CN115286539B - 一种胍法辛代谢物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种胍法辛代谢物的制备方法，以(甲氧基甲基)三苯基氯化磷和2,6‑二氯‑3‑甲氧基苯甲醛为起始原料，经六步反应合成得到胍法辛代谢物。本发明整个工艺设计合理，可操作性强，可实现工业化生产；并且合成方法中使用的试剂简单易得；制备得到的胍法辛代谢物，纯度达98.5％以上，为胍法辛研究提供测试样品，在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。

Description

一种胍法辛代谢物的制备方法

技术领域

本发明涉及化合物制备领域，尤其涉及一种胍法辛代谢物的制备方法。

背景技术

胍法辛是由Shire公司研发的一种苯乙酰胍类试剂，商品名氯苯醋胺脒、氯苯乙胍、胍法新。化学名为N-脒基-2-(2,6-二氯苯基)乙酰胺，分子量是：246.09，结构式为：

胍法辛常用其盐酸盐，以往多用于治疗中度至重度高血压，可单用或与利尿药合用。2009年FDA批准其上市，用于治疗6-l7岁儿童和青少年注意力缺乏和多动症。该药是一种选择性α2a-肾上腺能受体激动剂，其治疗注意力缺乏和多动症有效的作用机制还不清楚。但临床前研究发现，盐酸胍法辛能直接与前额叶皮层中的受体结合，而突触后α2a-受体的兴奋就可能产生增强工作记忆、减少分心程度、改善注意力调节、提高行为抑制力和增强冲动控制等效果。

盐酸胍法辛口服吸收快而完全，口服后6h降压作用达高峰，持续作用24h以上。口服半衰期为21h，因此，药较易分布到各组织，故血液中药物浓度较低，血浆蛋白结合率低。大部分药物在体内被代谢，主要代谢产物为3-羟基衍生物及其氧化型硫醇尿酸衍生物，80％代谢产物经肾脏***。

药物代谢动力学是近40-50年来发展起来的一个新技术，在药物研发过程中所起的作用越来越大。越来越多的技术应用到药物代谢学科中，它缩短了药物开发的周期，降低了药物开发的成本，同时为新药发现提供了一个新的途径。

目前，胍法辛代谢物的合成方法尚未见报道，为了对胍法辛临床、药理、药代动力学，毒理进行全面的分析、研究，很有必要在现有技术基础上，设计研发出胍法辛代谢物的制备方法，为全面分析胍法辛的临床、药理、药代动力学，毒理提供分析研究的基准物质。

发明内容

发明目的：针对现有技术的不足与缺陷，本发明提供一种胍法辛代谢物的制备方法，合成工艺设计合理、可操作性强；合成方法中使用的试剂简单易得；反应得到的胍法辛代谢物纯度可达98.5％以上。

技术方案：本发明的一种胍法辛代谢物的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：

1)取反应物I-(甲氧基甲基)三苯基氯化磷悬浮于四氢呋喃中，加入碱搅拌后得到反应液；将2,6-二氯-3-甲氧基苯甲醛溶于四氢呋喃中，然后加到反应液中，反应得到中间产物II：

2)取中间产物II溶解在有机溶剂中，加入酸性水溶液，反应生成中间产物III：

3)取中间产物III溶解在四氢呋喃和水中，加入2-甲基-2-丁烯、亚氯酸钠和磷酸二氢钠，反应得到中间产物IV：

4)取中间产物IV溶解在二甲基甲酰胺中，加入碱和碘甲烷，反应得到中间体V：

5)取中间产物V溶解在二氯甲烷中，与三溴化硼反应，得到中间体VI：

6)取中间产物VI溶解在乙醇中，与胍反应得到最终产物VII，即胍法辛代谢物：

其中，所述的步骤1)中，(甲氧基甲基)三苯基氯化磷、碱、2,6-二氯-3-甲氧基苯甲醛的摩尔用量比为1:1:1～1:10:10，优选1:2:2；所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或者丁基锂，优选叔丁醇钾；反应温度为-0.5℃～0.5℃，反应时间为1h～24h，优选0℃左右反应1h～8h。

