CN115315253A - 用于治疗眼部病症的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本公开内容涉及用于用掺入到水凝胶中的低水溶性或差水溶性的治疗剂治疗眼部病症或疾病的组合物和方法。特别地，本公开内容涉及非模糊的含治疗剂的水凝胶组合物，其在眼睛上具有延长的接触时间并且不干扰伤口愈合。

Description

用于治疗眼部病症的组合物和方法

发明领域

本公开内容涉及用于用水溶性差并且被掺入超过其溶解度极限的治疗剂治疗眼部病症或疾病的组合物和方法。特别地，本公开内容涉及非模糊(non-blurring)的含治疗剂的水凝胶组合物，其在眼睛上具有延长的接触时间并且不干扰伤口愈合。

发明背景

由于局部眼科治疗剂是简单的递送方法，因此其经常被开出处方以治疗各种眼部病症。然而，这些治疗剂中的许多具有差的水溶性，并且制剂中治疗剂的期望浓度高于溶解度极限，使得将它们配制成简单的滴眼剂变得复杂。通常，用于局部眼科施用的此类低水溶性或差水溶性治疗剂被配制成混悬剂、乳剂、或软膏剂。不幸的是，混悬剂和乳剂与眼睛的接触时间不会保持超过几分钟，因为它们经由诸如泪液更新和重力的因素被迅速地从眼睛中去除，从而减少了可以吸收到眼部组织中的药物的量。软膏剂可以具有更长的接触时间，但通常与干扰患者的视觉的模糊相关。此外，将治疗剂配制成混悬剂、乳剂、或软膏剂所需的其他组分可能干扰与所治疗的眼部疾病相关所需的眼部表面愈合。因此，需要用于用低水溶性或差水溶性的治疗剂治疗眼部疾病的组合物和方法，其在眼睛上具有延长的接触时间，为非模糊的，并且可以帮助眼部表面愈合。

发明概述

本公开内容提供了一种水凝胶，其可以被配制成含有低水溶性或差水溶性的治疗剂以提供对眼部病症或疾病的增强治疗，而同时具有增加治疗剂与眼睛的表面的接触时间以及为受试者提供清晰视觉(即，不使受试者的视觉模糊)的特性。另外，本文所公开的含治疗剂的水凝胶还具有帮助伤口愈合过程的能力。水凝胶是剪切稀化的并且包含共价交联的被修饰的或未被修饰的透明质酸。

在一个方面，本公开内容提供了一种眼部组合物，其包括剪切稀化的水凝胶和治疗剂，所述治疗剂在水中的溶解度小于约1.5mg/ml。在实施方案中，剪切稀化的水凝胶可以包括透明质酸，其浓度可以为约3mg/ml至约10mg/ml。在实施方案中，透明质酸可以是共价交联的。

在实施方案中，透明质酸是被修饰的或未被修饰的透明质酸。

在实施方案中，治疗剂在组合物中的浓度比在水中的溶解度大至少约10倍。

在实施方案中，治疗剂在组合物中的浓度比在水中的溶解度大至少约100倍。

在实施方案中，治疗剂是抗生素。

在实施方案中，治疗剂是抗微生物剂。

在实施方案中，治疗剂是抗病毒剂。

在实施方案中，治疗剂是免疫抑制剂。

在实施方案中，治疗剂是环孢菌素。

在实施方案中，治疗剂是抗炎剂。

在实施方案中，治疗剂是皮质类固醇。

在实施方案中，治疗剂是***龙或***龙的盐。

在实施方案中，治疗剂是抗组胺剂。

在实施方案中，被修饰的透明质酸是硫醇化的透明质酸。

在实施方案中，被修饰的透明质酸是硫醇化的羧甲基透明质酸。

在实施方案中，水凝胶可以是二硫化物交联的。

在一个方面，本公开内容提供了一种眼部组合物，其包括剪切稀化的水凝胶和治疗剂，所述治疗剂在水中的溶解度小于约1.5mg/ml。在实施方案中，水凝胶可以包括硫醇化的透明质酸，其可以以约3mg/ml至约10mg/ml的浓度存在。在实施方案中，透明质酸可以是二硫化物交联的。在实施方案中，治疗剂的浓度可以为在水中的溶解度的至少10倍。

