CN115400188B - 一种治疗房颤的中药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中医药领域,具体是一种治疗房颤的中药组合物,由如下重量份的原料药组成:炙甘草9‑12份、生地20‑30份、麦冬9‑12份、桂枝9‑12份、茯苓10‑20份、三七粉2‑3份、水蛭6‑9份、人参6‑9份、万年青根9‑12份。本发明优点在于:本发明在长期临床实践中使用和总结出的用于房颤治疗的新方“复脉安心方”,首次用于高危房颤患者的预防卒中事件发生的预防加载用药,复脉安心方加载治疗气阴两虚兼血瘀证型房颤患者可以明显改善其临床症状。
Description
技术领域
本发明涉及中药技术领域,具体地说,是一种治疗房颤的中药组合物。
背景技术
心房颤动(房颤)是目前全球关注的社会公共卫生问题之一。截至2010年,全球房颤患者估测约3350万例。其中男性患病率为0.60%,女性患病率为0.37%。年发病率男性为0.78‰,女性为0.60‰。随着年龄的逐步增加,房颤的患病率及发病率均随之增加。截止2010年,房颤的男性死亡率为1.6/10万、女性为1.7/10万,男性致残率为64.5/10万,女性为45.9/10万。每年在美国关于房颤管理导致的费用大约为10100~14200美元/人,在欧洲每年为450~3000欧元/人。由此可见房颤的高致死率、高致残率以及给社会带来的巨大医疗负担。并且在房颤带来所有的危害中,最大的便是脑卒中及血栓栓塞。房颤可增加缺血性脑卒中的风险是非房颤患者的4~5倍,且将导致近20%致死率及近60%致残率,其中亚裔房颤患者均较非亚裔患者更易于发生缺血性脑卒中,同时出血性脑卒中发生风险亦较高。因此,预防房颤引起的血栓栓塞事件,是房颤治疗策略中重要环节。但是目前的房颤治疗主要是集中在抗栓治疗,常规的药物有:维生素K拮抗剂(华法林);新型抗凝药(NOAC);抗血小板药物(拜阿司匹林、氯吡格雷)。其中华法林更是被认为能有效预防房颤患者卒中发生和华法林抗凝强度与预防卒中效果有关,但是华法林的长期服用会有一定的副作用,可引起出血如血尿、瘀斑、便血等,可引起肝肾损害等不良作用,这是因为华法林主要是通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成,限制血栓的扩大和延展,抑制在血栓的基础上形成新的血栓,抑制血栓脱落和栓塞的发生,有利于机体纤溶***清除已经形成的血栓。而华法林本身没有溶栓的作用。所以我们希冀在西药作用的基础上,通过加用中医中药,长期服用以减少不良反应和提高抗凝,降低卒中的发生率和减少心衰和房颤的复发率。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足,提供一种治疗房颤的中药组合物及其应用。
为实现上述目的,本发明的第一方面,提供一种治疗房颤的中药组合物(以下称复脉安心方),所述的中药组合物由如下重量份的原料药组成:炙甘草9-12份、生地20-30份、麦冬9-12份、桂枝9-12份、茯苓10-20份、三七粉2-3份、水蛭6-9份、人参6-9份、万年青根9-12份。
进一步的,所述的中药组合物由如下重量份的原料药组成:炙甘草10-11份、生地22-28份、麦冬10-11份、桂枝10-11份、茯苓12-16份、三七粉2-3份、水蛭7-8份、人参8-9份、万年青根10-11份。
更进一步的,所述的中药组合物由如下重量份的原料药组成:炙甘草10份、生地25份、麦冬10份、桂枝10份、茯苓15份、三七粉2份、水蛭8份、人参9份、万年青根10份。
上述组合物中炙甘草,生地为君药,桂枝、茯苓、人参、水蛭为臣药,万年青根、三七、麦冬为佐药。
本发明的第二方面,提供一种如上所述的中药组合物在制备治疗房颤的药物中的应用。
进一步的,所述的治疗房颤的药物是治疗气阴两虚兼血瘀证型房颤患者的药物。
更进一步的,所述的治疗房颤的药物是用于高危房颤患者的预防卒中事件发生的预防加载用药。
进一步的,所述的中药组合物与常规治疗房颤的西药(β受体阻滞剂,非二氢吡啶类钙离子拮抗剂;NOAC类药物如利伐沙班、艾多沙班;拜阿司匹林或氯吡格雷等)联用在制备治疗房颤的药物中的应用。
本发明的第三方面,提供一种以如上所述的治疗房颤的中药组合物作为活性成份的药物制剂,所述的药物制剂是采用本领域常规制备方法制备成药剂学上的常用剂型。
进一步的,所述的药物制剂是汤剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、合剂、口服液或糖浆剂。
