CN115282123A - 一种稳定的尼可地尔制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种稳定的尼可地尔制剂的制备方法，该制备方法包括：高级醇研磨为高级醇混合粉末，将尼可地尔、崩解剂、润滑剂、填充剂、高级醇混合粉末通过直接压片法制成尼可地尔制剂；填充剂包括无水乳糖、微晶纤维、玉米淀粉中的至少一种，填充剂的粒径范围为20μm‑400μm，使活性药物更加均匀的分布在其他辅料中；高级醇包括十八醇，十八醇用于提高尼可地尔制剂的稳定性。本发明的目的是在尼可地尔制剂制备便捷的同时，提高尼可地尔的稳定性，使尼可地尔在湿、热环境中能保持药物活性，降低毒副作用，保障患者用药的安全性及有效性。
Description
技术领域
本发明属于尼可地尔制剂技术领域，具体涉及一种稳定的尼可地尔制剂的制备方法。
背景技术
尼可地尔化学名为硝酸乙氧烟酰胺，属硝酸酯类化合物，是临床上最早用于ATP敏感的钾离子通道开放剂，对痉挛型、劳动力型等独特的心绞痛有着明显的效果，能有效降低心血管事件发生率，对冠心病患者预后也能发挥明显的改善作用；目前，该药物已成为冠心病治疗首选药物，因此关于该药物的制备受到广泛关注。
例如：公开号为CN87100285A的专利申请公开了在适当的剂型中加入常温下为固态的一种饱和高级脂肪酸或一种饱和高级脂肪醇来提高尼可地尔片稳定性的方法，但是该专利申请采用湿法制粒工艺制备制剂，工艺复杂，且制剂的稳定性仍有待提高。
公开号为CN1980644A的专利申请公开了在组合物中加入润滑剂的制备方法，润滑剂是常温下为固态的未微粉化的高级饱和脂族酸及其盐和/饱和高级醇，该方法采用直接压片制备制剂，工艺简单，但是，制剂的稳定性略差，需在低于25℃条件下保存。
公开号为CN85109190A的专利申请公开了用精细粉碎后的糖及粉末状的有机酸作为赋形剂来提高尼可地尔片稳定性的方法，但是该方法要求作为赋形剂的糖类必须经过气流粉碎至平均粒径小于10μm，而且所得片剂的有效成分的均匀度及稳定性并不能使人完全满意。
公开号为CN1839836A的专利申请公开了将粉末直压或干法制粒压片或空白颗粒法生产尼可地尔片的方法，该方法可避免尼可地尔受湿、热的影响而降解，但采用该方法制备的制剂在40℃，75％RH条件下仅放置4周有效成分含量便下降至85％～87％，因此该方法并不能完全解决尼可地尔制剂稳定性差的问题。
公布号为CN203075205U的专利申请公开了一种尼可地尔制剂包装组合，目的是提高尼可地尔在贮存、运输和使用过程中的稳定性，但是该包装组合较复杂，成本较高，不适合作为商用。
所以，综合上述专利申请，目前尼可地尔制剂制备不够便捷，且制备过程中尼可地尔化学性质极不稳定，易受压片工艺、湿热环境的影响，进而导致药物活性降低，毒副作用变大，患者用药的安全性及制剂有效性得不到保障。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定的尼可地尔制剂的制备方法，以达到在该制剂制备便捷的同时，提高尼可地尔的稳定性，使尼可地尔在湿、热环境中能保持药物活性，降低毒副作用，保障患者用药的安全性及有效性。
一种稳定的尼可地尔制剂的制备方法，该制备方法包括：高级醇研磨为高级醇混合粉末，将尼可地尔、崩解剂、润滑剂、填充剂、高级醇混合粉末通过直接压片法制成尼可地尔制剂。
采用上述技术方案，直接压片法工艺过程比较简单，不必制粒、干燥，避免了生产过程中湿、热对尼可地尔稳定性的影响。
优选的，所述填充剂包括无水乳糖、微晶纤维、玉米淀粉中的至少一种。
优选的，所述填充剂的粒径范围为20μm-400μm。
采用上述技术方案，采用直接压片法很可能会使活性药物在辅料中分布不均匀，从而影响产品的质量，因此通过控制填充剂的粒径范围使活性药物更加均匀的分布在其他辅料中，活性药物包括尼可地尔，其他辅料包括崩解剂、润滑剂、填充剂、高级醇混合粉末。
优选的，所述高级醇包括十八醇，所述十八醇用于提高尼可地尔制剂的稳定性。