在实施方案中，硫醇化的透明质酸具有约0.05μmol至约1.0μmol硫醇/mg的硫醇修饰。

在实施方案中，硫醇修饰是约0.05μmol至约0.2μmol硫醇/mg，并且硫醇化的透明质酸的浓度为约6.5mg/ml至约8.5mg/ml。

在实施方案中，治疗剂是免疫抑制剂。

在实施方案中，治疗剂是抗炎剂。

在实施方案中，治疗剂是皮质类固醇。

在实施方案中，治疗剂是***龙或***龙的盐。

在实施方案中，本公开内容提供了一种治疗受试者中的眼部疾病的方法，其包括将上述组合物中的任一种施用至受试者的眼睛的步骤。

在实施方案中，眼部疾病可以包括结膜炎、糖尿病性视网膜病、干眼症、眼睛感染、青光眼、黄斑变性、眼部过敏、老花眼、视网膜脱离、或葡萄膜炎。

在实施方案中，治疗剂在水中的溶解度可以小于约1.0mg/ml、0.9mg/ml、0.8mg/ml、0.7mg/ml、0.6mg/ml、0.5mg/ml、0.4mg/ml、0.3mg/ml、0.2mg/ml、0.1mg/ml、0.01mg/ml、或0.001mg/ml。

定义

除非具体说明或从上下文显而易见，否则，如本文所使用的，术语“约”应理解为在本领域的正常公差范围内，例如在平均值的2个标准偏差内。“约”可以理解为在所述值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％、或0.01％内。在某些实施方案中，除非另外说明或从上下文另外明显看出(除非此种数值将超过可能值的100％)，否则术语“大约”或“约”是指在所述参考值的任一方向(大于或小于)上落入25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、或更小的值的范围内。除非从上下文另外明确，否则本文所提供的所有数值均被术语“约”修饰。

就“对照”或“参照”而言，意指比较的标准。在一个方面，如本文所使用的，“与对照相比改变的”样品或受试者理解为具有统计学上不同于来自正常的、未处理的、或对照样品的样品的水平。对照样品包括，例如，培养物中的细胞、一个或多个实验室测试动物、或一个或多个人受试者。选择和测试对照样品的方法在本领域技术人员的能力范围内。统计学显著性的确定在本领域技术人员的能力范围内，例如与构成阳性结果的平均值的标准偏差数。

除非明确说明或从上下文显而易见，否则如本文所使用的，术语“或”应理解为包含性的。除非明确说明或从上下文显而易见，否则如本文所使用的，术语“一个/种(a/an)”、以及“该/所述(the)”应理解为单数的或复数的。

如本文所使用的，术语“剪切稀化”是指其中粘度随着剪切速率增加而降低的状态，从而指示剪切稀化行为。

如本文所使用的，术语“受试者”包括人和哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、猪、猫、狗、以及马)。在许多实施方案中，受试者是哺乳动物、特别是灵长类动物、尤其是人。在一些实施方案中，受试者是家畜，诸如家牛、绵羊、山羊、奶牛、猪等；家禽，诸如鸡、鸭、鹅、火鸡等；以及家养动物特别是宠物，诸如狗和猫。在一些实施方案中(例如，特别是在研究背景中)，受试者哺乳动物将是例如啮齿动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠)、兔、灵长类动物、或猪诸如近交系猪等。

如本文所使用的，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“治疗(treat)”等是指获得期望的药理学和/或生理学效果(例如，减少或消除细菌感染)。就完全地或部分地预防疾病或感染或其症状而言，效果可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病或感染和/或可归因于该疾病或感染的不良效果而言，效果可以是治疗性的。如本文所使用的，“治疗”涵盖哺乳动物、特别是人中的疾病或病症或感染(例如，眼部感染)的任何治疗，并且包括：预防可能易患该疾病或感染但尚未被诊断为患有该疾病或感染的受试者中发生该疾病或感染、抑制该疾病或感染(例如，阻止其发展)、缓解该疾病或感染、减少或消除细菌感染等。