进一步的,所述的药物制剂中还包括药学上允许的辅料。
进一步的,所述的药物制剂可用以下方法制备得到:(A)称取所述各药材组份,混合,获得混合物;(B)在所述混合物中加入药学上可接受的载体,采用本领域常规制备方法制得。
本发明的第四方面,提供一种如上所述的药物制剂在制备治疗房颤的药物中的应用。
本发明优点在于:
1、本发明在长期临床实践中使用和总结出的用于房颤治疗的新方“复脉安心方”,首次用于高危房颤患者的预防卒中事件发生的预防加载用药,复脉安心方加载治疗气阴两虚兼血瘀证型房颤患者可以明显改善其临床症状及临床疗效(复律及频率控制方面)。
2、基于目前中医药治疗房颤的临床优势,选用临床验方复脉安心方,从节律控制、心室率控制、复律后窦性心律维持、抗栓四个方面的作用对于高危房颤患者的卒中事件发生率,心衰的发生率和房颤的复发率的影响进行临床疗效判断。并通过比较复脉安心方加载组和未加载组两组的次要终点包括血管内皮损伤、血小板活化、纤溶***抑制、凝血***激活等血栓形成因素为切入点,结合房颤患者脑卒中的独立危险因素,探讨复脉安心方对预防脑卒中的临床疗效,并期待发现房颤高危患者预测卒中发生的血清预测因子。本发明旨在为临床发掘出有效的房颤中西医综合治疗方案,为高栓塞风险且不能耐受抗凝治疗的患者提供新的治疗途径和探索新的更有力的卒中预测因子。
3、本发明的中药组合物,其配伍符合中药“君臣佐使”原则,炙甘草,生地为君药,桂枝、茯苓、人参、水蛭共为臣药,万年青根、三七、麦冬共为佐药,共同组成益气、养阴、活血、祛瘀功效的验方,可通过益气养阴活血之法有效改善房颤患者临床症状及临床疗效(复律及频率控制方面)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1:
炙甘草9份、生地20份、麦冬9份、桂枝9份、茯苓10份、三七粉2份、水蛭6份、人参6份、万年青根9份。
实施例2:
炙甘草10份、生地22份、麦冬10份、桂枝10份、茯苓12份、三七粉3份、水蛭7份、人参7份、万年青根10份。
实施例3:
炙甘草11份、生地24份、麦冬11份、桂枝11份、茯苓14份、三七粉2份、水蛭8份、人参8份、万年青根11份。
实施例4:
炙甘草12份、生地26份、麦冬12份、桂枝12份、茯苓16份、三七粉3份、水蛭9份、人参9份、万年青根12份。
实施例5:
炙甘草11份、生地28份、麦冬11份、桂枝11份、茯苓18份、三七粉2份、水蛭8份、人参8份、万年青根11份。
实施例6:
炙甘草9份、生地30份、麦冬9份、桂枝9份、茯苓20份、三七粉3份、水蛭7份、人参7份、万年青根9份。
实施例7:
炙甘草10份、生地25份、麦冬10份、桂枝10份、茯苓15份、三七粉2份、水蛭8份、人参8份、万年青根10份。
实施例8:中药组合物汤剂的制备
采用中药汤剂常规的制作方法,即取实施例1-7任一所述的中药组合物加水煎煮成汤剂。
实施例9:中药组合物片剂/胶囊的制备
取实施例1-7任一所述的中药组合物,研细,煎煮,减压浓缩得浸膏,将浸膏干燥粉碎制成颗粒,加入制药辅料,压制成片剂或填充装胶囊。
实施例10:中药组合物颗粒剂的制备
取实施例1-7任一所述的中药组合物,药物混合煎制,过滤,60-70℃低温浓缩,喷雾制粉。
实施例11:中药组合物合剂/口服液/糖浆剂的制备
取实施例1-7任一所述的中药组合物,研细,煎煮,取上清液,浓缩至稠浸膏;加适当制药辅料(白糖、蜂蜜、苯甲丙酸或羟苯乙酯等),制成合剂、口服液或糖浆剂。
实施例12:本发明的中药组合物的临床试验
1材料和方法
1.1病例来源
由1个主要研究中心:上海中医药大学附属曙光医院。5个研究分中心:宝山区中西医结合医院、上海中医药大学附属龙华医院、上海中医药大学附属市中医医院、上海中医药大学附属中西医结合医院、嘉定中医医院。
主要研究中心及研究分中心心内科门诊及病房病例。根据样本量的计算,共需纳入108高危房颤患者,由主要中心和分中心采用随机方法,按照1:1分成两组(对照组,用药组)进行联合收集。
1.2诊断标准
参照2014年《ACC/AHA/ESC房颤治疗指南》中的房颤诊断及分类相关标准。
房颤的诊断主要依据心电图,其发作时具体表现为:P波消失,代之以形态、大小和时限均不规则的“f”波;f波的频率为350~600次/min,R-R间期绝对不相等;QRS波型多为正常,但也可呈宽大畸形。
房颤通常分为阵发性(通常7天内恢复窦律,绝大多数24h内恢复窦律,可自行转律)、持续性(持续时间超过7天,需要药物或电转律才能恢复窦律)和永久性(房颤不能转为窦律,持续时间很长,通常超过1年)3类。