其中，所述的步骤1)中，反应结束后，中间产物II冰浴下倒入水中，将四氢呋喃旋走，用乙酸乙酯萃取，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗产物。

其中，所述的步骤2)中，中间产物II与酸性水溶液的体积比为1:5～1:50，优选1:15～1:25；所述酸为盐酸、硫酸或者磷酸，优选盐酸；有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或者二氧六环，优选丙酮；反应温度为58℃～62℃，反应时间为1h～30h，优选60℃左右反应1h～15h。

其中，所述的步骤3)中，中间产物III与2-甲基-2-丁烯、亚氯酸钠、磷酸二氢钠的摩尔用量比为1:1:1:1～1:10:10:10，优选1:4:3:3.5～1:5:4:4.5；所述反应温度为0～50℃，反应时间为1h～36h，优选15℃～25℃反应8h～24h。

其中，所述的步骤4)中，中间产物IV、碱、碘甲烷的摩尔用量比为1:1:1～1:5:5，优选1:1.1:1.2～1:1.3:1.5；所述碱为碳酸铯、碳酸钾或者碳酸钠，优选碳酸铯；反应温度为0～80℃，反应时间为1h～30h，优选15℃～60℃反应5h～16h。

其中，所述的步骤5)中，中间产物V与三溴化硼的摩尔用量比为1:1～1:10，优选1:1.5～1:2.5；所述反应温度为0～40℃，反应时间为1h～30h，优选15℃～20℃反应2h～24h。

其中，所述的步骤6)中，中间产物VI与胍的摩尔用量比为1:1～1:20，优选1:5～1:10；所述胍为盐酸胍与乙醇钠反应制得，其中盐酸盐与乙醇钠的摩尔用量比为1:1；所述反应温度为40℃～90℃，反应时间为1h～30h，优选80℃反应5h～15h。

原理分析：

本发明所述的胍法辛代谢物(化合物Ⅶ)是胍法辛在代谢过程中产生的一种最主要的代谢产物，别名为3-羟基胍法辛，化学名称为：

N-carbamimidoyl-2-(2,6-dichloro-3-hydroxyphenyl)acetamide，分子量为262.09，分子式为C9H9Cl2N3O2，结构式如下：

3-羟基胍法辛比原料药多了一个羟基结构，目前除了通过代谢方法暂时还没有可用于化学合成的方法来合成，合成路线如下：

有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下显著优点：本发明合成工艺设计合理、可操作性强；合成方法中使用的试剂简单易得；反应得到的胍法辛代谢物纯度可达98.5％以上。通过实际实验操作，并将得到的产物进行HNMR、MS表征，验证可以制备得到相应的代谢物。本发明制备得到的胍法辛代谢物(化合物Ⅶ)为胍法辛的研究提供测试样品，在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。

附图说明

图1为本发明的中间产物II的核磁图谱；

图2为本发明的中间产物III的质谱图谱；

图3为本发明的中间产物III的核磁图谱；

图4为本发明的中间产物IV的质谱图谱；

图5为本发明的中间产物IV的核磁图谱；

图6为本发明的中间产物V的质谱图谱；

图7为本发明的中间产物V的核磁图谱；

图8为本发明的中间产物VI的质谱图谱；

图9为本发明的中间产物VI的核磁图谱；

图10为本发明的最终产物VII的质谱图谱；

图11为本发明的最终产物VII的核磁图谱；

图12为本发明的最终产物VII的液相图谱。

具体实施方式

下面结合附图及具体实施方式对本发明的技术方案做进一步的描述。

实施例1：

反应物I参考WO2012/004378专利方法由2,4-二氯苯甲醚制备得到。

中间产物II的制备:将133.76g(甲氧基甲基)三苯基氯化磷悬浮于1.2L的四氢呋喃中，冰浴下加入43.78g叔丁醇钾，冰浴下搅拌1小时。将40g2,6-二氯-3-甲氧基苯甲醛溶于THF中，然后滴加到反应液中，冰浴下搅拌1小时，反应结束，冰浴下将反应液倒入1.5L水中，将大部分四氢呋喃旋走，用乙酸乙酯300mL萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到85g粗产物，柱色谱分离得42g棕色油状中间产物II，收率为92.36％，核磁见图1：