如本文所使用的术语“药学上可接受的盐、酯、酰胺、以及前药”是指本公开内容的化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐、酯、酰胺、以及前药(其在合理的医学判断范围内适合用于与患者的组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的益处/风险比相称，并且对于其预期用途有效)，以及可能的情况下本公开内容的化合物的两性离子形式。

术语“盐”是指本公开内容的化合物的相对无毒的、无机和有机酸加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使呈其游离碱形式的纯化的化合物与合适的有机或无机酸单独反应，并分离由此所形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐甲磺酸盐(naphthylate mesylate)、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐和月桂基磺酸盐等。这些可以包括基于碱金属和碱土金属的阳离子，诸如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、四甲基铵、四甲基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。(参见例如，S.M.Barge等人,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19，其通过引用并入本文)。已知与各种眼科治疗剂相容的盐具体涵盖在本公开内容的范围内。

在本文中范围可以表述为从“约”一个具体值和/或至“约”另一个具体值。当表述此种范围时，另一方面包括从一个具体值和/或至另一个具体值。类似地，当值通过使用先行词“约”表述为近似值时，应理解该具体值形成另一方面。进一步应理解，这些范围中的每个的端点相对于另一端点和独立于另一端点都是重要的。还应理解，本文公开了许多值，并且除了该值本身之外，每个值在本文中还公开为“约”该具体值。还应理解，在整个申请中，数据以多种不同的格式提供，并且该数据表示端点和起始点以及这些数据点的任意组合的范围。例如，如果公开了具体数据点“10”和具体数据点“15”，则应理解，认为公开了大于、大于或等于、小于、小于或等于、以及等于10和15以及10与15之间。还应理解，还公开了两个具体单元之间的每个单元。例如，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13、以及14。就此而言，本文所提供的范围应理解为该范围内的所有值的简写。例如，1至50的范围应理解为包括来自由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或50组成的组的任何数字、数字的组合、或子范围，以及上述整数之间的所有居间的十进制值，诸如，例如，1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、以及1.9。关于子范围，具体地设想到了从范围的任一端点延伸的“嵌套子范围”。例如，1至50的示例性范围的嵌套子范围可以在一个方向上包含1至10、1至20、1至30、以及1至40，或者在另一个方向上包含50至40、50至30、50至20、以及50至10。

本文所描述的药剂的“治疗有效量”是足以在病症的治疗中提供治疗益处或延迟或最小化与病症相关的一种或多种症状的量(例如，足以减少或消除受试者的眼睛中的细菌感染的量)。药剂的治疗有效量意指在病症的治疗中提供治疗益处的单独的或与其他治疗组合的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以涵盖改进总体治疗、减少或避免病症的症状、体征、或起因和/或增强另一治疗剂的治疗功效的量。

在适用或未明确放弃的情况下，设想到了本文所描述的实施方案中的任一者能够与任何其他一个或多个实施方案组合，即使这些实施方案在本公开内容的不同方面下描述。

本公开内容的其他特征和优点将从以下对其优选实施方案的描述以及从权利要求中显而易见。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。尽管与本文所描述的方法和材料类似或等效的方法和材料可以用于本公开内容的实践或测试中，但是以下描述了合适的方法和材料。本文所引用的所有公布的外国专利和专利申请通过引用并入本文。本文所引用的所有其他公布的参考文献、文献、手稿和科学文献通过引用并入本文。另外，材料、方法、以及实施例仅是说明性的而非限制性的。

这些和其他实施方案被以下“发明详述”公开和/或涵盖。

附图简述

结合附图可以最好地理解通过实施例的方式给出的以下详细描述，但不旨在将本公开内容仅限制于所描述的具体实施方案，在附图中：

图1A和1B是示出单独的水凝胶(“OBG”)(黑色正方形)或具有所掺入的治疗剂的水凝胶的粘度作为剪切速率的函数的图。图1A示出对于以1(红色圆圈)、5(绿色圆圈)、或10(蓝色圆圈)mg/ml的浓度掺入的***龙乙酸盐(PredA)的粘度。图1B示出对于以1(红色圆圈)、2.5(绿色圆圈)、或5(蓝色圆圈)mg/ml的浓度掺入的氯替泼诺依碳酸盐(LE)的粘度。

