞浸润测定的结果表明，AAGPTM出乎意料地抑制了T细胞反应并且对免疫***具有直接影响。这种对抗免疫细胞的能力是非常令人惊讶和完全出乎意料的。
参考文献
1)Yanai等人，2015年。从人类胚胎干细胞高效生产感光前体细胞(Efficientproduction of photoreceptor precursor cells from human embryonic stem cells)。分子生物学方法(Methods in molecular biology)，1307：357-369。
2)Yanai等人，2013。在感光前体细胞的生产中使用大小受控的胚状体和负细胞选择来分化人类胚胎干细胞(Differentiation of human embryonic stem cells usingsize-controlled embryoid bodies and negative cell selection in the productionof photoreceptor precursor cells)。组织工程C部分-方法(Tissue Eng.Part CMethods)，19(10)：755–764。
虽然上面已经描述了优选实施方式并且在附图中示出了，但是对于本领域技术人员显而易见的是可以在不背离本发明的情况下进行修改。这样的修改被认为是包括在本发明范围内的可能变体。

Claims (103)

1.一种用于抑制或预防移植物免疫排斥的方法，其特征在于，包括步骤：
a)在有此需要的受试者移植之前，使分离的移植物与通式I所示的偕二氟化C-糖肽化合物，或通式I化合物的药学上可接受的碱、酸加成盐、水合物或溶剂化物接触：
Figure FDA0003862184030000011
其中：
N是1到5之间的整数，
R4＝H、AA1或AA1-AA2，
R5＝OH、AA1或AA1-AA2，
AA1和AA2独立地代表具有非极性侧链的氨基酸，
和
R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，其余的R1、R2、R3是
Figure FDA0003862184030000012
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
和
如果R1＝R2＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么
Figure FDA0003862184030000021
Figure FDA0003862184030000022
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R1＝R3＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么
Figure FDA0003862184030000031
Figure FDA0003862184030000032
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R2＝R3＝H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么
Figure FDA0003862184030000033
Figure FDA0003862184030000041
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
b)将所述移植物移植到所述有此需要的受试者中，所述有此需要的受试者正在接受免疫抑制药物治疗以抑制或预防所述移植物的免疫排斥；
c)在足以将所述移植物植入所述有此需要的受试者中的一段时间后停止所述免疫抑制药物治疗。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在步骤a)之前的步骤a')，
a')分离所述移植物。
3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于，所述免疫抑制药物是西罗莫司、他克莫司、环孢素、依维莫司中的一种或其组合。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述受试者是人类受试者。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述分离的移植物是从活体供体、尸体供体或它们的组合中分离的。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述式I化合物是式II化合物：
Figure FDA0003862184030000051
其中：
N是1到5之间的整数，
和
R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自H、CH3，其余的R1、R2和R3是
Figure FDA0003862184030000052
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH、CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'、NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
和
如果R1＝R2＝H或CH3，
那么
Figure FDA0003862184030000061
Figure FDA0003862184030000062
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH、CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'、NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R1＝R3＝H或CH3，
那么
Figure FDA0003862184030000063
Figure FDA0003862184030000071
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”、SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R2＝R3＝H或CH3，
那么
Figure FDA0003862184030000072
Figure FDA0003862184030000073
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'H、OR、N3、NR'R”、SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，所述式I化合物是式III化合物：
Figure FDA0003862184030000081
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述分离的移植物与约0.01mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物接触。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述分离的移植物与约1mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物接触。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述分离的移植物包括器官、器官片段、组织、分离的细胞，或其组合。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述器官或所述器官片段是肝脏、心脏、肾脏、肺、胰腺、肠、胸腺、子宫、胃、睾丸、***、手。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述组织是骨骼、骨髓、肌腱、角膜、心脏瓣膜、皮肤和血管。
