CN115364272B - 柔软度可调的血管栓塞剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种柔软度可调的血管栓塞剂及其制备方法，包括聚氨酯和氰基丙烯酸脂，还包括增塑剂和稳定剂，按重量百分比计，所述聚氨酯的含量为1‑20%，所述氰基丙烯酸脂的含量为80‑99%,所述增塑剂的含量为0‑20%，所述稳定剂的含量为0.1‑5%。本发明在血管栓塞剂中加入碘代聚氨酯，使得栓塞剂具有显影效果，无需在手术时通过导管上的标记确认位置；通过调节碘代聚氨酯的比例，并选择适配的氰基丙烯酸酯，得到不同弹性模量的闭合胶，实现血管栓塞后适配周围组织的需求；此外，聚氨酯对医用胶的注射过程影响小，成胶聚合后力学性能可控。

Description

柔软度可调的血管栓塞剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种柔软度可调的血管栓塞剂及其制备方法。
背景技术
下肢静脉曲张是一种发病率比较高的疾病，主要表现为下肢大隐静脉扩张、伸长和迂曲，严重者伴有小腿溃疡和血栓性浅静脉炎等多种并发症。对于下肢静脉曲张的治疗手段根据病程发展有多种，其中介入治疗目前逐渐取代传统手术成为治疗的重要手段。
介入手术治疗静脉曲张包括热膨胀（TT）和非热非膨胀（NTNT）两种技术路线。热膨胀静脉介入治疗技术，如射频和激光消融，已被广泛研究并证明是有效和安全的。较新的非热非膨胀技术，如医用胶水和机械化学消融，是近些年出现并进入临床应用的，由于无需麻醉，并且皮肤和周围神经没有任何与热有关的损伤风险，这类技术越来越受到临床欢迎。
目前，用于介入手术的医用胶水，以氰基丙烯酸酯胶为主，这种医用胶水的工作机制是通过导管进入大隐静脉并注入胶水，引起异物反应，导致血管纤维化阻塞，从而解决静脉曲张引发的问题，但是目前的使用的胶水没有显影能力，在进行血管闭合胶的注入过程中，需要通过导管上的标记来确认胶水的位置，此外，这类胶水使用的氰基丙烯酸正丁酯形成聚合物后柔软度与血管并不完全匹配，导致患者有异物感。通过选择适当的软、硬链段结构及其比例制备聚氨酯弹性体，可以得到柔软度与组织适配的材料。将聚氨酯与氰基丙烯酸酯胶共混，制成血管栓塞剂，可满足柔软度可调的需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种柔软度可调的血管栓塞剂及其制备方法，用以解决现有技术中的胶水没有显影效果及容易导致患者有异物感的问题。
本发明一方面提供了一种柔软度可调的血管栓塞剂，包括聚氨酯和氰基丙烯酸脂，还包括增塑剂和稳定剂，按重量百分比计，所述聚氨酯的含量为1-20%，所述氰基丙烯酸脂的含量为80-99%,所述增塑剂的含量为0-20%，所述稳定剂的含量为0.1-5%。
进一步的，所述聚氨酯为碘代聚氨酯，且分子量Mn为25000-35000。
进一步的，所述增塑剂为柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯和乙二醇丁醚中的一种或几种。
进一步的，所述稳定剂为丁基羟基茴香醚、1，3丙磺酸内酯、乙酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸中的一种或几种。
进一步的，所述氰基丙烯酸脂为α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯和α-氰基丙烯酸仲辛酯中的一种或几种。
本发明另一方面提供一种柔软度可调的血管栓塞剂的制备方法，包括如下步骤：
１）将聚己内酯二醇和1,4-二异氰酸丁酯混合，加入四碘代双酚A和N，N-二甲基甲酰胺（DMF），在室温下搅拌反应24h，制备含碘聚氨酯溶液；
