CN115279782A - 白介素-23受体的肽抑制剂及其用于治疗炎性疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了白介素‑23受体的新型肽抑制剂，以及使用这些肽抑制剂治疗或预防多种疾病和障碍，包括炎性肠病的相关组合物和方法。

Description

白介素-23受体的肽抑制剂及其用于治疗炎性疾病的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年1月15日提交的美国临时申请62/961,618的优先权，该临时申请全文并入本文以用于所有目的。
序列表
本申请经由EFS-Web以电子方式提交，并且包括.txt格式的以电子方式提交的序列表。该.txt文件含有2021年1月14日创建的标题为“056365_514001WO_Sequence_Listing_ST25.txt”且大小为约230千字节的序列表。该.txt文件中所含的序列表是本说明书的一部分并且全文以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及白介素-23受体(IL-23R)的新型肽抑制剂，以及其用于治疗或预防多种疾病和障碍，包括炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和银屑病的用途。
背景技术
白介素-23(IL-23)细胞因子已经被认为在自身免疫性炎症及相关疾病和障碍(诸如多发性硬化症、哮喘、类风湿性关节炎、银屑病和炎性肠病(IBD)，例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)的发病机理中起关键作用。IBD的急性和慢性小鼠模型的研究揭示了IL-23R和下游效应细胞因子在疾病发病机理中的主要作用。IL-23R在各种适应性和先天性免疫细胞上表达，该细胞包括在肠中大量发现的Th17细胞、γδT细胞、自然杀伤(NK)细胞、树突状细胞、巨噬细胞和先天淋巴样细胞。在肠粘膜表面处，发现IL-23R的基因表达和蛋白质水平在IBD患者中升高。据信，IL-23通过促进产生IL-6、IL-17和肿瘤坏死因子(TNF)的致病性CD4+T细胞群的发育来介导这种效应。
IL-23的产生在肠中很丰富，其中据信它在通过对T辅助1(Th1)和Th17相关细胞因子的影响，通过肠道炎症的T细胞依赖性和T细胞非依赖性途径来调节耐受性与免疫之间的平衡方面，以及在限制肠道中的调节性T细胞应答方面起关键作用，从而利于炎症。另外，已经将IL-23受体(IL-23R)中的多态性与对炎性肠病(IBD)的敏感性相关联，从而进一步确定IL-23途径在肠道稳态中的关键作用。
银屑病，一种影响一般群体的约2％-3％的慢性皮肤病已被证实由身体的T细胞炎症应答机制介导。Il-23具有被认为是在银屑病发病机理中的关键作用因子的若干白介素中的一种，据称经由诱导白介素-17、调节T记忆细胞和激活巨噬细胞来维持慢性自身免疫性炎症。已经证实IL-23和IL-23R的表达在银屑病患者的组织中增加，并且中和IL-23的抗体在银屑病动物模型中显示出对银屑病发展的IL-23依赖性抑制。
IL-23是由独特的p19亚基和与IL-12共有的p40亚基构成的异二聚体，IL-12是参与产生干扰素γ(IFN-γ)的T辅助1(TH1)细胞的发育的细胞因子。尽管IL-23和IL-12两者均含有p40亚基，但它们具有不同的表型特性。例如，缺乏IL-12的动物易患炎症性自身免疫性疾病，而缺乏IL-23的动物具有抗性，这可能是由于在缺乏IL-23的动物的CNS中产生IL-6、IL-17和TNF的CD4+T细胞的数目减少。IL-23与IL-23R结合，IL-23R是由IL-12Rβ1和IL-23R亚基构成的异二聚体受体。IL-23与IL-23R的结合激活Jak-stat信号传导分子、Jak2、Tyk2以及Stat1、Stat 3、Stat 4和Stat 5，但是Stat4激活明显较弱并且与IL-12相比，响应于IL-23形成不同的DNA结合性Stat复合物。IL-23R组成型地与Jak2缔合并且以配体依赖性方式与Stat3缔合。与主要作用于原初CD4(+)T细胞上的IL-12大不相同，IL-23优先作用于记忆CD4(+)T细胞上。
已经做出努力鉴定抑制IL-23途径的治疗部分，以用于治疗IL-23相关疾病和障碍。已经鉴定出与IL-23或IL-23R结合的多种抗体，包括优特克单抗(ustekinumab)，一种结合IL-23的p40亚基的抗体，已被批准用于治疗中度至重度斑块型银屑病、活动性银屑病关节炎、中度至重度活动性克罗恩氏病以及中度至重度活动性溃疡性结肠炎。最近，已经鉴定出与IL-23R结合并抑制IL-23与IL-23R的结合的多肽抑制剂(参见，例如美国专利申请公布US2013/0029907)。在克罗恩氏病或银屑病中用布雷奴单抗(briakinumab)(其也靶向共同的p40亚基)和替拉珠单抗(tildrakizumab)、古塞库单抗(guselkumab)、MEDI2070和BI-655066(其靶向IL-23的独特p19亚基)进行的临床试验突出了IL-23信号传导阻滞在治疗人类炎性疾病中的潜力。虽然这些发现是有前景的，但是关于鉴定优先靶向肠中的IL-23途径的稳定和选择性试剂的挑战仍然存在，该试剂可用于治疗肠道炎症，诸如肠道疾病，包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和相关障碍。
显然，本领域仍然需要靶向IL-23途径的新治疗剂，该新治疗剂可用于治疗和预防IL-23相关疾病，包括与肠道中的自身免疫性炎症相关的那些疾病。另外，用于对来自肠道的腔侧的IL-23R特异性靶向的化合物和方法可以为患有肠道组织局部炎症的IBD患者提供治疗益处。本发明通过提供结合IL-23R以抑制IL-23结合和信号传导并且适合于口服施用的新型肽抑制剂来解决这些需要。
发明内容
本发明尤其提供了IL-23R的新型肽抑制剂和相关的使用方法。
在第一方面，本发明提供了一种白介素-23受体的单环肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中肽抑制剂包含式(I)的氨基酸序列或由式(I)的氨基酸序列组成：
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16 (I)
其中
X3不存在或为任何氨基酸；
每个X4、X5和X6独立地为任何氨基酸；
X7为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp；
X8为Gln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeLys(Ac)、β-homoGln、Cit、Glu、Phe、Paf(Ac)、Phe4NH2Ac、Asn、Thr、Val、Aib、α-MeGln、α-MeAsn、Lys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)、1-Nal、2-Nal或Trp；
X9为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；
X10为未取代的Phe，或者被卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羧基、甲酰胺基、2-氨基乙氧基或2-乙酰基氨基乙氧基取代的Phe，AEF、AEF(Ac)、AEF(BH)、AEF(Boc)、AEF(Me)2、bMeRPhe、Phe42ae-乙基、Phe42aeSMSB、Phe4Pip；
X11为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp；
X12为4二FAchx、Achx、Acpx、AmeK(Boc)、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala、1-氨基环己基Ala(Achc)、Acvc、Lys或Aib；
X13和X14独立地为任何氨基酸；
i)X16不存在；并且X15为His、Phe-4F、Phe_3OH、ameF、Aib、THP、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、a-MePhe、取代的a-MePhe、Trp、取代的Trp、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn；
前提条件是肽抑制剂不是：
Ac-[Pen]-NT-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-NH2(SEQ ID NO:151)；或
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:201)；或
ii)X16为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn；并且X15为任何氨基酸；
前提条件是肽抑制剂不是：
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-[(D)Tyr]-NH2(SEQ ID NO:202)；
或
iii)肽是
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[3-Quin]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu)]-NH2(SEQ ID NO:1)；
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-NH2(SEQ ID NO:64)；
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-NH2(SEQ ID NO:65)；
Ac-[Pen]-N-[(D)Dap]-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-NH2(SEQ ID NO:72)；
Ac-[Pen]-N-[(D)Lys]-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-NH2(SEQ ID NO:73)；
Ac-[Pen]-N-[(D)Asp]-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-NH2(SEQ ID NO:74)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib-Ahx]-NH2(SEQ ID NO:70)；
[丙_酸]-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[N-Me-bAla]-NH2(SEQ ID NO:8)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[N-Me-bAla]-NH2(SEQ ID NO:14)；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[aMeGlu]-N-[aMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:44)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[aMeGlu]-N-[aMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:150、44)；或
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[aMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:151)；
并且
其中肽抑制剂经由Abu-Cys硫醚键或Pen-Pen二硫键环化；
并且
其中X4和X9形成二硫键或硫醚键；
并且
其中肽抑制剂抑制白介素-23(IL-23)与IL-23受体的结合。
在第二方面，本发明提供了一种白介素-23受体的单环肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中肽抑制剂包含式(II)的氨基酸序列或由式(II)的氨基酸序列组成：
X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16 (II)
其中X7-X16如针对式(I)所述；
X4为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；
X5为Cit、Glu、Gly、Leu、Ile、β-Ala、Ala、Lys、Asn、Pro、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、Lys(Ac)、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)、Gln、Asp或Cys；
X6为Thr、Aib、Asp、Dab、Gly、Pro、Ser、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、α-MeThr、α-MeSer或Val；
其中肽抑制剂经由X4与X9之间的键环化，并且
其中肽抑制剂抑制白介素-23(IL-23)与IL-23受体的结合。
在某些实施方案中，X15为His、Phe_4F、Phe_3OH、ameF、Aib、THP、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、a-MePhe、取代的a-MePhe、Trp、取代的Trp、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn；并且X16不存在。
在某些实施方案中，X15为任何氨基酸；并且X16为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn。
在某些实施方案中，X15为任何氨基酸；并且X16为Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn。
在某些实施方案中，N-取代的Asn为(N-Me)Asn、(N-Et)Asn、(N-n-Pr)Asn、(N-iPr)Asn、(N-iBu)Asn、(N-nBu)Asn、(N-tBu)Asn、(N-苄基)Asn、(N-Ph)Asn、(N-2-氨基苯基)Asn、(N-3-氨基苯基)Asn、(N-4-氨基苯基)Asn、(N-pyr)Asn、(N-3-Pyz)Asn、(N-4-Pyz)Asn、(N-pip)Asn、(N-5-吲哚基)Asn、(N-丙基酰胺基)Asn或(N-咪唑-2-基)Asn。
在某些实施方案中，X5为Cit、Glu、Gly、Lys、Asn、Pro、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、Lys(Ac)、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)、Gln、Asp或Cys。在某些实施方案中，X5为Cit、Glu、Gly、Leu、Ile、β-Ala、Ala、Lys、Asn、Pro、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、Lys(Ac)、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)、Gln、Asp或Cys。
在某些实施方案中，X8为Gln、α-Me-Lys、α-MeLeu、α-MeLys(Ac)、β-homoGln、Cit、Glu、Phe、Paf(Ac)、Phe4NH2Ac、Asn、Thr、Val、Aib、α-MeGln、α-MeAsn、Lys(Ac)、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)、1-Nal、2-Nal或Trp。在某些实施方案中，X8为Gln、α-Me-Lys、α-MeLeu、α-MeLys(Ac)、β-homoGln、Cit、Glu、Phe、Paf(Ac)、Phe4NH2Ac、Asn、Thr、Val、Aib、α-MeGln、α-MeAsn、Lys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)、1-Nal、2-Nal或Trp。
在一个实施方案中，X4为Abu，并且X9为Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen或Pen。在另一个实施方案中，X4为Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen或Pen；并且X9为Abu。在另一个实施方案中，每个X4和X9独立地为Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen或Pen。在另一个实施方案中，每个X4和X9为Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen或Pen。
在一个特定方面，本发明提供了一种白介素-23受体的单环肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中肽抑制剂包含式(XIa)或(XIb)的氨基酸序列或由式(XIa)或(XIb)的氨基酸序列组成：
Pen-Asn-Thr-W’-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(XIa)(SEQ ID NO:323)，或
Pen-Asn-Thr-W-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-W’-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(XIb)(SEQID NO:324)
其中X15和X16如本文所述，并且W’为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp；并且肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化。
在另一个特定方面，本发明提供了一种白介素-23受体的单环肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中肽抑制剂包含式(XIc)或(XId)的氨基酸序列或由式(XIc)或(XId)的氨基酸序列组成：
Abu-Asn-Thr-W’-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(XIc)(SEQ ID NO:325)，或
Abu-Asn-Thr-W-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-W’-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(XId)(SEQID NO:326)，
其中X15和X16如本文所述，并且W’为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp；并且肽抑制剂经由Abu-Cys硫醚键环化。
在另一个特定方面，本发明提供了一种白介素-23受体的单环肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中肽抑制剂包含式(XIe)或(XIf)的氨基酸序列或由式(XIe)或(XIf)的氨基酸序列组成：
Abu-Asn-Thr-W’-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(XIe)(SEQ ID NO:327)，或
Abu-Asn-Thr-W-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-W’-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(XIf)(SEQID NO:328)，
其中X15和X16如本文所述，并且W’为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp；并且肽抑制剂经由Abu-Pen硫醚键环化。
在另一个特定方面，本发明提供了一种白介素-23受体的单环肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中肽抑制剂包含式(Z)的氨基酸序列或由式(Z)的氨基酸序列组成：
R1-X-R2(Z)
或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R1为键、氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基、C1-C6烷基、C1-C20烷酰基，并且包括单独的或作为前述项中的任一者的间隔基的聚乙二醇化型式；X为式(I)的氨基酸序列、式(II)至(XIf)的氨基酸序列或表E1中所示的氨基酸序列；并且R2为OH或NH2。
在本文公开的任何肽抑制剂(包括包含式(I)至(XIf)的氨基酸序列的肽抑制剂)的特定实施方案中，X4为Pen并且X9为Pen，并且键为二硫键。
在特定实施方案中，本文所述的任何肽抑制剂包含缀合至肽抑制剂的一个或多个半衰期延长部分和/或一个或多个接头部分。在特定实施方案中，半衰期延长部分经由一个或多个接头部分缀合至肽抑制剂。
在某些实施方案中，本文所述的任何肽抑制剂还包含缀合的化学取代基。在特定实施方案中，缀合的化学取代基是亲脂性取代基或聚合物部分，例如Ac、Palm、γGlu-Palm、异Glu-Palm、PEG2-Ac、PEG4-异Glu-Palm、(PEG)5-Palm、琥珀酸、戊二酸、焦戊二酸、苯甲酸、IVA、辛酸、1,4二氨基丁烷、异丁基、Alexa488、Alexa647或生物素。在某些实施方案中，缀合的化学取代基是分子质量为400Da至40,000Da的聚乙二醇。在特定实施方案中，肽在X8处缀合。在另一个特定实施方案中，肽在X9处缀合。在一个更特定的实施方案中，肽在X10处缀合。
在相关方面，本发明包括一种白介素-23受体的肽二聚体抑制剂，其中肽二聚体抑制剂包含经由一个或多个接头部分连接的两个肽单体亚基，其中每个肽单体亚基包含式(I)、式(II)至(XIf)的序列或者本文所示的任何其他序列或结构。在某些实施方案中，一个或两个肽单体亚基经由X4与X9之间的分子内键环化。在某些实施方案中，一个或两个分子内键是二硫键或硫醚键。在某些实施方案中，接头是表2中所示或本文所述的那些接头中的任一种。在某些实施方案中，接头部分是二乙二醇接头、亚氨基二乙酸(IDA)接头、β-Ala-亚氨基二乙酸(β-Ala-IDA)接头或PEG接头。在特定实施方案中，每个肽单体亚基的N端通过接头部分连接。在特定实施方案中，每个肽单体亚基的C端通过接头部分连接。在某些实施方案中，接头将肽单体亚基中的至少一个肽单体亚基的内部氨基酸残基连接到另一个肽单体亚基的N端、C端或内部氨基酸残基。
在另一相关方面，本发明包括一种多核苷酸，该多核苷酸包含编码本发明的肽抑制剂或本发明的肽二聚体抑制剂中的一个或两个肽单体亚基的序列。本发明还包括包含多核苷酸的载体。
在另一方面，本发明包括一种药物组合物，该药物组合物包含本发明的肽抑制剂或肽二聚体抑制剂，以及药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。在特定实施方案中，药物组合物包含肠溶衣。在某些实施方案中，肠溶衣保护药物组合物并且在受试者的下胃肠***内释放药物组合物。
在另一方面，本发明包括一种用于治疗或预防受试者中与IL-23信号传导相关的疾病的方法，该疾病包括但不限于炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、乳糜泻(非热带口炎性腹泻)、与血清阴性关节病相关的肠病、显微镜结肠炎、胶原性结肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、与放射疗法或化学疗法相关的结肠炎、如同白细胞黏附缺陷-1中与先天性免疫障碍相关的结肠炎、慢性肉芽肿病、1b型糖原贮积症、Hermansky-Pudlak综合征、Chediak-Higashi综合征和Wiskott-Aldrich综合征、直肠结肠切除术和回肠肛管吻合术后引起的结肠袋炎、胃肠癌、胰腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、乳腺炎、胆囊炎、胆管炎、胆管周炎、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、银屑病或移植物抗宿主病的方法，该方法包括向受试者提供有效量的本发明的肽抑制剂或药物组合物。在某些实施方案中，炎性肠病为溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。在特定实施方案中，肽抑制剂或肽二聚体抑制剂抑制白介素-23(IL-23)与白介素-23受体(IL-23R)的结合。在某些实施方案中，药物组合物通过口服、静脉内、腹膜、皮内、皮下、肌肉内、鞘内、吸入、汽化、雾化、舌下、经颊、肠胃外、直肠、眼内、吸入、***或局部施用途径提供给受试者。在特定实施方案中，药物组合物经口服提供以用于治疗炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病。在某些实施方案中，药物组合物经局部、肠胃外、静脉内、皮下、腹膜或静脉内提供给受试者以用于治疗银屑病。
具体实施方式
定义
除非本文另有定义，否则本申请中使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。通常，本文所述的化学、分子生物学、细胞和癌症生物学、免疫学、微生物学、药理学及蛋白质和核酸化学结合使用的命名法及它们的技术是本领域众所周知且常用的那些。
如本文所用，除非另有说明，否则以下术语具有赋予它们的含义。
在本说明书全篇，词语“包括”或诸如“包含”或“含有”的变型形式将被理解为暗示包括所陈述的整数(或组分)或者整数(或组分)的组，但不排除任何其他整数(或组分)或者整数(或组分)的组。
除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指代。
术语“包括”用于意指“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。
术语“患者”、“受试者”和“个体”可以互换使用并且是指人或非人动物。这些术语包括哺乳动物，诸如人、灵长类动物、家畜动物(例如牛、猪)、伴侣动物(例如，犬、猫)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。
如本文所用，术语“肽”广义地指通过肽键联接在一起的两个或更多个氨基酸的序列。应当理解，该术语不暗指氨基酸聚合物的具体长度，也不旨在暗示或区分多肽是使用重组技术、化学或酶促合成产生的，还是天然存在的。术语肽包括环状肽。
如本文所用，表述“序列同一性”、“百分比同一性”、“百分比同源性”，或例如包含“与......具有50％同一性的序列”是指在比较窗口上在基于核苷酸的基础上或在氨基酸的基础上序列具有同一性的程度。因此，“序列同一性百分比”可以通过以下方式计算：将比较窗口上两个最佳比对的序列进行比较，确定两个序列中出现相同核酸碱基(例如，A、T、C、G、I)或相同氨基酸残基(例如，Ala、Pro、Ser、Thr、Gly、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Lys、Arg、His、Asp、Glu、Asn、Gln、Cys和Met)的位置的数目以得到匹配位置的数目，将匹配位置的数目除以比较窗口中的位置总数(即，窗口大小)，并且将结果乘以100以得到序列同一性百分比。
序列之间的序列相似性或序列同一性(术语在本文中可互换使用)的计算可以如下进行。为了确定两个氨基酸序列或两个核酸序列的百分比同一性，可以以最佳比较目的对序列进行比对(例如，为了最佳比对可以在第一和第二氨基酸或核酸序列中的一个或两个中引入空位并且出于比较目的可以忽略非同源序列)。在某些实施方案中，出于比较目的比对的参考序列的长度为参考序列长度的至少30％，优选地至少40％，更优选地至少50％、60％且甚至更优选地至少70％、80％、90％、100％。然后比较对应氨基酸位置或核苷酸位置处的氨基酸残基或核苷酸。当第一序列中的位置被与第二序列中的相应位置相同的氨基酸残基或核苷酸占据时，则分子在该位置处是相同的。
两个序列之间的百分比同一性是序列所共有的相同位置数目的函数，考虑到空位的数目和每个空位的长度，需要引入这些参数用于两个序列的最佳比对。
序列的比较和两个序列之间的百分比同一性的确定可以使用数学算法来实现。在一些实施方案中，两个氨基酸序列之间的百分比同一性使用Needleman和Wunsch(1970,J.Mol.Biol.48:444-453)算法(该算法已并入GCG软件包的GAP程序中)，使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵以及16、14、12、10、8、6、或4的空位权重和1、2、3、4、5、或6的长度权重来确定。在又一个优选实施方案中，两个核苷酸序列之间的百分比同一性使用GCG软件包中的GAP程序，使用NWSgapdna.CMP矩阵和40、50、60、70或80的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重来确定。另一组示例性的参数包括Blosum 62评分矩阵，其空位罚分为12，空位延伸罚分为4，且移码空位罚分为5。两个氨基酸或核苷酸序列之间的百分比同一性也可以使用E.Meyers和W.Miller(1989,Cabios,4:11-17)的算法(该算法已经并入ALIGN程序(版本2.0)中)，使用PAM120加权残基表、空位长度罚分12和空位罚分4来确定。
本文所述的肽序列可以用作“查询序列”，以针对公共数据库进行检索，以例如鉴定其他家族成员或相关序列。此类检索可以使用Altschul等人的NBLAST和XBLAST程序(2.0版)进行(1990,J.Mol.Biol,215:403-10)。BLAST核苷酸检索可以用NBLAST程序、得分＝100、字长＝12进行以获得与本发明的核酸分子同源的核苷酸序列。BLAST蛋白质检索可以用XBLAST程序、得分＝50、字长＝3进行以获得与本发明的蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的空位比对，可如Altschul等人所述利用空位BLAST(NucleicAcids Res.25:3389-3402,1997)。当利用BLAST和空位BLAST程序时，可以使用相应程序(例如，XBLAST和NBLAST)的默认参数。
如本文所用，术语“保守取代”表示一个或多个氨基酸被另一种生物学类似的残基置换。示例包括取代具有类似特征的氨基酸残基，例如小氨基酸、酸性氨基酸、极性氨基酸、碱性氨基酸、疏水性氨基酸和芳族氨基酸。参见，例如下表。在本发明的一些实施方案中，一个或多个Met残基被正亮氨酸(Nle)取代，正亮氨酸是Met的生物电子等排体(bioisostere)，但与Met完全不同，不易氧化。通常在内源性、哺乳动物肽和蛋白质中未发现的残基的保守取代的另一个示例是Arg或Lys被例如鸟氨酸、刀豆氨酸、氨乙基半胱氨酸或另一碱性氨基酸保守取代。在一些实施方案中，本发明的肽类似物的一个或多个半胱氨酸可以被另一残基(诸如丝氨酸)取代。关于肽和蛋白质中表型沉默取代的进一步信息，参见，例如Bowie等人，Science 247,1306-1310,1990。在下面的方案中，按照物理化学特性对氨基酸的保守取代进行分组。I：中性、亲水性，II：酸和酰胺，III：碱性，IV：疏水性，V：芳族、大体积氨基酸。
I II III IV V
A N H M F
S D R L Y
T E K I W
P Q V
G C
在下面的方案中，按照物理化学特性对氨基酸的保守取代进行分组。VI：中性或疏水性，VII：酸性，VIII：碱性，IX：极性，X：芳族。
VI VII VIII IX X
A E H M F
L D R S Y
I K T W
P C
G N
V Q
如本文所用的术语“氨基酸”或“任何氨基酸”是指任何和所有氨基酸，包括天然存在的氨基酸(例如，a-氨基酸)、非天然氨基酸、经修饰的氨基酸和非天然氨基酸。其包括D-氨基酸和L-氨基酸两种。天然氨基酸包括在自然界中发现的那些氨基酸，例如，组合成肽链以形成大量蛋白质的构造嵌段的23种氨基酸。这些主要是L立体异构体，但是在细菌包膜和一些抗生素中出现几种D-氨基酸。上表中列出了20种“标准的”天然氨基酸。“非标准的”天然氨基酸是吡咯赖氨酸(在产甲烷生物和其他真核生物中发现的)、硒代半胱氨酸(存在于许多非真核生物以及大多数真核生物中)和N-甲酰甲硫氨酸(在细菌、线粒体和叶绿体中由起始密码子AUG编码的)。“不是天然的”或“非天然”氨基酸是天然存在或化学合成的非蛋白原氨基酸(即，并非在遗传密码中天然编码或发现的那些)。已知超过140种非天然氨基酸并且可能有成千上万的组合。“非天然”氨基酸的示例包括β-氨基酸(β3和β2)、高氨基酸、脯氨酸和丙酮酸衍生物、3-取代的丙氨酸衍生物、甘氨酸衍生物、环取代的苯丙氨酸和酪氨酸衍生物、线性核心氨基酸、二氨基酸、D-氨基酸、α-甲基氨基酸和N-甲基氨基酸。不是天然的或非天然氨基酸还包括经修饰的氨基酸。“经修饰的”氨基酸包括已经化学修饰为包括氨基酸上并非天然存在的一个基团、多个基团或化学部分的氨基酸(例如，天然氨基酸)。根据某些实施方案，肽抑制剂包含介于肽抑制剂中存在的两个氨基酸残基之间的分子内键。应理解，形成该键的氨基酸残基当彼此结合时，与彼此不键合时相比，将稍微改变。对特定氨基酸的提及意指涵盖呈其未键合状态和键合状态两种的氨基酸。例如，呈其未键合形式的氨基酸残基高丝氨酸(hSer)或高丝氨酸(Cl)当参与根据本发明的分子内键时可以采取2-氨基丁酸(Abu)的形式。本发明包括在X4与X9之间含有交联的肽抑制剂，以及例如在交联形成之前在X4与X9之间不含交联的肽抑制剂。因此，名称hSer和Abu旨在指示相同的氨基酸并且可互换使用。
大多数情况下，本文使用的天然存在的和非天然存在的氨基酰基残基的名称遵循IUPAC有机化学命名委员会和IUPAC-IUB生物化学命名委员会建议的如“Nomenclature ofα-Amino Acids(Recommendations,1974)”Biochemistry,14(2),(1975)中所示的命名约定。就本说明书和所附权利要求中采用的氨基酸和氨基酰基残基的名称和缩写与那些建议不同来说，将使其让读者明白。下面在下表1中定义了可用于描述本发明的一些缩写。
表1.非天然氨基酸和化学部分的缩写(除非说明，否则对于氨基酸衍生物而言，全 部为L)
Figure BDA0003846881600000141
Figure BDA0003846881600000151
Figure BDA0003846881600000161
Figure BDA0003846881600000171
Figure BDA0003846881600000181
Figure BDA0003846881600000191
Figure BDA0003846881600000201
Figure BDA0003846881600000211
Figure BDA0003846881600000221
Figure BDA0003846881600000231
在整个本说明书中，除非天然存在的氨基酸由其全称(例如，丙氨酸、精氨酸等)提及，否则它们由其常规的三字母缩写或单字母缩写指定(例如，对于丙氨酸而言为Ala或A，对于精氨酸而言为Arg或R等)。除非另有说明，否则氨基酸的三字母缩写和单字母缩写是指所讨论的氨基酸的L-异构形式。如本文所用，术语“L-氨基酸”是指肽的“L”异构形式，并且相反地术语“D-氨基酸”是指肽的“D”异构形式(例如，Dasp、(D)Asp或D-Asp；Dphe、(D)Phe或D-Phe)。D异构形式的氨基酸残基可以取代任何L-氨基酸残基，只要肽段保留期望的功能即可。当使用单字母缩写提及时，D-氨基酸可以按照惯例以小写指示。
在较不常见或非天然存在的氨基酸的情况下，除非它们由其全称(例如，肌氨酸、鸟氨酸等)提及，否则对于其残基采用经常采用的三字符代码或四字符代码，包括Sar或Sarc(肌氨酸，即N-甲基甘氨酸)、Aib(α-氨基异丁酸)、Dab(2,4-二氨基丁酸)、Dapa(2,3-二氨基丙酸)、γ-Glu(γ-谷氨酸)、Gaba(γ-氨基丁酸)、β-Pro(吡咯烷-3-羧酸)和8Ado(8-氨基-3,6-二氧杂辛酸)、Abu(2-氨基丁酸)、βhPro(β-高脯氨酸)、βhPhe(β-高苯丙氨酸)和Bip(β,β联苯基丙氨酸)和Ida(亚氨基二乙酸)。
如本领域技术人员清楚的，本文所公开的肽序列从左到右进行显示，序列的左侧末端是肽的N端且序列的右侧末端是肽的C端。本文公开的序列是在序列的氨基端(N端)并入“Hy-”部分，并且在序列的羧基端(C端)并入“-OH”部分或“-NH2”部分的序列。在此类情况下，并且除非另有说明，否则所讨论的序列的N端处的“Hy-”部分指示与N端处游离伯氨基或仲氨基的存在相对应的氢原子，而序列的C端处的“-OH”或“–NH2”部分指示分别与C端处酰胺基(CONH2)基团的存在相对应的羟基基团或氨基基团。在本发明的每个序列中，C端“-OH”部分可以取代C端“–NH2”部分，并且反之亦然。