中间产物III的制备:取42g中间产物II溶解到1L丙酮中，冰浴下加入840mL的3M盐酸水溶液，60度反应1小时，反应结束，冰浴下加入500mL水，将大部分丙酮旋走，用乙酸乙酯300mL萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到49g粗产物，柱色谱分离得38g淡黄色固体中间产物III，收率为96.27％。质谱见图2，核磁见图3：

中间产物IV的制备:取14g中间产物III溶于280mL四氢呋喃和280mL水，加入17.93g2-甲基-2-丁烯、21.67g亚氯酸钠和26.84g的磷酸二氢钠，15度反应18小时，原料反应完，冰浴下加入150mL饱和硫代硫酸钠溶液，再用1M HCl调pH＝3-4，用乙酸乙酯100mL萃取三遍，用饱和氯化钠溶液洗一遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后再用正己烷打浆纯化得到13g白色固中间产物IV，收率为86.54％。质谱见图4，核磁见图5：

中间产物V的制备:取13g中间产物IV溶于130mL二甲基甲酰胺，加入19.82g碳酸铯和11.77g碘甲烷，25度反应15小时，原料反应完，加入300mL水，乙酸乙酯100mL萃取三遍，用饱和氯化钠溶液洗一遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到13g棕色油状物Ⅴ，收率：94.37％。质谱见图6，核磁见图7：

中间产物VI的制备:取13g中间产物V溶于130mL二氯甲烷，将19.61g的三溴化硼溶于二氯甲烷中，-78℃滴加到反应液中，15度搅拌16小时，反应结束。冰浴下加入300mL饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷100mL萃取三遍，再200mL水洗一遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到13g粗产物，柱色谱分离得11g白色固体化合物Ⅵ，收率：89.67％。质谱见图8，核磁见图9：

最终产物VII的制备:将79.61g 20％乙醇钠乙醇溶液溶于55mL乙醇中，冰浴下加入22.35g盐酸胍，20度搅拌1h，将反应液抽滤，滤液收集好备用。将11g中间产物VI加入到前面的滤液中，80度搅拌5小时，然后室温搅拌15小时，原料反应完。冰浴下加入100mL水，先用1M盐酸溶液调pH＝2-3，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7-8，用乙酸乙酯/甲醇(9/1)300mL萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到11g粗产物，用甲醇结晶纯化得8g类白色固体最终产物VII，收率：57.26％，HPLC：98.6％。质谱见图10，核磁见图11，液相见图12：

效果分析：本实施例的合成工艺设计合理、可操作性强；合成方法中使用的试剂简单易得；反应得到的胍法辛代谢物纯度可达98.5％以上。通过实际实验操作，并将得到的产物进行HNMR、MS表征，验证可以制备得到相应的代谢物。

实施例2：

反应物I参考WO2012/004378专利方法由2,4-二氯苯甲醚制备得到。

中间产物II的制备:将125.41g(甲氧基甲基)三苯基氯化磷悬浮于750mL的四氢呋喃中，冰浴下加入41.05g叔丁醇钾，冰浴下搅拌1小时。将25g2,6-二氯-3-甲氧基苯甲醛溶于THF中，然后滴加到反应液中，冰浴下搅拌1小时，反应结束，冰浴下将反应液倒入1L水中，将大部分四氢呋喃旋走，用乙酸乙酯300mL萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到55g粗产物，柱色谱分离得21g棕色油状中间产物II，收率为73.89％：