13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述分离的细胞是分离的胰腺细胞、分离的胰腺祖细胞、成体干细胞、神经感觉前体细胞、网状细胞、胶质细胞、神经细胞、心肌细胞、肝细胞和造血干细胞的任一种。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述分离的胰腺细胞是分离的α细胞、分离的β细胞、分离的δ细胞、分离的γ细胞、ε细胞，或其组合。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述分离的胰腺细胞是分离的β细胞。
16.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述神经感觉前体细胞是感光前体细胞。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其特征在于，所述移植物在移植前与所述化合物接触约1分钟至约1小时。
18.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其特征在于，在移植前与化合物接触约12小时至约24小时。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其特征在于，所述足以植入的时间为约1周至约2周。
20.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其特征在于，所述足以植入的时间为至少约2周。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其特征在于，所述受试者在移植移植物之前接受免疫抑制药物治疗至少约1周。
22.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述器官是胰腺，或如权利要求14-15中任一项所述的方法，用于治疗糖尿病。
23.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述分离的细胞是神经感觉前体细胞，或如权利要求16所述的方法，用于治疗视网膜退行性疾病。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述视网膜退行性疾病是年龄相关性黄斑变性(AMD)、色素性视网膜炎(RP)、视网膜血管炎或结节病。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其特征在于，洗涤所述分离的移植物以除去所述式I、II或III的化合物。
26.通式I所示的偕二氟化C-糖肽化合物或通式I化合物的药学上可接受的碱、酸加成盐、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于抑制或预防分离的移植物的免疫排斥，其在移植到有此需要的受试者之前与所述化合物接触：
Figure FDA0003862184030000101
其中：
N是1到5之间的整数，
R4＝H、AA1或AA1-AA2，
R5＝OH、AA1或AA1-AA2，
AA1和AA2独立地代表具有非极性侧链的氨基酸，
和
R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，其余的R1、R2、R3是
Figure FDA0003862184030000102
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
和
如果R1＝R2＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么
Figure FDA0003862184030000111
Figure FDA0003862184030000112
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R1＝R3＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么
Figure FDA0003862184030000113
Figure FDA0003862184030000121
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R2＝R3＝H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，
那么
Figure FDA0003862184030000122
Figure FDA0003862184030000131
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团。
27.如权利要求26所述的用途，其特征在于，所述有此需要的受试者接受免疫抑制药物治疗以抑制或预防所述移植物的免疫排斥。
28.如权利要求27所述的用途，其特征在于，在足以将所述移植物植入所述有此需要的受试者中的一段时间之后停止所述免疫抑制药物治疗。
29.如权利要求26-27中任一项所述的用途，其特征在于，所述免疫抑制药物是西罗莫司、他克莫司、环孢素、依维莫司中的一种或其组合。
30.如权利要求26-29中任一项所述的用途，其特征在于，所述受试者是人类受试者。
31.如权利要求26-30中任一项所述的用途，其特征在于，所述分离的移植物是从活体供体、尸体供体或它们的组合中分离的。
32.如权利要求26-31中任一项所述的用途，其特征在于，所述式I化合物是式II化合物：
Figure FDA0003862184030000141
其中：N是1到5之间的整数，
和
R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自H、CH3，其余的R1、R2和R3是
Figure FDA0003862184030000142
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH、CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'、NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
和
如果R1＝R2＝H或CH3，
那么
Figure FDA0003862184030000143
Figure FDA0003862184030000151
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH、CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'、NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R1＝R3＝H或CH3，
那么
Figure FDA0003862184030000152
Figure FDA0003862184030000153
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”、SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R2＝R3＝H或CH3，
那么
Figure FDA0003862184030000161
Figure FDA0003862184030000162
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'H、OR、N3、NR'R”、SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团。