本领域技术人员将理解，当与另一分子结合时，某些氨基酸和其他化学部分是经修饰的。例如，氨基酸侧链当与另一氨基酸侧链形成分子内桥时可以经修饰，例如，一个或多个氢可以被去除或被键置换。因此，如本文所用，提及本发明的肽二聚体中存在的氨基酸或经修饰的氨基酸(例如，在位置X4或位置X9处)意在包括形成分子内键之前和之后肽中存在的此类氨基酸或经修饰的氨基酸的形式。
如本文所用，术语“二聚体”广义地是指包含两个或更多个单体亚基的肽。某些二聚体包含两个单体亚基，该两个单体亚基包含式(I)的序列或本文所示的序列。本发明的二聚体包括同型二聚体和异二聚体。二聚体的单体亚基可以在其C端或N端联接，或者它可以经由内部氨基酸残基联接。二聚体的每个单体亚基可以通过相同位点联接，或者每个单体亚基可以通过不同位点(例如，C端、N端或内部位点)联接。
如本文所用，术语“NH2”可以指存在于多肽的氨基端的游离氨基。如本文所用，术语“OH”可以指存在于肽的羧基端的游离羧基。此外，如本文所用的术语“Ac”是指通过多肽的C端或N端酰化进行的乙酰基保护。在本文所示的某些肽中，位于肽的C端的NH2指示氨基基团。
如本文所用，术语“羧基”是指–CO2H。
如本文所用，术语“电子等排体置换”是指具有类似于指定氨基酸的化学和/或结构特性的任何氨基酸或其他类似物部分。在某些实施方案中，电子等排体置换是保守取代或指定氨基酸的类似物。
如本文所用，术语“环化”是指多肽分子的一部分与多肽分子的另一部分联接以形成闭环，诸如通过形成二硫键或硫醚键来联接以形成闭环。
如本文所用，术语“亚基”是指接合形成二聚体肽组合物的一对多肽单体之一。
如本文所用，术语“接头部分”广义地是指能够将两个肽单体亚基联接或接合在一起以形成二聚体的化学结构。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”表示本发明的肽或化合物的盐或两性离子形式，该盐或两性离子形式是水溶性或油溶性的或可分散的，适于治疗疾病而无过度毒性、刺激和过敏反应；与合理的益处/风险比相称，并且对其预期用途有效。盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备或通过使氨基基团与合适的酸反应来单独制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸酯、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸酯、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸酯、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸酯、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同样，本发明化合物中的氨基基团可以用以下季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和联戊基硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾醇基氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基和苯乙基溴化物。可以用于形成治疗上可接受的加成盐的酸的示例包括无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。药学上可接受的盐可以适当地是选择的盐，例如酸加成盐和碱性盐中选择的盐。酸加成盐的示例包括氯化物盐、柠檬酸盐和乙酸盐。碱式盐的示例包括其中阳离子是在碱金属阳离子(诸如钠离子或钾离子)、碱土金属阳离子(诸如钙离子或镁离子)以及取代的铵离子(诸如N(R1)(R2)(R3)(R4)+型的离子)中选择的盐，其中R1、R2、R3和R4独立地通常将指定氢、任选取代的C1-6-烷基或任选取代的C2-6-烯基。相关C1-6-烷基的示例包括甲基、乙基、1-丙基和2-丙基基团。可能相关的C2-6-烯基的示例包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基。药学上可接受的盐的其他示例在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，第17版,Alfonso R.Gennaro(编辑),Mark Publishing Company,Easton,PA,USA,1985(及其最新版本)，在“Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology”，第3版中，James Swarbrick(编辑),Informa Healthcare USA(Inc.),NY,USA,2007以及在J.Pharm.Sci.66:2(1977)中有描述。同样，对于合适的盐的综述，参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use，由Stahl和Wermuth著(Wiley-VCH,2002)。其他合适的碱盐由形成无毒性盐的碱形成。代表性示例包括铝、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、酮胺(olamine)、钾、钠、氨基丁三醇和锌盐。也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
如本文所用，术语“N(α)甲基化”描述氨基酸的α胺的甲基化，通常也称为N-甲基化。
如本文所用，术语“sym甲基化”或“Arg-Me-sym”描述了精氨酸的胍基的两个氮的对称甲基化。此外，术语“asym甲基化”或“Arg-Me-asym”描述了精氨酸的胍基的单个氮的甲基化。
如本文所用，术语“酰化有机化合物”是指用于酰化氨基酸或单体或二聚体(例如在形成C端二聚体之前的单体亚基)的N端的具有羧酸官能团的各种化合物。酰化有机化合物的非限制性示例包括环丙基乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯乙酸、3-苯基丙酸、琥珀酸、戊二酸、环戊烷羧酸、3,3,3-三氟丙酸、3-氟甲基丁酸、四氢-2H-吡喃-4-羧酸。
术语“烷基”包括含有1至24个碳原子的直链或支链、非环状或环状的饱和脂族烃。代表性的饱和直链烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等，而饱和支链烷基包括但不限于异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。代表性的饱和环状烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，而不饱和环状烷基包括但不限于环戊烯基、环己烯基等。
“卤基”或“卤素”是指溴(Br)、氯(Cl)、氟(F)或碘(I)取代基。
术语“卤代烷基”包括其中至少一个氢被卤素原子置换的烷基结构。在其中两个或更多个氢原子被卤素原子置换的某些实施方案中，卤素原子全部彼此相同。在其中两个或更多个氢原子被卤素原子置换的其他实施方案中，卤素原子不全部彼此相同。
“烷氧基”基团是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
“芳氧基”基团是指(芳基)O-基团，其中芳基如本文所定义。
“羧基”意指-C(O)OH基团。
“氨基羰基”或“甲酰胺基”是指-CONH2基团。
“2-氨基乙氧基”是指-OCH2CH2-NH2基团。
“2-乙酰基氨基乙氧基”是指-OCH2CH2-N(H)C(O)Me基团。
术语“哺乳动物”是指任何哺乳动物物种，诸如人、小鼠、大鼠、狗、猫、仓鼠、豚鼠、兔、家畜等。
如本文所用，本发明的肽抑制剂的“治疗有效量”意在描述足以治疗IL-23/IL-23R相关疾病，包括但不限于本文所述的任何疾病和障碍(例如，以减少与IBD相关的炎症)的肽抑制剂的量。在特定实施方案中，治疗有效量将实现适用于任何医学治疗的期望的益处/风险比。
氨基酸的“类似物”，例如“Phe类似物”或“Tyr类似物”意指参考氨基酸的类似物。多种氨基酸类似物是已知的并且在本领域中可用，包括Phe和Tyr类似物。在某些实施方案中，氨基酸类似物，例如Phe类似物或Tyr类似物，分别与Phe或Tyr相比包含一个、两个、三个、四个或五个取代。在某些实施方案中，取代存在于氨基酸的侧链中。在某些实施方案中，Phe类似物具有结构Phe(R2)，其中R2为Hy、OH、CH3、CO2H、CONH2、CONH2OCH2CH2NH2、t-Bu、OCH2CH2NH2、苯氧基、OCH3、O烯丙基、Br、Cl、F、NH2、N3或胍基。在某些实施方案中，R2为CONH2OCH2CH2NH2、OCH3、CONH2、OCH3或CO2H。Phe类似物的示例包括但不限于：hPhe、Phe(4-OMe)、α-Me-Phe、hPhe(3,4-二甲氧基)、Phe(4-CONH2)、Phe(4-苯氧基)、Phe(4-胍基)、Phe(4-tBu)、Phe(4-CN)、Phe(4-Br)、Phe(4-OBzl)、Phe(4-NH2)、BhPhe(4-F)、Phe(4-F)、Phe(3,5二F)、Phe(CH2CO2H)、Phe(5-F)、Phe(3,4-Cl2)、Phe(3,4-F2)、Phe(4-CF3)、ββ-二PheAla、Phe(4-N3)、Phe[4-(2-氨基乙氧基)]、4-苯基苄基丙氨酸、Phe(4-CONH2)、Phe(3,4-二甲氧基)、Phe(4-CF3)、δPhe(2,3-Cl2)和Phe(2,3-F2)。Tyr类似物的示例包括但不限于：hTyr、N-Me-Tyr、Tyr(3-tBu)、Tyr(4-N3)和βhTyr。
IL-23R的肽抑制剂
全基因组关联研究(GWAS)已经证明IL-23受体(IL-23R)基因与炎性肠病(IBD)的显著关联，表明IL-23信号传导的扰动可能与这种疾病和其他炎性疾病和障碍的发病机制有关。本发明提供了通过IL-23R的拮抗作用调节IL-23途径的组合物和方法。
本发明整体涉及具有IL-23R拮抗活性的肽，包括肽单体和肽二聚体两者。在某些实施方案中，本发明证明了用于通过口服递送IL-23的拮抗剂来治疗IBD和其他疾病和障碍的新范例。IBD表示肠道组织的局部炎症；因此，当与全身方法相比时，有利的治疗剂从肠的腔侧起作用，在患病组织中产生高的药物浓度，将全身利用度减到最小并引起改善的功效和安全性。预期本发明化合物的口服施用使患病肠组织中的药物水平最大化，同时限制循环中的药物浓度，从而提供有效、安全和持久的递送以对IBD及其他疾病和障碍进行终生治疗。
在某些实施方案中，本发明涉及各种肽或包含异源单体或同型单体亚基的肽二聚体，该单体亚基通过二硫键或其他键形成环化结构。在某些实施方案中，二硫键或其他键是分子内键。肽单体抑制剂及肽二聚体抑制剂的单体亚基的环化结构已经证实会增加肽抑制剂的效力和选择性。在某些实施方案中，肽二聚体抑制剂可包括联接肽二聚体抑制剂内的两个单体肽亚基的一个或多个分子间键，例如两个Pen残基(每个肽单体亚基中一个Pen残基)之间的分子间桥。
本发明提供了与IL-23R结合的肽抑制剂，该肽抑制剂可以是单体或二聚体。在特定实施方案中，肽抑制剂抑制IL-23与IL-23R的结合。在某些实施方案中，IL-23R是人IL-23R，并且IL-23是人IL-23。在某些实施方案中，与阴性对照肽相比，本发明的肽抑制剂使IL-23与IL-23R的结合减少至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。确定结合的方法是本领域已知的，并且包括如所附实施例中所述的ELISA测定。
在某些实施方案中，本发明的肽抑制剂，例如对于抑制IL-23与IL-23R(例如，人IL-23和人IL-23R)的结合，具有的IC50>1mM，<1mM，500nM至1000nM，<500nM，<250nM，<100nM，<50nM，<25nM，<10nM，<5nM，<2nM，<1nM或<5mM。确定活性的方法是本领域已知的，并且包括所附实施例中描述的那些方法中的任何方法。
在某些实施方案中，与对照肽相比，本发明的肽抑制剂具有增加的稳定性、增加的胃肠稳定性或在受刺激的肠液(SIF)或模拟胃液(SGF)和/或在氧化还原条件(例如，DTT)下增加的稳定性。在某些实施方案中，对照肽是相同或相似长度的不相关肽。在特定实施方案中，对照肽是具有与肽抑制剂相同或高度相关的氨基酸序列(例如，>90％序列同一性)的肽。在特定实施方案中，对照肽是具有与肽抑制剂相同或高度相关的氨基酸序列(例如，>90％序列同一性)的肽，但其不具有环化结构，例如，通过对照肽内两个氨基酸残基之间的分子内键环化的结构，或不包含用于稳定的缀合物。在特定实施方案中，肽抑制剂与对照肽之间的唯一区别在于肽抑制剂包含一个或多个氨基酸取代，该一个或多个氨基酸取代将一个或多个氨基酸残基引入肽抑制剂中，其中引入的氨基残基与肽抑制剂中的另一氨基酸残基形成二硫键或硫醚键。肽二聚体抑制剂的对照的一个示例是具有与肽二聚体抑制剂中存在的单体亚基之一相同的序列的单体。包含缀合物的肽抑制剂的对照的一个示例是具有相同序列但不包括缀合部分的肽。在某些实施方案中，对照肽是对应于IL-23的与IL-23R结合的区域的肽(例如，天然存在的肽)。
确定肽的稳定性的方法是本领域已知的。在某些实施方案中，使用SIF测定确定肽抑制剂的稳定性，例如，如实施例3中所述。在某些实施方案中，使用SGF测定确定肽抑制剂的稳定性，例如，如实施例3中所述。在特定实施方案中，肽抑制剂当暴露于SIF或SGF或DTT时在一组给定条件(例如，温度)下的半衰期(例如，在SIF或SGF或DTT中)大于1分钟、大于10分钟、大于20分钟、大于30分钟、大于60分钟、大于90分钟、大于120分钟、大于3小时或大于四小时。在某些实施方案中，温度为约25℃、约4℃或约37℃，并且pH为生理pH，或pH为约7.4。
在一些实施方案中，使用本领域已知的任何合适的方法在体外测量半衰期，例如，在一些实施方案中，通过在37℃下将肽与预温热的人血清(Sigma)温育来确定本发明的肽的稳定性。样品在各个时间点取得，通常至多24小时，并且通过将肽或肽二聚体与血清蛋白分离，然后使用LC-MS分析目标肽或肽二聚体的存在来分析样品的稳定性。
在一些实施方案中，与对照肽相比，本发明的肽抑制剂表现出改善的溶解性或减少的聚集特性。溶解性可经由本领域已知的任何合适的方法确定。在一些实施方案中，用于确定溶解性的本领域已知的合适方法包括将肽在各种缓冲液(乙酸盐pH 4.0、乙酸盐pH5.0、Phos/柠檬酸盐pH 5.0、Phos柠檬酸盐pH 6.0、Phos pH 6.0、Phos pH 7.0、Phos pH7.5、强PBS pH 7.5、Tris pH 7.5、Tris pH 8.0、甘氨酸pH 9.0、水、乙酸(pH 5.0和本领域已知的其他缓冲液)中温育并使用标准技术测试聚集或溶解性。这些包括但不限于视觉沉淀、动态光散射、圆二色谱法和荧光染料以测量表面疏水性，并且例如检测聚集或原纤维形成。在一些实施方案中，改善的溶解性意指肽在给定液体中比对照肽更可溶。在一些实施方案中，减少的聚集意指肽在给定液体中在一组给定条件下具有比对照肽更少的聚集。
在某些实施方案中，对于在口服递送时在肠组织中获得高化合物浓度有利的是，本发明的肽抑制剂在胃肠(GI)环境中是稳定的。GI道中的蛋白质水解代谢由从胰腺分泌到内腔中或作为刷状缘酶产生的酶(包括蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、弹性蛋白酶、氨基肽酶和羧肽酶A/B)驱动。蛋白酶通常裂解呈延长构象的肽和蛋白质。在肠液的还原环境中，二硫键可以被破坏，产生线性肽和快速蛋白水解。这种腔氧化还原环境在很大程度上由Cys/CySS氧化还原循环决定。在肠上皮细胞中，相关活性包括许多消化酶，诸如CYP450和UDP-葡萄糖苷酸基-转移酶。最后，在大肠中存在的浓度范围为1010至1012CFU/ml的细菌，构成另一代谢屏障。在某些实施方案中，肽抑制剂对各种pH稳定，pH范围从胃中的强酸性(pH1.5-1.9)，趋向于小肠中的碱性(pH 6-7.5)，然后是结肠中的弱酸性(pH 5-7)。此类肽抑制剂在通过各种GI区室的转运期间是稳定的，这是已经估计在肠中花费3-4小时和在结肠中花费6-48小时的过程。
在一些实施方案中，本发明的肽抑制剂例如，在一段时间内(即，更高的降解稳定性)具有比对照肽更少的降解，例如降解少大于或约10％、少大于或约20％、少大于或约30％、少大于或约40％、或少大于或约50％。在一些实施方案中，经由本领域已知的任何合适的方法确定降解稳定性。在一些实施方案中，降解是酶促降解。例如，在某些实施方案中，肽抑制剂对胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶或弹性蛋白酶的降解具有降低的易感性。在一些实施方案中，用于确定降解稳定性的本领域已知的合适方法包括全文并入本文的Hawe等人，JPharm Sci，第101卷，第3期，2012，第895-913页中描述的方法。此类方法在一些实施方案中用于选择具有保存期增强的强效肽序列。在特定实施方案中，使用SIF测定或SGF测定确定肽稳定性，例如，如PCT公布WO 2016/011208中所述。
在某些实施方案中，本发明的肽抑制剂抑制或减少IL-23介导的炎症。在相关实施方案中，本发明的肽抑制剂抑制或减少IL-23介导的一种或多种细胞因子的分泌，例如通过与细胞表面上的IL-23R结合，从而抑制IL-23与细胞的结合。在特定实施方案中，本发明的肽抑制剂抑制或减少IL-23介导的Jak2、Tyk2、Stat1、Stat3、Stat4或Stat5的活化。确定对细胞因子分泌的抑制和对信号传导分子的抑制的方法是本领域已知的。例如，可以通过测量对细胞溶解产物中的磷酸-Stat3水平的抑制来确定对IL-23/IL-23R信号传导的抑制，例如，如PCT公布WO 2016/011208中所述。
在某些实施方案中，与对照肽相比，肽抑制剂具有增加的氧化还原稳定性。可以用于确定氧化还原稳定性的多种测定是已知的并且在本领域中可用。这些中的任何测定均可用于确定本发明的肽抑制剂的氧化还原稳定性。
在某些实施方案中，本发明提供了各种肽抑制剂，该肽抑制剂与IL-23R在体外或体内结合或缔合，以破坏或阻断IL-23与IL-23R之间的结合。在某些实施方案中，肽抑制剂结合和/或抑制人IL-23R。在某些实施方案中，肽抑制剂结合和/或抑制人和啮齿动物IL-23R两者。在某些实施方案中，肽抑制剂结合和/或抑制人和大鼠IL-23R两者。在某些实施方案中，肽抑制剂结合和/或抑制人IL-23R、大鼠IL-23R和食蟹猴IL-23R。在特定实施方案中，肽抑制剂抑制大鼠IL-23R和/或食蟹猴IL-23R至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％以及它们结合或抑制人IL-23R，例如，如通过本文所述的测定确定的。在某些实施方案中，与小鼠IL-23R相比，肽抑制剂优先结合和/或抑制人IL-23R和/或大鼠IL-23R和/或食蟹猴IL-23R。在特定实施方案中，与小鼠IL-23R相比，肽抑制剂优先与大鼠IL-23R结合。在特定实施方案中，与小鼠IL-23R相比，肽抑制剂优先与人IL-23R结合。在特定实施方案中，与小鼠IL-23R相比，肽抑制剂优先与食蟹猴IL-23R结合。在某些实施方案中，肽抑制剂与小鼠IL-23R的结合是相同肽抑制剂与人IL-23R和/或大鼠IL-23R和/或食蟹猴IL-23R结合的小于75％、小于50％、小于40％、小于30％、小于20％或小于10％。在与小鼠IL-23R相比优先结合和/或抑制人IL-23R和/或大鼠IL-23R和/或食蟹猴IL-23R的肽抑制剂的某些实施方案中，肽抑制剂与IL-23R的区域结合，该区域因存在于小鼠IL-23R中而非人IL-23R或大鼠IL-23或食蟹猴IL-23R中的另外的氨基酸的存在被破坏。在某些实施方案中，小鼠IL-23R中存在的另外的氨基酸在对应于小鼠IL23R蛋白的约氨基酸残基315到约氨基酸残基340的区域，例如氨基酸区域NWQPWSSPFVHQTSQETGKR(SEQ ID NO:322)中。在特定实施方案中，肽抑制剂与人IL-23R从约氨基酸230到约氨基酸残基370的区域结合。
在某些实施方案中，肽抑制剂在口服施用后显示GI限制的定位。在特定实施方案中，大于50％、大于60％、大于70％、大于80％或大于90％的口服施用的肽抑制剂定位于胃肠器官和组织中。在特定实施方案中，口服施用的肽抑制剂的血浆水平是在小肠粘膜、结肠粘膜或近端结肠中发现的肽抑制剂水平的小于20％、小于10％、小于5％、小于2％、小于1％或小于0.5％。
本发明的各种肽抑制剂可以仅由天然氨基酸构建。另选地，肽抑制剂可以包括非天然氨基酸，包括但不限于经修饰的氨基酸。在某些实施方案中，经修饰的氨基酸包括已经化学修饰为包括氨基酸上并非天然存在的一个基团、多个基团或化学部分的天然氨基酸。本发明的肽抑制剂可以另外包含一种或多种D-氨基酸。此外，本发明的肽抑制剂可以包括氨基酸类似物。
在某些实施方案中，本发明的肽抑制剂包含一种或多种经修饰的或非天然的氨基酸。在本发明的一些实施方案中，肽抑制剂包含表1所示的一种或多种非天然氨基酸。在某些实施方案中，本发明的肽抑制剂包括本文所述的那些肽抑制剂中的任一种肽抑制剂，包括但不限于包含本文表格中的任一个表格中所示的氨基酸序列或肽抑制剂结构的那些肽抑制剂中的任一种肽抑制剂。
本发明还包括呈游离形式或盐形式的本文所述的肽抑制剂中的任一种肽抑制剂。因此，本文所述的肽抑制剂中的任一种肽抑制剂(及其相关使用方法)的实施方案包括肽抑制剂的药学上可接受的盐。
本发明还包括本文所述的肽抑制剂中的任一种肽抑制剂的变体，包括但不限于包含本文表格中的任一个表格所示的序列的那些肽抑制剂中的任一种肽抑制剂的变体，其中一个或多个L-氨基酸残基被氨基酸残基的D异构形式取代，例如L-Ala被D-Ala取代。
本文所述的肽抑制剂包括同位素标记的肽抑制剂。在特定实施方案中，本公开提供了与具有本文呈现的各种化学式和结构中的任一者或在本文呈现的各种化学式和结构中的任一者叙述的那些肽抑制剂中的任一种肽抑制剂相同的肽抑制剂，但是事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子置换。可掺入本发明的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。本文所述的某些同位素标记的化合物，例如其中掺入了放射性同位素(诸如3H和14C)的那些化合物可用于药物和/或底物的组织分布测定。此外，用同位素诸如氘(即2H)进行取代可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。
本发明还包括与接头部分(包括本文所述的任何特定接头部分)联接的本文所述的肽单体抑制剂中的任一种肽单体抑制剂。在特定实施方案中，接头附接到N端或C端氨基酸，而在其他实施方案中，接头附接到内部氨基酸。在特定实施方案中，接头附接到两个内部氨基酸，例如，形成二聚体的两个单体亚基中的每一个单体亚基中的内部氨基酸。在本发明的一些实施方案中，肽抑制剂附接到所示的一个或多个接头部分。
本发明还包括肽和肽二聚体，该肽和肽二聚体包含与本文所述的肽抑制剂的肽序列具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的肽。在特定实施方案中，本发明的肽抑制剂包含核心肽序列和一个或多个N端和/或C端修饰(例如，Ac和NH2)和/或一个或多个缀合的接头部分和/或半衰期延长部分。如本文所用，核心肽序列是不存在此类修饰和缀合物的肽的氨基酸序列。
在某些实施方案中，本发明的肽抑制剂或肽抑制剂的单体亚基包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：7至35个氨基酸残基、8至35个氨基酸残基、9至35个氨基酸残基、10至35个氨基酸残基、7至25个氨基酸残基、8至25个氨基酸残基、9至25个氨基酸残基、10至25个氨基酸残基、7至20个氨基酸残基、8至20个氨基酸残基、9至20个氨基酸残基、10至20个氨基酸残基、7至18个氨基酸残基、8至18个氨基酸残基、9至18个氨基酸残基、或10至18个氨基酸残基，以及任选地，一个或多个另外的非氨基酸部分，诸如缀合的化学部分，例如PEG或接头部分。在特定实施方案中，本发明的肽抑制剂(或其单体亚基)(包括但不限于式I的任何实施方案的那些肽抑制剂)大于10个、大于12个、大于15个、大于20个、大于25个、大于30个或大于35个氨基酸，例如35至50个氨基酸。在某些实施方案中，肽抑制剂(或其单体亚基)小于50个、小于35个、小于30个、小于25个、小于20个、小于15个、小于12个或小于10个氨基酸。在特定实施方案中，肽抑制剂(或肽单体抑制剂)的单体亚基包含以下或由以下组成：7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35个氨基酸残基。在特定实施方案中，本发明的肽抑制剂的单体亚基包含以下或由以下组成：10至23个氨基酸残基，和任选地，一个或多个另外的非氨基酸部分，诸如缀合的化学部分，例如，PEG或接头部分。在各种实施方案中，单体亚基包含以下或由以下组成：7至35个氨基酸残基、7至20个氨基酸残基、8至20个氨基酸残基、9至20个氨基酸残基、10至20个氨基酸残基、8至18个氨基酸残基、8至19个氨基酸残基、8至18个氨基酸残基、9至18个氨基酸残基或10至18个氨基酸残基。在本文所述的各种化学式中的任一个化学式的特定实施方案中。
本文所述的某些例示性肽抑制剂包含12个或更多个氨基酸残基。然而，本发明还包括包含本文所述的肽序列中的任一种肽序列的片段的肽抑制剂，包括具有7、8、9、10或11个氨基酸残基的肽抑制剂。例如，本发明的肽抑制剂包括包含或由以下组成的肽：X4-X9、X4-X10、X4-X11、X4-X12、X4-X13、X4-X14或X4-X15。
在本发明的特定实施方案中，肽抑制剂的氨基酸序列不存在于抗体内，或者不存在在抗体的VH区或VL区内。
肽抑制剂
本发明的肽抑制剂包括：包含本文所述的氨基酸序列中的任一氨基酸序列或由本文所述的氨基酸序列中的任一氨基酸序列组成的肽，具有本文所述的结构中的任一结构的化合物(包括包含本文所述的肽序列中的任一肽序列的化合物)及此类肽和化合物中的任一种的二聚体。本发明的例示性肽包含在所附表格中的任一表格中描述的氨基酸序列或结构。
在某些实施方案中，本发明包括一种白介素-23受体的单环肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中肽抑制剂包含式(I)的氨基酸序列：
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16 (I)
其中
X3不存在或为任何氨基酸；
每个X4、X5和X6独立地为任何氨基酸；
X7为未取代的Trp、Trp-psi，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp；
X8为Gln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeLys(Ac)、β-homoGln、Cit、Glu、Phe、Paf(Ac)、Phe4NH2Ac、Asn、Thr、Val、Aib、α-MeGln、α-MeAsn、Lys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)、1-Nal、2-Nal或Trp；
X9为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；
X10为未取代的Phe，或者被卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羧基、甲酰胺基、2-氨基乙氧基或2-乙酰基氨基乙氧基取代的Phe，AEF、AEF(Ac)、AEF(BH)、AEF(Boc)、AEF(Me)2、bMeRPhe、Phe42ae-乙基、Phe42aeSMSB、Phe4Pip；
X11为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp；
X12为4二FAchx、Achx、Acpx、AmeK(Boc)、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala、1-氨基环己基Ala(Achc)、Acvc、Lys或Aib；
X13和X14独立地为任何氨基酸；
i)X16不存在；并且X15为His、Phe_4F、Phe_3OH、ameF、Aib、THP、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、a-MePhe、取代的a-MePhe、Trp、取代的Trp、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn；
前提条件是肽抑制剂不是：
Ac-[Pen]-NT-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-NH2(SEQ ID NO:151)；或
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:201)；或
ii)X16为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn；并且X15为任何氨基酸；
前提条件是肽抑制剂不是：
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-[(D)Tyr]-NH2(SEQ ID NO:202)；
或
iii)肽是：
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[3-Quin]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu)]-NH2(SEQ ID NO:1)；
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-NH2(SEQ ID NO:64)；
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-NH2(SEQ ID NO:65)；
Ac-[Pen]-N-[(D)Dap]-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-NH2(SEQ ID NO:72)；
Ac-[Pen]-N-[(D)Lys]-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-NH2(SEQ ID NO:73)；
Ac-[Pen]-N-[(D)Asp]-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-NH2(SEQ ID NO:74)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib-Ahx]-NH2(SEQ ID NO:70)；
[丙_酸]-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[N-Me-bAla]-NH2(SEQ ID NO:8)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[N-Me-bAla]-NH2(SEQ ID NO:14)；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[aMeGlu]-N-[aMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:44)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[aMeGlu]-N-[aMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:150)；或
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[aMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:151)；
并且
肽经由Abu-Cys硫醚键或Pen-Pen二硫键环化；
并且
其中X4和X9形成二硫键或硫醚键；
并且
其中肽抑制剂抑制白介素-23(IL-23)与IL-23受体的结合。
在某些实施方案中，本发明包括一种白介素-23受体的单环肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中肽抑制剂包含式(I)的氨基酸序列：
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16 (I)
其中
X3不存在或为任何氨基酸；
每个X4、X5和X6独立地为任何氨基酸；
X7为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp；
X8为Gln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeLys(Ac)、β-homoGln、Cit、Glu、Phe、Asn、Thr、Val、Aib、α-MeGln、α-MeAsn、Lys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)、1-Nal、2-Nal或Trp；
X9为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；
X10为未取代的Phe，或者被卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羧基、甲酰胺基、2-氨基乙氧基或2-乙酰基氨基乙氧基取代的Phe；
X11为2-Nal、aMe(2-Nal)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp；
X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala、1-氨基环己基Ala(Achc)、Acvc、Lys或Aib；
X13和X14独立地为任何氨基酸；
i)X16不存在；并且X15为His、Aib、THP、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、a-MePhe、取代的a-MePhe、Trp、取代的Trp、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn；
前提条件是肽抑制剂不是：
Ac-[Pen]-NT-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-NH2(SEQ ID NO:151)；或
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:201)；或
ii)X16为Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn；并且X15为任何氨基酸；
前提条件是肽抑制剂不是：
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-[(D)Tyr]-NH2(SEQ ID NO:202)；
或
iii)肽是：
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[3-Quin]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu)]-NH2(SEQ ID NO:1)；
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-NH2(SEQ ID NO:64)；
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-NH2(SEQ ID NO:65)；
Ac-[Pen]-N-[(D)Dap]-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-NH2(SEQ ID NO:72)；
Ac-[Pen]-N-[(D)Lys]-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-NH2(SEQ ID NO:73)；
Ac-[Pen]-N-[(D)Asp]-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-NH2(SEQ ID NO:74)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib-Ahx]-NH2(SEQ ID NO:70)；
[丙_酸]-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[N-Me-bAla]-NH2(SEQ ID NO:8)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[N-Me-bAla]-NH2(SEQ ID NO:14)；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[aMeGlu]-N-[aMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:44)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[aMeGlu]-N-[aMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:150)；或