使用旋转蒸发浓缩调整聚氨酯溶液的浓度，在60℃真空条件下干燥过夜去除残余溶剂，研磨得到碘代聚氨酯粉；
所述聚己内酯二醇、1,4-二异氰酸丁酯、四碘代双酚A的质量比为：60:84:22，所述N，N-二甲基甲酰胺（DMF）溶液的质量浓度为10-15wt%。
２）将步骤１）所得碘代聚氨酯粉与氰基丙烯酸正丁酯混合，加入增塑剂、稳定剂，室温条件下搅拌混合均匀后装入密封玻璃瓶或安瓿瓶灭菌后保存。
进一步的，所述步骤２）中的灭菌方法为干热160-180度灭菌或25kGy Co60射线灭菌。
采用上述本发明技术方案的有益效果是：
本发明在血管栓塞剂中加入碘代聚氨酯，使得栓塞剂具有显影效果，无需在手术时通过导管上的标记确认位置；通过调节碘代聚氨酯的比例，并选择适配的氰基丙烯酸酯，得到不同弹性模量的闭合胶，实现血管栓塞后适配周围组织的需求,避免患者有异物感；此外，聚氨酯对医用胶的注射过程影响小，成胶聚合后力学性能可控；血管栓塞剂的制备方法结果稳定，可重现，能够实现批量化生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
1）取60g聚己内酯二醇（HO-PCL-OH，分子量=2000），与84g 1,4-二异氰酸丁酯（BDI，分子量=140.14）混合，加入22g 四碘代双酚A (IBPA，分子量731.87，含60 mmol 羟基）和1.5L无水N，N-二甲基甲酰胺（DMF）在室温下搅拌反应24h，制备成含碘聚氨酯溶液。其中，四碘代双酚A作为显影基团和扩链剂；
使用旋转蒸发浓缩调整聚氨酯溶液的浓度，60℃真空条件下干燥过夜去除残余溶剂，研磨得到碘代聚氨酯粉，经过凝胶渗透色谱（GPC）测量，该碘代聚氨酯的分子量Mn约为25000-35000。
2）将0.1g 碘代聚氨酯和9.9gα-氰基丙烯酸正丁酯（NBCA）混合，加入30mg丁基羟基茴香醚(BHA)，10mg三氟乙酸（TFA），30mg1,3丙烷磺内酯，室温搅拌均匀，装入密封玻璃瓶或安瓿瓶，通过干热180度灭菌30分钟。
实施例2
1）同实施例1中的步骤1)；
2）将1g碘代聚氨酯和9gNBCA混合，加入50mgBHA，20mg 乙酸，50mg1,3丙烷磺内酯，室温搅拌均匀，装入密封玻璃瓶或安瓿瓶，通过25kGy Co60射线灭菌。
实施例3
1）同实施例1中的步骤1)；
2）将2g碘代聚氨酯和8gNBCA混合，加入50mgBHA，10mg 对甲苯磺酸，50mg1,3丙烷磺内酯，室温搅拌均匀，装入密封玻璃瓶或安瓿瓶，通过25kGy Co60射线灭菌。
实施例4
1）同实施例1中的步骤1)；
2）将2g碘代聚氨酯、4g NBCA、4g α-氰基丙烯酸仲辛酯（2-OCA）混合，加入0.5g乙酰柠檬酸三丁酯，再加入0.15g乙二醇丁醚，50mg BHA，室温搅拌均匀，装入密封玻璃瓶或安瓿瓶，通过25kGy Co60射线灭菌。
实施例5
1）同实施例1中的步骤1)；
2）将1g碘代聚氨酯、8g NBCA混合，加入1g乙酰柠檬酸三丁酯，再加入50mg BHA，10mg三氟乙酸（TFA），50mg 1，3丙磺酸内酯，室温搅拌均匀，装入密封玻璃瓶或安瓿瓶，通过25kGy Co60射线灭菌。
实施例6
1）同实施例1中的步骤1)；
2）将2g 碘代聚氨酯、8g 2-OCA混合，加入30mgBHA，室温搅拌均匀，装入密封玻璃瓶或安瓿瓶，通过25kGy Co60射线灭菌。
实施例7
1）同实施例1中的步骤1)；
2）将2g 碘代聚氨酯、8gα-氰基丙烯酸正辛酯（NOCA）混合，加入30mgBHA，室温搅拌均匀，装入密封玻璃瓶或安瓿瓶，通过25kGy Co60射线灭菌。
对比例1
取8gNBCA，加入2g柠檬酸三丁酯，20mgBHA，室温搅拌均匀，装入密封玻璃瓶或安瓿瓶，通过干热180度灭菌30分钟。氰基丙烯酸酯的原料中已加入对苯二酚和对甲氧基苯酚提升热稳定性。