图2A和2B是示出单独的水凝胶(“OBG”)(黑色正方形)或具有以1mg/ml的浓度掺入的治疗剂的水凝胶的粘度作为剪切速率的函数的图。图1A示出对于奥洛他定(Olo)掺入到水凝胶中(绿色三角形)的粘度。图1B示出对于***(Dex)掺入到水凝胶中(红色圆圈)的粘度。

图3A、3B、3C以及3D示出在medi-透析室(MWCO，50kDa)中治疗剂随时间从水凝胶(“OBG”；图中的蓝色圆圈)或PBS(图中的绿色圆圈)释放到PBS中。图3A示出以2mg/ml掺入的PredA的释放。图3B示出以1mg/ml掺入的LE的释放。图3C示出以1mg/ml掺入的Olo的释放。图3D示出以1mg/ml掺入的Dex的释放。

发明详述

本公开内容至少部分地基于以下发现：水凝胶可以被配制成含有低水溶性或差水溶性的治疗剂(例如，水溶解度小于约1.5mg/ml)以提供对眼部疾病的增强的预防/治疗，而同时具有以允许受试者具有清晰视觉(例如，不使受试者的视觉模糊)的方式与眼睛表面的增加的接触时间。本公开内容提供在示例性实施方案中配制为滴眼剂的含治疗剂的水凝胶。有利地，含治疗剂的水凝胶被配制成非模糊的，同时具有与眼睛表面的延长的接触时间，这在预防或治疗眼部疾病方面提供了有益效果。此外，本文所公开的含治疗剂的水凝胶还具有帮助伤口愈合过程的能力。水凝胶是剪切稀化的并且包含共价交联的被修饰的或未被修饰的透明质酸。在一个方面，治疗剂在水中的溶解度小于约1.5mg/ml，并且治疗剂的浓度为水溶解度的至少约10倍。设想到了在本公开内容的范围内，治疗剂在水中的溶解度可以为约0.001mg/ml至0.05mg/ml、或约0.05mg/ml至约0.5mg/ml、或约0.5mg/ml至约1.0mg/ml、或约1.0mg/ml至约1.5mg/ml。在一些实施方案中，治疗剂在水中的溶解度可以为小于约1.0mg/ml、0.9mg/ml、0.8mg/ml、0.7mg/ml、0.6mg/ml、0.5mg/ml、0.4mg/ml、0.3mg/ml、0.2mg/ml、0.1mg/ml、0.01mg/ml、或0.001mg/ml。在另一方面，治疗剂是皮质类固醇。本文的组合物提供了优于现有技术的许多优点，包括：提高的在眼睛表面上的停留时间，非模糊的眼科制剂，以及从水凝胶递送差水溶性的治疗剂的能力。

本公开内容的化合物

提供了呈水凝胶的形式的眼部组合物，其掺入低水溶性或差水溶性的治疗剂。水凝胶是共价交联的透明质酸(HA)，并且透明质酸可以是被修饰的或未被修饰的。未被修饰的透明质酸可以通过多种方法共价交联，包括使用1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、二乙烯基砜、以及二酰肼交联。可以修饰透明质酸以改变分子的电荷、改变其生物学活性、或包括可以用于交联目的的基团。特别有用的是硫醇化的透明质酸或硫醇化的羧甲基透明质酸(CMHA)。被修饰的透明质酸可以与用于交联的外部分子交联、或在没有外部交联剂分子的情况下交联。为了使硫醇化的HA或CMHA交联，具有硫醇反应性位点的分子，诸如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、卤代乙酸酯、卤代乙酰胺、或马来酰亚胺，可以用作外部交联剂分子，其实例包括聚(乙二醇)二丙烯酸酯和聚(乙二醇)双溴乙酸酯。对于没有外部交联剂分子的交联，特别地，硫醇化的HA或CMHA可以经由氧化过程进行二硫化物交联。此种二硫化物交联可以通过使用氧化剂诸如次氯酸钠或过氧化物来辅助。