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[aMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:151)；
并且
肽经由Abu-Cys硫醚键或Pen-Pen二硫键环化；
并且
其中X4和X9形成二硫键或硫醚键；
并且
其中肽抑制剂抑制白介素-23(IL-23)与IL-23受体的结合。
在一个实施方案中，X3为任何氨基酸。在某些实施方案中，X3为(D)Arg。在一个特定实施方案中，X3不存在。
在相关实施方案中，本发明包括一种白介素-23受体的单环肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中肽抑制剂包含式(II)的氨基酸序列：
X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16 (II)
其中
X7-X16如针对式(I)所述；
X4为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；
X5为Cit、Glu、Gly、Leu、Ile、β-Ala、Ala、Lys、Asn、Pro、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、Lys(Ac)、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)、Gln、Asp或Cys；
X6为Thr、Aib、Asp、Dab、Gly、Pro、Ser、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、α-MeThr、α-MeSer或Val；
其中肽抑制剂经由X4与X9之间的键环化，并且
其中肽抑制剂抑制白介素-23(IL-23)与IL-23受体的结合。
在某些实施方案中，X15为His、Phe_4F、Phe_3OH、ameF、Aib、THP、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、a-MePhe、取代的a-MePhe、Trp、取代的Trp、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn；并且X16不存在。
在某些实施方案中，X15为His、Aib、THP、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、a-MePhe、取代的a-MePhe、Trp、取代的Trp、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn；并且X16不存在。
在某些实施方案中，X15为任何氨基酸；并且X16为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn。
在某些实施方案中，X15为任何氨基酸；并且X16为Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn。
在某些实施方案中，N-取代的Asn为(N-Me)Asn、(N-Et)Asn、(N-n-Pr)Asn、(N-iPr)Asn、(N-iBu)Asn、(N-nBu)Asn、(N-tBu)Asn、(N-苄基)Asn、(N-Ph)Asn、(N-2-氨基苯基)Asn、(N-3-氨基苯基)Asn、(N-4-氨基苯基)Asn、(N-pyr)Asn、(N-3-Pyz)Asn、(N-4-Pyz)Asn、(N-pip)Asn、(N-5-吲哚基)Asn、(N-丙基酰胺基)Asn或(N-咪唑-2-基)Asn。
在某些实施方案中，X13为Aib、Glu、Cit、Gln、Lys(Ac)、Orn(COMe)、α-MeArg、α-MeGlu、α-MeLeu、α-MeLys、α-Me-Asn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)、Lys(COR3)、Lys(SO2R3)或Lys；或者X13为Lys、聚乙二醇化Lys、b-homoGlu或Lys(Y2-Ac)，其中Y2为氨基酸，并且R3为Me、Et、n-Pr、i-Pr、CF3、正戊基、环丙基、t-Bu或O-烯丙基。
在某些实施方案中，X14为Asn、2-Nap、Aib、Arg、Cit、Asp、Phe、Gly、Lys、Leu、Ala、(D)Ala、β-Ala、His、Thr、n-Leu、Gln、Ser、(D)Ser、Tic、Trp、α-MeGln、α-MeAsn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)或Lys(Ac)。
在某些实施方案中，X4或X9为Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen或Pen；并且X4与X9之间的键为二硫键。
在某些实施方案中，X4为Cys、(D)Cys或α-MeCys。
在某些实施方案中，X4为(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)。
在某些实施方案中，X4为Pen。
在某些实施方案中，X9为Cys、(D)Cys或α-MeCys。
在某些实施方案中，X9为Pen或(D)Pen。
在某些实施方案中，X9为Pen。
在某些实施方案中，X4为Pen并且X9为Pen，并且键为二硫键。
在某些实施方案中，X4为Pen并且X9为Cys，并且键为二硫键。
在某些实施方案中，X4或X9为Abu；并且X4与X9之间的键为硫醚键。
在某些实施方案中，X4为Abu，并且X9为Cys、(D)Cys或α-MeCys。在某些实施方案中，X9为Pen或(D)Pen。在一个特定实施方案中，X9为Pen。在一个更特定的实施方案中，X9为Cys。在一个最特定的实施方案中，X4为Abu，并且X9为Cys。
在某些实施方案中，X4为Abu并且X9为Cys或Pen，并且键为硫醚键。
在某些实施方案中，X4为Abu并且X9为Cys，并且键为硫醚键。
在某些实施方案中，肽抑制剂根据式(IIa)、(IIb)或(IIc)，或者包含式(IIa)、(IIb)或(IIc)的序列：
Pen-X5-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IIa)Abu-X5-X6-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IIb)，或
Abu-X5-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IIc)
其中X7-X16如针对式(I)所述，并且肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键、Abu-Cys硫醚键或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，X5为Asn、Gln或Glu。
在某些实施方案中，X5为Asn或Gln。
在某些实施方案中，X5为Asn。
在某些实施方案中，肽抑制剂根据式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)，或者包含式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的序列：
Pen-Asn-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IIIa)
Pen-Gln-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IIIb)
Abu-Asn-X6-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IIIc)，或
Abu-Gln-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IIId)其中X6如针对式(II)所述；X7-X16如针对式(I)所述，并且肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键、Abu-Cys硫醚键或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，X6为Thr。
在某些实施方案中，肽抑制剂根据式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)，或者包含式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)的序列：
Pen-Asn-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IVa)
Pen-Gln-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IVb)
Abu-Asn-Thr-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IVc)，或
Abu-Gln-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IVd)其中X7-X16如针对式(I)所述，并且肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键、Abu-Cys硫醚键或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，X8为Gln、α-Me-Lys、α-MeLys(Ac)、Lys(Ac)、Paf(Ac)、Phe4NH2Ac或Glu。
在某些实施方案中，X8为Gln。在某些实施方案中，X8为Cit。在某些实施方案中，X8为Lys(Ac)。
在某些实施方案中，肽抑制剂根据式(Va)、(Vb)、(Vc)或(Vd)，或者包含式(Va)、(Vb)、(Vc)或(Vd)的序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(Va)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(Vb)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(Vc)(SEQ ID NO:330)，或
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(Vd)
其中X7-X16如针对式(I)所述，并且肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键、Abu-Cys硫醚键或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，X10为Phe、Phe[4-(2-氨基乙氧基)][F(4-2ae)]、Phe[4-(2-乙酰基氨基乙氧基)]、AEF、AEF(Ac)、AEF(BH)、AEF(Boc)、AEF(Me)2、bMeRPhe、Phe42ae-乙基、Phe42aeSMSB、Phe4Pip或Phe(4-CONH2)。
在某些实施方案中，肽抑制剂根据式(Va)、(Vb)、(Vc)或(Vd)，或者包含式(Va)、(Vb)、(Vc)或(Vd)的序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(Va)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(Vb)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(Vc)(SEQ ID NO:331)，或
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(Vd)
其中X7-X16如针对式(I)所述，并且肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键、Abu-Cys硫醚键或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，X10为Phe、Phe[4-(2-氨基乙氧基)][F(4-2ae)]、Phe[4-(2-乙酰基氨基乙氧基)]或Phe(4-CONH2)。
在某些实施方案中，X10为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]或Phe[4-(2-乙酰基氨基乙氧基)]。
在某些实施方案中，肽抑制剂根据式(VIa)、(VIb)、(VIc)或(VId)，或者包含式(VIa)、(VIb)、(VIc)或(VId)的序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-X16(VIa)(SEQ IDNO:332)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-X16(VIb)(SEQ IDNO:333)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-X16(VIc)(SEQ IDNO:334)，或
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-X16(VId)(SEQ IDNO:335)
其中X7-X16如针对式(I)所述，[F(4-2ae)]为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；并且肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键、Abu-Cys硫醚键或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，肽抑制剂包括式(I)的氨基酸序列：
X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(I)
并且其中
X15为His、Phe_4F、Phe_3OH、ameF、THP、Phe、取代的Phe、(D)Phe、取代的(D)Phe、a-MePhe、bhPhe、Trp、取代的Trp、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal、N(NMe)、N(NEt)、N(NiPr)、N(NBu)、N(NiBu)、N(Nchx)、N(Ncpx)、N(NBzl)、N(NtBu)、N(NAnil)、N(N2AmAnil)、N(N3AmAnil)、N(N4AmAnil)、N(Npip)或N(NAmbu)；并且X16不存在。
在某些实施方案中，肽抑制剂包括式(I)的氨基酸序列：
X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(I)
并且其中
X15为His、THP、Phe、取代的Phe、(D)Phe、取代的(D)Phe、a-MePhe、bhPhe、Trp、取代的Trp、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal、N(NMe)、N(NEt)、N(NiPr)、N(NBu)、N(NiBu)、N(Nchx)、N(Ncpx)、N(NBzl)、N(NtBu)、N(NAnil)、N(N2AmAnil)、N(N3AmAnil)、N(N4AmAnil)、N(Npip)或N(NAmbu)；并且X16不存在。
在某些实施方案中，肽抑制剂包括式(I)的氨基酸序列：
X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(I)
其中X15为任何氨基酸；并且X16为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn。
在某些实施方案中，肽抑制剂包括式(I)的氨基酸序列：
X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(I)
其中X15为任何氨基酸；并且X16为Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn。
在某些实施方案中，肽抑制剂根据式(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)，或者包含式(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)的序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-X16(VIIa)(SEQID NO:336)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-X16(VIIb)(SEQID NO:337)，或
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-X16(VIIc)(SEQID NO:338)
其中X7和X11如针对式(I)所述；X12为4二FAchx、Achx、Acpx、AmeK(Boc)、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala、1-氨基环己基Ala(Achc)、Acvc、Lys或Aib；
X13为Aib、Glu、Cit、Gln、Lys(Ac)、Orn(COMe)、α-MeArg、α-MeGlu、α-MeLeu、α-MeLys、α-Me-Asn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)、Lys(COR3)、Lys(SO2R3)或Lys；或者X13为Lys、聚乙二醇化Lys、b-homoGlu或Lys(Y2-Ac)，其中Y2为氨基酸；R3为Me、Et、n-Pr、i-Pr、CF3、正戊基、环丙基、t-Bu或O-烯丙基；
X14为Asn、2-Nap、Aib、Arg、Cit、Asp、Phe、Gly、Lys、Leu、Ala、(D)Ala、β-Ala、His、Thr、n-Leu、Gln、Ser、(D)Ser、Tic、Trp、α-MeGln、α-MeAsn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)或Lys(Ac)；
X15为His、Phe_4F、Phe_3OH、ameF、THP、Phe、取代的Phe、(D)Phe、取代的(D)Phe、a-MePhe、bhPhe、Trp、取代的Trp、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal，N-取代的Asn为(N-Me)Asn、(N-Et)Asn、(N-n-Pr)Asn、(N-iPr)Asn、(N-iBu)Asn、(N-nBu)Asn、(N-tBu)Asn、(N-苄基)Asn、(N-Ph)Asn、(N-2-氨基苯基)Asn、(N-3-氨基苯基)Asn、(N-4-氨基苯基)Asn、(N-pyr)Asn、(N-3-Pyz)Asn、(N-4-Pyz)Asn、(N-pip)Asn、(N-5-吲哚基)Asn、(N-丙基酰胺基)Asn或(N-咪唑-2-基)Asn；并且X16不存在；或者
X15为任何氨基酸；并且X16为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn；
并且肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化；或者肽抑制剂经由Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，肽抑制剂根据式(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)，或者包含式(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)的序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-X16(VIIa)(SEQID NO:339)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-X16(VIIb)(SEQID NO:340)，或
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-X16(VIIc)(SEQID NO:341)
其中X7和X11如针对式(I)所述；X12为4二FAchx、Achx、Acpx、AmeK(Boc)、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala、1-氨基环己基Ala(Achc)、Lys或Aib；
X13为Aib、Glu、Cit、Gln、Lys(Ac)、Orn(COMe)、α-MeArg、α-MeGlu、α-MeLeu、α-MeLys、α-Me-Asn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)、Lys(COR3)、Lys(SO2R3)或Lys；或者X13为Lys、聚乙二醇化Lys、b-homoGlu或Lys(Y2-Ac)，其中Y2为氨基酸；R3为Me、Et、n-Pr、i-Pr、CF3、正戊基、环丙基、t-Bu或O-烯丙基；
X14为Asn、2-Nap、Aib、Arg、Cit、Asp、Phe、Gly、Lys、Leu、Ala、(D)Ala、β-Ala、His、Thr、n-Leu、Gln、Ser、(D)Ser、Tic、Trp、α-MeGln、α-MeAsn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)或Lys(Ac)；
X15为His、THP、Phe、取代的Phe、(D)Phe、取代的(D)Phe、a-MePhe、bhPhe、Trp、取代的Trp、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal，N-取代的Asn为(N-Me)Asn、(N-Et)Asn、(N-n-Pr)Asn、(N-iPr)Asn、(N-iBu)Asn、(N-nBu)Asn、(N-tBu)Asn、(N-苄基)Asn、(N-Ph)Asn、(N-2-氨基苯基)Asn、(N-3-氨基苯基)Asn、(N-4-氨基苯基)Asn、(N-pyr)Asn、(N-3-Pyz)Asn、(N-4-Pyz)Asn、(N-pip)Asn、(N-5-吲哚基)Asn、(N-丙基酰胺基)Asn或(N-咪唑-2-基)Asn；并且X16不存在；或者
X15为任何氨基酸；并且X16为Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn；
并且肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化；或者肽抑制剂经由Abu-Cys或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，X15为His、Phe_4F、Phe_3OH、ameF、Asn、Arg、Leu、Val、Pro、(D)Pro、Ile、NMeArg、Aib、(D)Leu、β-Ala、Cit、Gln、Asp、α-MeGln、α-MeAsn、Lys(Ac)、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)或homo-Lys(Ac)；并且X16为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn。
在某些实施方案中，X15为His、Asn、Arg、Leu、Val、Pro、(D)Pro、Ile、NMeArg、Aib、(D)Leu、β-Ala、Cit、Gln、Asp、α-MeGln、α-MeAsn、Lys(Ac)、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)或homo-Lys(Ac)；并且X16为Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn。
在某些实施方案中，每个X12、X13或X14独立地为任何氨基酸。在一个实施方案中，氨基酸是天然氨基酸。在另一个实施方案中，氨基酸是非天然氨基酸。
在某些实施方案中，X14为Asn、2-Nap、Aib、Arg、Cit、Asp、Phe、Gly、Lys、Leu、Asn、n-Leu、Gln、Ser、Tic、Trp、α-MeGln、α-MeAsn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)或Lys(Ac)。在某些实施方案中，X14为Asn、2-Nap、Aib、Arg、Cit、Asp、Phe、Gly、Lys、Leu、Ala、(D)Ala、β-Ala、His、Thr、n-Leu、Gln、Ser、(D)Ser、Tic、Trp、α-MeGln、α-MeAsn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)或Lys(Ac)。在某些实施方案中，X14为Asn。
在某些实施方案中，X15为THP、Phe或a-MePhe。
在某些实施方案中，X13为Glu、Cit、Gln、Lys(Ac)、α-MeArg、α-MeGlu、α-MeLeu、α-MeLys、α-Me-Asn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)、Lys(COR3)、Lys(SO2R3)或Lys；或者X13为Lys、聚乙二醇化Lys、b-homoGlu或Lys(Y2-Ac)，其中Y2为氨基酸。在某些实施方案中，X13为Aib、Glu、Cit、Gln、Lys(Ac)、Orn(COMe)、α-MeArg、α-MeGlu、α-MeLeu、α-MeLys、α-Me-Asn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)、Lys(COR3)、Lys(SO2R3)或Lys；或者X13为Lys、聚乙二醇化Lys、b-homoGlu或Lys(Y2-Ac)，其中Y2为氨基酸；并且R3为Me、Et、n-Pr、i-Pr、CF3、正戊基、环丙基、t-Bu或O-烯丙基。
在某些实施方案中，X12为4二FAchx、Achx、Acpx、AmeK(Boc)、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys、α-MeLeu、Ala、环己基Ala、Lys、Acvc或Aib。
在某些实施方案中，X12为4二FAchx、Achx、Acpx、AmeK(Boc)、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys、α-MeLeu、Ala、环己基Ala、Lys或Aib。
在某些实施方案中，X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys或α-MeLeu。
在某些实施方案中，X12为α-MeLeu。在某些实施方案中，X12为α-MeLys。在某些实施方案中，X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)。
在某些实施方案中，X13为Glu、Gln、Lys(Ac)或Lys。
在某些实施方案中，X13为Gln、Lys(Ac)或Lys。
在某些实施方案中，X13为Lys(Ac)或Lys。
在某些实施方案中，X13为Lys(Ac)。
在某些实施方案中，X13为Gln。在某些实施方案中，X13为Glu。在某些实施方案中，X13为α-MeGlu。在某些实施方案中，X13为Aib或OrnCOMe。在某些实施方案中，X13为Lys(COR3)或Lys(SO2R3)；并且R3为Me、Et、n-Pr、i-Pr、CF3、正戊基、环丙基、t-Bu或O-烯丙基。
在某些实施方案中，肽抑制剂根据式(VIIIa)、(VIIIb)或(VIIIc)，或者包含式(VIIIa)、(VIIIb)或(VIIIc)的序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-aMeLeu-K(Ac)-X14-X15-X16(VIIIa)(SEQ ID NO:339)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-aMeLeu-K(Ac)-X14-X15(VIIIb)(SEQID NO:340)，或
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-aMeLeu-K(Ac)-X14-X15-X16(VIIIc)(SEQ ID NO:341)
其中X7、X11、X14、X15和X16如针对式(I)所述；并且肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键、Abu-Cys硫醚键或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，X14为Asn。
在某些实施方案中，肽抑制剂根据式(IXa)、(IXb)或(IXc)，或者包含式(IXa)、(IXb)或(IXc)的序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-K(Ac)-Asn-X15-X16(IXa)(SEQ ID NO:342)，
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-K(Ac)-Asn-X15-X16(IXb)(SEQ ID NO:343)，或
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-K(Ac)-Asn-X15-X16(IXc)(SEQ ID NO:344)
其中X7、X11和X15-X16如针对式(II)所述，并且肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键、Abu-Cys硫醚键或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，X7为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp-psi-Trp；并且X11如本文所述。
在某些实施方案中，X7为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp；并且X11如本文所述。
在某些实施方案中，X11为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp；并且X7如本文所述。
在某些实施方案中，X7为被取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp。
在某些实施方案中，X7为Trp-psi未取代的Trp、Trp5Br、Trp7Cl、Trp7F、Trp5Me或Trp7Me。
在某些实施方案中，X7为未取代的Trp。
在某些实施方案中，X7为被取代或未取代的苯基取代的Trp。在某些实施方案中，X7为被取代或未取代的吡啶基或噻吩基取代的Trp。
在某些实施方案中，肽抑制剂根据式(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)、(Xe)或(Xf)，或者包含式(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)、(Xe)或(Xf)的序列：
Pen-Asn-Thr-W’-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(Xa)(SEQ ID NO:345)，
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-W’-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(Xb)(SEQID NO:346)，
Abu-Asn-Thr-W’-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(Xc)(SEQ ID NO:347)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-W’-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(Xd)(SEQID NO:348)，
Abu-Asn-Thr-W’-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(Xe)(SEQ ID NO:349)，或
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-W’-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(Xf)(SEQID NO:350)
其中X7、X11、X15和X16如针对式(I)所述；W’为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、苯基、噻吩基或烷氧基取代的Trp；并且肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键、Abu-Cys硫醚键或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，X11为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)或1-Nal。
在某些实施方案中，X11为2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)或1-Nal。
在某些实施方案中，X11为2-Nal或1-Nal。
在某些实施方案中，X11为2-Nal。
在某些实施方案中，X7为未取代的Trp、Trp-psi、Trp5Br、Trp7Cl、Trp7F、Trp5Me或Trp7Me。
在某些实施方案中，X7为未取代的Trp。
在某些实施方案中，肽抑制剂根据式(XIa)、(XIb)、(XIc)、(XId)、(XIe)或(XIf)，或者包含式(XIa)、(XIb)、(XIc)、(XId)、(XIe)或(XIf)的序列：
Pen-Asn-Thr-W’-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X1-X165(XIa)(SEQ ID NO:323)，
Pen-Asn-Thr-W-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-W’-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(XIb)(SEQID NO:324)，
Abu-Asn-Thr-W’-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(XIc)(SEQ ID NO:325)，
Abu-Asn-Thr-W-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-W’-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(XId)(SEQID NO:326)，
Abu-Asn-Thr-W’-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(XIe)(SEQ ID NO:327)，或
Abu-Asn-Thr-W-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-W’-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(XIf)(SEQID NO:328)，其中X15和X16如针对式(I)所述，W’为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp；并且肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键、Abu-Cys硫醚键或Abu-Pen硫醚键环化。
在某些实施方案中，W’为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp。在一个实施方案中，W’为被烷基取代的Trp。在某些实施方案中，W’为被Me、Et、n-Pr或i-Pr取代的Trp。在某些实施方案中，W’为被Ph取代的Trp。在某些实施方案中，W’为被噻吩基取代的Trp。
在某些实施方案中，W’为被7-Me或7-Ph取代的Trp。
在某些实施方案中，W’为在4-位、5-位、6-位或7-位处被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp。
