CN115286539B - 一种胍法辛代谢物的制备方法 - Google Patents

一种胍法辛代谢物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种胍法辛代谢物的制备方法,以(甲氧基甲基)三苯基氯化磷和2,6‑二氯‑3‑甲氧基苯甲醛为起始原料,经六步反应合成得到胍法辛代谢物。本发明整个工艺设计合理,可操作性强,可实现工业化生产;并且合成方法中使用的试剂简单易得;制备得到的胍法辛代谢物,纯度达98.5%以上,为胍法辛研究提供测试样品,在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。

Description

一种胍法辛代谢物的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物制备领域,尤其涉及一种胍法辛代谢物的制备方法。
背景技术
胍法辛是由Shire公司研发的一种苯乙酰胍类试剂,商品名氯苯醋胺脒、氯苯乙胍、胍法新。化学名为N-脒基-2-(2,6-二氯苯基)乙酰胺,分子量是:246.09,结构式为:
胍法辛常用其盐酸盐,以往多用于治疗中度至重度高血压,可单用或与利尿药合用。2009年FDA批准其上市,用于治疗6-l7岁儿童和青少年注意力缺乏和多动症。该药是一种选择性α2a-肾上腺能受体激动剂,其治疗注意力缺乏和多动症有效的作用机制还不清楚。但临床前研究发现,盐酸胍法辛能直接与前额叶皮层中的受体结合,而突触后α2a-受体的兴奋就可能产生增强工作记忆、减少分心程度、改善注意力调节、提高行为抑制力和增强冲动控制等效果。
盐酸胍法辛口服吸收快而完全,口服后6h降压作用达高峰,持续作用24h以上。口服半衰期为21h,因此,药较易分布到各组织,故血液中药物浓度较低,血浆蛋白结合率低。大部分药物在体内被代谢,主要代谢产物为3-羟基衍生物及其氧化型硫醇尿酸衍生物,80%代谢产物经肾脏***。
药物代谢动力学是近40-50年来发展起来的一个新技术,在药物研发过程中所起的作用越来越大。越来越多的技术应用到药物代谢学科中,它缩短了药物开发的周期,降低了药物开发的成本,同时为新药发现提供了一个新的途径。
目前,胍法辛代谢物的合成方法尚未见报道,为了对胍法辛临床、药理、药代动力学,毒理进行全面的分析、研究,很有必要在现有技术基础上,设计研发出胍法辛代谢物的制备方法,为全面分析胍法辛的临床、药理、药代动力学,毒理提供分析研究的基准物质。
发明内容
发明目的:针对现有技术的不足与缺陷,本发明提供一种胍法辛代谢物的制备方法,合成工艺设计合理、可操作性强;合成方法中使用的试剂简单易得;反应得到的胍法辛代谢物纯度可达98.5%以上。
技术方案:本发明的一种胍法辛代谢物的制备方法,其特征在于:包括下述步骤:
1)取反应物I-(甲氧基甲基)三苯基氯化磷悬浮于四氢呋喃中,加入碱搅拌后得到反应液;将2,6-二氯-3-甲氧基苯甲醛溶于四氢呋喃中,然后加到反应液中,反应得到中间产物II:
2)取中间产物II溶解在有机溶剂中,加入酸性水溶液,反应生成中间产物III:
3)取中间产物III溶解在四氢呋喃和水中,加入2-甲基-2-丁烯、亚氯酸钠和磷酸二氢钠,反应得到中间产物IV:
4)取中间产物IV溶解在二甲基甲酰胺中,加入碱和碘甲烷,反应得到中间体V:
5)取中间产物V溶解在二氯甲烷中,与三溴化硼反应,得到中间体VI:
6)取中间产物VI溶解在乙醇中,与胍反应得到最终产物VII,即胍法辛代谢物:
其中,所述的步骤1)中,(甲氧基甲基)三苯基氯化磷、碱、2,6-二氯-3-甲氧基苯甲醛的摩尔用量比为1:1:1~1:10:10,优选1:2:2;所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或者丁基锂,优选叔丁醇钾;反应温度为-0.5℃~0.5℃,反应时间为1h~24h,优选0℃左右反应1h~8h。
其中,所述的步骤1)中,反应结束后,中间产物II冰浴下倒入水中,将四氢呋喃旋走,用乙酸乙酯萃取,有机层合并后用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到粗产物。
