CN115335351A - 用于制备萜类中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于制备特定中间体的方法，所述中间体优选地用于制备维生素A和/或维生素A乙酸酯。
Description
本发明涉及一种用于制备特定中间体的方法，所述中间体优选地用于制备维生素A和/或维生素A乙酸酯。
维生素A
或其衍生物诸如乙酸维生素为用于许多应用的重要成分。维生素A在体内起到多种功能，诸如例如视觉过程、基因转录、免疫功能、骨代谢、造血作用、皮肤和细胞健康和抗氧化剂功能。
由于维生素A(及其衍生物)的重要性及其合成的复杂性，一直需要改善的制备方法。
本发明的目的在于找到容易获得的化合物，从而可将其用于维生素A或其衍生物，优选地维生素A(乙酸酯)的改善的合成中。目的通过如下文所公开和描述的合成来实现。
使式(I)化合物与式(II)化合物反应，
其中R为以下式之一
(*表示连接部分)
其中
R1和R2彼此独立地为C1–C4-烷基。
此反应得到式(III)化合物
其中R具有与上文所定义的相同的含义。
因此，本发明涉及一种用于制备式(III)化合物的方法(P)，
其中R为以下式之一
(*表示连接部分)，
其特征在于使式(I)化合物与式(II)化合物反应，
其中R具有与式(III)中相同的含义，
R1和R2彼此独立地为C1–C4烷基。
式(III)化合物，如可从所述式中看出的，可以具有另外的C-C双键。这意味着式(III)化合物可以为式(III’)化合物
或式(III”)化合物
其中R具有与上文所定义的相同的定义。
明显的是，式(I)化合物可以是式(I’)化合物或式(I”)化合物
其中R具有与上文所定义的相同的定义。
因此，本发明涉及方法(P1)，其为方法(P)，其中起始材料为式(I’)化合物
其中R为以下式之一
(*表示连接部分)。
因此，本发明涉及方法(P2)，其为方法(P)，其中起始材料为式(I”)化合物
其中R为以下式之一
(*表示连接部分)。
由所述式所涵盖的式(III)化合物为以下化合物：
起始材料(式(I)化合物)为以下化合物：
因此，本发明涉及方法(P1’)，其为方法(P)和(P1)，其中起始材料为式(Ia’)化合物
因此，本发明涉及方法(P1”)，其为方法(P)和(P1)，其中起始材料为式(Ib’)化合物
因此，本发明涉及方法(P1”’)，其为方法(P)和(P1)，其中起始材料为式(Ic’)化合物
因此，本发明涉及方法(P2’)，其为方法(P)或(P2)，其中起始材料为式(Ia’)化合物
因此，本发明涉及方法(P2”)，其为方法(P)和(P1)，其中起始材料为式(Ib”)化合物
因此，本发明涉及方法(P2”’)，其为方法(P)和(P1)，其中起始材料为式(Ic”)化合物
根据本发明的方法通常在强碱存在下进行，所述强碱诸如Schlesinger碱、2,2,6,6-四甲基哌啶、二异丙基酰胺锂、正丁基锂、己基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、金属酰胺(metalamide)(具有诸如Na、K和Cs的金属)、六甲基二硅氮烷锂、金属氢化物(具有诸如Na、Mg、K和Cs的金属)、金属氢氧化物(具有诸如Na、K和Cs的金属)、金属烷氧化物(具有诸如Na、K和Cs的金属)或六甲基-二硅氮烷钠。
因此，本发明涉及方法(P3)，其为方法(P)、(P1)、(P1’)、(P1”)、(P1”’)、(P2)、(P2’)、(P2”)或(P2”’)，其中所述方法在至少一种强碱存在下进行。
因此，本发明涉及方法(P3’)，其为方法(P3)，其中所述至少一种强碱选自由以下所组成的组：Schlesinger碱、2,2,6,6-四甲基哌啶、二异丙基酰胺锂、正丁基锂、己基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、金属酰胺、六甲基二硅氮烷锂、金属氢化物、金属氢氧化物、金属烷氧化物和六甲基-二硅氮烷钠。
因此，本发明涉及方法(P3’)，其为方法(P3)，其中所述至少一种强碱选自由以下组成的组：Schlesinger碱；2,2,6,6-四甲基哌啶、二异丙基酰胺锂；正丁基锂；己基锂；叔丁基锂；仲丁基锂；金属酰胺，其中所述金属选自由Na、K和Cs组成的组；六甲基二硅氮烷锂；金属氢化物，其中所述金属选自由Na、Mg、K和Cs组成的组；金属氢氧化物，其中所述金属选自由Na、K和Cs组成的组；金属烷氧化物，其中所述金属选自由Na、K和Cs组成的组；或六甲基-二硅氮烷钠。
所述方法通常在惰性溶剂中进行。优选地，所述溶剂为极性非质子溶剂。更优选地，所述溶剂选自由以下组成的组：吡啶、甲苯、二甲苯、THF、甲基THF或醚(诸如***、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷和冠醚)。
因此，本发明涉及方法(P4)，其为方法(P)、(P1)、(P1’)、(P1”)、(P1”’)、(P2)、(P2’)、(P2”)、(P2”’)、(P3)、(P3’)或(P3”)，其中所述方法在至少一种惰性溶剂中进行。
因此，本发明涉及方法(P4’)，其为方法(P4)，其中所述溶剂为极性非质子溶剂。
因此，本发明涉及方法(P4”)，其为方法(P4)或(P4’)，其中所述至少一种溶剂选自由以下组成的组：吡啶、甲苯、二甲苯、THF、甲基THF和醚。
因此，本发明涉及方法(P4”’)，其为方法(P4)或(P4’)，其中所述至少一种溶剂选自由以下组成的组：吡啶、甲苯、二甲苯、THF、甲基THF以及***、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷和冠醚。
根据本发明的方法可以在-10℃至100℃的温度范围内，优选地在-5℃至80℃的温度范围内，更优选地在-5℃至30℃的温度范围内进行。