33.如权利要求26-31中任一项所述的用途，其特征在于，所述式I化合物是式III化合物：
Figure FDA0003862184030000171
34.如权利要求26-33中任一项所述的用途，其特征在于，所述分离的移植物与约0.01mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III化合物接触。
35.如权利要求34所述的用途，其特征在于，所述分离的移植物与约1mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III化合物接触。
36.如权利要求26-35中任一项所述的用途，其特征在于，所述分离的移植物包括器官、器官片段、组织、分离的细胞，或其组合。
37.如权利要求36所述的用途，其特征在于，所述器官或所述器官片段是肝脏、心脏、肾脏、肺、胰腺、肠、胸腺、子宫、胃、睾丸、***、手。
38.如权利要求36所述的用途，其特征在于，所述组织是骨骼、骨髓、肌腱、角膜、心脏瓣膜、皮肤和血管。
39.如权利要求36所述的用途，其特征在于，所述分离的细胞是分离的胰腺细胞、分离的胰腺祖细胞、成体干细胞、神经感觉前体细胞、网状细胞、神经胶质细胞、神经细胞、心肌细胞、肝细胞和造血干细胞的任一种。
40.如权利要求39所述的用途，其特征在于，所述分离的胰腺细胞是分离的α细胞、分离的β细胞、分离的δ细胞、分离的γ细胞、ε细胞，或其组合。
41.如权利要求40所述的用途，其特征在于，所述分离的胰腺细胞是分离的β细胞。
42.如权利要求41所述的用途，其特征在于，所述神经感觉前体细胞是感光前体细胞。
43.如权利要求26-42中任一项所述的用途，其特征在于，所述分离的移植物在移植前与所述化合物接触约1分钟至约1小时。
44.如权利要求26-42中任一项所述的用途，其特征在于，所述分离的移植物在移植前与所述化合物接触约12小时至约24小时。
45.如权利要求26-42中任一项所述的用途，其特征在于，所述足以植入的时间为约1周至约2周。
46.如权利要求26-42中任一项所述的用途，其特征在于，所述足以植入的时间为至少约2周。
47.如权利要求26-46中任一项所述的用途，其特征在于，所述受试者在移植移植物之前接受免疫抑制药物治疗至少约1周。
48.如权利要求26至47中任一项所述的用途，其特征在于，洗涤所述分离的移植物以除去所述式I、II或III化合物。
49.如权利要求37所述的用途，其特征在于，所述器官是胰腺，或如权利要求40-41中任一项所述的用途，用于治疗糖尿病。
50.如权利要求39所述的用途，其特征在于，所述分离的细胞是神经感觉前体细胞，或如权利要求42所述的用途，用于治疗视网膜退行性疾病。
51.如权利要求50所述的用途，其特征在于，所述视网膜退行性疾病是年龄相关性黄斑变性(AMD)、色素性视网膜炎(RP)、视网膜血管炎或结节病。
52.一种通式I所示的偕二氟化C-糖肽化合物或通式I化合物的药学上可接受的碱、酸加成盐、水合物或溶剂合物用于抑制或预防分离的移植物的免疫排斥，所述分离的移植物在移植到有此需要的受试者之前与所述化合物接触：
Figure FDA0003862184030000181
其中：
N是1到5之间的整数，
R4＝H、AA1或AA1-AA2，
R5＝OH、AA1或AA1-AA2，
AA1和AA2独立地代表具有非极性侧链的氨基酸，
和
R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，其余的R1、R2、R3是
Figure FDA0003862184030000191
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
和
如果R1＝R2＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么
Figure FDA0003862184030000192
Figure FDA0003862184030000201
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R1＝R3＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么
Figure FDA0003862184030000202
Figure FDA0003862184030000211
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R2＝R3＝H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，
那么
Figure FDA0003862184030000212
Figure FDA0003862184030000221
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团。
53.如权利要求52的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述有此需要的受试者接受免疫抑制药物治疗以抑制或预防所述移植物的免疫排斥。
54.如权利要求53的用于所述用途的化合物，其特征在于，在足以将所述移植物植入所述有此需要的受试者中的一段时间之后停止所述免疫抑制药物治疗。
55.如权利要求52-53中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述免疫抑制药物是西罗莫司、他克莫司、环孢素、依维莫司中的一种或其组合。
56.如权利要求52-54中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述受试者是人类受试者。
57.如权利要求52-55中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述分离的移植物是从活体供体、尸体供体或它们的组合中分离的。
58.如权利要求52-56中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述式I化合物是式II化合物：
Figure FDA0003862184030000231
其中：N是1到5之间的整数，
和
R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自H、CH3，其余的R1、R2和R3是
Figure FDA0003862184030000232
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH、CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'、NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
和
如果R1＝R2＝H或CH3，
那么
Figure FDA0003862184030000233
Figure FDA0003862184030000241
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH、CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'、NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R1＝R3＝H或CH3，
那么
Figure FDA0003862184030000242
Figure FDA0003862184030000243
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”、SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R2＝R3＝H或CH3，