采用上述技术方案，为了使尼可地尔制剂更加稳定，在处方中加入十八醇来抑制尼可地尔的降解，使尼可地尔在湿、热环境中也能保持药物活性，降低毒副作用，更加保证了患者用药的安全性及有效性。
优选的，所述崩解剂包括羧甲基纤维素钙。
优选的，所述润滑剂包括硬脂酸钙。
优选的，所述高级醇的含量至少是所述尼可地尔制剂总量的0.5％。
优选的，将高级醇放入研钵中研磨，用40目筛网过滤后得到高级醇混合粉末，所述直接压片法的步骤为将尼可地尔、崩解剂、润滑剂、填充剂、高级醇混合粉末混合，制成混合物，通过压片机将混合物压片成型制成尼可地尔制剂。
优选的，所述尼可地尔质量百分比为10％，崩解剂质量百分比为5％，润滑剂质量百分比为1.5～4％，填充剂质量百分比为79～82％，高级醇混合粉末质量百分比为1.5％。
本发明的有益效果是：
第一，本发明使用直接压片法，制备便捷，不必制粒、干燥，避免了生产过程中湿、热对尼可地尔稳定性的影响；
第二，本发明填充剂的粒径范围为20μm-400μm，采用直接压片法会使活性药物在辅料中分布不均匀，因此通过控制填充剂的粒径范围使活性药物更加均匀分布在其他辅料中，活性药物包括尼可地尔，其他辅料包括崩解剂、润滑剂、填充剂、高级醇混合粉末；
第三，本发明加入十八醇抑制尼可地尔的降解，使尼可地尔制剂更加稳定，使尼可地尔在湿、热环境中也能保持药物活性，降低毒副作用，更加保障了患者用药的安全性及有效性；
综上三点共同作用使得本发明在尼可地尔制剂制备便捷的同时，能提高尼可地尔的稳定性，使尼可地尔在湿、热环境中能保持药物活性，降低毒副作用，保障患者用药的安全性及有效性。
具体实施方式
实施例1
一种稳定的尼可地尔制剂的制备方法，配方如下述表1所示：
表1
制备步骤：(1)填充剂的粒径范围为20μm-400μm，优选粒径在20μm-160μm的无水乳糖；(2)将十八醇放入研钵中研磨，用40目筛网过滤后得到高级醇混合粉末；(3)按上述表1称取各组分，置于自封袋中混合，制成混合物，检测混合物含量均匀度，含量均匀度结果参照表11，然后通过压片机将混合物压片成型制成尼可地尔制剂，每片尼可地尔制剂重50mg，每片尼可地尔制剂含尼可地尔5mg。
实施例2
一种稳定的尼可地尔制剂的制备方法，配方如下述表2所示：
表2
制备步骤：(1)填充剂的粒径范围为20μm-400μm，优选粒径在100μm-250μm的无水乳糖；(2)将十八醇放入研钵中研磨，用40目筛网过滤后得到高级醇混合粉末；(3)按上述表2称取各组分，置于料斗混合机中混合，制成混合物，检测混合物含量均匀度，含量均匀度结果参照表11，然后通过压片机将混合物压片成型制成尼可地尔制剂，每片尼可地尔制剂重50mg，每片尼可地尔制剂含尼可地尔5mg。
实施例3
一种稳定的尼可地尔制剂的制备方法，配方如下述表3所示：
表3
制备步骤：(1)填充剂的粒径范围为20μm-400μm，优选粒径在50μm-200μm的无水乳糖；(2)将十八醇放入研钵中研磨，用40目筛网过滤后得到高级醇混合粉末；(3)按上述表3称取各组分，置于料斗混合机中混合，制成混合物，检测混合物含量均匀度，含量均匀度结果参照表11，然后通过压片机将混合物压片成型制成尼可地尔制剂，每片尼可地尔制剂重50mg，每片尼可地尔制剂含尼可地尔5mg。
实施例4
一种稳定的尼可地尔制剂的制备方法，配方如下述表4所示：
表4
制备步骤：(1)填充剂的粒径范围为20μm-400μm，优选粒径在200μm-400μm的无水乳糖；(2)将十八醇放入研钵中研磨，用40目筛网过滤后得到高级醇混合粉末；(3)按上述表4称取各组分，置于料斗混合机中混合，制成混合物，检测混合物含量均匀度，含量均匀度结果参照表11，然后通过压片机将混合物压片成型制成尼可地尔制剂，每片尼可地尔制剂重50mg，每片尼可地尔制剂含尼可地尔5mg。
实施例5
一种稳定的尼可地尔制剂的制备方法，配方如下述表5所示：
表5