当被修饰的HA经由修饰交联(例如，硫醇化的HA的二硫化物交联)时，可以调节修饰的水平以控制水凝胶的交联量，使得更高水平的修饰导致更多的交联。特别可用于配制本公开内容的水凝胶的是硫醇化的HA或硫醇化的CMHA，其中硫醇修饰是约0.05μmol至约1.0μmol硫醇/mg HA或CMHA。在该范围内的修饰水平特别适用于形成具有期望的剪切稀化特性和粘度的交联水凝胶。

当置于眼睛表面上时，使用硫醇化的CMHA制备的并且浓度范围在约3mg/ml至约10mg/ml的剪切稀化的水凝胶与眼睛表面保持接触持续至少30分钟并且最高达约2小时。

组合治疗

本文所描述的含治疗剂的水凝胶组合物和方法可以用于指导施用组合疗法以治疗具体的眼部疾病。为了增加用本公开内容的组合物(例如，作为单一药剂选择和/或施用的抗生素)的治疗的有效性，或者为了增强另一疗法(第二疗法)的保护，可以期望将这些组合物(例如，在含治疗剂的水凝胶组合物中包括多于一种治疗剂)和方法彼此组合，或者与有效治疗、改善、或预防疾病和病理学病症的其他药剂和方法组合。

向受试者施用本公开内容的组合物将遵循用于本文所描述的施用的一般方案，并且考虑到治疗的毒性(如果有的话)，也将遵循用于施用具体次级疗法的一般方案。预期根据需要将会重复治疗周期。

药物组合物

可以掺入本文所公开的含治疗剂的水凝胶组合物中的治疗剂是与眼部病症临床相关的那些，并且可以包括抗微生物剂、抗生素、抗病毒剂、免疫抑制剂、抗炎剂、抗组胺剂、及其组合。在本公开内容中特别有用的是在水中的溶解度小于约1.5mg/ml的治疗剂。设想到了在本公开内容的范围内，治疗剂在水中的溶解度可以为约0.001mg/ml至约0.05mg/ml、或约0.05mg/ml至约0.5mg/ml、或约0.5mg/ml至约1.0mg/ml、或约1.0mg/ml至约1.5mg/ml。在一些实施方案中，治疗剂在水中的溶解度可以小于约1.0mg/ml、0.9mg/ml、0.8mg/ml、0.7mg/ml、0.6mg/ml、0.5mg/ml、0.4mg/ml、0.3mg/ml、0.2mg/ml、0.1mg/ml、0.01mg/ml、或0.001mg/ml。可以使用的示例性免疫抑制剂是环孢菌素(水溶解度<0.05mg/ml)。可以使用的示例性抗炎剂是皮质类固醇，例如，***龙乙酸盐(水溶解度<0.05mg/ml)。可以使用的示例性抗病毒剂是阿昔洛韦(1.4mg/ml的水溶解度)。可以将治疗剂以治疗剂的水溶解度的至少约10至100倍的浓度掺入，并且可以在水凝胶交联之前、期间、或之后掺入。

治疗方法

治疗剂的局部应用可以用于治疗或预防多种眼部病症或疾病，包括细菌或病毒感染、手术后疼痛、炎症、可矫正的先天性缺陷、以及过敏反应。可以受益于本发明的治疗剂应用的眼部病症或疾病包括但不限于：结膜炎、糖尿病性视网膜病、干眼症、眼睛感染、青光眼、黄斑变性、眼部过敏、老花眼、视网膜脱离、以及葡萄膜炎。