那么
Figure FDA0003862184030000251
Figure FDA0003862184030000252
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团。
59.如权利要求52-56中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述式I化合物是式III化合物：
Figure FDA0003862184030000261
60.如权利要求52-58中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述分离的移植物与约0.01mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III化合物接触。
61.如权利要求59的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述分离的移植物与约1mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III化合物接触。
62.如权利要求52-60中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述分离的移植物包括器官、器官片段、组织、分离的细胞，或其组合。
63.如权利要求61的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述器官或所述器官片段是肝脏、心脏、肾脏、肺、胰腺、肠、胸腺、子宫、胃、睾丸、***、手。
64.如权利要求62的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述组织是骨骼、骨髓、肌腱、角膜、心脏瓣膜、皮肤和血管。
65.如权利要求62的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述分离的细胞是分离的胰腺细胞、分离的胰腺祖细胞、成体干细胞、神经感觉前体细胞、网状细胞、神经胶质细胞、神经细胞、心肌细胞、肝细胞和造血干细胞的任一种。
66.如权利要求64的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述分离的胰腺细胞是分离的α细胞、分离的β细胞、分离的δ细胞、分离的γ细胞、ε细胞，或其组合。
67.如权利要求65的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述分离的胰腺细胞是分离的β细胞。
68.如权利要求66的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述神经感觉前体细胞是感光前体细胞。
69.如权利要求52-67中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述分离的移植物在移植前与化合物接触约1分钟至约1小时。
70.如权利要求52-67中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述分离的移植物在移植前与化合物接触约12小时至约24小时。
71.如权利要求52-67中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述足以植入的时间为约1周至约2周。
72.如权利要求52-67中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述足以植入的时间为至少约2周。
73.如权利要求52-71中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述受试者在移植移植物之前接受免疫抑制药物治疗至少约1周。
74.如权利要求52至72中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，洗涤所述分离的移植物以除去所述式I、II或III化合物。
75.如权利要求52的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述器官是胰腺，或如权利要求65-66中任一项的用于所述用途的化合物，用于治疗糖尿病。
76.如权利要求54的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述分离的细胞是神经感觉前体细胞，或如权利要求67的用于所述用途的化合物，用于治疗视网膜退行性疾病。
77.如权利要求75的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述视网膜退行性疾病是年龄相关性黄斑变性(AMD)、色素性视网膜炎(RP)、视网膜血管炎或结节病。
78.一种在移植到有此需要的受试者之前与通式I所示的偕二氟化C-糖肽化合物或通式I化合物的药学上可接受的碱、酸加成盐、水合物或溶剂合物接触的分离的移植物，用于抑制或预防与所述化合物接触的所述分离的移植物的免疫排斥：
Figure FDA0003862184030000271
其中：
N是1到5之间的整数，
R4＝H、AA1或AA1-AA2，
R5＝OH、AA1或AA1-AA2，
AA1和AA2独立地代表具有非极性侧链的氨基酸，
和
R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，其余的R1、R2、R3是
Figure FDA0003862184030000281
其中：
n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
和
如果R1＝R2＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么
Figure FDA0003862184030000282
Figure FDA0003862184030000291
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R1＝R3＝H、CH3、CH2Ph、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3
那么
Figure FDA0003862184030000292
Figure FDA0003862184030000301
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R2＝R3＝H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，
那么
Figure FDA0003862184030000302
Figure FDA0003862184030000311
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6是H、CH3、CH2OH、CH2-糖苷基或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团。
79.如权利要求47所述的分离的移植物，其特征在于，所述有此需要的受试者接受免疫抑制药物治疗以抑制或预防所述移植物的免疫排斥。
80.如权利要求48所述的分离的移植物，其特征在于，在足以将所述移植物植入所述有此需要的受试者中的一段时间之后停止所述免疫抑制药物治疗。
81.如权利要求77-79中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述免疫抑制药物是西罗莫司、他克莫司、环孢素、依维莫司中的一种或其组合。
82.如权利要求77-80中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述受试者是人类受试者。