1.3纳入标准
年龄18-85岁之间,性别不限;阵发性房颤(发病时间>48h)、持续性房颤、永久性房颤;无明显血流动力学障碍;所有房颤患者均为CHA2DS2-VASc积分男≥2分,女≥3分以上高危患者;符合气阴两虚兼血瘀证诊断标准;心悸怔仲,动则加剧,胸闷气短,心痛时作,心烦失眠,多梦,盗汗,舌红、舌暗,脉细弱、涩或结代。(中医诊断学/陈家旭等主编.2版.北京:人民卫生出版社,2012.6);理解并签署了知情同意书的自愿受试者。
1.4排除标准
瓣膜性心脏病(风湿性心脏病二尖瓣狭窄、机械/生物瓣膜置换、二尖瓣修复等);先天性心脏病(卵圆孔未闭、房间隔缺损、房间隔动脉瘤等);预激综合征、房室传导阻滞、病态窦房结综合征;心功能III级以上者;严重肝肾功能不全者;合并有精神病者;妊娠及哺乳期妇女;药物过敏者;研究中认为不宜进行临床试验者。
1.5脱落标准
出现过敏反应或严重不良事件者;试验过程中,受试者肝肾功能异常,并考虑与药物相关者;受试者依从性差(用药≤80%,或自动中途换药者,或不按照医嘱而自行加用任何中西药者;各种原因的中途破盲病例;无论何种原因,患者不愿意或不可能继续进行临床试验,向主管医生提出退出试验要求而中止的试验者;受试者虽未明确提出退出试验,但不再接受用药及随访检测的失访者。
1.6剔除标准
违反纳入标准或排除标准者;随机化后未曾用药者;其他。
1.7伦理学
本临床试验通过临床伦理委员会审查备案,凡参加试验的受试者均签署知情同意书。受试者可自由退出试验。伦理编号为2020-799-06-01。
1.8分组
采用随机区组方法,将高危患者随机按1:1分配至对照组(β受体阻滞剂,非二氢吡啶类钙离子拮抗剂;NOAC类药物如利伐沙班、艾多沙班;拜阿司匹林或氯吡格雷等常规西药)、用药组(常规西药+复脉安心方),按借助SAS统计软件PROCPLNA过程语句,产生需入组的受试者所接受处理(试验药和对照药)的随机安排(即随机编码表)。随机方案由课题组不参与临床试验的人员专门管理。
1.9研究药物
复脉安心方:方中包含炙甘草9-12克、生地20-30克、麦冬9-12克、桂枝9-12克、茯苓10-20克、三七粉2-3克、水蛭6-9克、人参6-9克、万年青根9-12克),药物混合煎制,过滤,60-70℃低温浓缩,喷雾制粉。1袋/次,2次/日,冲泡后饮用。
1.10观测指标
1.10.1效应性指标
1.10.1.1生化免疫指标
(1)炎症因子指标:C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)。
(2)卒中指标:TSH,IGF-1。
(3)心衰指标:B型钠尿肽(BNP)。
(4)血栓形成指标:血管性血友病因子(vwF),P-选择素(GMP-140),D二聚体(DD)。
入组0月、3月、6月、12月、18月时检测。
1.10.1.2心律率追踪指标
(1)心电图(EKG):分别于入组时、转律时、房颤复发时、3月、6月、12月、18月时检测。记录转律时长、复律后维持窦律时长。
(2)动态心电图(Holter):记录房颤发作频率、心房高频事件(AHRE)。入组0月、3月、6月、12月、18月时检测。
1.10.1.3心脏彩超
左房内径(LAD)、右房内径(RAD)、左室内径(LVD)、室间隔厚度(IVS)、左室后壁厚度(LVPW)、射血分数(EF)、缩短分数(FS)。入组0月、6月、12月、18月时检测。
1.10.1.4血栓栓塞指标
头颅CT/MRI、颈动脉超声、上肢动脉超声、下肢动脉超声。入组0月、18月时检测。
1.10.1.5中医症状积分
参照2002《中药新药临床研究指导原则》,心悸为主症,胸闷、胸痛、气短、乏力、失眠多梦、盗汗等为次症,各症状分无、轻、中、重4级,分别以0、1、2、3分计算,舌象、脉象分正常、异常,分别以0、1分计算。入组0月、1月、3月、6月、12月、18月时检测。
1.10.2安全性指标
血、尿常规、心电图、肝功能、肾功能。入组0月、1月、3月、6月、12月、18月时检测。
1.11疗效评价
1.11.1疾病疗效评定
参照《心血管病诊疗标准》中的相关内容判定临床疗效。
(1)显效:阵发性房颤完全不发作或偶有发作,持续性房颤转复或变为偶有发作的阵发性房颤;或静息状态下心室率<80次/min。
(2)有效:阵发性房颤发作减少60%以上(包括发作的时间与发作的次数),持续性房颤转为阵发性房颤;或静息状态下心室率<90次/min。
(3)无效:未达到以上显效或有效标准者。