中间产物III的制备:取21g中间产物II溶解到315mL丙酮中，冰浴下加入315mL的3M盐酸水溶液，60度反应10小时，反应结束，冰浴下加入500mL水，将大部分丙酮旋走，用乙酸乙酯300mL萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到20g粗产物，柱色谱分离得15g淡黄色固体中间产物III，收率为76％：

中间产物IV的制备:取15g中间产物III溶于300mL四氢呋喃和300mL水，加入21.61g 2-甲基-2-丁烯、27.09g亚氯酸钠和32.86g的磷酸二氢钠，15度反应8小时，原料反应完，冰浴下加入150mL饱和硫代硫酸钠溶液，再用1M HCl调pH＝3-4，用乙酸乙酯100mL萃取三遍，用饱和氯化钠溶液洗一遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后再用正己烷打浆纯化得到12g白色固体中间产物IV，收率为74.55％：

中间产物V的制备:取12g中间产物IV溶于120mL二甲基甲酰胺，加入19.96g碳酸铯和11.77g碘甲烷，60度反应5小时，原料反应完，加入300mL水，乙酸乙酯100mL萃取三遍，用饱和氯化钠溶液洗一遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到10g棕色油状中间产物V，收率：78.64％：

中间产物VI的制备:取10g中间产物V溶于100mL二氯甲烷，将20.11g的三溴化硼溶于二氯甲烷中，-78℃滴加到反应液中，20度搅拌2小时，反应结束。冰浴下加入300mL饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷100mL萃取三遍，再200mL水洗一遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到9g粗产物，柱色谱分离得7g白色固体中间产物VI，收率：74.18％：

最终产物VII的制备:将75.99g 20％乙醇钠乙醇溶液溶于35mL乙醇中，冰浴下加入21.34g盐酸胍，20度搅拌1h，将反应液抽滤，滤液收集好备用。将7g中间产物VI加入到前面的滤液中，80度搅拌15小时，原料反应完。冰浴下加入100mL水，先用1M盐酸溶液调pH＝2-3，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7-8，用乙酸乙酯/甲醇(9/1)300mL萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到9g粗产物，用甲醇结晶纯化得5g类白色固体最终产物VII，收率：56.24％，HPLC：98.5％：

实施例3：

反应物I参考WO2012/004378专利方法由2,4-二氯苯甲醚制备得到。

中间产物II的制备:将200.63g(甲氧基甲基)三苯基氯化磷悬浮于900mL的四氢呋喃中，冰浴下加入65.67g叔丁醇钾，冰浴下搅拌1小时。将30g 2,6-二氯-3-甲氧基苯甲醛溶于THF中，然后滴加到反应液中，冰浴下搅拌8小时，反应结束，冰浴下将反应液倒入1.5L水中，将大部分四氢呋喃旋走，用乙酸乙酯300mL萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到56g粗产物，柱色谱分离得27g棕色油状中间产物II，收率为79.17％：

中间产物III的制备:取27g中间产物II溶解到675mL丙酮中，冰浴下加入675mL的3M盐酸水溶液，60度反应15小时，反应结束，冰浴下加500mL水，将大部分丙酮旋走，用乙酸乙酯300mL萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到28g粗产物，柱色谱分离得21g淡黄色固体中间产物III，收率为82.76％。

中间产物IV的制备:取21g中间产物III溶于420mL四氢呋喃和420mL水，加入33.61g 2-甲基-2-丁烯、43.35g亚氯酸钠和51.76g的磷酸二氢钠，25度反应24小时，原料反应完，冰浴下加入300mL饱和硫代硫酸钠溶液，再用1M HCl调pH＝3-4，用乙酸乙酯100mL萃取三遍，用饱和氯化钠溶液洗一遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后再用正己烷打浆纯化得到17g白色固体中间产物IV，收率为75.44％：