在某些实施方案中，W’为在4-位、5-位、6-位或7-位处被氰基、F、Cl、Br、I、Me、Et、i-Pr、n-Pr、n-Bu、t-Bu、CF3、羟基、OMe或OEt取代的Trp。在一个特定实施方案中，取代在7-位处。
在某些实施方案中，W’为被5-F、6-F、7-F、5-Cl、6-Cl、7-Cl、5-Me、6-Me、7-Me、7-n-Pr、7-i-Pr、5-OH、6-OH、7-OH、5-OMe、6-OMe或7-OMe取代的Trp。
在一个特定实施方案中，W’为被7-Me、5-F、7-F、6-Cl、6-Me、4-OMe、5-OMe或5-Br取代的Trp。在一个更特定的实施方案中，W’为被7-Me、6-Me、4-OMe或6-Cl取代的Trp。在一个最特定的实施方案中，W’为被7-Me取代的Trp。
在一个更特定的实施方案中，W’为未取代的Trp。
在某些实施方案中，X15为THP；并且X16不存在。在某些实施方案中，X15为Phe；并且X16不存在。在某些实施方案中，X15为a-MePhe；并且X16不存在。
在某些实施方案中，X15为Trp或取代的Trp；并且X16不存在。在某些实施方案中，X15为被烷基、芳基或卤基取代的Trp；并且X16不存在。在某些实施方案中，X15为被7-Me、5-F或7-Ph取代的Trp；并且X16不存在。
在某些实施方案中，X15为Phe或取代的Phe；并且X16不存在。在某些实施方案中，X15为被烷基、烷氧基或卤基取代的Phe；并且X16不存在。在某些实施方案中，X15为被OMe、二OMe、F或Cl取代的Phe；并且X16不存在。
在某些实施方案中，X15为2-Nal或取代的2-Nal。在某些实施方案中，X15为aMe(2-Nal)；并且X16不存在。
在某些实施方案中，X15为His、Phe_4F、Phe3OH或ameF；并且X16不存在。
在某些实施方案中，X15为Phe-4F、Phe3OH、ameF、THP、Phe、取代的Phe、(D)Phe、取代的(D)Phe、a-MePhe、Trp、取代的Trp、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal、N(NMe)、N(NEt)、N(NiPr)、N(NBu)、N(NiBu)、N(Nchx)、N(Ncpx)、N(NBzl)、N(NtBu)、N(NAnil)、N(N2AmAnil)、N(N3AmAnil)、N(N4AmAnil)、N(Npip)或N(NAmbu)，并且X16不存在。
在某些实施方案中，X15为His、THP、Phe、取代的Phe、(D)Phe、取代的(D)Phe、a-MePhe、Trp、取代的Trp、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal、N(NMe)、N(NEt)、N(NiPr)、N(NBu)、N(NiBu)、N(Nchx)、N(Ncpx)、N(NBzl)、N(NtBu)、N(NAnil)、N(N2AmAnil)、N(N3AmAnil)、N(N4AmAnil)、N(Npip)或N(NAmbu)，并且X16不存在。
在某些实施方案中，N-取代的Asn为(N-Me)Asn、(N-Et)Asn、(N-n-Pr)Asn、(N-iPr)Asn、(N-iBu)Asn、(N-nBu)Asn、(N-tBu)Asn、(N-苄基)Asn、(N-Ph)Asn、(N-2-氨基苯基)Asn、(N-3-氨基苯基)Asn、(N-4-氨基苯基)Asn、(N-pyr)Asn、(N-3-Pyz)Asn、(N-4-Pyz)Asn、(N-pip)Asn、(N-5-吲哚基)Asn、(N-丙基酰胺基)Asn或(N-咪唑-2-基)Asn；并且X16不存在。
在某些实施方案中，X15或X16为N取代的Asn；并且N-取代的Asn为：
Figure BDA0003846881600000541
缩写 R
(N-苄基)Asn -苄基
(N-Ph)Asn -Ph
(N-2-氨基苯基)Asn -Ph(2-NH2)
(N-3-氨基苯基)Asn -Ph(3-NH2)
(N-4-氨基苯基)Asn -Ph(4-NH2)
(N-Pyr)Asn -吡咯烷-3-基
(N-(3-Pyz))Asn -吡唑-3-基
(N-(4-Pyz))Asn -吡唑-4-基
(N-pip)Asn -哌啶-4-基
(N-(5-吲哚基))Asn -吲哚-5-基
(N-(丙基酰胺基))Asn -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CONH<sub>2</sub>
(N-(咪唑-2-基)甲基)Asn -(咪唑-2-基)甲基
在某些实施方案中，X15为N(NMe)、N(NEt)或N(NiPr)，并且X16不存在。
在某些实施方案中，X15为Aib、Leu、Lys、His、Val、Thr、(D)Leu、(D)Lys、(D)His、(D)Val或(D)Thr；并且X16为取代或未取代的Phe或者取代或未取代的(D)Phe。
在某些实施方案中，X15为Asn、Phe、aMePhe、取代的Phe或THP；并且X16为Aib、3Pal、取代或未取代的Phe或者取代或未取代的(D)Phe。
在某些实施方案中，X15为任何氨基酸，并且X16为3Pal。
在某些实施方案中，X15为任何氨基酸，并且X16为paf、dPhe4-2ae或dPhe4OCF3。
在某些实施方案中，X16为以下项：不存在、(D)NMeTyr、(D)Tyr、(D)(4-氨基)Phe、(D)(3-氨基)Phe、(D)Phe、(D)2-Nal、aMePhe、bhPhe或Aib。
在某些实施方案中，肽抑制剂包含式(Z)的结构：
R1-X-R2(Z)
或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R1为键、氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基、C1-C20烷酰基，并且包括单独的或作为前述项中的任一者的间隔基的聚乙二醇化型式；X为式(I)的氨基酸序列、式(II)至(XIf)的氨基酸序列，或表E1、E2或E3中的任一个中所示的氨基酸序列；并且R2为OH或NH2。
在某些实施方案中，肽抑制剂包括式(Z’)的结构：
R1-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-R2(Z’)
或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R1为键、氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基、C1-C20烷酰基，并且包括单独的或作为前述项中的任一者的间隔基的聚乙二醇化型式；X为式(I)的氨基酸序列、式(II)至(XIf)的氨基酸序列，或表E1、E2或E3中的任一个中所示的氨基酸序列；并且R2为OH或NH2。
在某些实施方案中，R1为H或C1-C20烷酰基。
在某些实施方案中，R1为H或Ac。
在某些实施方案中，R1为Ac。
在式Z的肽的某些实施方案中，X3不存在或为D(arg)。
在式Z的肽的某些实施方案中，X4为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)。
在式Z的肽的某些实施方案中，X4为Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen或Pen。
在式Z的肽的某些实施方案中，X5为Asn、Gln或Glu。
在式Z的肽的某些实施方案中，X6为Thr、Aib、Asp、Dab、Gly、Pro、Ser、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、α-MeThr、α-MeSer或Val。
在式Z的肽的某些实施方案中，X7为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、Trp-psi、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp。
在式Z的肽的某些实施方案中，X7为未取代的Trp、Trp-psi、Trp5Br、Trp7Cl、Trp7F、Trp5Me或Trp7Me。
在式Z的肽的某些实施方案中，X8为Gln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeLys(Ac)、β-homoGln、Cit、Glu、Phe、Paf(Ac)、Phe4NH2Ac、Asn、Thr、Val、Aib、α-MeGln、α-MeAsn、Lys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)、1-Nal、2-Nal或Trp。
在式Z的肽的某些实施方案中，X8为Gln、α-Me-Lys、α-MeLys(Ac)、Lys(Ac)、Paf(Ac)、Phe4NH2Ac或Glu。
在式Z的肽的某些实施方案中，X9为Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen或Pen。
在式Z的肽的某些实施方案中，X10为未取代的Phe，或者被卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羧基、甲酰胺基、2-氨基乙氧基或2-乙酰基氨基乙氧基取代的Phe。
在式Z的肽的某些实施方案中，X10为Phe、Phe[4-(2-氨基乙氧基)][F(4-2ae)]、Phe[4-(2-乙酰基氨基乙氧基)]、AEF、AEF(Ac)、AEF(BH)、AEF(Boc)、AEF(Me)2、bMeRPhe、Phe42ae-乙基、Phe42aeSMSB、Phe4Pip或Phe(4-CONH2)。
在式Z的肽的某些实施方案中，X11为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、2-Nal、aMe(2-Nal)、rbMe2Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp。
在式Z的肽的某些实施方案中，X11为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)或1-Nal。
在式Z的肽的某些实施方案中，X12为4二FAchx、Achx、Acpx、AmeK(Boc)、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala、1-氨基环己基Ala(Achc)、Acvc、Lys或Aib。
在式Z的肽的某些实施方案中，X12为4二FAchx、Achx、Acpx、AmeK(Boc)、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys或α-MeLeu。
在式Z的肽的某些实施方案中，X13为Glu、Gln、Lys(Ac)或Lys。
在式Z的肽的某些实施方案中，X14为Asn、2-Nap、Aib、Arg、Cit、Asp、Phe、Gly、Lys、Leu、Ala、(D)Ala、β-Ala、His、Thr、n-Leu、Gln、Ser、(D)Ser、Tic、Trp、α-MeGln、α-MeAsn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)或Lys(Ac)。
在式Z的肽的某些实施方案中，X16不存在；并且X15为His、Aib、THP、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、a-MePhe、取代的a-MePhe、Trp、取代的Trp、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn。
在式Z的肽的某些实施方案中，X15为His、Phe4F、Phe3OH、ameF、THP、Phe、取代的Phe、(D)Phe、取代的(D)Phe、a-MePhe、bhPhe、Trp、取代的Trp、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal，N-取代的Asn为(N-Me)Asn、(N-Et)Asn、(N-n-Pr)Asn、(N-iPr)Asn、(N-iBu)Asn、(N-nBu)Asn、(N-tBu)Asn、(N-苄基)Asn、(N-Ph)Asn、(N-2-氨基苯基)Asn、(N-3-氨基苯基)Asn、(N-4-氨基苯基)Asn、(N-pyr)Asn、(N-3-Pyz)Asn、(N-4-Pyz)Asn、(N-pip)Asn、(N-5-吲哚基)Asn、(N-丙基酰胺基)Asn或(N-咪唑-2-基)Asn。
在式Z的肽的某些实施方案中，X16为Aib、Phe、3Pal、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn；并且X15为任何氨基酸。
在式Z的肽的某些实施方案中，X16为dPhe4-2ae或dPhe4OCF3。
在某些实施方案中，肽是
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[3-Quin]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu)]-NH2(SEQ ID NO:1)
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Ac-[Cys]-N-T-[W(7-Me)]-Q-[aMeCys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:120)；
Ac-[Cys]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[aMeCys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:121)；
Ac-[Cys]-N-T-W-[Lys(Ac)]-[aMeCys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:122)；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:123)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:124)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[(N-Ph)Asn]-NH2(SEQ ID NO:125)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[(N-(2-氨基苯基))Asn]-NH2(SEQ ID NO:126)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[(N-Pip)Asn]-NH2(SEQ ID NO:127)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[(N-Pyr)Asn]-NH2(SEQ ID NO:128)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[(N-(4-氨基苯基))Asn]-NH2(SEQ ID NO:129)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[(N-(3-氨基苯基))Asn]-NH2(SEQ ID NO:130)；
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pr-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:358)；
pr-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[(aMe)-4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:135)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[(N-丙基酰胺基)Asn]-NH2(SEQ ID NO:136)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[(N-(咪唑-2-基)甲基)Asn]-NH2(SEQ ID NO:137)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(COCF3)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:138)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(COtBu)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:139)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(COCF3)]-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:140)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(COtBu)]-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:141)；
PentCO-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:142)；
生物素-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:143)；
生物素-PEG2(2:2)-[(D)Arg](x,2:1,3:2)-Pen(1:3,3:1)-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:144)；
生物素-PEG3(2:2)-[(D)Arg](x,2:1,3:2)-Pen(1:3,3:1)-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:145)；
Flag标签-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:146)；
Flag标签-PEG2(2:2)-[(D)Arg](x,2:1,3:2)-Pen(1:3,3:1)-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:147)；
Flag标签-PEG3(2:2)-[(D)Arg](x,2:1,3:2)-Pen(1:3,3:1)-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:148)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[aMeLeu]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:149)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[aMeGlu]-N-[aMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:150)；
或
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[aMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:151)；
并且肽抑制剂经由Abu-Cys硫醚键或Pen-Pen二硫键环化。
在某些实施方案中，肽是
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-[(D)Tyr]-NH2(SEQ ID NO:202)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-F)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:21)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Cl)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:223)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(5-Br)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:225)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[(D)Phe(4-OCF3)]-am(SEQ ID NO:227)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[THP]-N(H)Me(SEQ ID NO:231)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[(D)Leu]-[(D)Tyr]-NH2(SEQ ID NO:232)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[(D)Phe(4-NH2)]-[(D)Tyr]-NH2(SEQ ID NO:235)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Phe(四氟)]-am(SEQ ID NO:242)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[(D)Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-am(SEQ ID NO:244)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-乙酰基氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:253)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-Phe_4NH2_Ac-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]_Ac-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:254)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[(R)bMePhe]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:255)；
苄羟基碘_酸-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:229)；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:201)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[Aib]-NH2(SEQ ID NO:203)；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[Aib]-NH2(SEQ ID NO:204)；
N端_bA(2:3)-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E(2:3)-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:329)；
FPrp***Me_酸-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:206)；
Pr-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:208)；
N3_酸-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:211)；
MeSO2-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:212)；
[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:24)；
Pr-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]_乙基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:213)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[(D)Leu]-[(D)Tyr]-NH2(SEQ ID NO:215)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-[(D)Tyr]-NH2(SEQ ID NO:216)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[THP]-[(D)Tyr]-NH2(SEQ ID NO:217)；
Dota-[a)]-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:218)；
Dota_PEG2_酸-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:219)；
Dota_PEG3_酸-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:220)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-F)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:222)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Cl)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:224)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(5-Br)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:226)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[(D)Lys]-[(D)Phe(4-OCF3)]-am(SEQ ID NO:228)；
苄羟基碘_酸-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:230)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Achc]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:233)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[THP]-N(H)Me(SEQ ID NO:234)；
Pr-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[(R)(bMe)(2-Nal)]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:236)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-乙酰基氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:237)；
Pr-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-[Trp_psi]-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:238)；
FPrp***Me_酸-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:240)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe_4Pip-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:241)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[Phe(四氟)]-am(SEQ ID NO:243)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[(D)Lys]-[(D)Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-am(SEQ ID NO:245)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-(SMSB)-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:246)；
磺基花青3-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:247)；
磺基花青3_dPEG2-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:248)；
磺基花青3_dPEG3-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:249)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[Phe(3-OH)]-am(SEQ ID NO:251)；
SMSBCO-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:252)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[(R)bMePhe]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:256)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(5-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:257)；
FPrp***Me_酸-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:239)；
MeSO2-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:209)；
N3_酸-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:210)；
Pr-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:207)；或
SMSBCO-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:250)。
在一个实施方案中，肽抑制剂由约或小于25个氨基酸组成。在另一个实施方案中，肽抑制剂由约或小于20个氨基酸组成。在另一个实施方案中，肽抑制剂由约或小于18个氨基酸组成。在另一个实施方案中，肽抑制剂由约或小于15个氨基酸组成。在另一个实施方案中，肽抑制剂由约或小于12个氨基酸组成。在另一个实施方案中，肽抑制剂由约或小于10个氨基酸组成。
在某些实施方案中，肽包含：
EtCO-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-W-Q-[Pen]-Phe[4(2-氨基乙氧基)]-[Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:351)；
EtCO-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-Cys-Phe[4(2-氨基乙氧基)]-[Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:352)；
EtCO-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-W-Q-[Pen]-Phe[4(2-氨基乙氧基)]-[Nal]-[THP]-E-N-[aMePhe]-NH2(SEQ ID NO:353)；
并且其中肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键或经由Abu-Cys硫醚键环化；
或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另外的实施方案中，本发明包括肽抑制剂，该肽抑制剂包括包含式(I)至(XIf)的或表E1所示的任何序列的变体的肽，该变体包含X4-X15的一个或多个氨基酸残基的电子等排体置换。在特定实施方案中，电子等排体置换是保守氨基酸取代，并且在某些实施方案中，电子等排体置换是用氨基酸的类似物取代。
在另外的实施方案中，本发明包括肽抑制剂，该肽抑制剂包括包含式(I)至(XIf)的或表E1所示的任何序列的变体的肽，该变体在氨基酸残基X4和X9中的一个或两个处包含不同的氨基酸残基(或化学实体)，但是其中X4和X9处的氨基酸残基能够彼此结合，例如以在肽内形成分子内键或***环。在特定实施方案中，键是二硫键、硫醚键、内酰胺键、***环、硒醚键、联硒键或烯烃键。
肽抑制剂的另外的特征
可以进一步限定本发明的任何肽抑制剂，例如，如下所述。应理解，本文所述的其他定义特征中的每种定义特征可以适用于任何肽抑制剂，其中特定位置处指定的氨基酸允许其他定义特征的存在。在特定实施方案中，这些特征可以存在于式(I)至(XIf)的任何肽中。
在各种实施方案中，R1为键、氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1-C6烷基或C1-C20烷酰基，并且包括单独的或作为前述项中的任一者的间隔基的聚乙二醇化型式，例如，乙酰基。应理解，除了位于肽的氨基端的典型酰胺基团以外，可以置换或存在R1。进一步理解的是，R1可以不存在。在某些实施方案中，肽抑制剂包含选自以下的N端：氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1-C6烷基或C1-C20烷酰基，并且包括单独的或作为前述项中的任一者的间隔基的聚乙二醇化型式，例如，乙酰基。在本文所述的任何肽抑制剂的特定实施方案中，R1或N端部分为氢。在某些实施方案中，R1为键，例如共价键。
在具有本文所示的各种化学式中的任何化学式的任何肽抑制剂的某些实施方案中，R1或N端部分选自甲基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、异戊酰基、异丁酰基、辛烷基，以及月桂酸、十六烷酸和γ-Glu-十六烷酸的缀合酰胺。在一个实施方案中，R1或N端部分为pGlu。在某些实施方案中，R1为氢。在特定实施方案中，R1为乙酰基，由此肽抑制剂在其N端酰化，例如以帽化或保护N端氨基酸残基，例如N端Pen残基。
在本文所述的任何肽抑制剂的某些实施方案中，R1或N端部分为酸。在某些实施方案中，R1或N端部分为选自以下的酸：乙酸、甲酸、苯甲酸、三氟乙酸、异戊酸、异丁酸、辛酸、月桂酸、十六烷酸、4-联苯基乙酸、4-氟苯乙酸、没食子酸、焦谷氨酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、草酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、4-甲基双环(2.2.2)-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、烷基磺酸和芳基磺酸。
在特定实施方案中，R1或N端部分为选自甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸和2-羟基乙磺酸的烷基磺酸。
在特定实施方案中，R1或N端部分为选自苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸和樟脑磺酸的芳基磺酸。
肽二聚体
在某些实施方案中，本发明包括本文所述的单体肽抑制剂的二聚体，包括本文或所附表格中描述的任何单体肽抑制剂的二聚体。这些二聚体落入如本文所用的通用术语“肽抑制剂”的范围内。在所附表格中还示出了本发明的说明性二聚体，所附表格在括号中指示二聚化单体亚位，其后是接头。除非另有说明，否则亚基经由其C端联接。如肽二聚体中的术语“二聚体”是指其中两个肽单体亚基联接的化合物。本发明的肽二聚体抑制剂可以包含两个相同的单体亚基(产生同型二聚体)或两个不相同的单体亚基(产生异二聚体)。半胱氨酸二聚体包含两个肽单体亚基，该两个肽单体亚基通过一个单体亚基中的半胱氨酸残基与另一单体亚基中的半胱氨酸残基之间的二硫键联接。