1.11.2中医证候疗效评定
根据积分法判定中医证候疗效:疗效指数(n)=(疗前积分-疗后积分/疗前积分)×100%。
(1)显效:临床症状、体征明显改善,证候积分减少≥70%。
(2)有效:临床症状、体征均有好转,证候积分减少≥30%。
(3)无效:临床症状、体征无明显改善,证候积分减少<30%。
(4)加重:临床症状、体征均有加重,证候积分减少<0%。
1.11.3远期疗效评定(6、12、18月)
(1)卒中发生事件:缺血性脑卒中、短暂脑缺血发作(TIA)。
(2)心力衰竭发生率:新发心衰发病率、慢性心衰加重住院率。
(3)出血事件:脑出血、呼吸道出血、消化道出血、血尿、皮肤黏膜出血、鼻出血、牙龈出血。
1.12安全性评价
(1)安全性检测:包括血、尿常规、心电图、肝功能、肾功能等。
(2)不良事件与不良反应:对试验期间出现的不良事件,应将其症状、程度、出现时间、持续时间、处理措施、经过等记录于观察表,并且在综合考虑合并症,合并用药的基础上,评价其与试验药物的相关性,并由医师详细记录。
1.13统计学处理
样本量的计算:根据论文报道:假设检验效能达到80%,中药加载干预后的有效率在95%,而未加载中药加载干预的有效率在75%,则需要样本量每组为47例,加上15%的脱落,故每组需要54例,两组共需要108例高危房颤患者。
采用SPSS21.0统计分析软件进行分析,计数资料采用构成比描述,计量资料采用均数±标准差描述,非正态分布资料采用中位数、百分位数描述。正态分布的计量资料采用成组t检验,非正态分布的计量资料用非参数分析。两组症状积分和率的基线比较、治疗后比较、治疗前后差值的组间比较均采用成组t检验;组内前后比较采用配对t检验。两组之间疗效构成比的差异采用卡方检验,对于治疗方式、疗效等定类数据与定量数据的差异性的分析采用Ridit分析。P<0.05为有统计学差异。
2结果
2.1两组临床资料比较
表1两组临床资料比较
通过随机分组最后纳入疗效评估的患者对照组有54例,用药组54例。两组的临床基线特征之间没有显著差异,说明两组具有可比性(表1)。
2.2主要研究疗效
2.2.1两组治疗前后中医证候积分的比较
表2的结果显示经过复脉安心方治疗的患者和常规西药治疗的患者3个月和12个月后的中医证候积分比治疗前均有统计学意义的变化(P<0.05)。并且两组在治疗3个月时的疗效就已有显著差异,之后维持至18个月后用药组中医证候积分明显比对照组下降的多(P<0.05)。
2.2.2两组治疗前后中医症状的比较
表3的结果证明复脉安心方用药及常规西药用药3个月及6个月后的中医症状包括心悸、胸闷、疲倦乏力、气短、盗汗、失眠盗梦及舌脉都比治疗前有明显改善,差异有统计学意义(P<0.05)。和对照组相比复脉安心方用药3个月及6个月后胸闷、疲倦乏力、气短盗汗、失眠多梦的发生要比对照组明显减少(P<0.05)。在长期维持服用复脉安心方之后,用药组和对照组的差异还是非常明显的。
2.2.3两组治疗前后效应性指标的变化比较
经过治疗3个月及6个月后,两组患者血清hs-CRP及IL-6水平较治疗前均有明显下降(P<0.05)。具体见表4。
经过治疗3个月及6个月后,两组患者血清TSH、IGF-1水平均较治疗前有显著下降(P<0.05)。服用复脉安心方3个月及6个月之后,患者血清TSH、IGF-1的水平比对照组显著降低(P<0.05)。并且在表4中可明显发现长期服用复脉安心方不仅可以维持6月后的疗效,而且总体疗效的获益要比常规标准治疗对照组要好(P<0.05)。
经过治疗3个月后,两组患者血清BNP水平均较治疗前有明显下降(P<0.05)。具体见表4。
经过治疗3个月及6个月后,两组患者血清vwF、GMP-140、DD水平均较治疗前明显下降(P<0.05)。服用复脉安心方6个月后vwF、DD、GMP-140水平较对照组相比具有统计学意义的差异(P<0.05)。具体见表4。并且在表4中可明显发现长期服用总体疗效的获益要比常规标准治疗对照组要好(P<0.05)。
2.2.4两组治疗前后心律率追踪指标、心脏彩超、血栓栓塞的采集
心律率追踪指标:本项目阵发性房颤患者共48例,持续性房颤60例。其中用药组54名患者中阵发性房颤23例,持续性房颤31例,对照组54名患者中阵发性房颤25例,持续性房颤29例。阵发性房颤患者治疗3月、6月、12月、18月时,用药组窦性心律维持率显著高于对照组(P<0.05)。持续性房颤患者,用药组治疗3月、6月、12月、18月静息心率较治疗前显著下降(P<0.05)。对照组治疗6月、12月、18月静息心率较治疗前显著下降(P<0.05)。具体见表5、6。