包含在所公开的药物递送***中的药剂将以取决于如治疗剂本身及其物理形式和治疗剂在水凝胶中的浓度此类因素的速率从含治疗剂的水凝胶组合物中释放。

本发明中所使用的治疗剂是可商购的或易于由本领域技术人员通过已知的反应技术获得。可以将治疗剂通过本领域中已知的常规方法与所选择的剂型中的其他成分组合。

将含治疗剂的水凝胶组合物局部施用至人或非人动物的眼睛，后者包括牛、绵羊、马、猪、山羊、兔、狗、猫、以及其他哺乳动物。可以将组合物非限制性地局部施用至眼睛的前部、上眼睑下、下眼睑上和穹窿(cul-de-sac)中。应用可以是作为眼睛的病症或疾病的治疗或作为诸如手术前的预防剂。

试剂盒

通常，可以将本发明的含治疗剂的水凝胶组合物作为试剂盒提供，该试剂盒含有本发明的治疗剂或组合物，其被包装以促进将组合物分配和/或应用至眼睛的受影响或易感区域。包装或分配器可以包括滴管、瓶、管、喷雾瓶、或其他分配器和使用说明书。

试剂盒使用医学上可接受的条件制造，并且含有具有药学上可接受的无菌性、纯度和制备物的组分。

说明书通常包括关于用于预期治疗的剂量、给药方案、以及给药途径的信息。容器可以是单位剂量、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。本公开内容的试剂盒中提供的说明书典型地是标签或包装插页(例如，包含在试剂盒中的纸片)上的书面说明书，但机器可读说明书(例如，在磁性或光学存储盘上携带的说明书)也是可接受的。

标签或包装插页指示组合物用于治疗或预防受试者中的眼部病症或疾病。可以提供用于实践本文所描述的任何方法的说明书。

本公开内容的试剂盒处于合适的包装中。合适的包装包括但不限于滴管、小瓶、瓶、罐、柔性包装(例如，密封的Mylar或塑料袋)等。容器可以进一步包含第二药物活性剂。

试剂盒可以任选地提供另外的组分，诸如缓冲剂和解释性信息。通常，试剂盒包含容器和在容器上或与容器相连的标签或一个或多个包装插页。

现在将详细参考本公开内容的示例性实施方案。虽然将结合示例性实施方案描述本公开内容，但是应当理解，并不旨在将本公开内容限制于那些实施方案。相反地，旨在覆盖可以被包括在如由所附权利要求所限定的本公开内容的精神和范围内的替代方案、修改和等同物。

实施例

通过以下实施例进一步说明本公开内容，这些实施例不应解释为限制性的。在整个本申请中所引用的所有参考文献、公布的专利和专利申请的内容特此通过引用并入。本领域技术人员将认识到，可以对所公开的结构、材料、组合物和方法进行变化来实践本公开内容，并且此类变化被视为在本公开内容的范围内。

实施例1：水凝胶形成

硫醇修饰的羧甲基HA(CMHA-S)如Lawyer等人[1]和Wendling等人[2]中所描述的来合成，具有0.1、0.2、0.4、或0.7μmol硫醇/mg的硫醇修饰。通过将CMHA-S溶解在磷酸盐缓冲盐水(PBS；pH 7.4)中产生水凝胶。将CMHA-S在添加次氯酸钠的连续混合下进行二硫化物交联。使用具有25mm直径不锈钢几何形状的平行板版式流变仪进行流变学测试。将水凝胶的样品(5-6ml)置于35mm皮氏培养皿中，并将几何形状降低至5mm的间隙。为了确定粘度和剪切稀化，剪切速率从0.1至10Hz变化。随着剪切速率增加粘度降低指示剪切稀化行为。表1提供了4种水凝胶制剂的CMHA-S的硫醇修饰、CMHA-S的浓度、以及水凝胶的所得粘度(在2.5Hz下)。所有4种制剂显示剪切稀化行为。