中间产物V的制备:取17g中间产物IV溶于170mL二甲基甲酰胺，加入30.63g碳酸铯和19.25g碘甲烷，25度反应10小时，原料反应完，加入300mL水，乙酸乙酯100mL萃取三遍，用饱和氯化钠溶液洗一遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到13g棕色油状中间产物V，收率：72.16％：

中间产物VI的制备:取13g中间产物V溶于130mL二氯甲烷，将32.69g的三溴化硼溶于二氯甲烷中，-78℃滴加到反应液中，15度搅拌24小时，反应结束。冰浴下加入300mL饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷100mL萃取三遍，再200mL水洗一遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到11g粗产物，柱色谱分离得9g白色固体中间产物VI，收率：73.36％。

最终产物VII的制备:将130.28g 20％乙醇钠乙醇溶液溶于90mL乙醇中，冰浴下加入36.58g盐酸胍，20度搅拌1h，将反应液抽滤，滤液收集好备用。将9g中间产物VI加入到前面的滤液中，80度搅拌15小时，原料反应完。冰浴下加入100mL水，先用1M盐酸溶液调pH＝2-3，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7-8，用乙酸乙酯/甲醇(9/1)300mL萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到11g粗产物，用甲醇结晶纯化得8g白色固体最终产物VII，收率：69.99％，HPLC：98.9％。

Claims (8)

1.一种胍法辛代谢物的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：

1)取反应物I-(甲氧基甲基)三苯基氯化磷悬浮于四氢呋喃中，加入碱搅拌后得到反应液；将2,6-二氯-3-甲氧基苯甲醛溶于四氢呋喃中，然后加到反应液中，反应得到中间产物II：

2)取中间产物II溶解在有机溶剂中，加入酸性水溶液，反应生成中间产物III：

3)取中间产物III溶解在四氢呋喃和水中，加入2-甲基-2-丁烯、亚氯酸钠和磷酸二氢钠，反应得到中间产物IV：

4)取中间产物IV溶解在二甲基甲酰胺中，加入碱和碘甲烷，反应得到中间体V：

5)取中间产物V溶解在二氯甲烷中，与三溴化硼反应，得到中间体VI：

6)取中间产物VI溶解在乙醇中，与胍反应得到最终产物VII，即胍法辛代谢物：

2.根据权利要求1所述的胍法辛代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)中，(甲氧基甲基)三苯基氯化磷、碱、2,6-二氯-3-甲氧基苯甲醛的摩尔用量比为1:1:1～1:10:10；所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或者丁基锂，反应温度为-0.5℃～0.5℃，反应时间为1h～24h。

3.根据权利要求1所述的胍法辛代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)中，反应结束后，中间产物II冰浴下倒入水中，将四氢呋喃旋走，用乙酸乙酯萃取，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗产物。

4.根据权利要求1所述的胍法辛代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤2)中，中间产物II与酸性水溶液的体积比为1:5～1:50；所述酸为盐酸、硫酸或者磷酸，有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或者二氧六环，反应温度为58℃～62℃，反应时间为1h～30h。

5.根据权利要求1所述的胍法辛代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤3)中，中间产物III与2-甲基-2-丁烯、亚氯酸钠、磷酸二氢钠的摩尔用量比为1:1:1:1～1:10:10:10；所述反应温度为0～50℃，反应时间为1h～36h。

6.根据权利要求1所述的胍法辛代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤4)中，中间产物IV、碱、碘甲烷的摩尔用量比为1:1:1～1:5:5；所述碱为碳酸铯、碳酸钾或者碳酸钠，反应温度为0～80℃，反应时间为1h～30h。

7.根据权利要求1所述的胍法辛代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤5)中，中间产物V与三溴化硼的摩尔用量比为1:1～1:10；所述反应温度为0～40℃，反应时间为1h～30h。

8.根据权利要求1所述的胍法辛代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤6)中，中间产物VI与胍的摩尔用量比为1:1～1:20；所述胍为盐酸胍与乙醇钠反应制得；所述反应温度为40℃～90℃，反应时间为1h～30h。