注:与对照组相比,*P<0.05
心脏彩超:两组患者治疗前心超各参数值无统计学差异(P>0.05),两组具有可比性。治疗6月、12月、18月,两组患者心超参数值均无显著改变,两组间变化也不明显,无统计学差异(P>0.05)。具体见表7。
血栓栓塞指标:治疗18月后,用药组头颅CT/MRI新发病灶3例,对照组7例,两组比较无统计学差异(P>0.05)。颈动脉、上肢动脉、下肢动脉血栓栓塞用药组0例,对照组1例,两组比较无统计学差异(P>0.05)。
2.3安全性指标
两组治疗前后安全性指标方面没有显著差异,说明药物使用安全(表8,表9)。研究中没有发生和药物有关的不良事件和致死事件发生。
3讨论
复脉安心方是发明人依据中医基础理论,继承海派中医丁氏内科流派学验,在长期临床实践中总结出以炙甘草、人参、生地、三七、水蛭、万年青根等组成的以益气、养阴、活血、祛瘀功效的验方。
3.1两组临床资料的讨论
两组患者在性别、年龄、体重、身高、病程、CHA2DS2-VASc评分及HAS-BLED评分上,都无差异,提示患者房颤事件的发生及预后与上述资料无相关性。
3.2主要研究指标的讨论
3.2.1两组治疗前后中医证候积分、中医症状
房颤作为常见的心血管疾病之一,中医药联合治疗较单纯西药治疗更佳,不仅对症状还是预后都有不错的治疗改善优势。古代医籍中并无房颤之名,主要根据房颤典型的临床症状和体征,与“心动悸”、“惊悸”、“怔忡”、“短气”、“晕厥”、“促疾”、“雀啄”等相对应。《素问·平人气象论》“乳之下其动应衣,宗气泄也。”《素问·举痛论》“惊则心无所倚,神无所归,虑无所定,故气乱矣。”《素问·痹论》“胸痹不已,复感于邪,内舍于心”,“心痹者,脉不通烦则心下鼓。”由此可见早在《内经》时期便已认识到其病因可为宗气外泄、心脉不通、突受惊恐和感受外邪等。张仲景在《伤寒论》中提到“伤寒,脉结代,心动悸,炙甘草汤主之。”金元时期朱丹溪不仅提出使用炙甘草汤治疗心动悸,更将病因归结于“虚”和“瘀”。清代王清任倡瘀血之说,针对瘀阻心脉的心悸病采用活血化瘀之法。张锡纯在《医学衷中参西录》中提示化痰降火,养血宁心对治疗惊悸的重要作用。综上可见古代历代医家在治疗心动悸、惊悸时无一不重视益气养血,化痰祛瘀。现代医家认为房颤病机多为本虚标实,“本虚”则是心之气血阴阳的亏虚,“标实”则为气滞、痰火、水湿、瘀血。
本发明研究结果显示复脉安心方加载对中高危房颤患者起到治疗作用。用药组和对照组在治疗后中医证候积分均有明显下降,说明复脉安心方和西药的联合使用对中医症状的改善都有效,然而用药组中医症状改善更为明显,尤其在胸闷、疲倦乏力、气短、盗汗、失眠多梦方面更为显著。由此分析,复脉安心方可通过宽胸舒气,益气敛汗之法有效改善房颤患者临床症状。
3.2.2两组治疗前后效应性指标
在卒中指标(TSH、IGF-1水平)方面,本发明显示治疗3月及6月后用药组患者血清TSH、IGF-1水平较对照组有显著降低(P<0.05)。众所周知甲状腺功能和多种心血管疾病相关,研究表明,异常的促甲状腺激素TSH在房颤患者中占比可达16.6%。Alexandre deMatos Soeiro等人在研究发现TSH高于4mIU/L时预后较差,且发现TSH数值和心源性休克、出血之间存在相关性。另有一项研究评估显示甲减或TSH高于5mIU/L时长期预后较差,易发生心肌梗塞、中风等不良事件。***(IGFs)是一种肽激素,***1(IGF-1)是一种有效的心肌细胞生长和存活因子。N.David等人指出急性卒中患者预后良好者比预后不良的患者IGF-1水平下降明显。本发明显示长期服用复脉安心方者不仅可以维持6月后的疗效,且总体疗效的获益要比常规标准治疗更好。(Bellew SD,MomanR,Lohse CM,et al.Validation of a decision rule for selective TSH screening inatrial fibrillation[J].West J Emerg Med,2015,16(1):195-202.DOI:10.5811/westjem.2014.11.23490.Soeiro AM,Araújo VA,Vella JP,et al.Is There AnyRelationship between TSH Levels and Prognosis in Acute Coronary Syndrome?