在一些实施方案中，本发明的肽抑制剂可以在呈二聚体构象时，尤其是当肽中存在游离半胱氨酸残基时具有活性。在某些实施方案中，这作为合成的二聚体出现，或尤其，当存在游离半胱氨酸单体肽并且在氧化条件下二聚化时发生。在一些实施方案中，二聚体是同型二聚体。在其他实施方案中，二聚体是异二聚体。
在某些实施方案中，本发明的单体亚基可以通过合适的联接部分，例如两个半胱氨酸残基(每个肽单体亚基中的一个半胱氨酸残基)之间的二硫桥，或通过另一合适的接头部分(包括但不限于本文所定义的那些接头部分)二聚化。显示一些单体亚基具有均包含游离胺的C端和N端。因此，为了产生肽二聚体抑制剂，可以修饰单体亚基以消除C端或N端游离胺，从而容许在其余游离胺处二聚化。此外，在一些情况下，一个或多个单体亚基的末端用选自由以下组成的组的酰化有机化合物酰化：三氟戊基、乙酰基、辛酰基、丁基、戊基、己基、棕榈基、三氟甲基丁酸、环戊烷羧基、环丙基乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯基乙酸、3-苯基丙酸、四氢-2H-吡喃-4羧基、琥珀酸和戊二酸。在一些情况下，单体亚基包含游离羧基端和游离氨基端，由此使用者可以选择性地修饰亚基以在期望的末端实现二聚化。因此，本领域技术人员将理解，本发明的单体亚基可以选择性地修饰以获得单一特异性胺，以进行期望的二聚化。
还应理解，本文公开的单体亚基的C端残基任选地是酰胺。此外，应理解，在某些实施方案中，通过使用具有胺官能团的侧链的合适的氨基酸利于C端处的二聚化，如本领域中通常理解的。关于N端残基，通常理解，二聚化可以通过末端残基的游离胺来实现，或者可以通过使用具有游离胺的合适的氨基酸侧链来实现，如本领域中通常理解的。
连接单体亚基的接头部分可以包括与本文的教导相容的任何结构、长度和/或大小。在至少一个实施方案中，接头部分选自由以下组成的非限制性组：半胱氨酸、赖氨酸、DIG、PEG4、PEG4-生物素、PEG13、PEG25、PEG1K、PEG2K、PEG3.4K、PEG4K、PEG5K、IDA、ADA、Boc-IDA、戊二酸、异酞酸、1,3-亚苯基二乙酸、1,4-亚苯基二乙酸、1,2-亚苯基二乙酸、三嗪、Boc-三嗪、IDA-生物素、PEG4-生物素、AADA、合适的脂族化合物、芳族化合物、杂芳族化合物，以及分子量大约400Da至大约40,000Da的基于聚乙二醇的接头。在某些实施方案中，PEG2s是HO2CCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CO2H。表2中提供了合适的接头部分的非限制性示例。
表2.例示性接头部分
Figure BDA0003846881600000751
Figure BDA0003846881600000761
Figure BDA0003846881600000771
在一些实施方案中，肽二聚体抑制剂经由接头部分二聚化。在一些实施方案中，肽二聚体抑制剂经由在两个半胱氨酸残基(每个单体亚基中一个半胱氨酸残基)之间形成的分子间二硫键二聚化。在一些实施方案中，肽二聚体抑制剂经由接头部分和在两个半胱氨酸残基之间形成的分子间二硫键两者二聚化。在一些实施方案中，分子内键是硫醚键、内酰胺键、***键、硒醚键、二硒键或烯烃键，而不是二硫键。
本领域技术人员将理解，本文公开的接头(例如，C端和N端接头)部分是合适的接头的非限制性示例，并且本发明可以包括任何合适的接头部分。因此，本发明的一些实施方案包括由两个单体亚基构成的同型二聚体或异二聚体肽抑制剂，该两个单体亚基选自本文任何表格中所示的肽或包含本文任何表格中呈现的序列或由该序列组成，其中相应单体亚基(或内部氨基酸残基)的C端或N端通过任何合适的接头部分联接以提供具有IL-23R抑制活性的二聚体肽抑制剂。在某些实施方案中，接头与一个单体亚基的N端或C端和另一单体亚基的内部氨基酸残基结合，构成二聚体。在某些实施方案中，接头与一个单体亚基的内部氨基酸残基和另一单体亚基的内部氨基酸残基结合，构成二聚体。在另外的实施方案中，接头与两个亚基的N端或C端结合。
在特定实施方案中，单体亚基中的一个或两个包含式(I)至(XIf)中的任一个或表E1中所示的序列或结构，或本文所述的任何肽。
在某些实施方案中，肽二聚体抑制剂具有式XII的结构：
(R1-X-R2)2-L(XII)
或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中每个R1独立地不存在，为键(例如，共价键)，或R1选自氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1-C6烷基、C1-C20烷酰基，并且包括单独的或作为前述项中的任一者的间隔基的聚乙二醇化型式；
每个R2独立地不存在，为键(例如，共价键)，或者选自OH或NH2；L为接头部分；并且
每个X为独立选择的肽单体亚基，包含式(I)至(XIf)的序列，如本文所述。在某些实施方案中，肽二聚体抑制剂的一个或两个肽单体亚基例如经由X4与X9之间的分子内键环化。在某些实施方案中，一个或两个肽单体亚基是线性的或者不是环化的。
在特定实施方案中，每个R1独立地为键(例如，共价键)，或选自氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1-C6烷基、C1-C20烷酰基，并且包括单独的或作为前述项中的任一者的间隔基的聚乙二醇化型式。在特定实施方案中，每个亚基的N端包括选自以下的部分：氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基C1-C6烷基、C1-C20烷酰基，并且包括单独的或作为前述项中的任一者的间隔基的聚乙二醇化型式。
在具有本文所示的各种化学式中的任何化学式的任何肽抑制剂的某些实施方案中，每个R1(或N端部分)选自甲基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、异戊酰基、异丁酰基、辛烷基，以及月桂酸、十六烷酸和γ-Glu-十六烷酸的缀合酰胺。
在特定实施方案中，每个R2(或C端部分)独立地为键(例如，共价键)，或者选自OH或NH2。
在本文所述的任何肽二聚体抑制剂的特定实施方案中，任一个或两个R1为氢。
在本发明的肽二聚体抑制剂的特定实施方案中，接头部分(L)是本文所述的或表1或表7中所示的任何接头。在某些实施方案中，L为赖氨酸接头、二乙二醇接头、亚氨基二乙酸(IDA)接头、β-Ala-亚氨基二乙酸(β-Ala-IDA)接头或PEG接头。
在任何肽二聚体抑制剂的各种实施方案中，肽单体亚基中的每个肽单体亚基经由其N端、C端或内部氨基酸残基附接到接头部分。在任何肽二聚体抑制剂的某些实施方案中，每个肽单体亚基的N端通过接头部分连接。在任何肽二聚体抑制剂的某些实施方案中，每个肽单体亚基的C端通过接头部分连接。在任何肽二聚体抑制剂的某些实施方案中，每个肽单体亚基通过附接到内部氨基酸的接头部分连接。
肽抑制剂缀合物和生物聚合物
在某些实施方案中，本发明的肽抑制剂(包括单体和二聚体)包含一个或多个缀合的化学取代基，诸如亲脂性取代基和聚合部分，聚合部分在本文中可以称为半衰期延长部分。不希望受任何特定理论束缚，据信亲脂性取代基与血流中的白蛋白结合，从而屏蔽肽抑制剂免受酶促降解，并且因此增强其半衰期。另外，据信聚合物部分增强半衰期并减少血流中的清除。
在另外的实施方案中，任何肽抑制剂，例如式(I)至(XIf)的肽，还包含附接到存在于抑制剂中的氨基酸残基的接头部分，例如，接头部分可以与肽抑制剂的任何氨基酸的侧链结合，与肽抑制剂的N端氨基酸结合，或与肽抑制剂的C端氨基酸结合。
在另外的实施方案中，任何肽抑制剂，例如式(I)至(XIf)的肽，还包含附接到存在于抑制剂中的氨基酸残基的半衰期延长部分，例如，半衰期延长部分可以与肽抑制剂的任何氨基酸的侧链结合，与肽抑制剂的N端氨基酸结合，或与肽抑制剂的C端氨基酸结合。
在另外的实施方案中，任何肽抑制剂，例如式(I)至(XIf)的肽，还包含附接到接头部分的半衰期延长部分，该接头部分附接到存在于抑制剂中的氨基酸残基，例如，半衰期延长部分可以与接头部分结合，该接头部分可以与肽抑制剂的任何氨基酸的侧链结合，与肽抑制剂的N端氨基酸结合，或与肽抑制剂的C端氨基酸结合。
在特定实施方案中，肽抑制剂包含具有以下所示的结构的半衰期延长部分，其中n＝0至24或n＝14至24：
Figure BDA0003846881600000801
在某些实施方案中，本发明的肽抑制剂包含表8中所示的半衰期延长部分。
表8.例示性半衰期延长部分
Figure BDA0003846881600000802
Figure BDA0003846881600000811
在某些实施方案中，半衰期延长部分直接与肽抑制剂结合，而在其他实施方案中，半衰期延长部分经由接头部分，例如表1、表2或表4中描绘的那些接头部分中的任一接头部分与肽抑制剂结合。
表4.例示性接头部分
Figure BDA0003846881600000821
Figure BDA0003846881600000831
Figure BDA0003846881600000841
在特定实施方案中，本发明的肽抑制剂包含表2或表4中所示的接头部分中的任一个以及表3中所示的半衰期延长部分中的任一个，包括表5中所示的以下组合中的任一个。
表5.肽抑制剂中接头和半衰期延长部分的例示性组合
Figure BDA0003846881600000842
Figure BDA0003846881600000843
Figure BDA0003846881600000851
Figure BDA0003846881600000852
Figure BDA0003846881600000853
在一些实施方案中，可以有多个接头存在于肽与缀合部分(例如半衰期延长部分)之间，例如，如表6中所描绘。
表6.肽抑制剂中接头和半衰期延长部分的例示性组合
Figure BDA0003846881600000854
在某些实施方案中，包括缀合的化学取代基(即半衰期延长部分)的本发明的肽抑制剂的半衰期是相同但没有缀合的化学取代基的肽抑制剂的半衰期的至少100％、至少120％、至少150％、至少200％、至少250％、至少300％、至少400％或至少500％。在某些实施方案中，亲脂性取代基和/或聚合部分增强肽抑制剂通过上皮的渗透性和/或其在固有层中的保留。在某些实施方案中，包括缀合的化学取代基的本发明的肽抑制剂通过上皮的渗透性和/或在固有层中的保留是相同但没有缀合的化学取代基的肽抑制剂的半衰期的100％、至少120％、至少150％、至少200％、至少250％、至少300％、至少400％或至少500％。
在一个实施方案中，本发明的肽抑制剂中的一个或多个氨基酸残基(例如，Lys残基)的侧链缀合(例如，共价附接)至亲脂性取代基。亲脂性取代基可以与氨基酸侧链中的原子共价键合，或者另选地可以经由一个或多个间隔基缀合至氨基酸侧链。当存在时，间隔基可以在肽类似物与亲脂性取代基之间提供间隔。在特定实施方案中，肽抑制剂包含表2-表6中公开的肽中所示的任何缀合部分。
在某些实施方案中，亲脂性取代基可以包含具有4至30个C原子，例如至少8个或12个C原子，并且优选地24个C原子或更少或20个C原子或更少的烃链。烃链可以是线性或分支的并且可以是饱和或不饱和的。在某些实施方案中，烃链被一个部分取代，该部分形成与氨基酸侧链或间隔基的附接的一部分，例如酰基基团、磺酰基基团、N原子、O原子或S原子。在一些实施方案中，烃链被酰基基团取代，并且因此烃链可以形成烷酰基基团(例如棕榈酰基、己酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或硬脂酰基)的一部分。
亲脂性取代基可以缀合至本发明的肽抑制剂中的任何氨基酸侧链。在某些实施方案中，氨基酸侧链包括羧基、羟基、硫醇、酰胺或胺基团，用于与间隔基或亲脂性取代基形成酯、磺酰基酯、硫酯、酰胺或磺酰胺。例如，亲脂性取代基可以缀合至Asn、Asp、Glu、Gln、His、Lys、Arg、Ser、Thr、Tyr、Trp、Cys或Dbu、Dpr或Orn。在某些实施方案中，亲脂性取代基缀合至Lys。在本文提供的任何化学式中示为Lys的氨基酸可以被例如Dbu、Dpr或Orn置换，其中添加了亲脂性取代基。
在某些实施方案中，通过将化学部分缀合至肽内的一个或多个氨基酸侧链，可以修饰本发明的肽抑制剂，例如以增强稳定性、增加渗透性或增强药物类似特征。例如，赖氨酸N(ε)的N(ε)、天冬氨酸的β-羧基或谷氨酸的γ-羧基可以适当地官能化。因此，为了产生经修饰的肽，肽内的氨基酸可以适当地修饰。此外，在一些情况下，侧链用选自由以下组成的组的酰化有机化合物酰化：三氟戊基、乙酰基、辛酰基、丁基、戊基、己基、棕榈基、三氟甲基丁酸、环戊烷羧基、环丙基乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯基乙酸、3-苯基丙酸、四氢-2H-吡喃-4羧基、琥珀酸、戊二酸或胆汁酸。技术人员应了解，可以联接一系列缀合物，例如PEG4、异glu及它们的组合。技术人员应了解，具有肽的氨基酸可以被同位素置换，例如，可以将Lys置换为Dap、Dab、α-MeLys或Orn。肽内经修饰的残基的示例示于表7中。
表7.肽内经修饰的赖氨酸、Asp和Asn的示例
Figure BDA0003846881600000871
Figure BDA0003846881600000881
在本发明的另外的实施方案中，另选地或另外地，本发明的肽抑制剂中的一个或多个氨基酸残基的侧链缀合至聚合物部分，例如，以便增加溶解性和/或体内(例如在血浆中)半衰期和/或生物利用度。也已知此类修饰会减小治疗性蛋白和肽的清除率(例如肾清除率)。
如本文所用，“聚乙二醇”或“PEG”是通式H-(O-CH2-CH2)n-OH的聚醚化合物。PEG也称为聚环氧乙烷(PEO)或聚氧乙烯(POE)，取决于其分子量，PEO、PEE或POG，如本文所用，是指环氧乙烷的低聚物或聚合物。这三个名称是化学同义的，但是PEG倾向于指分子量低于20,000Da的低聚物和聚合物，PEO是指分子量高于20,000Da的聚合物并且POE是指任何分子质量的聚合物。PEG和PEO是液体或低熔点固体，这取决于其分子量。在本公开全篇，3个名称不可区分使用。PEG是通过环氧乙烷的聚合来制备的并且在300Da至10,000,000Da的宽范围内可商购获得。虽然具有不同分子量的PEG和PEO可用于不同应用，并且由于链长效应而具有不同的物理特性(例如粘度)，但它们的化学特性几乎相同。聚合物部分优选是水溶性的(两亲或亲水性的)、无毒且药学上惰性的。合适的聚合部分包括聚乙二醇(PEG)、PEG均聚物或共聚物、单甲基取代的PEG聚合物(mPEG)或聚氧乙烯甘油(POG)。参见，例如，Int.J.Hematology 68:1(1998)；Bioconjugate Chem.6:150(1995)；和Crit.Rev.Therap.Drug Carrier Sys.9:249(1992)。还涵盖为了延长半衰期的目的而制备的PEG，例如单活化、烷氧基封端的聚环氧烷烃(POA)，诸如单甲氧基封端的聚乙二醇(mPEG)；还考虑了双活化的聚环氧乙烷(二醇)或其他PEG衍生物。出于本发明的目的，通常选择合适的聚合物，这些聚合物基本上重量范围从约200Da至约40,000Da或从约200Da至约60,000Da变化。在某些实施方案中，使用分子量为200至2,000或200至500的PEG。也可以使用不同形式的PEG，这取决于用于聚合过程的引发剂-常见引发剂是单官能甲基醚PEG或甲氧基聚(乙二醇)，缩写为mPEG。
低分子量PEG也可作为纯的低聚物获得，称为单分散、均匀或离散的。这些用于本发明的某些实施方案中。
PEG也可具有不同的几何形式：支链PEG具有从中心核心基团发出的三条到十条PEG链；星形PEG具有从中心核心基团发出的10条至100条PEG链；并且梳状PEG具有通常接枝到聚合物主链上的多条PEG链。PEG也可以是线性的。经常PEG名称中包括的数字指示其平均分子量(例如，n＝9的PEG将具有大约400道尔顿的平均分子量，并且将被标记为PEG400)。
如本文所用，“聚乙二醇化”是将PEG结构共价偶联到本发明的肽抑制剂的举动，本发明的肽抑制剂然后称为“聚乙二醇化肽抑制剂”。在某些实施方案中，聚乙二醇化侧链的PEG是分子量为约200至约40,000的PEG。在一些实施方案中，式I、式I'或式I”的肽的间隔基是聚乙二醇化的。在某些实施方案中，聚乙二醇化间隔基的PEG是PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10或PEG11。在某些实施方案中，聚乙二醇化间隔基的PEG是PEG3或PEG8。
其他合适的聚合部分包括聚氨基酸，诸如聚赖氨酸、聚天冬氨酸和聚谷氨酸(参见例如Gombotz等人，(1995),Bioconjugate Chem.，第6卷:332-351；Hudecz等人，(1992),Bioconjugate Chem.，第3卷，49-57和Tsukada等人，(1984),J.Natl.Cancer Inst.，第73卷:721-729。聚合物部分可以是直链或支链的。在一些实施方案中，聚合物部分具有500Da-40,000Da，例如500Da-10,000Da、1000Da-5000Da、10,000Da-20,000Da或20,000Da-40,000Da的分子量。
在一些实施方案中，本发明的肽抑制剂可以包含两个或更多个此类聚合部分，在这种情况下，所有此类部分的总分子量通常将落在上面提供的范围内。
在一些实施方案中，聚合部分与氨基酸侧链的氨基、羧基或硫醇基团偶联(通过共价连键偶联)。某些示例是Cys残基的硫醇基团和Lys残基的ε氨基基团，并且也可以涉及Asp和Glu残基的羧基基团。
技术人员将充分意识到可以用于进行偶联反应的合适技术。例如，使用可从Nektar Therapeutics AL商购获得的试剂可以使带有甲氧基基团的PEG部分通过马来酰亚胺连键与Cys硫醇基团偶联。还参见WO 2008/101017和上文引用的参考文献中有关合适的化学的详细信息。马来酰亚胺官能化的PEG也可以缀合至Cys残基的侧链巯基基团。
如本文所用，二硫键氧化可以在单个步骤内发生，或者是两步过程。如本文所用，对于单个氧化步骤，经常在组装期间采用三苯甲基保护基团，从而允许在裂解期间脱保护，接着进行溶液氧化。当需要第二个二硫键时，具有天然氧化或选择性氧化的选择。对于需要正交保护基团的选择性氧化，Acm和三苯甲基用作半胱氨酸的保护基团。裂解导致去除一对保护半胱氨酸，从而允许该对的氧化。然后进行半胱氨酸保护的Acm基团的第二氧化脱保护步骤。对于天然氧化，三苯甲基保护基团用于所有半胱氨酸，从而允许肽的天然折叠。技术人员将充分意识到可以用于进行氧化步骤的合适技术。
包括聚(乙烯)二醇的若干化学部分与二十种天然存在的氨基酸中存在的官能团反应，该官能团诸如赖氨酸氨基酸残基中的ε氨基基团，半胱氨酸氨基酸残基或其他亲核氨基酸侧链中存在的硫醇。当肽抑制剂中多个天然存在的氨基酸反应时，这些非特异性化学反应产生最终肽抑制剂，该最终肽抑制剂含有缀合至肽抑制剂内不同位置处的一条或多条聚(乙烯)二醇链的肽的许多异构体。
本发明的某些实施方案的一个优点包括通过掺入一个或多个非天然氨基酸来添加一个或多个化学部分(诸如PEG)的能力，该非天然氨基酸具有独特的官能团，该官能团通过与肽抑制剂中存在的天然存在的氨基酸不起反应的化学物质与活化的PEG反应。例如，叠氮化物和炔烃基团与蛋白质中的所有天然存在的官能团不起反应。因此，可以将非天然氨基酸掺入肽抑制剂中的一个或多个特定位点中，其中PEG或另一种修饰是期望的，而没有不期望的非特异性反应。在某些实施方案中，反应中所涉及的特定化学物质在PEG链与肽抑制剂之间产生稳定的共价联接。另外，此类反应可以在对大多数肽无损害的温和水性条件下进行。在某些实施方案中，非天然氨基酸残基是AHA。
附接至天然氨基酸的化学部分在数目和范围方面受到限制。相比之下，附接到非天然氨基酸的化学部分可以利用显著更大范围的有用化学物质，通过该化学物质将化学部分附接至靶分子。基本上任何靶分子，包括包括非天然氨基酸(例如含有其中化学部分可以附接的反应性位点或侧链的非天然氨基酸，诸如醛或酮衍生的氨基酸)的任何蛋白质(或其部分)，可用作附接化学部分的底物。
许多化学部分可通过本领域中的各种已知方法接合或联接到特定分子。多种此类方法在美国专利第8,568,706号中有描述。作为例示性示例，叠氮化物部分可用于缀合化学部分，诸如PEG或本文所述的其他化学部分。叠氮化物部分用作反应性官能团，并且在大多数天然存在的化合物中不存在(因此它与天然存在的化合物的天然氨基酸不起反应)。叠氮化物还与有限数目的反应伴侣经历选择性连接，并且叠氮化物很小并且可以引入生物样品中而不显著改变分子大小。允许将叠氮化物掺入或引入到分子中的一种反应是铜介导的叠氮化物的Huisgen[3+2]环化加成。该反应可用于肽抑制剂的选择性聚乙二醇化。(Tornoe等人，J.Org.Chem.67:3057,2002；Rostovtsev等人，Angew.Chem.,Int.Ed.41:596,2002；和Wang等人，J.Am.Chem.Soc.125:3192,2003，Speers等人，J.Am.Chem.Soc.,2003,125,4686)。
肽抑制剂的合成
本发明的肽抑制剂可以通过本领域技术人员已知的许多技术合成。在某些实施方案中，单体亚基使用所附实施例中描述的技术合成、纯化和二聚化。在某些实施方案中，本发明提供了一种产生本发明的肽抑制剂(或其单体亚基)的方法，该方法包括化学合成肽，该肽包含下述肽、由下述肽组成或基本上由下述肽组成：具有本文所述的氨基酸序列，包括但不限于式I、式II或本文中的表格中的任一个中所示的任何氨基酸序列的肽。在其他实施方案中，肽是重组合成的，而不是化学合成的。在某些实施方案中，肽抑制剂是二聚体，并且该方法包括合成肽二聚体抑制剂的两个单体亚基，然后使两个单体亚基二聚化以产生肽二聚体抑制剂。在各种实施方案中，二聚化经由本文所述的各种方法中的任一种来完成。在特定实施方案中，产生肽抑制剂(或其单体亚基)的方法还包括在其合成之后使肽抑制剂(或其单体亚基)环化。在特定实施方案中，环化经由本文所述的各种方法中的任一种来完成。在某些实施方案中，本发明提供了一种产生本发明的肽抑制剂(或其单体亚基)的方法，该方法包括在肽内的两个氨基酸残基之间引入分子内键(例如，二硫键、酰胺键或硫醚键)，该肽包含下述肽、由下述肽组成或基本上由下述肽组成：具有本文所述的氨基酸序列，包括但不限于式(I)至(IX)、所附实施例或表格中的任一个中所示的任何氨基酸序列的肽。
在相关实施方案中，本发明包括编码具有式(I)至(IX)或所附实施例或表格中的任一个中所示的序列的多肽的多核苷酸。
另外，本发明包括包含本发明的多核苷酸的载体，例如表达载体。
治疗方法
在某些实施方案中，本发明包括抑制IL-23与细胞上的IL-23R结合的方法，该方法包括使IL-23与本发明的肽抑制剂接触。在某些实施方案中，该细胞为哺乳动物细胞。在特定实施方案中，该方法在体外或体内进行。对结合的抑制可以通过本领域已知的多种常规实验方法和测定来确定。
在某些实施方案中，本发明包括抑制细胞的IL-23信号传导的方法，该方法包括使IL-23与本发明的肽抑制剂接触。在某些实施方案中，该细胞为哺乳动物细胞。在特定实施方案中，该方法在体外或体内进行。在特定实施方案中，对IL-23信号传导的抑制可以通过测量细胞中磷酸-STAT3水平的变化来确定。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗患有与IL-21或IL-23R(例如，IL-23/IL-23R信号传导途径的激活)相关的病状或适应症的受试者的方法，其中该方法包括向受试者施用本发明的肽抑制剂。在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患有特征在于不适当、去调节或增加的IL-23或IL-23R活性或信号传导的病状或适应症的受试者的方法，该方法包括向个体施用足以抑制(部分或完全)受试者中IL-23与IL-23R的结合的量的本发明的肽抑制剂。在特定实施方案中，对IL-23与IL-23R结合的抑制发生在受试者的特定器官或组织中，例如胃、小肠、大肠/结肠、肠粘膜、固有层、培氏斑块(Peyer’s Patches)、肠系膜***或***。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的受试者提供本发明的肽抑制剂。在特定实施方案中，有需要的受试者已经被诊断患有与IL-23/IL-23R相关的疾病或障碍或已经确定处于发展与IL-23/IL-23R相关的疾病或障碍的风险中。在特定实施方案中，受试者是哺乳动物。
在某些实施方案中，该疾病或障碍是自身免疫性炎症及相关疾病和障碍，诸如多发性硬化症、哮喘、类风湿性关节炎、炎性肠病(IBD)、少年IBD、青年IBD、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、结节病、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎(中轴型脊柱关节炎)、银屑病性关节炎或银屑病。在特定实施方案中，该疾病或障碍是银屑病(例如，斑块状银屑病、滴状银屑病、反转性银屑病、脓疱性银屑病、掌跖脓疱病、寻常型银屑病或红皮病型银屑病)、特应性皮炎、痤疮异位、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、乳糜泻(非热带口炎性腹泻)、与血清阴性关节病相关的肠病、显微镜结肠炎、胶原性结肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎/食管炎、与放射疗法或化学疗法相关的结肠炎、如同白细胞黏附缺陷-1中与先天性免疫障碍相关的结肠炎、慢性肉芽肿病、1b型糖原贮积症、Hermansky-Pudlak综合征、Chediak-Higashi综合征、Wiskott-Aldrich综合征、结肠袋炎、直肠结肠切除术和回肠肛管吻合术后引起的结肠袋炎、胃肠癌、胰腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、乳腺炎、胆囊炎、胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、病毒相关的肠病、胆管周炎、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、葡萄膜炎或移植物抗宿主病。
在某些相关实施方案中，本发明提供了一种选择性抑制有需要的受试者中的IL-23或IL-23R信号传导(或IL-23与IL-23R的结合)的方法，该方法包括向受试者提供本发明的肽抑制剂。在特定实施方案中，本发明包括一种选择性抑制有需要的受试者的GI道中的IL-23或IL-23R信号传导(或IL-23与IL-23R的结合)的方法，该方法包括通过口服施用向受试者提供本发明的肽抑制剂。在特定实施方案中，施用的肽抑制剂在GI组织(例如，小肠或结肠)中的暴露比在血液中的暴露大至少10倍、至少20倍、至少50倍或至少100倍。在特定实施方案中，本发明包括一种选择性抑制有需要的受试者的GI道中的IL23或IL23R信号传导(或IL23与IL23R的结合)的方法，该方法包括向受试者提供肽抑制剂，其中该肽抑制剂不会阻断IL-6与IL-6R之间的相互作用或拮抗IL-12信号传导途径。在另一相关实施方案中，本发明包括抑制GI炎症和/或中性粒细胞浸润到GI的方法，该方法包括向有需要的受试者提供本发明的肽抑制剂。在一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的受试者提供本发明的肽抑制剂(即，第一治疗剂)与第二治疗剂的组合。在某些实施方案中，在向受试者施用肽抑制剂之前和/或同时和/或之后向受试者提供第二治疗剂。在特定实施方案中，第二治疗剂是抗炎剂。在某些实施方案中，第二治疗剂是非甾体抗炎药物、类固醇或免疫调节剂。在另一个实施方案中，该方法包括向受试者施用第三治疗剂。在某些实施方案中，第二治疗剂是结合IL-23或IL-23R的抗体。
药物组合物
在特定实施方案中，肽抑制剂或包含肽抑制剂的药物组合物悬浮于缓释基质中。如本文所用，缓释基质是由通过酶促或酸-碱水解或通过溶解可降解的材料(通常是聚合物)制成的基质。一旦***体内，基质就被酶和体液作用。缓释基质期望地选自生物相容性材料，诸如脂质体、聚丙交酯(聚乳酸)、聚乙交酯(乙醇酸的聚合物)、聚丙交酯-共-乙交酯(乳酸和乙醇酸的共聚物)聚酸酐、聚(原酸)酯、多肽、透明质酸、胶原、硫酸软骨素、羧酸、脂肪酸、磷脂、多糖、核酸、聚氨基酸、氨基酸(诸如苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸)、多核苷酸、聚乙烯丙烯、聚乙烯吡咯烷酮和硅酮。可生物降解的基质的一个实施方案是聚丙交酯、聚乙交酯或聚丙交酯-共-乙交酯(乳酸和乙醇酸的共聚物)中任一种的基质。
在某些实施方案中，本发明包括药物组合物，该药物组合物包含一种或多种本发明的肽抑制剂，以及药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂是指无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂助剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等来确保预防微生物的作用。还可能期望包含等渗剂，诸如糖、氯化钠等。
在某些实施方案中，组合物经口服、肠胃外、脑池内、***内、腹膜内、直肠内、局部(如通过粉末、软膏、滴剂、栓剂或透皮贴剂)、通过吸入(诸如鼻喷雾)、眼部(诸如眼内)或经颊施用。如本文所用，术语“肠胃外”是指施用模式，包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、皮内和关节内注射和输注。因此，在某些实施方案中，组合物通过这些施用途径中的任一种来配制。
在某些实施方案中，用于肠胃外注射的药物组合物包括药学上可接受的无菌水性溶液或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液或用于在即将使用之前重构为无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载剂、稀释剂、溶剂或媒介物的示例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、β-环糊精、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯类(诸如油酸乙酯)。例如通过利用涂层材料诸如卵磷脂，在分散体的情况下保持所需颗粒大小，以及利用表面活性剂，可以保持适宜的流动性。这些组合物还可以含有佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含延迟吸收的试剂，诸如单硬脂酸铝和明胶来获得可注射药物形式的延长吸收。
可注射的贮库形式包括通过在一种或多种可生物降解的聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)、聚(酸酐)和(聚)二醇，诸如PEG)中形成肽抑制剂的微胶囊基质而制成的贮库形式。根据肽与聚合物的比率和所采用的特定聚合物的性质，肽抑制剂释放的速率可被控制。还可通过将肽抑制剂包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备长效可注射制剂。
注射制剂可例如通过经细菌滞留过滤器过滤或通过以可就在使用之前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂来灭菌。
局部施用包括向皮肤或粘膜(包括肺部和眼部的表面)施用。用于局部肺部施用的组合物，包括用于吸入和鼻内的那些组合物，可以涉及水性和非水性制剂中的溶液和悬浮液，并且可以制备为可以是加压的或非加压的干粉。在非加压的粉末组合物中，活性成分可以是细碎形式，可以与较大大小的药学上可接受的惰性载剂混合使用，该惰性载剂包含大小(例如直径)高达100微米的颗粒。合适的惰性载剂包括糖，诸如乳糖。
另选地，组合物可以是加压的并且含有压缩气体，诸如氮气或液化气体推进剂。液化推进剂介质并且实际上总组合物可以使得活性成分在其中不溶解到任何实质性程度。加压组合物还可以含有表面活性剂，诸如液体或固体非离子表面活性剂，或者可以是固体阴离子表面活性剂。优选使用呈钠盐形式的固体阴离子表面活性剂。
局部施用的另一种形式是向眼部施用。本发明的肽抑制剂可以在药学上可接受的眼用媒介物中递送，使得肽抑制剂保持与眼表面接触足够的时间段，以允许肽抑制剂穿透眼部的角膜区域和内部区域，例如前房、后房、玻璃体、房水、玻璃体液、角膜、虹膜/睫状体、晶状体、脉络膜/视网膜和巩膜。药学上可接受的眼用媒介物可以例如是软膏、植物油或包封材料。另选地，可以将本发明的肽抑制剂直接注射到玻璃体液和房水中。
用于直肠或***施用的组合物包括可通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载剂(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备的栓剂，这些栓剂在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或***腔中融化并释放活性化合物。
本发明的肽抑制剂还可以在脂质体或其他基于脂质的载剂中施用。如本领域已知的，脂质体通常衍生自磷脂或其他脂质物质。脂质体通过分散在水性介质中的单层或多层水合液晶形成。可以使用能够形成脂质体的任何无毒、生理学上可接受且可代谢的脂质。除了本发明的肽抑制剂之外，脂质体形式的本发明组合物还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。在某些实施方案中，脂质包含磷脂，包括天然和合成的磷脂酰胆碱(卵磷脂)和丝氨酸。用于形成脂质体的方法在本领域中是已知的。
待用于本发明适合肠胃外施用的药物组合物可以包括通常使用氯化钠、甘油、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇等，制成与受者的血液等渗的肽抑制剂的无菌水溶液和/或悬浮液。
在一些方面，本发明提供了用于口服递送的药物组合物。根据本文所述的任何方法、技术和/或递送媒介物，可以制备本发明的组合物和肽抑制剂用于口服施用。此外，本领域技术人员将理解，本发明的肽抑制剂可以修饰或整合到本文未公开的体系或递送媒介物中，但是在本领域中是众所周知的并且相容用于肽的口服递送。
在某些实施方案中，用于口服施用的制剂可包含佐剂(例如，间苯二酚和/或非离子型表面活性剂诸如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚)以人工增加肠壁的渗透性，和/或酶抑制剂(例如，胰蛋白酶抑制剂、二异丙基氟磷酸(DFF)和抑肽酶(trasylol))以抑制酶促降解。在某些实施方案中，可将供口服施用的固体型剂型的肽抑制剂与至少一种添加剂混合，该至少一种添加剂诸如蔗糖、乳糖、纤维素、甘露糖醇、海藻糖、棉子糖、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉、琼脂、藻酸盐、几丁质、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、***树胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成的或半合成的聚合物或甘油酯。这些剂型还可含有其他类型的添加剂，例如无活性稀释剂、润滑剂(诸如硬脂酸镁、对羟基苯甲酸酯)、防腐剂(诸如山梨酸、抗坏血酸、α-生育酚)、抗氧化剂(诸如半胱氨酸)、崩解剂、粘合剂、增稠剂、缓冲剂、pH调节剂、甜味剂、调味剂或芳香剂。
在特定实施方案中，与本发明的肽抑制剂相容使用的口服剂型或单位剂量可包括肽抑制剂和非药物组分或赋形剂的混合物，以及可以被认为是成分或包装的其他不可重复使用的材料。口服组合物可包括液体、固体和半固体剂型中的至少一种。在一些实施方案中，提供了一种口服剂型，该口服剂型包含有效量的肽抑制剂，其中该剂型包括丸剂、片剂、胶囊、凝胶、糊剂、饮料、糖浆、软膏和栓剂中的至少一种。在一些情况下，提供一种口服剂型，该口服剂型被设计和配置成在受试者的小肠和/或结肠中实现肽抑制剂的延迟释放。
在一个实施方案中，包含本发明的肽抑制剂的口服药物组合物包含肠溶衣，该肠溶衣被设计成延迟肽抑制剂在小肠中的释放。在至少一些实施方案中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含在延迟释放药物制剂中的本发明的肽抑制剂和蛋白酶抑制剂，诸如抑肽酶。在一些情况下，本发明的药物组合物包含在约5.0或更高的pH下可溶于胃液的肠溶衣。在至少一个实施方案中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含肠溶衣，该肠溶衣包含具有可解离羧基的聚合物，诸如纤维素的衍生物，包括邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和偏苯三酸乙酸纤维素以及纤维素和其他碳水化合物聚合物的类似衍生物。
在一个实施方案中，包含本发明的肽抑制剂的药物组合物在肠溶衣中提供，该肠溶衣被设计成以受控方式在受试者的下胃肠***中保护并释放药物组合物，并避免全身性副作用。除了肠溶衣之外，本发明的肽抑制剂还可包封、涂覆、接合或以其他方式缔合在任何相容的口服药物递送体系或组分中。例如，在一些实施方案中本发明的肽抑制剂在脂质载剂体系中提供，该脂质载剂体系包含下列中的至少一种：聚合物水凝胶、纳米颗粒、微球、胶束和其他脂质体系。