83.如权利要求77-81中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述分离的移植物是从活体供体、尸体供体或它们的组合中分离的。
84.如权利要求77-82中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述式I化合物是式II化合物：
Figure FDA0003862184030000321
其中：N是1到5之间的整数，
和
R1、R2、R3是独立的基团，其中R1、R2和R3中的两个选自H、CH3，其余的R1、R2和R3是
Figure FDA0003862184030000322
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH、CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'、NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
和
如果R1＝R2＝H或CH3，
那么
Figure FDA0003862184030000323
Figure FDA0003862184030000331
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH、CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'、NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R1＝R3＝H或CH3，
那么
Figure FDA0003862184030000332
Figure FDA0003862184030000333
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y'＝H、OR、N3、NR'R”、SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、Bn、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团，
如果R2＝R3＝H或CH3，
那么
Figure FDA0003862184030000341
Figure FDA0003862184030000342
其中：n是3到4之间的整数，
Y、Y'是独立的基团，
其中Y、Y’H、OR、N3、NR'R”或SR”'，
其中R＝H、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R'、R”独立地＝H、烷基、烯丙基、苄基、甲苯磺酸基、C(＝O)-烷基或C(＝O)-Bn，
R”'＝H、烷基或乙酸酯基团，
R6选自H、CH3、CH2OH或CH2-OGP，其中GP是选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团的保护基，
R7＝OH、OGP'、NH2、N3、NHGP'或NGP'GP”，其中GP'和GP”独立地选自烷基、苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或乙酸酯基团，
R8是氢原子H、或游离的或受保护的醇官能团。
85.如权利要求77-81中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述式I化合物是式III化合物：
Figure FDA0003862184030000351
86.如权利要求77-84中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述分离的移植物与约0.01mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物接触。
87.如权利要求85的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述分离的移植物与约1mg/ml至约5mg/ml的所述式I、式II或式III的化合物接触。
88.如权利要求77-86中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述分离的移植物包括器官、器官片段、组织、分离的细胞，或其组合。
89.如权利要求87的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述器官或所述器官片段是肝脏、心脏、肾脏、肺、胰腺、肠、胸腺、子宫、胃、睾丸、***、手。
90.如权利要求88的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述组织是骨骼、骨髓、肌腱、角膜、心脏瓣膜、皮肤和血管。
91.如权利要求88的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述分离的细胞是分离的胰腺细胞、分离的胰腺祖细胞、成体干细胞、神经感觉前体细胞、网状细胞、神经胶质细胞、神经细胞、心肌细胞、肝细胞和造血干细胞的任一种。
92.如权利要求90的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述分离的胰腺细胞是分离的α细胞、分离的β细胞、分离的δ细胞、分离的γ细胞、ε细胞，或其组合。
93.如权利要求91的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述分离的胰腺细胞是分离的β细胞。
94.如权利要求92的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述神经感觉前体细胞是感光前体细胞。
95.如权利要求77-93中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述移植物在移植前与所述化合物接触约1分钟至约1小时。
96.如权利要求77-93中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述移植物在移植前与所述化合物接触约12小时至约24小时。
97.如权利要求77-93中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述足以植入的时间为约1周至约2周。
98.如权利要求77-93中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述足以植入的时间为至少约2周。
99.如权利要求77-97中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述受试者在移植移植物之前接受免疫抑制药物治疗至少约1周。
100.如权利要求77至98中任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于，洗涤所述分离的移植物以除去所述式I、II或III的化合物。
101.如权利要求77的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述器官是胰腺，或如权利要求91-92中任一项的用于所述用途的化合物，用于治疗糖尿病。
102.如权利要求79的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述分离的细胞是神经感觉前体细胞，或如权利要求93的用于所述用途的化合物，用于治疗视网膜退行性疾病。
103.如权利要求101的用于所述用途的化合物，其特征在于，所述视网膜退行性疾病是年龄相关性黄斑变性(AMD)、色素性视网膜炎(RP)、视网膜血管炎或结节病。
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