[J].Arq Bras Cardiol,2018,110(2):113-118.DOI:10.5935/abc.20180019.Zhang M,SaraJD,Matsuzawa Y,et al.Clinical outcomes of patients with hypothyroidismundergoing percutaneous coronary intervention[J].Eur Heart J,2016,37(26):2055-2065.DOI:10.1093/eurheartj/ehv737.Mehta S,Livingstone C,Borai A,etal.Insulin-like growth factor binding protein-1in insulin resistance andcardiovascular disease[J].The British Journal of Diabetes&Vascular Disease,2012,12(1):17-25.DOI:./>ND,/>D,Jood K,et al.Altered levels ofcirculating insulin-like growth factor I(IGF-I)following ischemic stroke areassociated with outcome-a prospective observational study[J].BMC Neurol,2018,18(1):106.DOI:10.1186/s12883-018-1107-3.)
在炎症因子(hs-CRP、IL-6水平)方面,本发明显示两组患者在治疗3月及6月后其炎症因子水平较治疗前有明显下降(P<0.05)。虽然用药组较对照组下降水平无统计学意义,但其下降趋势明显。许多研究者认为,hsCRP水平的升高与预后不良有关。有证据表明炎症反应在卒中的病理生理学中起作用,血浆中的各种炎症标志物水平的增加可在中风患者中显示。Ryu Matsuo等人研究显示高hsCRP水平与急性缺血性卒中不良临床结果独立相关。IL-6作为一种上游炎症因子,在炎症反应和动脉粥样硬化进展的过程中都发挥着重要的中介作用。Ye Tian等人研究发现IL-6水平升高与急性脑卒中患者预后不良相关。本发明随访至18月,两组之间差异暂无统计学差异,但用药组下降趋势更显著,因此可认为长期服用复脉安心方者其疗效可维持较长时间,且总体疗效的获益情况多于常规标准治疗者。(SongIU,Kim JS,Kim YI,et al.Relationship between high-sensitivity C-reactiveprotein and clinical functional outcome after acute ischemic stroke in aKorean population[J].Cerebrovasc Dis,2009,28(6):545-550.DOI:10.1159/000247597.Dregan A,Charlton J,Chowienczyk P,et al.Chronic inflammatorydisorders and risk of type 2 diabetes mellitus,coronary heart disease,andstroke:a population-based cohort study[J].Circulation,2014,130(10):837-844.DOI:10.1161/circulationaha.114.009990.Matsuo R,Ago T,Hata J,et al.PlasmaC-Reactive Protein and Clinical Outcomes after Acute Ischemic Stroke:AProspective Observational Study[J].PLoS One,2016,11(6):e0156790.DOI:10.1371/journal.pone.0156790.Tian Y,Jing J,Wang H,et al.Association of PolyvascularDisease and Elevated Interleukin-6 With Outcomes in Acute Ischemic Stroke orTransient Ischemic Attack[J].Front Neurol,2021,12:661779.DOI:10.3389/fneur.2021.661779.)