为了克服小肠中的肽降解，本发明的一些实施方案包括其中含有本发明的肽抑制剂的水凝胶聚合物载剂体系，由此水凝胶聚合物保护肽抑制剂免于小肠和/或结肠中蛋白水解的影响。本发明的肽抑制剂可进一步配制成与载剂体系相容使用，该载剂体系被设计成增加溶解动力学并增强肽的肠吸收。这些方法包括使用脂质体、胶束和纳米颗粒来增加肽的GI道渗透。
各种生物反应性体系也可与本发明的一种或多种肽抑制剂组合以提供用于口服递送的药剂。在一些实施方案中，本发明的肽抑制剂与生物反应性体系组合使用，诸如水凝胶和具有氢键基团的粘膜粘附聚合物(例如，PEG、聚(甲基丙烯酸)[PMAA]、纤维素、
Figure BDA0003846881600000981
壳聚糖和藻酸盐)，以提供用于口服施用的治疗剂。其他实施方案包括一种用于优化或延长本文公开的肽抑制剂的药物停留时间的方法，其中肽抑制剂表面经修饰为通过氢键包括粘膜粘附特性、具有联接的粘蛋白的聚合物或/和疏水相互作用。根据本发明的期望特征，这些经修饰的肽分子可以在受试者体内展示出增加的药物停留时间。此外，靶向的粘膜粘附体系可以特异性结合到肠细胞和M细胞表面处的受体，从而进一步增加含有肽抑制剂的颗粒的摄取。
其他实施方案包括一种用于口服递送本发明的肽抑制剂的方法，其中将肽抑制剂与渗透增强剂组合提供给受试者，该渗透增强剂通过增加细胞旁或经细胞的渗透来促进跨肠粘膜的肽转运。用于口服递送治疗剂的各种渗透增强剂和方法在Brayden,D.J.,Mrsny,R.J.,2011.Oral peptide delivery:prioritizing the leadingtechnologies.Ther.Delivery 2(12),1567–1573中有描述。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物和制剂包含本发明的肽抑制剂和一种或多种渗透增强剂。吸收增强剂的示例可以包括例如胆汁盐、脂肪酸、表面活性剂(阴离子型、阳离子型和非阴离子型)、螯合剂、Zonular OT、酯类、环糊精、硫酸葡聚糖、氮酮、冠醚、EDTA、蔗糖酯和磷脂酰胆碱。尽管吸收增强剂本身通常不是载剂，但是它们也与其他载剂广泛相关，以通过跨肠粘膜运输肽和蛋白质来提高口服生物利用度。此类物质可以作为赋形剂添加到制剂中或掺入以与预期肽抑制剂形成非特异性相互作用。
被确认为增强紧密接头渗透并且被公认为安全(GRAS)的膳食组分和/或其他天然存在的物质包括例如甘油酯、酰肉碱、胆汁盐和中链脂肪酸。还表明中链脂肪酸钠盐(MCFAS)是渗透增强剂。最广泛研究的MCFAS是癸酸钠，一种癸酸盐，占牛奶脂肪级分中2-3％的脂肪酸。迄今为止，癸酸钠主要在栓剂制剂(DoktacillinTM)中用作赋形剂，以提高直肠氨苄青霉素的吸收。当与癸酸钠相比时，体外显示另一种膳食MCFAS即辛酸钠(8-碳)的渗透特性较低。辛酸钠和肽药物与其他赋形剂混合配制在油中，以产生增强渗透性的油性悬浮液(OS)(Tuvia,S.等人，Pharmaceutical Research，第31卷，第8期，第2010-2021页(2014))。
例如，在一个实施方案中，渗透增强剂与肽抑制剂组合，其中渗透增强剂包含中链脂肪酸、长链脂肪酸、胆汁盐、两亲性表面活性剂和螯合剂中的至少一种。在某些实施方案中，中链脂肪酸盐通过增加肠上皮的细胞旁渗透性来促进吸收。在一个实施方案中，使用包含N-[羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠的渗透增强剂以与本发明的肽抑制剂形成弱的非共价缔合，其中渗透增强剂有利于膜运输并且一旦到达血液循环，就进一步解离。在另一个实施方案中，本发明的肽抑制剂与寡聚精氨酸缀合，从而增加肽向各种细胞类型中的细胞渗透。此外，在至少一个实施方案中，在本发明的肽抑制剂与选自由环糊精(CD)和树枝状聚合物组成的组的渗透增强剂之间提供非共价键，其中渗透增强剂减少肽聚集并增加肽抑制剂分子的稳定性和溶解度。
在某些实施方案中，药物组合物或制剂包含本发明的肽抑制剂和瞬时渗透性增强剂(TPE)。渗透增强剂和TPE可用于增加肽抑制剂的口服生物利用度。可以使用的TPE的一个示例是分散含有辛酸钠和治疗剂的粉末的油性悬浮制剂，(Tuvia,S.等人，PharmaceuticalResearch，第31卷，第8期，第2010-2021页(2014))。
在某些实施方案中，药物组合物和制剂可以包括本发明的肽抑制剂和一种或多种吸收增强剂、酶抑制剂或粘膜粘附聚合物。
在特定实施方案中，本发明的肽抑制剂配制在制剂媒介物，例如乳液、脂质体、微球或纳米颗粒中。
本发明的其他实施方案提供了一种用具有增加的半衰期的本发明的肽抑制剂治疗受试者的方法。在一个方面，本发明提供了一种单环肽抑制剂，该单环肽抑制剂在体外或体内(例如，当向人类受试者施用时)具有至少几小时到一天的半衰期，足以每天一次(q.d.)或每天两次(b.i.d.)给药治疗有效量。在另一个实施方案中，肽抑制剂具有三天或更长的半衰期，足以每周一次(q.w.)给药治疗有效量。此外，在另一个实施方案中，肽抑制剂具有八天或更长的半衰期，足以每两周一次(b.i.w.)或每月一次给药治疗有效量。在另一个实施方案中，肽抑制剂被衍生化或修饰，使得与未衍生化或未修饰的肽抑制剂相比具有更长的半衰期。在另一个实施方案中，肽抑制剂含有一种或多种化学修饰以增加血清半衰期。
当在本文所述的治疗或递送体系中的至少一者中使用时，本发明的肽抑制剂可以以纯形式或在存在此类形式的情况下，以药学上可接受的盐形式采用。
本发明的肽抑制剂和组合物的总日用量可以由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定受试者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括：a)正在治疗的障碍和障碍的严重程度；b)所采用的具体化合物的活性；c)所采用的具体组合物，患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；d)所采用的具体肽抑制剂的施用时间、施用途径和***速率；e)治疗的持续时间；f)与所采用的具体肽抑制剂组合使用或共同使用的药物，以及医学领域中众所周知的类似因素。
在特定实施方案中，将以单剂量或分剂量施用于人类或其他哺乳动物宿主的本发明肽抑制剂的总日剂量可以是例如每天0.0001mg/kg体重至300mg/kg体重或每天1mg/kg体重至300mg/kg体重的量。
肠道炎症的非侵入性检测
本发明的肽抑制剂可以通过microPET成像用于肠道炎症的检测、评估和诊断，其中肽抑制剂用螯合基团或可检测标记标记，作为非侵入性诊断程序的一部分。在一个实施方案中，肽抑制剂与双官能螯合剂缀合。在另一个实施方案中，肽抑制剂经放射性标记。然后将标记的肽抑制剂经口服或直肠施用给受试者。在一个实施方案中，将标记的肽抑制剂包含在饮用水中。在肽抑制剂摄取之后，可以使用microPET成像可视化整个受试者的肠道和消化道中的炎症。
实施例
取代的色氨酸的合成
7-甲基色氨酸的合成
从商业来源购得7-甲基色氨酸。另外，可以按照下文所描述的方法之一来合成化合物。
7-乙基色氨酸的合成
按照方案1中描绘的方法合成7-乙基色氨酸：
方案1
Figure BDA0003846881600001021
7-异丙基色氨酸的合成
按照方案2中描绘的方法合成7-异丙基色氨酸：
方案2
Figure BDA0003846881600001022
另外的7-取代的色氨酸的合成
另外的7-取代的色氨酸的合成是或可以按照方案3中描绘的方法合成：
方案3.另外的7-取代的色氨酸
Figure BDA0003846881600001031
其中R为氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基。
实施例1：肽单体的合成
使用Merrifield固相合成技术在Protein Technology的Symphony多通道合成仪上合成本发明的肽单体。使用HBTU(O-苯并***-N,N,N’,N’-四甲基-脲-六氟-磷酸)、二异丙基乙胺(DIEA)偶联条件组装肽。对于一些氨基酸偶联使用PyAOP(7-氮杂苯并***-1-基氧基)三吡咯烷基磷六氟磷酸盐)和DIEA条件。对于具有C端酰胺的肽使用Rink Amide MBHA树脂(100-200目，0.57mmol/g)并且对于具有C端酸的肽使用具有N-α-Fmoc保护的氨基酸的预装Wang树脂。制备100mmol浓度的偶联试剂(HBTU和DIEA预先混合)。类似地，制备100mmol浓度的氨基酸溶液。基于医学化学优化和/或噬菌体展示鉴定本发明的肽抑制剂，并筛选以鉴定具有优异结合和/或抑制特性的那些肽抑制剂。
组装
使用标准Symphony方案组装肽。如下组装肽序列：每个反应小瓶中的树脂(250mg，0.14mmol)用4ml DMF洗涤两次，接着用2.5ml的20％4-甲基哌啶(Fmoc去保护)处理10分钟。然后将树脂过滤并用DMF(4ml)洗涤两次，并且用N-甲基哌嗪再处理30分钟。再次用DMF(4ml)洗涤树脂三次，接着添加2.5ml氨基酸和2.5ml的HBTU-DIEA混合物。在频繁搅拌45分钟后，过滤树脂并用DMF(每次4ml)洗涤三次。对于本发明的典型肽，进行双偶联。在完成偶联反应之后，在进行下一次氨基酸偶联之前，用DMF(每次4ml)洗涤树脂三次。
关环复分解以形成烯烃
将树脂(100μmol)用2ml DCM(3×1分钟)洗涤，然后用2ml DCE(3×1分钟)洗涤，然后用2ml的6mM Grubbs一代催化剂在DCE中的溶液(4.94mg ml-1；相对于树脂取代为20摩尔％)进行处理。使溶液在氮气下回流过夜(12小时)，然后排出。将树脂用DMF(每次4ml)洗涤三次；用DCM(4ml)洗涤，然后进行干燥和裂解。
裂解
在肽组装完成后，通过用裂解试剂诸如试剂K(82.5％三氯乙酸、5％水、5％茴香硫醚、5％苯酚、2.5％1,2-乙二硫醇)处理)将肽从树脂裂解。裂解试剂能够成功地将肽从树脂，以及其余所有侧链保护基团裂解。
将裂解的肽在冷二***中沉淀，接着用***洗涤两次。将滤液倒出，并且添加第二等分试样的冷***，并且重复该程序。将粗肽溶解于乙腈:水(7:3，含1％TFA)溶液中并过滤。然后在纯化之前使用电喷雾电离质谱(ESI-MS)(Micromass/Waters ZQ)验证线性肽的质量。
经由氧化形成二硫键
按照一般Fmoc-SPPS程序，在Rink Amide-MBHA树脂上组装含有游离硫醇(例如二Pen)的肽。通过用裂解试剂90％三氟乙酸、5％水、2.5％1,2-乙二硫醇、2.5％三异丙基硅烷处理将肽从树脂裂解。将裂解的肽在冷二***中沉淀，接着用***洗涤两次。将滤液倒出，并且添加第二等分试样的冷***，并且重复该程序。将粗肽溶解于乙腈:水(7:3，含1％TFA)溶液中并过滤，得到需要的未氧化肽即粗肽。
将带有具有Cys、Pen、hCys、(D)Pen、(D)Cys或(D)hCys的X4和X9的粗裂解肽溶解于20ml水:乙腈中。然后边搅拌边滴加饱和碘乙酸溶液直至持续黄色。将溶液搅拌15分钟，并且用分析HPLC和LCMS监测反应。当反应完成时，添加固体抗坏血酸直到溶液变澄清。然后通过先用水稀释来纯化溶剂混合物，再上样到反相HPLC机器(Luna C18支持物，10u，100A，流动相A：含有0.1％TFA的水，流动相B：含有0.1％TFA的乙腈(ACN)，梯度以5％B开始，并且在60分钟内以15ml/分钟的流速变为50％B)。然后将含有纯产物的级分在冻干仪上冷冻干燥。
硫醚键的形成
按照一般Fmoc-SPPS程序，在Rink Amide-MBHA树脂上组装含有游离硫醇(例如Cys)和hSer(OTBDMS)的肽。通过在DCM中用PPh3(10当量)和Cl3CCN(10当量)处理树脂2小时来进行氯化。通过用裂解试剂90％三氟乙酸、5％水、2.5％1,2-乙二硫醇、2.5％三异丙基硅烷处理将肽从树脂裂解。将裂解的肽在冷二***中沉淀，接着用***洗涤两次。将滤液倒出，并且添加第二等分试样的冷***，并且重复该程序。将粗肽溶解于乙腈:水(7:3，含1％TFA)溶液中并过滤，得到需要的未环化粗肽。
将在X4和X9位置或X9和X4位置处具有游离硫醇(例如Cys、Pen、hCys、(D)Pen、(D)Cys或(D)hCys和烷基卤(hSer(Cl))的粗肽溶解于pH 8.5的0.1m TRIS缓冲液中。使循环在室温下进行过夜。然后通过先用水稀释两倍来纯化溶剂混合物，再上样到反相HPLC机器(Luna C18支持物，10u，100A，流动相A：含有0.1％TFA的水，流动相B：含有0.1％TFA的乙腈(ACN)，梯度以5％B开始，并且在60分钟内以15ml/分钟的流速变为50％B)。然后将含有纯产物的级分在冻干仪上冷冻干燥。
纯化
在Gemini C18柱(4.6mm×250mm)(Phenomenex)上进行分析反相、高效液相色谱法(HPLC)。在Gemini 10μm C18柱(22mm×250mm)(Phenomenex)或Jupiter 10μm，300A℃18柱(21.2mm×250mm)(Phenomenex)上进行半制备反相HPLC。使用在A中的缓冲液B的线性梯度(流动相A：含有0.15％TFA的水、流动相B：含有0.1％TFA的乙腈(ACN))以1mL/分钟(分析)和15mL/分钟(制备型)的流速来实现分离。使用在A中的缓冲液B的线性梯度(流动相A：含有0.15％TFA的水、流动相B：含有0.1％TFA的乙腈(ACN))以1mL/分钟(分析)和15mL/分钟(制备型)的流速来实现分离。
实施例1A：肽单体的另外的代表性合成
肽的合成
Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[Nal]-[αmeK]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-[Ahx]-NH2
(*Pen-Pen形成二硫键)(SEQ.ID.NO.70)(肽#70)
肽#70的合成使用FMOC固相肽合成技术制备。
使用文献中报道的标准FMOC保护合成条件在Rink Amide MBHA树脂上构建肽#70。通过用强酸裂解，然后沉淀，从树脂和保护基团中分离出构建的肽。进行形成二硫键的氧化，接着通过RPHPLC和抗衡离子交换进行纯化。纯级分的冻干得到最终产物肽#70。
Swell树脂：将10g Rink酰胺MBHA固相树脂(0.66mmol/g上样)转移到具有过滤器玻璃料、磨口玻璃接头和真空侧臂的250ml肽容器中。用DMF洗涤树脂3次。
步骤1：FMOC-氨基己酸(Ahx)的偶联：通过将2个树脂床体积在DMF中的20％4-甲基-哌啶添加到溶胀树脂中并振荡3-5分钟，然后排出并添加第二次2个树脂床体积的4-甲基哌啶溶液并且再振荡20-30分钟来实现对树脂结合的FMOC基团的脱保护。脱保护后，将树脂用DMF振荡洗涤3次。将FMOC-氨基己酸(3当量，7.1g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于100ml DMF中。在添加到脱保护树脂之前，通过添加DIC(3.9当量，4ml)并振荡15分钟来实现酸的预活化。然后在偶联约15分钟之后添加另一DIC等分试样(2.6当量，2.65ml)。通过比色Kaiser测试监测偶联反应的进程。一旦判断反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前，将树脂用DMF振荡洗涤3次。
步骤2：FMOC-氨基异丁酸(Aib)的偶联：通过将2个树脂床体积在DMF中的20％4-甲基-哌啶添加到溶胀树脂中并振荡3-5分钟，然后排出并添加第二次2个树脂床体积的4-甲基哌啶溶液并且再振荡20-30分钟来实现对树脂结合的FMOC基团的脱保护。脱保护后，将树脂用DMF振荡洗涤3次。将FMOC-氨基异丁酸(3当量，6.5g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于100ml DMF中。在添加到Ahx结合的树脂之前，通过添加DIC(3.9当量，4ml)并振荡15分钟来实现酸的预活化。然后在偶联约15分钟之后添加另一DIC等分试样(2.6当量，2.65ml)。通过比色Kaiser测试监测偶联反应的进程。一旦判断反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前，将树脂用DMF振荡洗涤3次。
步骤3：FMOC-Asn(Trt)-OH的偶联：将FMOC从树脂结合的3Pal的N端去除，并且如先前所述进行洗涤。将FMOC-Asn(Trt)-OH(2当量，8g)与Oxyma(3当量，2.81g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(2.6当量，2.65ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加到Aib-Ahx-酰胺树脂中。在约15分钟后，向反应中添加另一DIC等分试样(1.4当量，1.43ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前用DMF洗涤树脂3次。
步骤4：FMOC-Lys(Ac)-OH的偶联：将FMOC从树脂结合的肽的N端去除，并且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-Lys(Ac)-OH(2当量，5.4g)与Oxyma(3当量，2.81g)一起溶解于100mlDMF中。添加DIC(2.6当量，2.65ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加到Asn(Trt)-Aib-Ahx-酰胺树脂中。在约15分钟后，向反应中添加另一DIC等分试样(1.4当量，1.43ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前再次用DMF洗涤树脂3次。
步骤5：FMOC-αMe-赖氨酸(Boc)-OH的偶联：将FMOC从树脂结合的肽的N端去除，并且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-αMe-赖氨酸(3当量，9.7g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(3.9当量，4ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加到Lys(Ac)-Asn(Trt)-Aib-Ahx-酰胺树脂中。在约15分钟后，向反应中添加另一DIC等分试样(2.6当量，2.65ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成就在开始下一脱保护/偶联循环之前用DMF洗涤树脂3次。
步骤6：FMOC-3-(2-萘基)-L-丙氨酸(Nal)的偶联：将FMOC从树脂结合的肽的N端去除，并且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-3-(2-萘基)-L-丙氨酸(3当量，8.7g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(3.9当量，4ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加到αMeLys(Boc)-Lys(Ac)-Asn(Trt)-Aib-Ahx-酰胺树脂中。在约15分钟后，添加另一DIC等分试样(2.6当量，2.65ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前再次用DMF洗涤树脂3次。
步骤7：FMOC-4-[2-(Boc-氨基-乙氧基)]-L-苯丙氨酸(FMOC-AEF)的偶联：将FMOC从树脂结合的肽的N端去除，并且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-4-[2-(Boc-氨基-乙氧基)]-L-苯丙氨酸(3当量，10.8g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(3.9当量，4ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加到Nal-δαMeLys(Boc)-Lys(Ac)-Asn(Trt)-Aib-Ahx-酰胺树脂中。在约15分钟后，向反应中添加另一DIC等分试样(2.6当量，2.65ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成就在开始下一脱保护/偶联循环之前用DMF洗涤树脂3次。
步骤8：FMOC-Pen(Trt)-OH的偶联：将FMOC从树脂结合的肽的N端去除，并且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-Pen(Trt)-OH(3当量，12.14g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(3.9当量，4ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加AEF-Nal-δαMeLys(Boc)-Lys(Ac)-Asn(Trt)-Aib-Ahx-酰胺树脂中。在约15分钟后，向反应中添加另一DIC等分试样(2.6当量，2.65ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前再次用DMF洗涤树脂3次。
步骤9：FMOC-Lys(Ac)-OH的偶联：将FMOC从树脂结合的肽的N端去除，并且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-Lys(Ac)-OH(2当量，5.4g)与Oxyma(3当量，2.81g)一起溶解于100mlDMF中。添加DIC(2.6当量，2.65ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加到Pen(Trt)-AEF-Nal-δαMeLys(Boc)-Lys(Ac)-Asn(Trt)-Aib-Ahx-酰胺树脂中。在约15分钟后，向反应中添加另一DIC等分试样(1.4当量，1.43ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前再次用DMF洗涤树脂3次。
步骤10：FMOC-7-Me-Trp-OH的偶联：将FMOC从树脂结合的肽的N端去除，并且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-7-Me-Trp-OH(2当量，5.81g)与Oxyma(3当量，2.81g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(2.6当量，2.65ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加到Lys(Ac)-Pen(Trt)-AEF-Nal-δαMeLys(Boc)-Lys(Ac)-Asn(Trt)-Aib-Ahx-酰胺树脂中。在约15分钟后，向反应中添加另一DIC等分试样(1.4当量，1.43ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前再次用DMF洗涤树脂3次。
步骤11：FMOC-Thr(tBu)-OH的偶联：将FMOC从树脂结合的肽的N端去除，并且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-Thr(tBu)-OH(4当量，10.5g)与Oxyma(6当量，5.62g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(5.2当量，5.3ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加到7MeTrp-Lys(Ac)-Pen(Trt)-AEF-Nal-δαMeLys(Boc)-Lys(Ac)-Asn(Trt)-Aib-Ahx-酰胺树脂中。在约15分钟后，向反应中添加另一DIC等分试样(2.6当量，2.65ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前再次用DMF洗涤树脂3次。
步骤12：FMOC-Asn(Trt)-OH的偶联：将FMOC从树脂结合的肽的N端去除，并且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-Asn(Trt)-OH(4当量，15.8g)与Oxyma(6当量，5.62g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(5.2当量，5.3ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加到Thr(tBu)-7MeTrp-Lys(Ac)-Pen(Trt)-AEF-Nal-δαMeLys(Boc)-Lys(Ac)-Asn(Trt)-Aib-Ahx-酰胺树脂中。在约15分钟后，向反应中添加另一DIC等分试样(2.6当量，2.65ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前再次用DMF洗涤树脂3次。
步骤13：FMOC-Pen(Trt)-OH的偶联：将FMOC从树脂结合的肽的N端去除，并且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-Pen(Trt)-OH(2当量，8.1g)与Oxyma(3当量，2.81g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(2.6当量，2.65ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加到Asn(Trt)-Thr(tBu)-7MeTrp-Lys(Ac)-Pen(Trt)-AEF-Nal-δαMeLys(Boc)-Lys(Ac)-Asn(Trt)-Aib-Ahx-酰胺树脂中。在约15分钟后，向反应中添加另一DIC等分试样(2.6当量，2.65ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成，就在所构建的肽的最终脱保护和乙酸封端之前再次用DMF洗涤树脂3次。
步骤14：乙酰基封端：将FMOC从树脂结合的肽的N端去除，并且如先前所述洗涤树脂。将150ml的封端试剂A(THF/乙酸酐/吡啶，80:10:10)添加到构建的Pen(Trt)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-7MeTrp-Lys(Ac)-Pen(Trt)-AEF-Nal-δαMeLys(Boc)-Lys(Ac)-Asn(Trt)-Aib-Ahx-酰胺树脂中。将树脂用DMF洗涤3次，接着用DCM洗涤5次。将树脂分到5ml-50ml离心管中并在真空下放置1.5小时，然后用TFA裂解。
步骤15：TFA裂解和醚沉淀：制备200ml的TFA裂解混合物(90/5/2.5/2.5 TFA/水/Tips/DODT)。将40ml裂解混合物添加到含有保护树脂结合的肽的5支试管中的每支试管中并且振荡两小时。过滤掉废树脂，并将滤液均匀分到18ml-50ml离心管中进行沉淀。向每支离心管中添加冷二***，形成白色沉淀，然后将白色衬垫离心。将醚倾倒到废弃物中，并且对沉淀物再进行2次醚洗涤。将所得白色沉淀滤饼在罩中干燥过夜，得到粗还原肽。
步骤16：二硫化物的氧化：将粗肽氧化并且分四个1L批次纯化。将约2.5g粗肽溶解于1L 20％ACN/水中。边搅拌，边向1L肽溶液中滴加碘在乙酸/甲醇中的饱和溶液，直到I2的黄色/棕色颜色保持并且不会褪色。使浅黄色溶液静置5分钟，然后用少许抗坏血酸淬灭过量的I2。
步骤17：RP-HPLC纯化：RP-HPLC纯化在每次I2氧化后立即进行。将制备型纯化柱(Phenomenex，Luna，C18(2)，100A，250x50mm)用20％MPB的MPA溶液(MPA＝0.1％TFA/水，MPB＝0.1％TFA的ACN溶液)以70ml/分钟平衡。将1L淬灭的氧化肽以70ml/分钟上样到经过平衡的柱上。在溶剂前沿洗脱之后，在60分钟内运行70ml/分钟的25％-45％MPB的梯度。所需材料在级分中分离，并且各自通过分析型RPHPLC分析。合并来自所有四次纯化的纯级分，并且冻干，得到准备好进行抗衡离子交换的纯化TFA盐。
步骤18：与乙酸根的抗衡离子交换：将相同的制备型RP-HPLC柱用5％MPB的MPA溶液以70ml/分钟平衡(MPA＝0.3％AcOH的水溶液，MPB＝0.3％AcOH的ACN溶液，MPC＝0.5MNH4OAc的水溶液)。将纯化的肽TFA盐溶解于50/50ACN/水中并且稀释到15％ACN。将溶液以70ml/分钟上样到平衡的柱上，并且洗脱溶剂前沿。将捕获的肽用5％MPB的MPA溶液洗涤5分钟。然后将捕获的肽用用5％MPB的MPC溶液以70ml/分钟洗涤40分钟，以将抗衡离子交换为乙酸根。将捕获的肽用5％MPB的MPA溶液以70ml/分钟洗涤10分钟，以从体系中清除所有NH4OAc。最后，在60分钟内用5％-70％MPB的MPA溶液梯度将肽洗脱并且收集在级分中。
步骤19：最终冻干和分析：通过分析型RP-HPLC分析收集的级分，并且合并>95％纯度的所有级分。冻干合并的级分得到呈白色粉末的肽#70，如通过RPHPLC确定纯度>95％。用LC/MS确认肽的同一性。
实施例2：肽对白介素-23与白介素-23受体的结合的抑制
进行肽优化以鉴定在低浓度(例如，IC50<10nM)时具有活性的IL-23信号传导的肽抑制剂。测试肽以鉴定抑制IL-23与人IL-23R的结合并抑制IL-23/IL-23R功能活性的肽，如下所述。
如下所述进行测定以确定肽活性，并且这些测定的结果提供于表E1-表E3中。人ELISA指示下文所述的IL23-IL23R竞争性结合测定，大鼠ELISA指示下文所述的大鼠IL-23R竞争性结合ELISA测定，并且pStat3HTRF指示下文所述的DB细胞IL-23R pSTAT3细胞测定。表E1中描绘的肽经由在这些肽中的两个Pen残基之间形成的二硫桥环化。表E1中描绘的肽经由所指示的氨基酸残基之间的硫醚键环化。表E1提供了描绘硫醚环化的例示性结构，该硫醚环化在表中用术语“环”指示，其中加括号的环状区域紧跟在术语“环”之后。对于某些肽，在指示的情况下残基Abu存在，而在其他实施方案，例如与非环化形式有关的那些实施方案中，Abu可以称为hSer(Cl)或homoSer残基。
IL23-IL23R竞争性结合ELISA
将
Figure BDA0003846881600001111
4HBX板涂覆50ng/孔的IL23R_huFC并在4℃下温育过夜。将孔用PBST洗涤四次，用含3％脱脂乳的PBS在室温下封闭1小时，并且再次用PBST洗涤四次。将稀释在测定缓冲液(含有1％S脱脂乳的PBS)中的最终浓度为2nM的测试肽和IL-23的连续稀释液添加到每个孔中，并在室温下温育2小时。将孔洗涤之后，通过在室温下用稀释在测定缓冲液中的50ng/孔的山羊抗p40多克隆抗体(R&D Systems#AF309)温育1小时来检测结合的IL-23。将孔再次用PBST洗涤四次。然后添加在测定缓冲液中以1:5000稀释的二抗，HRP缀合的驴抗山羊IgG(Jackson ImmunoResearch Laboratories#705-035-147)，并在室温下温育30分钟。最后如上所述将板进行洗涤。用TMB单组分HRP膜底物使信号可视化，用2M硫酸淬灭并在450nm下采用分光光度法进行读数。表E1-表E3中示出了由这些数据确定的各种测试肽的IC50值。
大鼠IL-23R竞争性结合ELISA
将测定板涂覆300ng/孔的大鼠IL-23R_huFC并在4℃下温育过夜。将孔洗涤、封闭并且再次洗涤。将最终浓度为7nM的测试肽和IL-23的连续稀释液添加到每个孔中，并在室温下温育2小时。将孔洗涤之后，用山羊抗p40多克隆抗体，接着用HRP缀合的驴抗山羊IgG检测结合的IL-23。用TMB单组分HRP膜底物使信号可视化并且用2M硫酸淬灭。表E1-表E3中示出了由这些数据确定的各种测试肽的IC50值。
DB细胞IL23R pSTAT3细胞测定
IL-23在支持和维持体内Th17分化方面起核心作用。该过程被认为主要通过信号转导及转录激活蛋白3(STAT3)介导，其中STAT3磷酸化(以产生pSTAT3)导致RORC和促炎性IL-17的上调。该细胞测定检查当在测试化合物的存在下用IL-23刺激时，表达IL-23R的DB细胞中的pSTAT3水平。在补充有10％FBS和1％谷氨酰胺的RPMI-1640培养基(ATCC#30-2001)中培养的DB细胞(ATCC#CRL-2289)以5X10E5个细胞/孔接种在96孔组织培养板中。将最终浓度为0.5nM的测试肽和IL-23的连续稀释液添加到每个孔中，并且在37℃下在5％CO2加湿培养箱中温育30分钟。根据制造商的两板测定方案，使用Cisbio HTRF pSTAT3细胞测定试剂盒检测细胞溶解产物中磷酸-STAT3水平的变化。表E1中示出了由这些数据确定的IC50值。在未示出或标为“0”的情况下，数据尚未确定。
PBMC pSTAT3测定
将来自健康供体的低温保存的外周血单核细胞(PBMC)解冻并且在补充有CTL抗聚集物洗液的ImmunoCult-XF T细胞扩增培养基(XF-TCEM)中洗涤两次。对细胞进行计数，以2x105个细胞/mL重悬于补充有青霉素/链霉素和100ng/mL IL-1β(BioLegend，579404)的XF-TCEM中，并且在涂覆有抗CD3(eBioscience，16-0037-85或BD Pharmingen，555329)的组织培养瓶中在37℃下在5％CO2中培养。在培养的第4天，收集PBMC，在补充有0.1％BSA(RPMI-BSA)的RPMI-1640中洗涤两次，并在直立组织培养瓶中的RPMI-BSA中在37℃下在5％CO2中温育4小时。在这样“饥饿”后，将30μL RPMI-BSA中总共6x104个细胞转移到用肽或DMSO预点样的384孔板的每个孔中。将细胞温育30分钟，然后添加最终浓度为5ng/mL的IL-23。将细胞用细胞因子在37℃下在5％CO2中刺激30分钟，转移到冰上保持10分钟，并溶解。将细胞溶解产物储存在-80℃下，直至使用磷酸-STAT组试剂盒(Meso Scale Discovery,K15202D)测量磷酸化STAT3。
表E1：本发明的例示性肽的IC50*
Figure BDA0003846881600001131
Figure BDA0003846881600001141
Figure BDA0003846881600001151
Figure BDA0003846881600001161
Figure BDA0003846881600001171
Figure BDA0003846881600001181
Figure BDA0003846881600001191
Figure BDA0003846881600001201
Figure BDA0003846881600001211
Figure BDA0003846881600001221
Figure BDA0003846881600001231
Figure BDA0003846881600001241
Figure BDA0003846881600001251
Figure BDA0003846881600001261
Figure BDA0003846881600001271
Figure BDA0003846881600001281
Figure BDA0003846881600001291
Figure BDA0003846881600001301
0–N/A
*其中Pen/Cys和Pen/Cys形成二硫键或Abu和Pen/Cys形成硫醚键。
实施例3
基于NK细胞的测定
在存在25ng/mL的IL-2(RnD，目录号202-IL-010/CF)的情况下，在完全培养基(含有10％FBS、L-谷氨酰胺和青霉素-链霉素的RPMI 1640)中培养通过负选择从健康供体的人外周血中纯化的自然杀伤(NK)细胞(Miltenyi Biotech，目录号130-092-657)。7天后，将细胞离心，并且以1E6个细胞/mL重悬于完全培养基中。将预定EC50至EC75的重组IL-23和10ng/mL的IL-18(RnD，目录号B003-5)与不同浓度的肽混合，并且添加到以每孔1E5个细胞接种的NK细胞中。在20小时至24小时之后，使用Quantikine ELISA(RnD，目录号DIF50)定量上清液中的IFNγ。表E2中示出了由这些数据确定的IC50值。在未示出的情况下，数据尚未确定。在未示出(N/A)的情况下，数据尚未确定。
表E2：例示性肽抑制剂在原代细胞系中的IC50 (NK细胞测定)
SEQ ID No./化合物编号 NK细胞测定(nM)
1 2.89
2 4.45
3 20.1
4 32.1
5 10.3
6 16.8
7 12.6
8 72.3
9 11.6
10 8.29
64 5.44
65 6.03
66 13.1
75 2.69
76 4.01
77 2.33
92 1.46
111 6.51
以上美国专利、美国专利申请公布、美国专利申请、国外专利、国外专利申请、以及本说明书中所提及和/或应用数据表中所列出的非专利公布全部以引用方式全文并入本文。
根据前述内容，应当理解，尽管本文已出于说明的目的描述了本发明的特定实施方案，但可在不偏离本发明的实质和范围的情况下进行各种修改。因此，除了受所附权利要求限制之外，本发明不受限制。
序列表
<110> Janssen Biotech, Inc.
Protagonist Therapeutics, Inc.