其中,所述的步骤2)中,中间产物II与酸性水溶液的体积比为1:5~1:50,优选1:15~1:25;所述酸为盐酸、硫酸或者磷酸,优选盐酸;有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或者二氧六环,优选丙酮;反应温度为58℃~62℃,反应时间为1h~30h,优选60℃左右反应1h~15h。
其中,所述的步骤3)中,中间产物III与2-甲基-2-丁烯、亚氯酸钠、磷酸二氢钠的摩尔用量比为1:1:1:1~1:10:10:10,优选1:4:3:3.5~1:5:4:4.5;所述反应温度为0~50℃,反应时间为1h~36h,优选15℃~25℃反应8h~24h。
其中,所述的步骤4)中,中间产物IV、碱、碘甲烷的摩尔用量比为1:1:1~1:5:5,优选1:1.1:1.2~1:1.3:1.5;所述碱为碳酸铯、碳酸钾或者碳酸钠,优选碳酸铯;反应温度为0~80℃,反应时间为1h~30h,优选15℃~60℃反应5h~16h。
其中,所述的步骤5)中,中间产物V与三溴化硼的摩尔用量比为1:1~1:10,优选1:1.5~1:2.5;所述反应温度为0~40℃,反应时间为1h~30h,优选15℃~20℃反应2h~24h。
其中,所述的步骤6)中,中间产物VI与胍的摩尔用量比为1:1~1:20,优选1:5~1:10;所述胍为盐酸胍与乙醇钠反应制得,其中盐酸盐与乙醇钠的摩尔用量比为1:1;所述反应温度为40℃~90℃,反应时间为1h~30h,优选80℃反应5h~15h。
原理分析:
本发明所述的胍法辛代谢物(化合物Ⅶ)是胍法辛在代谢过程中产生的一种最主要的代谢产物,别名为3-羟基胍法辛,化学名称为:
N-carbamimidoyl-2-(2,6-dichloro-3-hydroxyphenyl)acetamide,分子量为262.09,分子式为C9H9Cl2N3O2,结构式如下:
3-羟基胍法辛比原料药多了一个羟基结构,目前除了通过代谢方法暂时还没有可用于化学合成的方法来合成,合成路线如下:
有益效果:与现有技术相比,本发明具有以下显著优点:本发明合成工艺设计合理、可操作性强;合成方法中使用的试剂简单易得;反应得到的胍法辛代谢物纯度可达98.5%以上。通过实际实验操作,并将得到的产物进行HNMR、MS表征,验证可以制备得到相应的代谢物。本发明制备得到的胍法辛代谢物(化合物Ⅶ)为胍法辛的研究提供测试样品,在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。
附图说明
图1为本发明的中间产物II的核磁图谱;
图2为本发明的中间产物III的质谱图谱;
图3为本发明的中间产物III的核磁图谱;
图4为本发明的中间产物IV的质谱图谱;
图5为本发明的中间产物IV的核磁图谱;
图6为本发明的中间产物V的质谱图谱;
图7为本发明的中间产物V的核磁图谱;
图8为本发明的中间产物VI的质谱图谱;
图9为本发明的中间产物VI的核磁图谱;
图10为本发明的最终产物VII的质谱图谱;
图11为本发明的最终产物VII的核磁图谱;
图12为本发明的最终产物VII的液相图谱。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施方式对本发明的技术方案做进一步的描述。
实施例1:
反应物I参考WO2012/004378专利方法由2,4-二氯苯甲醚制备得到。
中间产物II的制备:将133.76g(甲氧基甲基)三苯基氯化磷悬浮于1.2L的四氢呋喃中,冰浴下加入43.78g叔丁醇钾,冰浴下搅拌1小时。将40g2,6-二氯-3-甲氧基苯甲醛溶于THF中,然后滴加到反应液中,冰浴下搅拌1小时,反应结束,冰浴下将反应液倒入1.5L水中,将大部分四氢呋喃旋走,用乙酸乙酯300mL萃取三遍,有机层合并后用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到85g粗产物,柱色谱分离得42g棕色油状中间产物II,收率为92.36%,核磁见图1:
中间产物III的制备:取42g中间产物II溶解到1L丙酮中,冰浴下加入840mL的3M盐酸水溶液,60度反应1小时,反应结束,冰浴下加入500mL水,将大部分丙酮旋走,用乙酸乙酯300mL萃取三遍,有机层合并后用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到49g粗产物,柱色谱分离得38g淡黄色固体中间产物III,收率为96.27%。质谱见图2,核磁见图3:
中间产物IV的制备:取14g中间产物III溶于280mL四氢呋喃和280mL水,加入17.93g2-甲基-2-丁烯、21.67g亚氯酸钠和26.84g的磷酸二氢钠,15度反应18小时,原料反应完,冰浴下加入150mL饱和硫代硫酸钠溶液,再用1M HCl调pH=3-4,用乙酸乙酯100mL萃取三遍,用饱和氯化钠溶液洗一遍,有机层合并后用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干后再用正己烷打浆纯化得到13g白色固中间产物IV,收率为86.54%。质谱见图4,核磁见图5:
中间产物V的制备:取13g中间产物IV溶于130mL二甲基甲酰胺,加入19.82g碳酸铯和11.77g碘甲烷,25度反应15小时,原料反应完,加入300mL水,乙酸乙酯100mL萃取三遍,用饱和氯化钠溶液洗一遍,有机层合并后用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到13g棕色油状物Ⅴ,收率:94.37%。质谱见图6,核磁见图7:
中间产物VI的制备:取13g中间产物V溶于130mL二氯甲烷,将19.61g的三溴化硼溶于二氯甲烷中,-78℃滴加到反应液中,15度搅拌16小时,反应结束。冰浴下加入300mL饱和碳酸氢钠溶液,二氯甲烷100mL萃取三遍,再200mL水洗一遍,有机层合并后用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到13g粗产物,柱色谱分离得11g白色固体化合物Ⅵ,收率:89.67%。质谱见图8,核磁见图9:
最终产物VII的制备:将79.61g 20%乙醇钠乙醇溶液溶于55mL乙醇中,冰浴下加入22.35g盐酸胍,20度搅拌1h,将反应液抽滤,滤液收集好备用。将11g中间产物VI加入到前面的滤液中,80度搅拌5小时,然后室温搅拌15小时,原料反应完。冰浴下加入100mL水,先用1M盐酸溶液调pH=2-3,再用饱和碳酸氢钠溶液调pH=7-8,用乙酸乙酯/甲醇(9/1)300mL萃取三遍,有机层合并后用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到11g粗产物,用甲醇结晶纯化得8g类白色固体最终产物VII,收率:57.26%,HPLC:98.6%。质谱见图10,核磁见图11,液相见图12:
效果分析:本实施例的合成工艺设计合理、可操作性强;合成方法中使用的试剂简单易得;反应得到的胍法辛代谢物纯度可达98.5%以上。通过实际实验操作,并将得到的产物进行HNMR、MS表征,验证可以制备得到相应的代谢物。
实施例2:
反应物I参考WO2012/004378专利方法由2,4-二氯苯甲醚制备得到。
中间产物II的制备:将125.41g(甲氧基甲基)三苯基氯化磷悬浮于750mL的四氢呋喃中,冰浴下加入41.05g叔丁醇钾,冰浴下搅拌1小时。将25g2,6-二氯-3-甲氧基苯甲醛溶于THF中,然后滴加到反应液中,冰浴下搅拌1小时,反应结束,冰浴下将反应液倒入1L水中,将大部分四氢呋喃旋走,用乙酸乙酯300mL萃取三遍,有机层合并后用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到55g粗产物,柱色谱分离得21g棕色油状中间产物II,收率为73.89%:
中间产物III的制备:取21g中间产物II溶解到315mL丙酮中,冰浴下加入315mL的3M盐酸水溶液,60度反应10小时,反应结束,冰浴下加入500mL水,将大部分丙酮旋走,用乙酸乙酯300mL萃取三遍,有机层合并后用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到20g粗产物,柱色谱分离得15g淡黄色固体中间产物III,收率为76%:
中间产物IV的制备:取15g中间产物III溶于300mL四氢呋喃和300mL水,加入21.61g 2-甲基-2-丁烯、27.09g亚氯酸钠和32.86g的磷酸二氢钠,15度反应8小时,原料反应完,冰浴下加入150mL饱和硫代硫酸钠溶液,再用1M HCl调pH=3-4,用乙酸乙酯100mL萃取三遍,用饱和氯化钠溶液洗一遍,有机层合并后用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干后再用正己烷打浆纯化得到12g白色固体中间产物IV,收率为74.55%:
中间产物V的制备:取12g中间产物IV溶于120mL二甲基甲酰胺,加入19.96g碳酸铯和11.77g碘甲烷,60度反应5小时,原料反应完,加入300mL水,乙酸乙酯100mL萃取三遍,用饱和氯化钠溶液洗一遍,有机层合并后用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到10g棕色油状中间产物V,收率:78.64%:
中间产物VI的制备:取10g中间产物V溶于100mL二氯甲烷,将20.11g的三溴化硼溶于二氯甲烷中,-78℃滴加到反应液中,20度搅拌2小时,反应结束。冰浴下加入300mL饱和碳酸氢钠溶液,二氯甲烷100mL萃取三遍,再200mL水洗一遍,有机层合并后用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到9g粗产物,柱色谱分离得7g白色固体中间产物VI,收率:74.18%:
最终产物VII的制备:将75.99g 20%乙醇钠乙醇溶液溶于35mL乙醇中,冰浴下加入21.34g盐酸胍,20度搅拌1h,将反应液抽滤,滤液收集好备用。将7g中间产物VI加入到前面的滤液中,80度搅拌15小时,原料反应完。冰浴下加入100mL水,先用1M盐酸溶液调pH=2-3,再用饱和碳酸氢钠溶液调pH=7-8,用乙酸乙酯/甲醇(9/1)300mL萃取三遍,有机层合并后用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到9g粗产物,用甲醇结晶纯化得5g类白色固体最终产物VII,收率:56.24%,HPLC:98.5%:
实施例3:
反应物I参考WO2012/004378专利方法由2,4-二氯苯甲醚制备得到。
中间产物II的制备:将200.63g(甲氧基甲基)三苯基氯化磷悬浮于900mL的四氢呋喃中,冰浴下加入65.67g叔丁醇钾,冰浴下搅拌1小时。将30g 2,6-二氯-3-甲氧基苯甲醛溶于THF中,然后滴加到反应液中,冰浴下搅拌8小时,反应结束,冰浴下将反应液倒入1.5L水中,将大部分四氢呋喃旋走,用乙酸乙酯300mL萃取三遍,有机层合并后用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到56g粗产物,柱色谱分离得27g棕色油状中间产物II,收率为79.17%:
中间产物III的制备:取27g中间产物II溶解到675mL丙酮中,冰浴下加入675mL的3M盐酸水溶液,60度反应15小时,反应结束,冰浴下加500mL水,将大部分丙酮旋走,用乙酸乙酯300mL萃取三遍,有机层合并后用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到28g粗产物,柱色谱分离得21g淡黄色固体中间产物III,收率为82.76%。
中间产物IV的制备:取21g中间产物III溶于420mL四氢呋喃和420mL水,加入33.61g 2-甲基-2-丁烯、43.35g亚氯酸钠和51.76g的磷酸二氢钠,25度反应24小时,原料反应完,冰浴下加入300mL饱和硫代硫酸钠溶液,再用1M HCl调pH=3-4,用乙酸乙酯100mL萃取三遍,用饱和氯化钠溶液洗一遍,有机层合并后用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干后再用正己烷打浆纯化得到17g白色固体中间产物IV,收率为75.44%:
中间产物V的制备:取17g中间产物IV溶于170mL二甲基甲酰胺,加入30.63g碳酸铯和19.25g碘甲烷,25度反应10小时,原料反应完,加入300mL水,乙酸乙酯100mL萃取三遍,用饱和氯化钠溶液洗一遍,有机层合并后用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到13g棕色油状中间产物V,收率:72.16%:
中间产物VI的制备:取13g中间产物V溶于130mL二氯甲烷,将32.69g的三溴化硼溶于二氯甲烷中,-78℃滴加到反应液中,15度搅拌24小时,反应结束。冰浴下加入300mL饱和碳酸氢钠溶液,二氯甲烷100mL萃取三遍,再200mL水洗一遍,有机层合并后用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到11g粗产物,柱色谱分离得9g白色固体中间产物VI,收率:73.36%。
最终产物VII的制备:将130.28g 20%乙醇钠乙醇溶液溶于90mL乙醇中,冰浴下加入36.58g盐酸胍,20度搅拌1h,将反应液抽滤,滤液收集好备用。将9g中间产物VI加入到前面的滤液中,80度搅拌15小时,原料反应完。冰浴下加入100mL水,先用1M盐酸溶液调pH=2-3,再用饱和碳酸氢钠溶液调pH=7-8,用乙酸乙酯/甲醇(9/1)300mL萃取三遍,有机层合并后用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到11g粗产物,用甲醇结晶纯化得8g白色固体最终产物VII,收率:69.99%,HPLC:98.9%。

Claims (8)

1.一种胍法辛代谢物的制备方法,其特征在于:包括下述步骤:
1)取反应物I-(甲氧基甲基)三苯基氯化磷悬浮于四氢呋喃中,加入碱搅拌后得到反应液;将2,6-二氯-3-甲氧基苯甲醛溶于四氢呋喃中,然后加到反应液中,反应得到中间产物II:
2)取中间产物II溶解在有机溶剂中,加入酸性水溶液,反应生成中间产物III:
3)取中间产物III溶解在四氢呋喃和水中,加入2-甲基-2-丁烯、亚氯酸钠和磷酸二氢钠,反应得到中间产物IV:
4)取中间产物IV溶解在二甲基甲酰胺中,加入碱和碘甲烷,反应得到中间体V:
5)取中间产物V溶解在二氯甲烷中,与三溴化硼反应,得到中间体VI:
6)取中间产物VI溶解在乙醇中,与胍反应得到最终产物VII,即胍法辛代谢物:
2.根据权利要求1所述的胍法辛代谢物的制备方法,其特征在于:所述的步骤1)中,(甲氧基甲基)三苯基氯化磷、碱、2,6-二氯-3-甲氧基苯甲醛的摩尔用量比为1:1:1~1:10:10;所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或者丁基锂,反应温度为-0.5℃~0.5℃,反应时间为1h~24h。
3.根据权利要求1所述的胍法辛代谢物的制备方法,其特征在于:所述的步骤1)中,反应结束后,中间产物II冰浴下倒入水中,将四氢呋喃旋走,用乙酸乙酯萃取,有机层合并后用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到粗产物。
4.根据权利要求1所述的胍法辛代谢物的制备方法,其特征在于:所述的步骤2)中,中间产物II与酸性水溶液的体积比为1:5~1:50;所述酸为盐酸、硫酸或者磷酸,有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或者二氧六环,反应温度为58℃~62℃,反应时间为1h~30h。
5.根据权利要求1所述的胍法辛代谢物的制备方法,其特征在于:所述的步骤3)中,中间产物III与2-甲基-2-丁烯、亚氯酸钠、磷酸二氢钠的摩尔用量比为1:1:1:1~1:10:10:10;所述反应温度为0~50℃,反应时间为1h~36h。
6.根据权利要求1所述的胍法辛代谢物的制备方法,其特征在于:所述的步骤4)中,中间产物IV、碱、碘甲烷的摩尔用量比为1:1:1~1:5:5;所述碱为碳酸铯、碳酸钾或者碳酸钠,反应温度为0~80℃,反应时间为1h~30h。
7.根据权利要求1所述的胍法辛代谢物的制备方法,其特征在于:所述的步骤5)中,中间产物V与三溴化硼的摩尔用量比为1:1~1:10;所述反应温度为0~40℃,反应时间为1h~30h。
8.根据权利要求1所述的胍法辛代谢物的制备方法,其特征在于:所述的步骤6)中,中间产物VI与胍的摩尔用量比为1:1~1:20;所述胍为盐酸胍与乙醇钠反应制得;所述反应温度为40℃~90℃,反应时间为1h~30h。
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