在心衰指标(BNP水平)方面,经过治疗3个月后,两组患者血清BNP水平均较治疗前有明显下降(P<0.05)。BNP作为一个预测心衰事件的血清指标,其水平下降可说明常规西药用药及复脉安心方加载用药均可减少心衰预后的发生。
在血栓栓塞指标(vwF、DD、GMP-140水平)方面,本发明显示在治疗6月后,用药组患者血栓栓塞指标较对照组差异明显(P<0.05)。这三个指标都是房颤血栓形成以及卒中的预测指标。血管性血友病因子(vwF)可反映内皮损伤情况,是内皮功能受损的最敏感指标,目前对不同类型房颤群体的研究均证实了患者血浆中vwF水平存在不同程度的异常。NiravDhanesha等人研究发现在血栓形成模型小鼠中,vwF水平高者,小鼠血栓生长速率增加,认为vwF是缺血性卒中的主要决定因素。D-D是反映凝血纤溶***活性的指标,可作为无创性体内血栓形成的指标。有前瞻性协作研究显示D-D水平<150g/L时,无临床危险因素的患者发生血栓栓塞的风险极低(0.07%/年);但当D-D水平≥150g/L时,风险提高(3.8%/年)。因此本发明认为D-D水平联合临床危险因素或其他相关指标可有效预测非瓣膜性房颤患者的血栓栓塞事件,通过对血栓栓塞事件的预测也可预判其发生卒中的风险。Bing Yuan等人认为高D-D水平可能与全脑卒中和缺血性卒中的风险相关。P-选择素(GMP-140)是血小板激活的重要分子标志物,其介导血管内皮损伤中血小板的激活,促进脑梗死的进展。王振斋、韦辉燕、方林军等人均发现使用中药加载治疗后可降低GMP-140水平,预防脑卒中的发生。因此本发明提示长期服用复脉安心方患者其长期获益明显。(Conway DS,Pearce LA,ChinBS,et al.Plasma von Willebrand factor and soluble p-selectin as indices ofendothelial damage and platelet activation in 1321 patients with nonvalvularatrial fibrillation:relationship to stroke risk factors[J].Circulation,2002,106(15):1962-1967.DOI:10.1161/01.cir.0000033220.97592.9a.Dhanesha N,PrakashP,Doddapattar P,et al.Endothelial Cell-Derived von Willebrand Factor Is theMajor Determinant That Mediates von Willebrand Factor-Dependent AcuteIschemic Stroke by Promoting Postischemic Thrombo-Inflammation[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2016,36(9):1829-1837.DOI:10.1161/atvbaha.116.307660.Nozawa T,Inoue H,Hirai T,et al.D-dimer level influencesthromboembolic events in patients with atrial fibrillation[J].Int J Cardiol,2006,109(1):59-65.DOI:10.1016/j.ijcard.2005.05.049.Yuan B,Yang T,Yan T,etal.Relationships Between D-Dimer Levels and Stroke Risk as Well as AdverseClinical Outcomes After Acute Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack:ASystematic Review and Meta-Analysis[J].Front Neurol,2021,12:670730.DOI:10.3389/fneur.2021.670730.Sabbaghziarani F,Mortezaee K,Akbari M,etal.Stimulation of neurotrophic factors and inhibition of proinflammatorycytokines by exogenous application of triiodothyronine in the rat model ofischemic stroke[J].Cell Biochem Funct,2017,35(1):50-55.DOI:10.1002/cbf.3244.王振斋,苏庆杰,梁尊孝,等.温阳涤痰消瘀汤联合穴位针刺对急性缺血性脑卒中阳虚痰瘀阻络证患者血液流变学及血浆GMP-140水平的影响[J].四川中医,2021,39(06):145-148.韦辉燕,陈刚,周海娟,等.复元醒脑汤对老年急性脑梗死(风痰瘀阻型)的疗效及对血小板GMP-140、HMGB1和MMP-9的影响[J].中国医院用药评价与分析,2019,19(11):1289-1292+1295.DOI:10.14009/j.issn.1672-2124.2019.11.003.方林军.息风通络方联合氯吡格雷对急性脑梗死(风火上扰证)患者神经功能、炎症因子及血浆ET-1、GMP-140水平的影响[J].中国中医急症,2018,27(10):1740-1743.)