<120> 白介素-23受体的肽抑制剂及其用于治疗炎性疾病的用途
<130> 056365-514001WO
<140> 同此
<141> 2021-01-14
<160> 353
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为3-Quin
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Leu为(D)Leu
<400> 1
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Leu
1 5 10
<210> 2
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 2
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (3)..(3)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 3
Xaa Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 4
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe(4-OMe)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 4
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 5
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为3,3,3-三氟丙酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 5
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 6
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Lys为N-三氟乙酰基-赖氨酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 6
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 7
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Lys为N-ε-[C(O)-t-Bu]-L-赖氨酸（Lys）
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 7
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 8
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Ala为N-Me-bAla
<400> 8
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Ala
1 5 10
<210> 9
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 9
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 10
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 10
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 11
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为乙酰基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Ph)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 11
Arg Xaa Gln Thr Xaa Lys Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 12
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<400> 12
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1 5 10
<210> 13
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 13
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 14
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<400> 14
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Ala
1 5 10
<210> 15
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙基
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 15
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Gln Asn Xaa
1 5 10
<210> 16
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Xaa为Orn(COMe)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 16
Arg Cys Gln Thr Trp Gln Ala Phe Xaa Xaa Xaa Asn Xaa
1 5 10
<210> 17
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<400> 17
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 18
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe(4-OMe)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 18
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 19
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙基
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为4-羟基-L-脯氨酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 19
Arg Xaa Gln Xaa Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 20
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙基
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 20
Arg Cys Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 21
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙基
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe(4-OMe)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 21
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 22
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe(4-OMe)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 22
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 23
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙基
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 23
Arg Cys Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 24
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为N3_酸（N3-CH2-COOH）
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 24
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 25
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为FPrp***Me酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe(4-OMe)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 25
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 26
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙基
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Lys为N-ε-[C(O)-t-Bu]-L-赖氨酸
<400> 26
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 27
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环己烷羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为a-MeGlu
<400> 27
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 28
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环己烷羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为a-MeGlu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (14)..(14)
<223> Xaa为Aib
<400> 28
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe Xaa
1 5 10
<210> 29
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环己烷羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为a-MeGlu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 29
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 30
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 30
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Gln Asn Phe
1 5 10
<210> 31
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为a-MeGlu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Trp为ame色氨酸
<400> 31
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Trp
1 5 10
<210> 32
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为a-MePhe
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为1[2-Nal]
<400> 32
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 33
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙基
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Lys为N-(C(O)2-烯丙基)-赖氨酸
<400> 33
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 34
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为a-MeGlu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为Phe(4-CONH2)
<400> 34
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 35
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为a-MeGlu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为2-Nal
<400> 35
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 36
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为a-MeGlu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为aMe(4-F)Phe
<400> 36
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 37
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为a-MeGlu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 37
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 38
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环己烷羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为a-MeGlu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 38
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 39
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环己烷羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为a-MeGlu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 39
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 40
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环己烷羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为a-MeGlu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 40
Arg Cys Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 41
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe(3,4-二OMe)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为a-MeGlu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 41
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 42
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环己烷羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 42
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 43
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为a-MeGlu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (14)..(14)
<223> Xaa为Aib
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (15)..(15)
<223> Lys为a-MeLys
<400> 43
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe Xaa Lys
1 5 10 15
<210> 44
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为a-MeGlu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Tyr为aMeTyr
<400> 44
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Tyr
1 5 10
<210> 45
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环己烷羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为a-MeGlu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (14)..(14)
<223> Xaa为Aib
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (15)..(15)
<223> Lys为a-MeLys
<400> 45
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe Xaa Lys
1 5 10 15
<210> 46
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为a-MeGlu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为Phe(3,5-二diF)
<400> 46
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 47
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-(Boc)氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 47
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 48
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙基
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Cys为a-MeCys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<400> 48
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 49
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Xaa为Aib
<400> 49
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Xaa Asn Phe
1 5 10
<210> 50
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Xaa为1-氨基环己烷羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 50
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Xaa Asn Phe
1 5 10
<210> 51
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Lys为Lys(CO-环丙基)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 51
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 52
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Lys为Lys(CO-环丙基)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 52
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 53
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Lys为Lys(Ac)
<400> 53
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 54
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Lys为N-(C(O)-Et)-赖氨酸
<400> 54
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 55
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Lys为Lys(CO-环丙基)
<400> 55
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 56
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 56
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 57
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Lys为N-(C(O)-Et)-赖氨酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 57
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 58
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Lys为N-(C(O)-n-Pr)-赖氨酸
<400> 58
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 59
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Lys为Lys(CO-戊基)
<400> 59
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 60
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<400> 60
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 61
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Lys为N-(C(O)-i-Pr)-赖氨酸
<400> 61
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 62
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为[W(7-Ph)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为3-Quin
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为Aib
<400> 62
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 63
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Ph)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为3-Quin
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为Aib
<400> 63
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 64
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Lys为(D)Lys
<400> 64
Xaa Gln Thr Xaa Lys Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Lys
1 5 10
<210> 65
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Leu为(D)Leu
<400> 65
Xaa Gln Thr Xaa Lys Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Leu
1 5 10
<210> 66
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 66
Xaa Gln Thr Xaa Lys Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 67
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 67
Xaa Gln Thr Xaa Lys Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 68
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Leu为(D)Leu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 68
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Leu Phe
1 5 10
<210> 69
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Leu为(D)Leu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为(D)a-MePhe
<400> 69
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Leu Phe
1 5 10
<210> 70
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为2-氨基异丁酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为6-氨基己酸
<400> 70
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Xaa Xaa
1 5 10
<210> 71
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为2-氨基异丁酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为bhPhe
<400> 71
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Xaa Phe
1 5 10
<210> 72
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (3)..(3)
<223> Xaa为(D)Dap
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Leu为(D)Leu
<400> 72
Xaa Asn Xaa Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Leu
1 5 10
<210> 73
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (3)..(3)
<223> Lys为(D)Lys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Leu为(D)Leu
<400> 73
Xaa Asn Lys Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Leu
1 5 10
<210> 74
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (3)..(3)
<223> Asp为(D)Asp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Leu为(D)Leu
<400> 74
Xaa Asn Asp Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Leu
1 5 10
<210> 75
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为THP
<400> 75
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 76
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 76
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 77
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为[W(7-Me)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 77
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 78
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为a-MeGlu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为Phe(3,4-二OMe)
<400> 78
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 79
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为a-MeGlu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为(D)Phe(3,4-二OMe)
<400> 79
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 80
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为aMe(2-Nal)
<400> 80
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 81
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为a-MeGlu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为[W(5-F)]
<400> 81
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 82
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 82
Xaa Gln Thr Trp Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 83
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙基
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Cys为a-MeCys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 83
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 84
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为THP
<400> 84
Xaa Gln Thr Trp Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 85
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙基
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 85
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 86
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙基
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为aMe(2-Nal)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 86
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 87
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为THP
<400> 87
Xaa Asn Thr Xaa Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 88
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环戊烷羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 88
Arg Xaa Asn Thr Trp Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 89
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 89
Xaa Asn Thr Xaa Gln Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 90
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 90
Arg Xaa Asn Thr Xaa Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 91
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 91
Arg Xaa Asn Thr Xaa Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 92
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 92
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 93
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环戊烷羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 93
Arg Xaa Asn Thr Xaa Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 94
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环戊烷羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 94
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 95
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Lys为THP
<400> 95
Xaa Asn Thr Trp Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 96
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(b-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 96
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 97
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 97
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 98
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 98
Xaa Asn Thr Trp Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 99
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环戊烷羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 99
Arg Xaa Asn Thr Xaa Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 100
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Tyr为(D)Tyr
<400> 100
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Phe Tyr
1 5 10
<210> 101
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环戊烷羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 101
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 102
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 102
Arg Xaa Asn Thr Trp Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 103
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为THP
<400> 103
Xaa Asn Thr Trp Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 104
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为[W(7-Me)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为Cit
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Leu为a-MeLeu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 104
Xaa Asn Thr Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Leu Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 105
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 105
Arg Xaa Asn Thr Trp Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 106
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 106
Arg Xaa Asn Thr Trp Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 107
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为a-Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Tyr为(D)Tyr
<400> 107
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Xaa Tyr
1 5 10
<210> 108
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为Cit
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Leu为a-MeLeu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为THP
<400> 108
Xaa Asn Thr Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Leu Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 109
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(b-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 109
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 110
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Asn为[(N-苄基)Asn]
<400> 110
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1 5 10
<210> 111
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 111
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 112
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为Phe[4-NH2]
<400> 112
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 113
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Leu为(D)Leu
<400> 113
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Leu
1 5 10
<210> 114
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为(D)Phe[4-NH2]
<400> 114
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Phe Phe
1 5 10
<210> 115
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为(D)Phe[3-NH2]
<400> 115
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Phe Phe
1 5 10
<210> 116
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为3-Pal
<400> 116
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Phe Xaa
1 5 10
<210> 117
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Cys为a-MeCys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为THP
<400> 117
Cys Asn Thr Xaa Lys Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 118
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Cys为a-MeCys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 118
Cys Asn Thr Xaa Lys Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 119
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Cys为a-MeCys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 119
Cys Asn Thr Xaa Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 120
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Cys为a-MeCys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为THP
<400> 120
Cys Asn Thr Xaa Gln Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 121
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Cys为a-MeCys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为THP
<400> 121
Cys Asn Thr Trp Lys Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 122
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Cys为a-MeCys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 122
Cys Asn Thr Trp Lys Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 123
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 123
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 124
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 124
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 125
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Asn为(N-Ph)Asn
<400> 125
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1 5 10
<210> 126
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Asn为[(N-(2-氨基苯基))Asn]
<400> 126
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1 5 10
<210> 127
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Asn为(N-Pip)Asn
<400> 127
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1 5 10
<210> 128
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Asn为(N-Pyr)Asn
<400> 128
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1 5 10
<210> 129
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Asn为(N-(4-氨基苯基))Asn
<400> 129
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1 5 10
<210> 130
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Asn为(N-(3-氨基苯基))Asn
<400> 130
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1 5 10
<210> 131
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Asn为(N-(4-Pyz))Asn
<400> 131
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1 5 10
<210> 132
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Asn为N-(5-吲哚基)Asn
<400> 132
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1 5 10
<210> 133
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Asn为(N-(3-Pyz))Asn
<400> 133
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1 5 10
<210> 134
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙基
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 134
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 135
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙基
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[(aMe)-4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 135
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 136
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Asn为(N-丙基酰胺基)Asn
<400> 136
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1 5 10
<210> 137
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Asn为(N-(咪唑-2-基)甲基)Asn
<400> 137
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Asn
1 5 10
<210> 138
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 138
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 139
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为N-ε-[C(O)-t-Bu]-L-赖氨酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 139
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 140
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为THP
<400> 140
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 141
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为N-ε-[C(O)-t-Bu]-L-赖氨酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为THP
<400> 141
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 142
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为Pentco
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 142
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 143
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为生物素
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 143
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 144
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为生物素-PEG2(2:2)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为[W(7-Me)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 144
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 145
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为生物素-PEG3(2:2)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为[W(7-Me)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 145
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 146
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为Flag标签
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 146
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 147
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为Flag标签-PEG2(2:2)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为[W(7-Me)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 147
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 148
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为Flag标签-PEG3(2:2)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 148
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 149
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Cit
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Leu为a-MeLeu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 149
Arg Xaa Asn Thr Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Leu Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 150
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为a-MeGlu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Tyr为a-MeTyr
<400> 150
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Tyr
1 5 10
<210> 151
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Tyr为a-MeTyr
<400> 151
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 152
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000
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<400> 184
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<400> 185
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<400> 187
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<400> 188
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<400> 189
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<400> 190
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<400> 192
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<400> 193
000
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<400> 194
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<400> 195
000
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<400> 196
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<400> 197
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<400> 198
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<400> 199
000
<210> 200
<400> 200
000
<210> 201
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 201
Arg Xaa Gln Thr Xaa Lys Cys Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 202
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为Cit
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为Aib
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Tyr为(D)Tyr
<400> 202
Xaa Asn Thr Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Xaa Tyr
1 5 10
<210> 203
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为Aib
<400> 203
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 204
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为Aib
<400> 204
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 205
<400> 205
000
<210> 206
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为FPrp***Me酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 206
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 207
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙基
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 207
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 208
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙基
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 208
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 209
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为MeSo2
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 209
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 210
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> C端修饰为N3_酸（N3-CH2-COOH）
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 210
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 211
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为N3_酸（N3-CH2-COOH）
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 211
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 212
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为MeSo2
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 212
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 213
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 213
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 214
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙基
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (3)..(3)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]_乙基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 214
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 215
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Leu为(D)Leu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (14)..(14)
<223> Tyr为(D)Tyr
<400> 215
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Leu Tyr
1 5 10
<210> 216
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (14)..(14)
<223> Tyr为(D)Tyr
<400> 216
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa Tyr
1 5 10
<210> 217
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环戊烷羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (14)..(14)
<223> Tyr为(D)Tyr
<400> 217
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa Tyr
1 5 10
<210> 218
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为Dota-[a)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 218
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 219
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为Dota_PEG2_酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 219
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 220
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为Dota_PEG3_酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 220
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 221
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-F)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 221
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 222
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-F)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 222
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 223
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Cl)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 223
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 224
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Cl)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 224
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 225
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(5-Br)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 225
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 226
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(5-Br)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 226
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 227
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Lys为(D)Lys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为(D)Phe(4-OCF3)
<400> 227
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Lys Phe
1 5 10
<210> 228
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Lys为(D)Lys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (14)..(14)
<223> Phe为(D)Phe(4-OCF3)
<400> 228
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Lys Phe
1 5 10
<210> 229
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为苄羟基碘_酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 229
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 230
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为苄羟基碘_酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为a-MePhe
<400> 230
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 231
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> C端修饰为甲胺
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为1-氨基环戊烷羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为THP
<400> 231
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 232
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Leu为(D)Leu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Tyr为(D)Tyr
<400> 232
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Leu Tyr
1 5 10
<210> 233
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环戊烷羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 233
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 234
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> C端修饰为甲胺
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环戊烷羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 234
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 235
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为1-氨基环戊烷羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为(D)Phe(4-NH2)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Tyr为(D)Tyr
<400> 235
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe Tyr
1 5 10
<210> 236
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为丙基
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为(R)(bMe)(2-Nal)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 236
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 237
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-乙酰基氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 237
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 238
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> C端修饰为丙基
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (3)..(3)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Trp为Trp_psi
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(11)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (14)..(14)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 238
Xaa Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 239
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为FPrp***Me_酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 239
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 240
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为FPrp***Me_酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 240
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 241
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe_4Pip
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 241
Arg Xaa Asn Thr Xaa Leu Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 242
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为Phe(四氟)
<400> 242
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 243
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为Phe(四氟)
<400> 243
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 244
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Lys为(D)Lys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为(D)Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<400> 244
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Lys Phe
1 5 10
<210> 245
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Lys为(D)Lys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (14)..(14)
<223> Phe为(D)Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<400> 245
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Lys Phe
1 5 10
<210> 246
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-(SMSB)-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 246
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 247
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> C端修饰为磺基花青3
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 247
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 248
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为磺基花青3_dPEG2
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 248
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 249
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为磺基花青3_dPEG2
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 249
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 250
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为SMSBCO
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 250
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 251
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为Phe(3-OH)
<400> 251
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 252
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为SMSBCO
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 252
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 253
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-乙酰基氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为THP
<400> 253
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 254
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Phe为Phe_4NH2_Ac
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为THP
<400> 254
Xaa Asn Thr Xaa Phe Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 255
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为W(7-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为(R)bMePhe
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为THP
<400> 255
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Lys Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 256
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> 尚未归类的特征
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<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为(R)bMePhe
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 256
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 257
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为W(5-Me)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 257
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1 5 10
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<400> 300
000
<210> 301
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为AEF（4-(2-氨基乙氧基)-L-苯丙氨酸）
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为1-氨基环己烷羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为α-甲基谷氨酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为2-氨基异丁酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (14)..(14)
<223> Lys为a-MeLys
<400> 301
Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Phe Xaa Lys
1 5 10
<210> 302
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为7MeW
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为Cit
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为AEF（4-(2-氨基乙氧基)-L-苯丙氨酸）
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为2-氨基异丁酸
<400> 302
Xaa Asn Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 303
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为MeCo
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为7MeW
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为AEF（4-(2-氨基乙氧基)-L-苯丙氨酸）
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Xaa为1-氨基-4,4-二氟-环己烷羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (14)..(14)
<223> Xaa为THP
<400> 303
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 304
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为7MeW
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为4-(2-(N-t-Boc)-氨基乙氧基)苯丙氨酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys(Boc)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 304
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 305
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为7MeW
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为4-(2-(N-t-Boc)-氨基乙氧基)苯丙氨酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 305
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 306
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为MeCo
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为7MeW
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为4-氨基-L-苯丙氨酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为AEF
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环丙基羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 306
Arg Xaa Asn Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 307
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为EtCo
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为AEF
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为bMe2Nal(2S,3R)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 307
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 308
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为MeCo
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为7MeW
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为AEF(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环丙基羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(3)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 308
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 309
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为MeCo
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为7MeW
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为AEF
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环丙基羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (14)..(14)
<223> Xaa为4-氨基-L-苯丙氨酸
<400> 309
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Asn His Xaa
1 5 10
<210> 310
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为MeCo
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为7MeW
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为aMeC
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为AEF
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环丙基羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 310
Arg Cys Asn Thr Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 311
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为7MeTrp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为4PipPhe
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 311
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Asn Phe
1 5 10
<210> 312
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为MeCo
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为7MeTrp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为AEF
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MePhe
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为bMePhe(S,R)-
<400> 312
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 313
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为MeCo
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为7MeTrp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为AEF
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为bMePhe(S,R)
<400> 313
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 314
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为MeCo
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为7MeTrp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为AEF(BH)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 314
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 315
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为MeCo
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为7MeW
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为AEF
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环丙基羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (14)..(14)