因此，本发明涉及方法(P5)，其为方法(P)、(P1)、(P1’)、(P1”)、(P1”’)、(P2)、(P2’)、(P2”)、(P2”’)、(P3)、(P3’)、(P3”)(P4)、(P4’)、(P4”)或(P4”’)，其中所述方法在-10℃至100℃的温度范围内进行。
因此，本发明涉及方法(P5’)，其为方法(P)、(P1)、(P1’)、(P1”)、(P1”’)、(P2)、(P2’)、(P2”)、(P2”’)、(P3)、(P3’)、(P3”)(P4)、(P4’)、(P4”)或(P4”’)，其中所述方法在-5℃至80℃的温度范围内进行。
因此，本发明涉及方法(P5”)，其为方法(P)、(P1)、(P1’)、(P1”)、(P1”’)、(P2)、(P2’)、(P2”)、(P2”’)、(P3)、(P3’)、(P3”)(P4)、(P4’)、(P4”)或(P4”’)，其中所述方法在-5℃至30℃的温度范围内进行。
根据本发明的方法的所获得的产物(这些为式(III)化合物)为中间体。尤其是在维生素A及其衍生物的制备中。
以下实施例用于说明本发明。温度以℃给出并且所有百分比都与重量相关。
实施例
实施例1：式IIIa’化合物的合成
在10ml两颈烧瓶中，将C7-磷酸酯(式(II)化合物)(161mg，0.6mmol)和二氢-β-紫罗酮(dihydro-β-ionone)(式(Ia’)化合物)(108mg，0.5mmol)溶解于无水THF(3.0ml)中。在24℃下，在5min内逐滴添加二异丙基酰胺锂(0.50ml，2M于THF中)并搅拌2小时。然后GC测量显示反应完成。小心添加水(1ml)并且使用15ml二氯甲烷和15ml半饱和盐水将混合物转移到分液漏斗中。分离各层，并且将有机层用15ml半饱和盐水洗涤。将合并的水层用15ml二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下(旋转蒸发)在35℃水浴温度下蒸发至干燥。粗产物(式(IIIa’)化合物)(231mg，通过qNMR得到的34.45％纯度)以58％产率获得并通过柱色谱(SiO2/庚烷)纯化。
实施例2：式(IIIa”)化合物的合成
在10ml两颈烧瓶中，将C7-磷酸酯(II)(161mg，0.6mmol)和β-紫罗酮(式Ia”化合物)(100mg，0.5mmol)溶解于无水THF(3.0ml)中。在24℃下，在5min内逐滴添加二异丙基酰胺锂(0.50ml，2M于THF中)并搅拌2小时。然后GC测量显示反应完成。小心添加水(1ml)并且使用15ml二氯甲烷和15ml半饱和盐水将混合物转移到分液漏斗中。分离各层，并且将有机层用15ml半饱和盐水洗涤。将合并的水层用15ml二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下(旋转蒸发)在35℃水浴温度下蒸发至干燥。在通过柱色谱法(SiO2/庚烷)纯化后，获得55.3mg产物式(IIIa”)化合物。
实施例3：式(IIIc”)化合物的合成
在10ml两颈烧瓶中，将C7-磷酸酯(式(II)化合物)(161mg，0.6mmol)和α-紫罗酮(式(Ic”)化合物)(100mg，0.5mmol)溶解于无水THF(3.0ml)中。在24℃下，在5min内逐滴添加二异丙基酰胺锂(0.50ml，2M于THF中)并搅拌2小时。然后GC测量显示反应完成。小心添加水(1ml)并且使用15ml二氯甲烷和15ml半饱和盐水将混合物转移到分液漏斗中。分离各层，并且将有机层用15ml半饱和盐水洗涤。将合并的水层用15ml二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下(旋转蒸发)在35℃水浴温度下蒸发至干燥。在通过柱色谱法(SiO2/庚烷)纯化后，以36％产率获得产物式(IIIc”)化合物(48.7mg)。
Claims (9)
1.一种用于制备式(III)化合物的方法
其中R为以下式之一
(*表示连接部分)，
其特征在于使式(I)化合物与式(II)化合物反应
其中R具有与式(III)中相同的含义，
R1和R2彼此独立地为C1–C4烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中起始材料为式(I’)化合物
其中R为以下式之一
(*表示连接部分)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述起始材料为式(I”)化合物
其中R为以下式之一
(*表示连接部分)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法在至少一种强碱存在下进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一种强碱选自由以下所组成的组：Schlesinger碱、2,2,6,6-四甲基哌啶、二异丙基酰胺锂、正丁基锂、己基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、金属酰胺、六甲基二硅氮烷锂、金属氢化物、金属氢氧化物、金属烷氧化物和六甲基-二硅氮烷钠。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法在至少一种惰性溶剂中进行。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述溶剂为极性非质子溶剂。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中至少一种溶剂选自由以下组成的组：吡啶、甲苯、二甲苯、THF、甲基THF和醚。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法在-10℃至100℃的温度范围内进行。
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