3.2.3两组治疗前后心律率追踪指标、心脏彩超、血栓栓塞指标
Alan S.Go等人研究显示房颤持续时间越长,缺血性卒中风险越高,且房颤可作为卒中发生的独立危险因素。国内学者对房颤患者的心超数据研究提示房颤患者可出现明显的左房扩大和左室肥厚,且两者均与房颤风险增高相关联。舒张期左室内径和左室射血分数在房颤患者及窦性心律个体之间无明显差异。在血栓栓塞影像学检查方面,有学者发现颈动脉粥样硬化与非瓣膜性房颤患者缺血性卒中相关,其中颈动脉不稳定斑块与缺血性卒中的相关程度最高。Le-yu Lin等人认为房颤患者颈动脉结构和功能发生明显改变,颈动脉粥样硬化程度与房颤持续时间有关。CHADS2评分可作为房颤患者颈动脉粥样硬化程度的预测指标。国外有学者研究认为颈动脉斑块总数可预测缺血性卒中合并房颤患者的远期预后。(Go Alan S,Reynolds Kristi,Yang Jingrong,et al.Association of Burden ofAtrial Fibrillation With Risk of Ischemic Stroke in Adults With ParoxysmalAtrial Fibrillation:The KP-RHYTHM Study.[J].JAMA cardiology,2018,37:.***斌,吴平生,吴书林,等.特发性房颤左心房大小、室间隔厚度等心超指标的变化及其意义[J].实用医学杂志,2010,07:1162-1163.商鲁翔,邵梦娇,赵阳,等.非瓣膜性心房颤动患者颈动脉粥样硬化与缺血性卒中的相关性分析[J].中华内科杂志,2020,04:292-293-294-295-296.Lin L Y,Yang L W,Shang Y Y,et al.Role of the CHADS2 Score in theEvaluation of Carotid Atherosclerosis in Patients with Atrial FibrillationUndergoing Carotid Artery Ultrasonography[J].Biomed Research International,2018,2018:1-10.Hyungjong Park,Minho Han,Young Dae Kim,Joonsang Yoo,Hye SunLee,Jin Kyo Choi,Ji Hoe Heo,Hyo Suk Nam.Impact of the Total Number of CarotidPlaques on the Outcome of Ischemic Stroke Patients with Atrial Fibrillation[J].Journal of Clinical Medicine,2019,811:.)
3.3安全性指标的讨论
本发明中两组患者治疗前后血常规,肝肾功能均无明显差异,说明复脉安心方在应用方面是安全的,且研究过程中无药物不良反应事件发生,无脑出血、猝死等终点事件发生。
4结论
(1)复脉安心方加载治疗气阴两虚兼血瘀证型房颤患者可以明显改善其临床症状,改善程度高于对照组;
(2)复脉安心方加载能够对卒中预测因子(TSH、IGF-1)、炎症因子(hs-CRP、IL-6)、血栓栓塞指标(vwF、DD、GMP-140)、心衰指标(BNP)起到抑制作用,进而预防远期卒中发生事件。
(3)复脉安心方加载治疗气阴两虚兼血瘀证型房颤患者在各类安全性指标上体现无差异,提示复脉安心方在使用上是可靠、安全的。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员,在不脱离本发明方法的前提下,还可以做出若干改进和补充,这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种治疗房颤的中药组合物,其特征在于,所述的中药组合物由如下重量份的原料药制成:炙甘草9-12份、生地20-30份、麦冬9-12份、桂枝9-12份、茯苓10-20份、三七粉2-3份、水蛭6-9份、人参6-9份、万年青根9-12份。
2.根据权利要求1所述的治疗房颤的中药组合物,其特征在于,所述的中药组合物由如下重量份的原料药制成:炙甘草10-11份、生地22-28份、麦冬10-11份、桂枝10-11份、茯苓12-16份、三七粉2-3份、水蛭7-8份、人参8-9份、万年青根10-11份。
3.根据权利要求2所述的治疗房颤的中药组合物,其特征在于,所述的中药组合物由如下重量份的原料药制成:所述的中药组合物由如下重量份的原料药组成:炙甘草10份、生地25份、麦冬10份、桂枝10份、茯苓15份、三七粉2份、水蛭8份、人参9份、万年青根10份。
4.一种如权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备治疗房颤的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述的房颤是气阴两虚兼血瘀证型房颤。
6.一种以如权利要求1-3任一所述的治疗房颤的中药组合物作为活性成份的药物制剂,其特征在于,所述的药物制剂是采用本领域常规制备方法制备成药剂学上的常用剂型。
7.根据权利要求6所述的药物制剂,其特征在于,所述的药物制剂是汤剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、合剂、口服液或糖浆剂。
8.根据权利要求6所述的药物制剂,其特征在于,所述的药物制剂中还包括药学上允许的辅料。
9.一种如权利要求6-8任一所述的药物制剂在制备治疗房颤的药物中的应用。
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