表1.水凝胶制剂的实例和粘度。

实施例2：含治疗剂的水凝胶

将治疗剂混合到如实施例1中所制备的具有约0.1μmol硫醇/mg的硫醇修饰和约7.5mg/ml的CMHA-S浓度的水凝胶中。所使用的治疗剂是：以1mg/ml、5mg/ml、或10mg/ml的浓度的***龙乙酸盐(predA)；以1mg/ml、2.5mg/ml、或5mg/ml的浓度的氯替泼诺依碳酸盐(LE)；以及各自以1mg/ml的浓度的奥洛他定(Olo)和***(Dex)。PredA被认为在水中是难溶至几乎不溶的。LE的水溶解度小于0.001mg/ml。Olo的水溶解度为约0.03mg/ml。Dex的水溶解度小于0.09mg/ml。所有这些治疗剂在水中的溶解度因此被认为是非常低至差的。将治疗剂作为精细研磨的粉末添加至交联的水凝胶中，并将混合物剧烈搅拌或摇动以将治疗剂全部掺入。将治疗剂分散在整个水凝胶中，但未完全溶解。

实施例3：含治疗剂的水凝胶的物理特性

测量实施例2中所描述的具有和不具有掺入的治疗剂的水凝胶的粘度、pH和折射率(RI)。如实施例1中所描述的确定粘度。RI用折射计测量，并且pH用pH计测量。

对于predA，增加水凝胶中治疗剂的浓度导致粘度的轻微增加(表2)，尽管与没有predA的水凝胶没有显著差异，并且水凝胶维持其剪切稀化特性(图1A)。此外，治疗剂的添加基本上不改变水凝胶的折射率或pH。随着predA浓度的增加，水凝胶确实变得略微更不透明；然而，由于将仅使用小液滴并且所述小液滴将会在眼睛的表面上展开，因此将不认为其会使视觉模糊。

表2.具有和不具有掺入的***龙乙酸盐(predA)的水凝胶的粘度、折射率(RI)和pH。

对于掺入到水凝胶中的LE观察到类似的结果(图1B和表3)。与predA相比，随着LE量的增加，pH增加得稍微多一些，尽管pH保持在局部眼科学可接受的范围内(通常，约6–8的pH)，并且如果期望的话，可以在掺入药物之前或之后调节pH。

表3.具有和不具有掺入的氯替泼诺依碳酸盐(LE)的水凝胶的粘度、折射率(RI)和pH。

对于奥洛他定和***，水凝胶的物理外观(透明度)、pH和折射率在具有和不具有掺入的治疗剂的情况下是相同的(表4)，尽管具有掺入的***的外观略微更不透明。与不具有治疗剂的水凝胶相比，粘度降低(表4)，尽管具有治疗剂的水凝胶仍示出剪切稀化特性(图2A和2B)，并且粘度仍在水凝胶的期望规格内。此外，具有略微更高粘度的水凝胶可以用于掺入这些治疗剂以确保最终粘度在期望范围内。

表4.具有和不具有以1mg/ml的浓度掺入的奥洛他定或***的水凝胶的粘度、折射率(RI)和pH。

实施例4：低/差溶解性的治疗剂从水凝胶中的释放

使用实施例2中所描述的含有以2mg/ml的PredA，或以1mg/ml的LE、Olo、或Dex的水凝胶来评估治疗剂从水凝胶中的释放。经24小时监测释放并与治疗剂从在PBS中的溶液中的释放进行比较。对于该评估，将0.5ml水凝胶加治疗剂或PBS加治疗剂的样品置于medi-透析室中，并将该室置于装有100ml的PBS的烧杯中。在不同时间点使用UV光谱监测透析室中治疗剂的剩余量。PredA、奥洛他定和Dex从水凝胶中的释放与它们从PBS中的释放相似(分别为图3A、3C和3D)。与其从PBS中的释放相比，LE从水凝胶中的释放减少(图3B)；然而，治疗剂的释放仍然发生，并且此种速率的降低可以导致更受控的递送。

通过引用并入

本文中所引用或参考的所有文献和本文中所引用的文献中所引用或参考的所有文献，连同本文中或通过引用并入本文中的任何文献中所提及的任何产品的任何制造商的说明书、描述、产品规格、以及产品表，特此通过引用并入，并且可以用于实践本公开内容。