制备步骤：(1)填充剂的粒径范围为20μm-400μm，优选粒径在100μm-400μm的无水乳糖；(2)将十八醇放入研钵中研磨，用40目筛网过滤后得到高级醇混合粉末；(3)按上述表5称取各组分，置于料斗混合机中混合，制成混合物，检测混合物含量均匀度，含量均匀度结果参照表11，然后通过压片机将混合物压片成型制成尼可地尔制剂，每片尼可地尔制剂重50mg，每片尼可地尔制剂含尼可地尔5mg。
实施例6
一种稳定的尼可地尔制剂的制备方法，配方如下述表6所示：
表6
制备步骤：(1)填充剂的粒径范围为20μm-400μm，优选粒径在20μm-250μm的无水乳糖；(2)将十八醇放入研钵中研磨，用40目筛网过滤后得到高级醇混合粉末；(3)按上述表6称取各组分，置于料斗混合机中混合，制成混合物，检测混合物含量均匀度，含量均匀度结果参照表11，然后通过压片机将混合物压片成型制成尼可地尔制剂，每片尼可地尔制剂重50mg，每片尼可地尔制剂含尼可地尔5mg。
实施例7
一种稳定的尼可地尔制剂的制备方法，配方如下述表7所示：
表7
制备步骤：(1)填充剂的粒径范围为20μm-400μm，优选粒径在20μm-250μm的微晶纤维素；(2)将十八醇放入研钵中研磨，用40目筛网过滤后得到高级醇混合粉末，(3)按上述表7称取各组分，置于料斗混合机中混合，制成混合物，检测混合物含量均匀度，含量均匀度结果参照表11，然后通过压片机将混合物压片成型制成尼可地尔制剂，每片尼可地尔制剂重50mg，每片尼可地尔制剂含尼可地尔5mg。
实施例8
一种稳定的尼可地尔制剂的制备方法，配方如下述表8所示：
表8
制备步骤：(1)填充剂的粒径范围为20μm-400μm，优选粒径在200μm-400μm的微晶纤维素；(2)将十八醇放入研钵中研磨，用40目筛网过滤后得到高级醇混合粉末；(3)按上述表8称取各组分，置于料斗混合机中混合，制成混合物，检测混合物含量均匀度，含量均匀度结果参照表11，然后通过压片机将混合物压片成型制成尼可地尔制剂，每片尼可地尔制剂重50mg，每片尼可地尔制剂含尼可地尔5mg。
对比例1
一种市面上的尼可地尔制剂的制备方法，配方如下述表9所示：
表9
制备步骤：(1)将甘露醇气流粉碎5min，平均粒度小于10μm，优选粒径D90为9.5μm；(2)将十八醇放入研钵中研磨，用40目筛网过滤后得到高级醇混合粉末；(3)按上述表9称取各组分，置于料斗混合机中混合，制成混合物，检测混合物含量均匀度，含量均匀度结果参照表11，然后通过压片机将混合物压片成型制成尼可地尔制剂。
对比例2
一种市面上的尼可地尔制剂的制备方法，配方如下述表10所示：
表10
制备步骤：(1)将D-甘露醇粉碎5min，然后称取50g粉碎后D-甘露醇，加入10g纯化水混合均匀，过40目筛，在50℃干燥30min，再过40目筛，得到D-甘露醇颗粒；(2)将十八醇放入研钵中研磨，用40目筛网过滤后得到高级醇混合粉末；(3)按上述表10称取尼可地尔、玉米淀粉、D-甘露醇颗粒、十八醇、羧甲基纤维素钙、硬脂酸钙，置于自封袋中混合，制成混合物，检测混合物含量均匀度，含量均匀度结果参照表11，然后通过压片机将混合物压片成型制成尼可地尔制剂。
实施例1～8和对比例1～2的混合物含量均匀度通过平均含量和RSD来表征，检测结果如下述表11所示：
表11
| 编号 | 平均含量(％) | RSD(％) |
| 实施例1 | 102.89 | 2.3 |
| 实施例2 | 96.60 | 1.1 |
| 实施例3 | 97.66 | 1.7 |
| 实施例4 | 97.02 | 2.1 |
| 实施例5 | 98.45 | 2.6 |
| 实施例6 | 97.1 | 2.9 |
| 实施例7 | 96.98 | 1.3 |
| 实施例8 | 101.68 | 2.1 |
| 对比例1 | 107.94 | 8.7 |
| 对比例2 | 95.61 | 24.3 |
本发明制备的尼可地尔制剂RSD值均小于3％，混合更加均匀，有利于采用简单且可避免湿、热影响的粉末直接压片工艺。