将上述实施例和对比例的样品检测样品粘度，灭菌前后稳定性，与模拟血浆共混固化时间，固化后柔软度。
粘度测量：将样品试用椎板粘度计或旋转粘度计测量粘度；灭菌前后稳定性：比较灭菌前后样品颜色和粘度差别，变化越小说明稳定性越高；固化时间与柔软度评价：将模拟血浆置于37℃水浴中，将各实施例和对照例制备的样品使用注射器打入液体中，使用秒表记录胶液固化的时间（失去透明度）；可将固化胶液捞出观察，根据反复弯折情况判断柔软度。
检测结果如下表：
样品粘度（cps） 稳定性 固化时间（s） 固化柔软度
实施例1 20-40 +++ 120-180 +
实施例2 200-300 +++ 120-180 ++
实施例3 800-1000 +++ 60-120 +++
实施例4 1200-1400 +++ 80-140 ++++
实施例5 1200-1400 +++ 80-140 ++++
实施例6 1500-2000 ++ 120-180 +++
实施例7 1500-2000 ++ 120-180 +++
对比例1 5-10 +++ 40-80 ++
从检测结果来看，实施例4和5所得样品性能较优，具有适当的粘度和稳定性，且其固化柔软度较好；碘代聚氨酯添加量少的实施例1中和无碘代聚氨酯添加的对比例1所得样品的固化柔软度较差，导致患者有异物感；实施例6和7适用于粘度要求较高的情况。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (2)

1.一种柔软度可调的血管栓塞剂，其特征在于，包括聚氨酯和氰基丙烯酸脂，还包括增塑剂和稳定剂，按重量百分比计，所述聚氨酯的含量为1-20％，所述氰基丙烯酸脂的含量为80-99％,所述增塑剂的含量为0-20％，所述稳定剂的含量为0.1-5％；所述聚氨酯为聚己内酯二醇、1,4-二异氰酸丁酯、四碘代双酚A聚合而成的碘代聚氨酯，且分子量Mn为25000-35000；所述增塑剂为柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯和乙二醇丁醚中的一种或几种；所述稳定剂为丁基羟基茴香醚、1，3-丙磺酸内酯、乙酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸中的一种或几种；所述氰基丙烯酸脂为α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯和α-氰基丙烯酸仲辛酯中的一种或几种。
2.一种柔软度可调的血管栓塞剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将聚己内酯二醇和1,4-二异氰酸丁酯混合，加入四碘代双酚A和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，在室温下搅拌反应24h，制备含碘聚氨酯溶液；
使用旋转蒸发浓缩调整聚氨酯溶液的浓度，在60℃真空条件下干燥过夜去除残余溶剂，研磨得到碘代聚氨酯粉；
所述聚己内酯二醇、1,4-二异氰酸丁酯、四碘代双酚A的质量比为：60:84:22，所述N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液的质量浓度为10-15wt％；
2)将步骤1)所得碘代聚氨酯粉与氰基丙烯酸正丁酯混合，加入增塑剂、稳定剂，室温条件下搅拌混合均匀后装入密封玻璃瓶或安瓿瓶灭菌后保存；所述步骤2)中的灭菌方法为干热160-180度灭菌或25kGy Co60射线灭菌。
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