等同形式

应理解，本文中所描述的详细实施例和实施方案仅出于说明性目的以实例方式给出，并且决不应视为限制本公开内容。根据其的各种修改或变化将被建议给本领域技术人员，并且这些修改或改变被包括在本申请的精神和范围内，并且被认为在所附权利要求的范围内。与本公开内容的***、方法和过程相关联的另外的有利特征和功能将从所附权利要求中显而易见。此外，仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定本文所描述的本公开内容的具体实施方案的许多等同形式。此类等同形式旨在由随附权利要求涵盖。

Claims (20)

1.一种眼部组合物，其包含：

包含透明质酸的剪切稀化的水凝胶，其中所述透明质酸的浓度为约3mg/ml至约10mg/ml并且所述透明质酸是共价交联的；以及

治疗剂，其中所述治疗剂在水中的溶解度小于约1.5mg/ml。

2.如权利要求1所述的眼部组合物，其中所述透明质酸是被修饰的或未被修饰的透明质酸。

3.如权利要求1所述的眼部组合物，其中所述治疗剂在所述组合物中的浓度比所述在水中的溶解度大至少约10倍。

4.如权利要求1所述的眼部组合物，其中所述治疗剂在所述组合物中的浓度比所述在水中的溶解度大至少约100倍。

5.如权利要求4所述的眼部组合物，其中所述治疗剂包含以下项中的一种或多种：抗微生物剂、抗菌剂、抗病毒剂、免疫抑制剂、抗炎剂、以及抗组胺剂。

6.如权利要求5所述的眼部组合物，其中所述治疗剂是环孢菌素。

7.如权利要求5所述的眼部组合物，其中所述治疗剂是皮质类固醇。

8.如权利要求7所述的眼部组合物，其中所述治疗剂是***龙或***龙的盐。

9.如权利要求5所述的眼部组合物，其中所述治疗剂是氯替泼诺或氯替泼诺的盐。

10.如权利要求2所述的眼部组合物，其中所述被修饰的透明质酸是硫醇化的透明质酸或硫醇化的羧甲基透明质酸。

11.如权利要求10所述的组合物，其中所述水凝胶是二硫化物交联的。

12.一种眼部组合物，其包含：

包含硫醇化的透明质酸的剪切稀化的水凝胶，其中所述硫醇化的透明质酸的浓度为约3mg/ml至约10mg/ml并且所述硫醇化的透明质酸是二硫化物交联的；以及

治疗剂，其中所述治疗剂在水中的溶解度小于约1.0mg/ml，并且所述治疗剂在所述组合物中的浓度为所述在水中的溶解度的至少10倍。

13.如权利要求12所述的组合物，其中所述硫醇化的透明质酸具有约0.05μmol至约1.0μmol硫醇/mg的硫醇修饰。

14.如权利要求13所述的组合物，其中所述硫醇修饰是约0.05μmol至约0.2μmol硫醇/mg，并且其中所述硫醇化的透明质酸的浓度为约6.5mg/ml至约8.5mg/ml。

15.如权利要求12所述的组合物，其中所述治疗剂是皮质类固醇，任选地其中所述皮质类固醇是***龙或***龙的盐。

16.一种治疗受试者中的眼部疾病的方法，其包括将权利要求1所述的组合物施用至所述受试者的眼睛。

17.如权利要求16所述的方法，其中所述眼部疾病选自结膜炎、糖尿病性视网膜病、干眼症、眼睛感染、青光眼、黄斑变性、眼部过敏、老花眼、视网膜脱离、以及葡萄膜炎。

18.一种治疗受试者中的眼部疾病的方法，其包括将权利要求12所述的组合物施用至所述受试者的眼睛。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述眼部疾病选自结膜炎、糖尿病性视网膜病、干眼症、眼睛感染、青光眼、黄斑变性、眼部过敏、老花眼、视网膜脱离、以及葡萄膜炎。

20.如权利要求1所述的眼部组合物，其中所述治疗剂在水中的溶解度小于约1.0mg/ml、0.9mg/ml、0.8mg/ml、0.7mg/ml、0.6mg/ml、0.5mg/ml、0.4mg/ml、0.3mg/ml、0.2mg/ml、0.1mg/ml、0.01mg/ml、或0.001mg/ml。

Images