取实施例1～8、参比制剂、市面上现有的尼可地尔制剂作为对比例3～7制成样品，将样品在40℃、75％RH条件下裸露放置30天后检测样品的有效成分含量和总杂含量，参比制剂和对比例3～7的规格如表12所示，检测结果如下述表13所示：
表12
| 编号 | 规格 |
| 参比制剂 | 5mg |
| 对比例3 | 5mg |
| 对比例4 | 5mg |
| 对比例5 | 5mg |
| 对比例6 | 5mg |
| 对比例7 | 5mg |
表13
在40℃、75％RH条件下裸露放置30天后本发明制备的尼可地尔制剂的有效成分含量能达到60％以上，总杂含量低于30％，能达到17.26％；相比较，对比例3～7的有效成分含量低于50％，总杂含量超过40％，这说明本发明制备的尼可地尔制剂更加稳定，尼可地尔在湿、热环境中能保持药物活性，降低毒副作用，保障患者用药的安全性及有效性。
取实施例1～8、参比制剂、市面上现有的尼可地尔制剂作为对比例3～7制成样品，将样品在40℃、75％RH条件下带有包装放置6个月后检测样品的有效成分含量和总杂含量，参比制剂和对比例3～7的规格如表12所示，实施例1～8的包装材料包括：PVC/PE/PVDC复合硬片、铝箔、干燥剂、防潮袋，参比制剂和对比例3～7的包装材料包括：铝塑板、干燥剂、防潮袋，检测结果如下述表14所示：
表14
在40℃、75％RH条件下带包装放置6个月后本发明制备的尼可地尔制剂的有效成分含量能达到90％以上，总杂含量低于2％，能达到0.56％；相比较，对比例3～7的有效成分含量低于77％，总杂含量超过19％，能达到35.69％，这说明本发明制备的尼可地尔制剂更加稳定，尼可地尔在湿、热环境中能保持药物活性，降低毒副作用，保障患者用药的安全性及有效性。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种稳定的尼可地尔制剂的制备方法，其特征在于，该制备方法包括：高级醇研磨为高级醇混合粉末，将尼可地尔、崩解剂、润滑剂、填充剂、高级醇混合粉末通过直接压片法制成尼可地尔制剂。
2.根据权利要求1所述的稳定的尼可地尔制剂的制备方法，其特征在于，所述填充剂包括无水乳糖、微晶纤维、玉米淀粉中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的稳定的尼可地尔制剂的制备方法，其特征在于，所述填充剂的粒径范围为20μm-400μm。
4.根据权利要求1所述的稳定的尼可地尔制剂的制备方法，其特征在于，所述高级醇包括十八醇，所述十八醇用于提高尼可地尔制剂的稳定性。
5.根据权利要求1所述的稳定的尼可地尔制剂的制备方法，其特征在于，所述崩解剂包括羧甲基纤维素钙。
6.根据权利要求1所述的稳定的尼可地尔制剂的制备方法，其特征在于，所述润滑剂包括硬脂酸钙。
7.根据权利要求4所述的稳定的尼可地尔制剂的制备方法，其特征在于，所述高级醇的含量至少是所述尼可地尔制剂总量的0.5％。
8.根据权利要求1所述的稳定的尼可地尔制剂的制备方法，其特征在于，将高级醇放入研钵中研磨，用40目筛网过滤后得到高级醇混合粉末，所述直接压片法的步骤为将尼可地尔、崩解剂、润滑剂、填充剂、高级醇混合粉末混合，制成混合物，通过压片机将混合物压片成型制成尼可地尔制剂。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的稳定的尼可地尔制剂的制备方法，其特征在于，所述尼可地尔质量百分比为10％，崩解剂质量百分比为5％，润滑剂质量百分比为1.5～4％，填充剂质量百分比为79～82％，高级醇混合粉末质量百分比为1.5％。
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| CN87100285A (zh) * | 1986-01-17 | 1987-08-19 | 中外制药株式会社 | 生产稳定的尼柯地尔制剂的方法 |
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