<223> Phe为4AmDPhe
<400> 315
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Asn His Phe
1 5 10
<210> 316
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为MeCo
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为7MeW
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为AEF
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为1-氨基环丙基羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (14)..(14)
<223> Phe为4acDPhe
<400> 316
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Asn His Phe
1 5 10
<210> 317
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为MeCo
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为7MeW
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为AEF
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为1-氨基环丙基羧酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为THP
<400> 317
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 318
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为MeCo
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为7MeW
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为AEF
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为6OMe2Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 318
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 319
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为MeCo
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为7MeW
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为AEF(Me)2
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为THP
<400> 319
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Lys Lys Asn Xaa
1 5 10
<210> 320
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为MeCo
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为7MeW
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为AEF
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为6酰胺基2Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Lys为a-MeLys
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 320
Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Lys Lys Asn Phe
1 5 10
<210> 321
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为MeCo
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa为7MeW
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为AEF
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为6酰胺基2Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 321
Arg Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10
<210> 322
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 322
Asn Trp Gln Pro Trp Ser Ser Pro Phe Val His Gln Thr Ser Gln Glu
1 5 10 15
Thr Gly Lys Arg
20
<210> 323
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Trp为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Leu为a-MeLeu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 323
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Lys Asn Xaa Xaa
1 5 10
<210> 324
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为[F(4-2ae)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Trp为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Leu为a-MeLeu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 324
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Trp Leu Lys Asn Xaa Xaa
1 5 10
<210> 325
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Trp为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Leu为a-MeLeu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 325
Xaa Asn Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Lys Asn Xaa Xaa
1 5 10
<210> 326
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> W为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Leu为a-MeLeu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 326
Xaa Asn Thr Trp Gln Cys Phe Trp Leu Lys Asn Xaa Xaa
1 5 10
<210> 327
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> W为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Leu为a-MeLeu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 327
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Lys Asn Xaa Xaa
1 5 10
<210> 328
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> W为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Leu为a-MeLeu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal，或者N端修饰为N端_bA(2:3)
<400> 328
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Trp Leu Lys Asn Xaa Xaa
1 5 10
<210> 329
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为N端_bA(2:3)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为2-Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Glu为Glu(2:3)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 329
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 330
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为未取代的Phe，或者被卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羧基、甲酰胺基、2-氨基乙氧基或2-乙酰基氨基乙氧基取代的Phe，AEF、AEF(Ac)、AEF(BH)、AEF(Boc)、AEF(Me)2、bMeRPhe、Phe42ae-乙基、Phe42aeSMSB、Phe4Pip
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为4二FAchx、Achx、Acpx、AmeK(Boc)、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃（THP）、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 330
Xaa Asn Thr Xaa Gln Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 331
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为未取代的Phe，或者被卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羧基、甲酰胺基、2-氨基乙氧基或2-乙酰基氨基乙氧基取代的Phe，AEF、AEF(Ac)、AEF(BH)、AEF(Boc)、AEF(Me)2、bMeRPhe、Phe42ae-乙基、Phe42aeSMSB、Phe4Pip
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为4二FAchx、Achx、Acpx、AmeK(Boc)、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃（THP）、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 331
Xaa Asn Thr Xaa Gln Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 332
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为4二FAchx、Achx、Acpx、AmeK(Boc)、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃（THP）、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 332
Xaa Asn Thr Xaa Gln Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 333
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为4二FAchx、Achx、Acpx、AmeK(Boc)、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃（THP）、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 333
Xaa Gln Thr Xaa Gln Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 334
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为4二FAchx、Achx、Acpx、AmeK(Boc)、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃（THP）、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 334
Xaa Asn Thr Xaa Gln Cys Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 335
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为4二FAchx、Achx、Acpx、AmeK(Boc)、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃（THP）、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 335
Xaa Gln Thr Xaa Gln Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 336
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为4二FAchx、Achx、Acpx、AmeK(Boc)、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃（THP）、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 336
Xaa Asn Thr Xaa Gln Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 337
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为4二FAchx、Achx、Acpx、AmeK(Boc)、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃（THP）、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 337
Xaa Asn Thr Xaa Gln Cys Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 338
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为4二FAchx、Achx、Acpx、AmeK(Boc)、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃（THP）、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 338
Xaa Asn Thr Xaa Gln Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 339
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Leu为a-MeLeu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys Ac
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 339
Xaa Asn Thr Xaa Gln Xaa Phe Xaa Leu Lys Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 340
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Leu为a-MeLeu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys Ac
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 340
Xaa Asn Thr Xaa Gln Cys Phe Xaa Leu Lys Xaa Xaa
1 5 10
<210> 341
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Leu为a-MeLeu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys Ac
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 341
Xaa Asn Thr Xaa Gln Xaa Phe Xaa Leu Lys Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 342
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Leu为a-MeLeu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys Ac
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 342
Xaa Asn Thr Xaa Gln Xaa Phe Xaa Leu Lys Asn Xaa Xaa
1 5 10
<210> 343
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Leu为a-MeLeu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys Ac
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 343
Xaa Asn Thr Xaa Gln Xaa Phe Xaa Leu Lys Asn Xaa Xaa
1 5 10
<210> 344
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Leu为a-MeLeu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys Ac
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 344
Xaa Asn Thr Xaa Gln Xaa Phe Xaa Leu Lys Asn Xaa Xaa
1 5 10
<210> 345
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Leu为a-MeLeu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys Ac
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 345
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Lys Asn Xaa Xaa
1 5 10
<210> 346
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> W为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Leu为a-MeLeu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys Ac
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 346
Xaa Asn Thr Xaa Gln Xaa Phe Trp Leu Lys Asn Xaa Xaa
1 5 10
<210> 347
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Leu为a-MeLeu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys Ac
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 347
Xaa Asn Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Leu Lys Asn Xaa Xaa
1 5 10
<210> 348
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> W为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Leu为a-MeLeu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys Ac
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 348
Xaa Asn Thr Xaa Gln Cys Phe Trp Leu Lys Asn Xaa Xaa
1 5 10
<210> 349
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Xaa为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Leu为a-MeLeu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys Ac
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 349
Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Leu Lys Asn Xaa Xaa
1 5 10
<210> 350
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Phe为F(4-2ae)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> W为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Leu为a-MeLeu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Lys为Lys(Ac)
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为任何氨基酸
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为paf、Aib、3Pal、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn
<400> 350
Xaa Asn Thr Xaa Gln Xaa Phe Trp Leu Lys Asn Xaa Xaa
1 5 10
<210> 351
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为EtCo
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 351
Arg Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 352
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为EtCo
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Abu
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为THP
<400> 352
Arg Xaa Gln Thr Trp Gln Cys Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa
1 5 10
<210> 353
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 尚未归类的特征
<223> N端修饰为EtCo
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Arg为(D)Arg
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Pen
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (8)..(8)
<223> Phe为Phe[4(2-氨基乙氧基)]
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (9)..(9)
<223> Xaa为Nal
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为THP
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (13)..(13)
<223> Phe为a-MePhe
<400> 353
Arg Xaa Asn Thr Trp Gln Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Phe
1 5 10

Claims (118)

1.一种白介素-23受体的单环肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂具有式(I)的氨基酸序列：
X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(I)
其中
X3不存在或为任何氨基酸；
每个X4、X5和X6独立地为任何氨基酸；
X7为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、Trp-psi、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp；
X8为Gln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeLys(Ac)、β-homoGln、Cit、Glu、Phe、Paf(Ac)、Phe4NH2Ac、Asn、Thr、Val、Aib、α-MeGln、α-MeAsn、Lys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)、1-Nal、2-Nal或Trp；
X9为Cys、Pen；Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；
X10为未取代的Phe，或者被卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羧基、甲酰胺基、2-氨基乙氧基或2-乙酰基氨基乙氧基取代的Phe；
X11为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、2-Nal、aMe(2-Nal)、rbMe2Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp；
X12为4二FAchx、Achx、Acpx、AmeK(Boc)、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala、1-氨基环己基Ala(Achc)、Acvc、Lys或Aib；
X13和X14独立地为任何氨基酸；
i)X16不存在；并且X15为His、Aib、THP、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、a-MePhe、取代的a-MePhe、Trp、取代的Trp、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn；
前提条件是所述肽抑制剂不是：
Ac-[Pen]-NT-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-NH2(SEQ ID NO:151)；或
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:201)；或
ii)X16为paf、Aib、Phe、3Pal、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn；并且X15为任何氨基酸；
前提条件是所述肽抑制剂不是：
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-[(D)Tyr]-NH2(SEQ ID NO:202)；
或
iii)所述肽抑制剂是
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[3-Quin]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu)]-NH2(SEQ ID NO:1)；
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-NH2(SEQ ID NO:64)；
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-NH2(SEQ ID NO:65)；
Ac-[Pen]-N-[(D)Dap]-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-NH2(SEQ ID NO:72)；
Ac-[Pen]-N-[(D)Lys]-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-NH2(SEQ ID NO:73)；
Ac-[Pen]-N-[(D)Asp]-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-NH2(SEQ ID NO:74)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib-Ahx]-NH2(SEQ ID NO:70)；
[丙_酸]-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[N-Me-bAla]-NH2(SEQ ID NO:8)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[N-Me-bAla]-NH2(SEQ ID NO:14)；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[aMeGlu]-N-[aMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:44)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[aMeGlu]-N-[aMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:150)；或
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[aMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:151)；
并且
其中X4和X9形成二硫键或硫醚键；
并且
其中所述肽抑制剂抑制白介素-23(IL-23)与IL-23受体的结合。
2.根据权利要求1所述的白介素-23受体的肽抑制剂，其中X16不存在；并且X15为His、Aib、THP、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、a-MePhe、取代的a-MePhe、Trp、取代的Trp、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn；并且所述肽抑制剂不是Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:201)。
3.根据权利要求1所述的白介素-23受体的肽抑制剂，其中X16为paf、Aib、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn；并且X15为任何氨基酸。
4.根据权利要求1所述的白介素-23受体的肽抑制剂，其中X13为Aib、Glu、Cit、Gln、Lys(Ac)、Orn(COMe)、α-MeArg、α-MeGlu、α-MeLeu、α-MeLys、α-Me-Asn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)、Lys(COR3)、Lys(SO2R3)、Lys、聚乙二醇化Lys、b-homoGlu或Lys(Y2-Ac)，其中Y2为氨基酸，并且R3为Me、Et、n-Pr、i-Pr、CF3、正戊基、环丙基、t-Bu或O-烯丙基。
5.根据权利要求1所述的白介素-23受体的肽抑制剂，其中X14为Asn、2-Nap、Aib、Arg、Cit、Asp、Phe、Gly、Lys、Leu、Ala、(D)Ala、β-Ala、His、Thr、n-Leu、Gln、Ser、(D)Ser、Tic、Trp、α-MeGln、α-MeAsn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)或Lys(Ac)。
6.根据权利要求1所述的白介素-23受体的肽抑制剂，其中X3为(D)Arg。
7.根据权利要求1所述的白介素-23受体的肽抑制剂，其中X3不存在。
8.根据权利要求1所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂包含式(I)的氨基酸序列：
X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(I)
其中
X7-X16如权利要求1中所述；
X4为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)；
X5为Cit、Glu、Gly、Leu、Ile、β-Ala、Ala、Lys、Asn、Pro、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、Lys(Ac)、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)、Gln、Asp或Cys；
X6为Thr、Aib、Asp、Dab、Gly、Pro、Ser、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、α-MeThr、α-MeSer或Val；
其中所述肽抑制剂经由X4与X9之间的键环化，并且
其中所述肽抑制剂抑制白介素-23(IL-23)与IL-23受体的结合。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X4或X9为Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen或Pen；并且X4与X9之间的所述键为二硫键。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X4为Cys、(D)Cys或α-MeCys。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X4为(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X4为Pen。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X9为Cys、(D)Cys或α-MeCys。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X9为Pen或(D)Pen。
15.根据权利要求1至8中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X9为Pen。
16.根据权利要求1至8中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X4为Pen并且X9为Pen，并且所述键为二硫键。
17.根据权利要求1至8中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X4或X9为Abu；并且X4与X9之间的所述键为硫醚键。
18.根据权利要求1至8中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X4为Abu。
19.根据权利要求1至8中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X9为Cys、(D)Cys或α-MeCys。
20.根据权利要求1至8中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X9为Pen或(D)Pen。
21.根据权利要求1至8中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X9为Pen。
22.根据权利要求1至8中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X9为Cys。
23.根据权利要求1至8中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X4为Abu，X9为Cys或Pen，并且所述键为硫醚键。
24.根据权利要求1至8中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X4为Abu，X9为Cys，并且所述键为硫醚键。
25.根据权利要求1所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂包含式(IIa)、(IIb)或(IIc)的氨基酸序列：
Pen-X5-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IIa)
Abu-X5-X6-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IIb)，或
Abu-X5-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IIc)
其中X5-X8和X10-X11如权利要求3中所述；X12-X16如权利要求1中所述；并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键、Abu-Cys硫醚键或Abu-Pen硫醚键环化。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X5为Asn、Gln或Glu。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X5为Asn或Gln。
28.根据权利要求1至25中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X5为Asn。
29.根据权利要求1所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂包含式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的氨基酸序列：
Pen-Asn-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IIIa)
Pen-Gln-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IIIb)
Abu-Asn-X6-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IIIc)，或
Abu-Gln-X6-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IIId)
其中X6-X8和X10-X11如权利要求3中所述；X12-X16如权利要求1中所述；并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键、Abu-Cys硫醚键或Abu-Pen硫醚键环化。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X6为Thr。
31.根据权利要求1所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂包含式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IVa)
Pen-Gln-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IVb)
Abu-Asn-Thr-X7-X8-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IVc)，或
Abu-Gln-Thr-X7-X8-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(IVd)
其中X7-X8和X10-X11如权利要求3中所述；X12-X16如权利要求1中所述；并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键、Abu-Cys硫醚键或Abu-Pen硫醚键环化。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8为Gln、α-Me-Lys、α-MeLys(Ac)、Lys(Ac)、Paf(Ac)、Phe4NH2Ac或Glu。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X8为Gln。
34.根据权利要求1所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂包含式(Va)、(Vb)、(Vc)或(Vd)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(Va)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(Vb)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(Vc)，或
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(Vd)
其中X7-X8和X10-X11如权利要求3中所述；X12-X16如权利要求1中所述；并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键、Abu-Cys硫醚键或Abu-Pen硫醚键环化。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X10为Phe、Phe[4-(2-氨基乙氧基)]、Phe[4-(2-乙酰基氨基乙氧基)]、AEF、AEF(Ac)、AEF(BH)、AEF(Boc)、AEF(Me)2、bMeRPhe、Phe42ae-乙基、Phe42aeSMSB、Phe4Pip或Phe(4-CONH2)。
36.根据权利要求1至34中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X10为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]或Phe[4-(2-乙酰基氨基乙氧基)]。
37.根据权利要求1所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂包含式(VIa)、(VIb)、(VIc)或(VId)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-X16(VIa)(SEQ ID NO:332)，
Pen-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-X16(VIb)(SEQ ID NO:333)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-X16(VIc)(SEQ ID NO:334)，或
Abu-Gln-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-X16(VId)(SEQ ID NO:335)
其中X7和X11如权利要求3中所述；X12-X16如权利要求1中所述；[F(4-2ae)]为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]；并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键、Abu-Cys硫醚键或Abu-Pen硫醚键环化。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂包含式(I)的氨基酸序列：
X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16(I)
并且其中
X15为His、Phe_4F、Phe3OH、ameF、THP、Phe、取代的Phe、(D)Phe、取代的(D)Phe、a-MePhe、Trp、取代的Trp、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal、(N-Me)Asn、(N-Et)Asn、(N-n-Pr)Asn、(N-iPr)Asn、(N-iBu)Asn、(N-nBu)Asn、(N-tBu)Asn、(N-苄基)Asn、(N-Ph)Asn、(N-2-氨基苯基)Asn、(N-3-氨基苯基)Asn、(N-4-氨基苯基)Asn、(N-pyr)Asn、(N-3-Pyz)Asn、(N-4-Pyz)Asn、(N-pip)Asn、(N-5-吲哚基)Asn、(N-丙基酰胺基)Asn或(N-咪唑-2-基)Asn；并且X16不存在。
39.根据权利要求38所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂包含式(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-X16(VIIa)(SEQ IDNO:336)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-X16(VIIb)(SEQ IDNO:337)，或
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-X12-X13-X14-X15-X16(VIIc)(SEQ IDNO:338)
其中X7和X11如权利要求3中所述；X12-X16如权利要求1中所述；并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键、Abu-Cys硫醚键或Abu-Pen硫醚键环化。
40.根据权利要求39所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X12为4二FAchx、Achx、Acpx、AmeK(Boc)、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys、α-MeLeu、Ala、环己基Ala、Lys、Acvc或Aib。
41.根据权利要求39所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X12为4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys或α-MeLeu。
42.根据权利要求39所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X12为α-MeLys。
43.根据权利要求39所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X12为α-MeLeu。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X13为Glu、Gln、Lys(Ac)或Lys。
45.根据权利要求1至43中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X13为Gln、Lys(Ac)或Lys。
46.根据权利要求1至43中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X13为Lys(Ac)或Lys。
47.根据权利要求1至43中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X13为Lys(Ac)。
48.根据权利要求1所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂包含式(VIIIa)、(VIIIb)或(VIIIc)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-aMeLeu-K(Ac)-X14-X15-X16(VIIIa)(SEQID NO:339)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-aMeLeu-K(Ac)-X14-X15-X16(VIIIb)(SEQID NO:340)，或
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-aMeLeu-K(Ac)-X14-X15-X16(VIIIc)(SEQID NO:341)
其中X7和X11如权利要求3中所述；X14-X16如权利要求1中所述；并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键、Abu-Cys硫醚键或Abu-Pen硫醚键环化。
49.根据权利要求1至48中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X14为Asn。
50.根据权利要求1所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂包含式(IXa)、(IXb)或(IXc)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-K(Ac)-Asn-X15-X16(IXa)(SEQ ID NO:342)，
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-K(Ac)-Asn-X15-X16(IXb)(SEQ ID NO:343)，或
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-[α-MeLeu]-K(Ac)-Asn-X15-X16(IXc)(SEQ ID NO:344)
其中X7和X11如权利要求3中所述；X15-X16如权利要求1中所述；并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键、Abu-Cys硫醚键或Abu-Pen硫醚键环化。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X7为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、苯基、噻吩基或烷氧基取代的Trp；并且X11如权利要求1中所述。
52.根据权利要求1至50中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X11为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、苯基或烷氧基取代的Trp；并且其中X7如权利要求1中所述。
53.根据权利要求1所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂包含式(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)、(Xe)或(Xf)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-W’-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(Xa)(SEQ IDNO:345)，
Pen-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-W’-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(Xb)(SEQ IDNO:346)，
Abu-Asn-Thr-W’-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-X11-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(Xc)(SEQ IDNO:347)，
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-W’-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(Xd)(SEQ IDNO:348)，
Abu-Asn-Thr-W’-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-X11-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(Xe)(SEQ IDNO:349)，或
Abu-Asn-Thr-X7-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-W’-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(Xf)(SEQ IDNO:350)
其中X7和X11如权利要求3中所述；X15-X16如权利要求1中所述；W’为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp；并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键、Abu-Cys硫醚键或Abu-Pen硫醚键环化。
54.根据权利要求1至53中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X11为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)或1-Nal。
55.根据权利要求1至53中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X11为2-Nal或1-Nal。
56.根据权利要求1至53中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X11为2-Nal。
57.根据权利要求1至53中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X7为未取代的Trp、Trp-psi、Trp5Br、Trp7Cl、Trp7F、Trp5Me或Trp7Me。
58.根据权利要求1所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂包含式(XIa)、(XIb)、(XIc)、(XId)、(XIe)或(XIf)的氨基酸序列：
Pen-Asn-Thr-W’-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X1-X16 5(XIa)(SEQ ID NO:323)，
Pen-Asn-Thr-W-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-W’-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(XIb)(SEQ IDNO:324)，
Abu-Asn-Thr-W’-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(XIc)(SEQ ID NO:325)，
Abu-Asn-Thr-W-Gln-Cys-[F(4-2ae)]-W’-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(XId)(SEQ IDNO:326)，
Abu-Asn-Thr-W’-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-[2-Nal]-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(XIe)(SEQ ID NO:327)，或
Abu-Asn-Thr-W-Gln-Pen-[F(4-2ae)]-W’-aMeLeu-K(Ac)-Asn-X15-X16(XIf)(SEQ IDNO:328)，
其中X15-X16如权利要求1中所述；W’为被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp；并且所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键、Abu-Cys硫醚键或Abu-Pen硫醚键环化。
59.根据权利要求53至58中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W’为在4-位、5-位、6-位或7-位处被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp。
60.根据权利要求53至58中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W’为在4-位、5-位、6-位或7-位处被氰基、F、Cl、Br、I、Me、Et、i-Pr、n-Pr、n-Bu、t-Bu、CF3、羟基、OMe或OEt取代的Trp。
61.根据权利要求53至58中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W’为被5-F、6-F、7-F、5-Cl、6-Cl、7-Cl、5-Me、6-Me、7-Me、5-OH、6-OH、7-OH、5-OMe、6-OMe或7-OMe取代的Trp。
62.根据权利要求53至58中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W’为被7-Me、5-F、7-F、6-Cl、6-Me、4-OMe、5-OMe或5-Br取代的Trp。
63.根据权利要求53至58中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W’为被7-Me、6-Me、4-OMe或6-Cl取代的Trp。
64.根据权利要求53至58中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W’为被7-Me取代的Trp。
65.根据权利要求1至64中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X15为THP；并且X16不存在。
66.根据权利要求1至64中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X15为Phe或a-MePhe。
67.根据权利要求1至64中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X15为His、Phe_4F、Phe3OH、ameF、THP、Phe、取代的Phe、(D)Phe、取代的(D)Phe、a-MePhe、Trp、取代的Trp、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal、N(N-Me)Asn、(N-Et)Asn、(N-n-Pr)Asn、(N-iPr)Asn、(N-iBu)Asn、(N-nBu)Asn、(N-tBu)Asn、(N-苄基)Asn、(N-Ph)Asn、(N-2-氨基苯基)Asn、(N-3-氨基苯基)Asn、(N-4-氨基苯基)Asn、(N-pyr)Asn、(N-3-Pyz)Asn、(N-4-Pyz)Asn、(N-pip)Asn、(N-5-吲哚基)Asn、(N-丙基酰胺基)Asn或(N-咪唑-2-基)Asn；并且X16不存在。
68.根据权利要求1至64中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X15为N(NMe)、N(NEt)或N(NiPr)，并且X16不存在。
69.根据权利要求1至64中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X15为Aib、Leu、Lys、His、Val、Thr、(D)Leu、(D)Lys、(D)His、(D)Val或(D)Thr；并且X16为取代或未取代的Phe或者取代或未取代的(D)Phe。
70.根据权利要求1至64中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X15为Asn、Phe、aMePhe、取代的Phe或THP；并且X16为paf、Aib、3Pal、取代或未取代的Phe或者取代或未取代的(D)Phe。
71.根据权利要求1至64中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X15为任何氨基酸，并且X16为3Pal。
72.根据权利要求1至64中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X15为任何氨基酸，并且X16为paf、dPhe4-2ae或dPhe4OCF3。
73.根据权利要求1至71中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X16为以下项：不存在、(D)NMeTyr、(D)Tyr、(D)(4-氨基)Phe、(D)(3-氨基)Phe、(D)Phe、(D)2-Nal、aMePhe、bhPhe或Aib。
74.根据权利要求1至73中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂包含式(Z)的结构：
R1-X-R2(Z)
其中
R1为键、氢、Ac、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-6烷基、C1-C20烷酰基，并且包括单独的或作为前述项中的任一者的间隔基的聚乙二醇化型式；X为式(I)的氨基酸序列、式(II)至(XIf)中的任一者的氨基酸序列或表E1中所示的氨基酸序列；并且R2为OH或NH2。
75.根据权利要求1至74中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂包含式(Z’)的结构：
R1-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-R2(Z’)其中
R1为键、氢、Ac、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-6烷基、C1-C20烷酰基，并且包括单独的或作为前述项中的任一者的间隔基的聚乙二醇化型式；并且R2为OH或NH2。
76.根据权利要求75所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为H或C1-C20烷酰基。
77.根据权利要求75所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为H或Ac。
78.根据权利要求75所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为Ac。
79.根据权利要求74至78中任一项所述的肽，其中X3不存在或为D(arg)。
80.根据权利要求74至79中任一项所述的肽，其中X4为Abu、Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen、Pen或Pen(亚砜)。
81.根据权利要求74至80中任一项所述的肽，其中X4为Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen或Pen。
82.根据权利要求74至81中任一项所述的肽，其中X5为Asn、Gln或Glu。
83.根据权利要求74至82中任一项所述的肽，其中X6为Thr、Aib、Asp、Dab、Gly、Pro、Ser、α-MeGln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeAsn、α-MeThr、α-MeSer或Val。
84.根据权利要求74至83中任一项所述的肽，其中X7为未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的Trp。
85.根据权利要求74至84中任一项所述的肽，其中X7为未取代的Trp、Trp-psi、Trp5Br、Trp7Cl、Trp7F、Trp5Me或Trp7Me。
86.根据权利要求74至85中任一项所述的肽，其中X8为Gln、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeLys(Ac)、β-homoGln、Cit、Glu、Phe、Paf(Ac)、Phe4NH2Ac、Asn、Thr、Val、Aib、α-MeGln、α-MeAsn、Lys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)、1-Nal、2-Nal或Trp。
87.根据权利要求74至86中任一项所述的肽，其中X8为Gln、α-Me-Lys、α-MeLys(Ac)、Lys(Ac)、Paf(Ac)、Phe4NH2Ac或Glu。
88.根据权利要求74至86中任一项所述的肽，其中X9为Cys、(D)Cys、α-MeCys、(D)Pen或Pen。
89.根据权利要求74至88中任一项所述的肽，其中X10为未取代的Phe，或者被卤基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羧基、甲酰胺基、2-氨基乙氧基或2-乙酰基氨基乙氧基取代的Phe。
90.根据权利要求74至89中任一项所述的肽，其中X10为Phe、Phe[4-(2-氨基乙氧基)][F(4-2ae)]、Phe[4-(2-乙酰基氨基乙氧基)]、AEF、AEF(Ac)、AEF(BH)、AEF(Boc)、AEF(Me)2、bMeRPhe、Phe42ae-乙基、Phe42aeSMSB、Phe4Pip或Phe(4-CONH2)。
91.根据权利要求74至90中任一项所述的肽，其中X11为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、2-Nal、aMe(2-Nal)、rbMe2Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)、1-Nal、未取代的Trp，或者被氰基、卤基、烷基、卤代烷基、羟基或烷氧基取代的Trp。
92.根据权利要求74至91中任一项所述的肽，其中X11为6酰胺基2Nal、6OMe2Nal、bMe2Nal(2S,3R)、rbMe2Nal、2-Nal、Phe(2-Me)、Phe(3-Me)、Phe(4-Me)、Phe(3,4-二甲氧基)或1-Nal。
93.根据权利要求74至92中任一项所述的肽，其中X12为4二FAchx、Achx、Acpx、AmeK(Boc)、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys、α-MeLeu、α-MeArg、α-MePhe、α-MeLeu、α-MeLys、α-MeAsn、α-MeTyr、Ala、环己基Ala、1-氨基环己基Ala(Achc)、Acvc、Lys或Aib。
94.根据权利要求74至93中任一项所述的肽，其中X12为4二FAchx、Achx、Acpx、AmeK(Boc)、4-氨基-4-羧基-四氢吡喃(THP)、α-MeLys或α-MeLeu。
95.根据权利要求74至94中任一项所述的肽，其中X13为Glu、Gln、Lys(Ac)或Lys。
96.根据权利要求74至95中任一项所述的肽，其中X14为Asn、2-Nap、Aib、Arg、Cit、Asp、Phe、Gly、Lys、Leu、Ala、(D)Ala、β-Ala、His、Thr、n-Leu、Gln、Ser、(D)Ser、Tic、Trp、α-MeGln、α-MeAsn、α-MeLys(Ac)、Dab(Ac)、Dap(Ac)、homo-Lys(Ac)或Lys(Ac)。
97.根据权利要求74至96中任一项所述的肽，其中X16不存在；并且X15为His、Aib、THP、Phe、取代的Phe、取代的(D)Phe、a-MePhe、取代的a-MePhe、Trp、取代的Trp、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn。
98.根据权利要求74至97中任一项所述的肽，其中X15为His、Phe4F、Phe3OH、ameF、THP、Phe、取代的Phe、(D)Phe、取代的(D)Phe、a-MePhe、bhPhe、Trp、取代的Trp、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal，N-取代的Asn为(N-Me)Asn、(N-Et)Asn、(N-n-Pr)Asn、(N-iPr)Asn、(N-iBu)Asn、(N-nBu)Asn、(N-tBu)Asn、(N-苄基)Asn、(N-Ph)Asn、(N-2-氨基苯基)Asn、(N-3-氨基苯基)Asn、(N-4-氨基苯基)Asn、(N-pyr)Asn、(N-3-Pyz)Asn、(N-4-Pyz)Asn、(N-pip)Asn、(N-5-吲哚基)Asn、(N-丙基酰胺基)Asn或(N-咪唑-2-基)Asn。
99.根据权利要求74至98中任一项所述的肽，其中X16为Aib、Phe、3Pal、取代的Phe、取代的(D)Phe、取代或未取代的Tyr、未取代的(D)Tyr、a-MePhe、取代的a-MePhe、b-hPhe、1-Nal、aMe(1-Nal)、取代的1-Nal、2-Nal、aMe(2-Nal)、取代的2-Nal或N-取代的Asn；并且X15为任何氨基酸。
100.根据权利要求74至99中任一项所述的肽，其中X16为dPhe4-2ae或dPhe4OCF3。
101.根据权利要求1所述的肽抑制剂，其中所述肽是：
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[3-Quin]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu)]-NH2(SEQ ID NO:1)；
[丙_酸]-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:2)；
[丙_酸]-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:3)；
[丙_酸]-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:4)；
[3,3,3-三氟丙酸]-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:5)；
[丙_酸]-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(COCF3)]-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:6)；
[丙_酸]-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Lys(COtBu)]-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:7)；
[丙_酸]-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[N-Me-bAla]-NH2(SEQ ID NO:8)；
[戊酸]-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:9)；
[丙_酸]-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:10)；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Ph)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:11)；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-N-ac(SEQ ID NO:12)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:13)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[N-Me-bAla]-NH2(SEQ ID NO:14)；
pr-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-Q-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:15)；
Ac-[(D)Arg]-[Cys]-Q-T-W-Q-A-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[Orn(COMe)]-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:16)；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-F-NH2(SEQ ID NO:17)；
[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQID NO:18)；
pr-[(D)Arg]-[Pen]-Q-[Hyp]-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:19)；
pr-[(D)Arg]-[Cys]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:20)；
pr-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:21)；
[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQID NO:21、22、25)；
pr-[(D)Arg]-[Cys]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:23)；
N3_酸-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:24)；
FPrp***Me_酸-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-[Phe(4-OMe)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:25)；
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Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-[aMeGlu]-N-[aMeTyr]-NH2(SEQ IDNO:150)；或
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[aMeTyr]-NH2(SEQ ID NO:151)；
其中所述肽抑制剂经由Pen-Pen二硫键环化；或经由Abu-Cys硫醚键环化；
或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
102.根据权利要求1所述的肽抑制剂，其中所述肽是：
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[3-Quin]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu)]-NH2(SEQ ID NO:1)；
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-NH2(SEQ ID NO:64)；
Ac-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-NH2(SEQ ID NO:65)；
Ac-[Pen]-N-[(D)Dap]-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-NH2(SEQ IDNO:72)；
Ac-[Pen]-N-[(D)Lys]-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-NH2(SEQ IDNO:73)；
Ac-[Pen]-N-[(D)Asp]-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Leu]-NH2(SEQ IDNO:74)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib-Ahx]-NH2(SEQ ID NO:70)；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ IDNO:201)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Cit]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Aib]-[(D)Tyr]-NH2(SEQ ID NO:202)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[Aib]-NH2(SEQ ID NO:203)；
Ac-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[Aib]-NH2(SEQ ID NO:204)；
N端_bA(2:3)-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E(2:3)-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:329)
FPrp***Me_酸-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:206)；
Pr-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:207)；
Pr-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:208)；
MeSO2-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:209)；
N3_酸-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:210)；
N3_酸-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:211)；
MeSO2-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:212)；
[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:213)；
Pr-[(D)Arg]-[Abu]-Q-T-W-Q-[Cys]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]_乙基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:214)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[(D)Leu]-[(D)Tyr]-NH2(SEQ ID NO:215)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-[(D)Tyr]-NH2(SEQ ID NO:216)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[THP]-[(D)Tyr]-NH2(SEQ ID NO:217)；
Dota-[a)]-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:218)；
Dota_PEG2_酸-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:219)；
Dota_PEG3_酸-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:220)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-F)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:221)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-F)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:222)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Cl)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:223)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Cl)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:224)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(5-Br)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:225)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(5-Br)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:226)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[(D)Phe(4-OCF3)]-am(SEQ ID NO:227)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[(D)Lys]-[(D)Phe(4-OCF3)]-am(SEQ ID NO:228)；
苄羟基碘_酸-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:229)；
苄羟基碘_酸-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:230)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[THP]-N(H)Me(SEQ ID NO:231)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[(D)Leu]-[(D)Tyr]-NH2(SEQ ID NO:232)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Achc]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:233)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[THP]-N(H)Me(SEQ ID NO:234)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[Acvc]-E-N-[(D)Phe(4-NH2)]-[(D)Tyr]-NH2(SEQ ID NO:235)；
Pr-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-W-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[(R)(bMe)(2-Nal)]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:236)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-乙酰基氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:237)；
Pr-[(D)Arg]-[Pen]-Q-T-[Trp_psi]-Q-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:238)；
FPrp***Me_酸-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:239)；
FPrp***Me_酸-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:240)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe_4Pip-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:241)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[Phe(四氟)]-am(SEQ ID NO:242)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[Phe(四氟)]-am(SEQ ID NO:243)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[(D)Lys]-[(D)Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-am(SEQ ID NO:244)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[(D)Lys]-[(D)Phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-am(SEQ ID NO:245)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-(SMSB)-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:246)；
磺基花青3-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:247)；
磺基花青3_dPEG2-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:248)；
磺基花青3_dPEG3-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:249)；
SMSBCO-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:250)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[Phe(3-OH)]-am(SEQ ID NO:251)；
SMSBCO-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:252)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-乙酰基氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:253)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-Phe_4NH2_Ac-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]_Ac-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:254)；
Ac-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[(R)bMePhe]-[2-Nal]-[a-MeLys]-[Lys(Ac)]-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:255)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-[(R)bMePhe]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:256)；
Ac-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-[W(5-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[a-MePhe]-NH2(SEQ ID NO:257)；
MeCO-r-Abu(1)-Q-T-W-Q-Cys-AEF-2Nal-Achx-aMeE-N-F-AIB-aMeK-CONH2(无匹配)；
MeCO--Pen-N-T-7MeW-Cit-Pen-AEF-2Nal-aMeK-K(Ac)-N-Aib---CONH2(无匹配)；
MeCO-r-Pen-N-T-7MeW-K(Ac)-Pen-AEF-2Nal-4二FAchx-E-N-THP--CONH2(无匹配)；
NH2--Pen-N-T-7MeW-K(Ac)-Pen-AEF(Boc)-2Nal-aMeK(Boc)-K(Ac)-N-aMePhe-CONH2(无匹配)；
NH2-r-Pen-N-T-7MeW-K(Ac)-Pen-AEF(Boc)-2Nal-THP-E-N-aMePhe-CONH2(无匹配)；
MeCO-r-Pen-N-T-7MeW-Paf(Ac)-Pen-AEF-2Nal-Acpx-E-N-THP---CONH2(无匹配)；
EtCO-r-Pen-Q-T-W-Q-Pen-AEF-bMe2Nal(2S,3R)-THP-E-N-THP---CONH2(无匹配)；
MeCO-r-Pen-N-T-7MeW-K(Ac)-Pen-AEF(Ac)-2Nal-Acpx-E-N-THP-CONH2(无匹配)；
MeCO-r-Pen-N-T-7MeW-K(Ac)-Pen-AEF-2Nal-Acpx-E-N-H-paf-CONH2(无匹配)；
MeCO-r-C(3)-N-T-7MeW-K(Ac)-aMeC(3)-AEF-2Nal-Acpx-E-N-THP-CONH2(无匹配)；
MeCO--Pen-N-T-7MeTrp-K(Ac)-Pen-4PipPhe-2Nal-aMeK-K(Ac)-N-aMePhe---CONH2(无匹配)；
MeCO--Pen-N-T-7MeTrp-K(Ac)-Pen-AEF-2Nal-aMeK-K(Ac)-N-bMePhe(S,R)---CONH2(无匹配)；
MeCO-r-Pen-N-T-7MeTrp-K(Ac)-Pen-AEF-2Nal-THP-E-N-bMePhe(S,R)---CONH2(无匹配)；
MeCO-r-Pen-N-T-7MeTrp-K(Ac)-Pen-AEF(BH)-2Nal-THP-E-N-aMePhe---CONH2(无匹配)；
MeCO-r-Pen-N-T-7MeW-K(Ac)-Pen-AEF-2Nal-Acpx-E-N-H-4AmDPhe---CONH2(无匹配)；
MeCO-r-Pen-N-T-7MeW-K(Ac)-Pen-AEF-2Nal-Acpx-E-N-H-4AcDPhe---CONH2(无匹配)；
MeCO--Pen-N-T-7MeW-K(Ac)-Pen-AEF-2Nal-Acpx-E-N-THP---CONH2(无匹配)；
MeCO-r-Pen-N-T-7MeW-K(Ac)-Pen-AEF-6OMe2Nal-THP-E-N-aMePhe---CONH2(无匹配)；
MeCO--Pen-N-T-7MeW-K(Ac)-Pen-AEF(Me)2-2Nal-aMeK-K(Ac)-N-THP--CONH2(无匹配)；
MeCO--Pen-N-T-7MeW-K(Ac)-Pen-AEF-6酰胺基2Nal-aMeK-K(Ac)-N-aMePhe---CONH2(无匹配)；
MeCO-r-Pen-N-T-7MeW-K(Ac)-Pen-AEF-6酰胺基2Nal-THP-E-N-aMePhe---CONH2(无匹配)；
并且其中所述肽抑制剂经由Abu-Cys硫醚键或Pen-Pen二硫键环化；
或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
103.一种白介素-23受体的肽抑制剂，其中所述肽抑制剂是表E1中任一项所示的氨基酸序列；或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
104.根据权利要求1所述的肽抑制剂，其中所述肽是EtCO-[(D)Arg]-[Pen]-N-T-W-Q-[Pen]-Phe[4(2-氨基乙氧基)]-[Nal]-[THP]-E-N-[THP]-NH2(SEQ ID NO:351)；或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
105.根据权利要求1至104中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物还包含缀合的化学取代基。
106.根据权利要求105所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述缀合的化学取代基是亲脂性取代基或聚合物部分。
107.根据权利要求105所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述缀合的化学取代基是Ac、Palm、γGlu-Palm、异Glu-Palm、PEG2-Ac、PEG4-异Glu-Palm、(PEG)5-Palm、琥珀酸、戊二酸、焦戊二酸、苯甲酸、IVA、辛酸、1,4二氨基丁烷、异丁基或生物素。
108.根据权利要求105所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述缀合的化学取代基是分子质量为400Da至40,000Da的聚乙二醇。
109.一种多核苷酸，所述多核苷酸包含编码根据权利要求1至104中任一项所述的肽抑制剂的序列。
110.一种载体，所述载体包含根据权利要求109所述的多核苷酸。
111.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至104中任一项所述的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
112.根据权利要求111所述的药物组合物，所述药物组合物还包含肠溶衣。
113.根据权利要求112所述的药物组合物，其中所述肠溶衣保护所述药物组合物并且在受试者的下胃肠***内释放所述药物组合物。
114.一种用于治疗受试者的炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、乳糜泻(非热带口炎性腹泻)、与血清阴性关节病相关的肠病、显微镜结肠炎、胶原性结肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、与放射疗法或化学疗法相关的结肠炎、如同白细胞黏附缺陷-1中与先天性免疫障碍相关的结肠炎、慢性肉芽肿病、1b型糖原贮积症、Hermansky-Pudlak综合征、Chediak-Higashi综合征和Wiskott-Aldrich综合征、直肠结肠切除术和回肠肛管吻合术后引起的结肠袋炎、胃肠癌、胰腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、乳腺炎、胆囊炎、胆管炎、胆管周炎、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、银屑病、银屑病性关节炎或移植物抗宿主病的方法，所述方法包括向所述受试者提供有效量的根据权利要求1至104中任一项所述的肽抑制剂或肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，或者根据权利要求111至113中任一项所述的药物组合物。
115.根据权利要求114所述的方法，其中提供所述药物组合物。
116.根据权利要求115所述的方法，其中所述药物组合物通过口服、肠胃外、静脉内、腹膜、皮内、皮下、肌肉内、鞘内、吸入、汽化、雾化、舌下、经颊、肠胃外、直肠、眼内、吸入、局部、***或局部施用途径提供给受试者。
117.根据权利要求114所述的方法，所述方法用于治疗炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎或克罗恩氏病，其中所述药物组合物经口服提供给所述受试者。
118.根据权利要求114所述的方法，所述方法用于治疗银屑病，其中所述药物组合物经口服、局部、肠胃外、静脉内、皮下、腹膜或静脉内提供给所述受试者。
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