CN115215788B - 一种色瑞替尼关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种色瑞替尼关键中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种色瑞替尼关键中间体的制备方法，通过依次经还原反应、溴化反应、乙酰化反应、格氏反应、水解反应，共五个步骤最终制备得到色瑞替尼关键中间体N‑Boc‑4‑(4‑氨基‑5‑异丙氧基‑2‑甲基苯基)哌啶，本发明所述方法的制备路线无需经过钯催化偶联步骤和钯碳高压氢化步骤，而且原料易得成本更低，各步反应条件温和易于控制，更加适合大规模的工业化生产。

Description

一种色瑞替尼关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种色瑞替尼关键中间体的制备方法。
背景技术
色瑞替尼(Ceritinib)，商品名Zykadia，为诺华(Novartis)公司研发的间变型淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，可以阻断促癌蛋白，适用于对克唑替尼 (Crizotinib)不耐受的ALK阳性转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗，于2014年4月29日获美国FDA批准上市，之后于2015年、2016年分别获欧洲药物管理局(EMA)、日本药品与医疗器械管理局(PMDA)批准上市。 2017年7月，色瑞替尼获欧盟批准为一线治疗ALK阳性的非小细胞肺癌药物，具有广阔的应用和市场前景。色瑞替尼的结构式如下式所示：
目前已报道的色瑞替尼的合成路线中均用到了关键中间体N-Boc-4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶，其结构式如下：
目前已报道的涉及上述关键中间体的合成方法均需要经过钯催化偶联步骤和钯碳高压氢化步骤，这也是该中间体产品工业化生产中难度大和成本高的关键瓶颈所在。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种原料易得成本低、反应条件温和易于控制、更加适合大规模工业化生产的色瑞替尼关键中间体的制备方法。
本发明所采用的技术方案为：
一种色瑞替尼关键中间体的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)：式1化合物经还原反应生成式2化合物；
步骤(2)：式2化合物经溴化反应生成式3化合物；
步骤(3)：式3化合物经乙酰化反应生成式4化合物；
步骤(4)：式4化合物经格氏反应生成式5化合物；
步骤(5)：式5化合物经水解反应生成式6化合物，即为所述色瑞替尼关键中间体N-Boc-4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶。
步骤(1)中所述还原反应所用的还原剂为三氯化铁、二氯化锡、保险粉中的一种或几种。
步骤(1)中所述还原反应的具体操作如下：
将式1化合物溶解于甲醇中，依次加入活性炭、三氯化铁和水合肼，回流反应后，将反应后的体系进行过滤浓缩，加入二氯甲烷，先后经水洗、饱和NaHCO3洗，干燥浓缩，得式2化合物。
步骤(2)中所述溴化反应所用的溴化剂为NBS、液溴、二溴海因中的一种或几种。
步骤(2)中所述溴化反应的具体操作如下：
将式2化合物溶解于二氯甲烷中，降温至-10℃，缓慢加入NBS至加完，继续进行反应3小时，反应结束，依次经5％的硫代硫酸钠溶液洗、水洗、饱和氯化钠洗，干燥浓缩，结晶，得式3化合物。
步骤(3)中所述乙酰化反应所用的乙酰化试剂为乙酰氯、醋酐中的一种或两种。
步骤(3)中所述乙酰化反应的具体操作如下：
将式3化合物溶解于二氯甲烷，加入三乙胺，降温至0℃，滴加醋酐，室温搅拌12小时至反应结束，依次经盐酸洗、饱和NaHCO3洗、饱和氯化钠洗，干燥浓缩，得式4化合物。
步骤(4)中所述格氏反应所用的格氏试剂为异丙基格氏试剂、甲基格氏试剂、乙基格氏试剂中的一种或几种。
步骤(4)中所述格氏反应的具体操作如下：
将式4化合物溶解于无水THF中，-10℃滴加异丙基格氏试剂，并在此温度下保持3小时，备用；将1-叔丁氧羰基-4-碘哌啶溶于无水THF中，加入无水CoCl2。反应液降温至10℃后滴加准备好的格氏试剂。滴加完毕后反应液室温反应12小时。反应液经饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩后得粗品，粗品经甲醇重结晶得到式5化合物；
步骤(5)中所述水解反应所用的水解试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种。
步骤(5)中所述水解反应的具体操作如下：
将式5化合物溶于乙醇中，加入NaOH溶液，在70℃反应12小时，反应完全后，冷却至0℃，用盐酸调节体系pH为7-8后浓缩除去乙醇，过滤，滤饼依次经水洗、异丙醇洗，干燥后，得到式6化合物。
本发明的有益效果为：
本发明所述的色瑞替尼关键中间体的制备方法，通过依次经还原反应、溴化反应、乙酰化反应、格氏反应、水解反应，共五个步骤最终制备得到色瑞替尼关键中间体N-Boc-4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶，本发明所述方法的制备路线无需经过钯催化偶联步骤和钯碳高压氢化步骤，而且原料易得成本更低，各步反应条件温和易于控制，更加适合大规模的工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种色瑞替尼关键中间体的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)：首先，以对甲基苯酚为原料根据文献CN110590557和 WO2016199020方法进行硝化和烷基化自制，得到式1化合物(CAS号 78944-97-5)；
将1.95kg式1化合物溶解于16L甲醇中，加入1kg活性炭，加入1kg 三氯化铁，加入80％水合肼600ml，回流16小时，分析，反应结束，过滤浓缩，加入二氯甲烷16L，水洗，NaHCO3饱和溶液洗，干燥浓缩得到1.55kg式 2化合物粗品，纯度85％，收率79.8％；直接用于下一步；经检测，式2化合物的LCMS(ESI)m/z＝166.1[M+H]+；
步骤(2)：将1.55kg式2化合物溶解15L二氯甲烷中，降温到-10℃，缓慢加入NBS1.6kg，2小时加完，这个温度保持3小时，检测反应结束，加入 10L硫代硫酸钠5％溶液洗涤，水洗，饱和氯化钠洗，干燥浓缩得式3化合物粗品2.4kg，粗品用6L正己烷结晶，得纯品1.6kg，纯度97％，收率81.6％；
对式3化合物进行检测的结果如下：
LCMS(ESI)m/z＝244.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.0(s,2H),7.18(s,1H),6.92(s,1H),4.37(m, 1H),2.30(s,3H),1.25(d,J＝6.1Hz,6H)；
步骤(3)：将1.6kg式3化合物溶解于二氯甲烷16L，加入三乙胺1kg，降温到0℃，滴加1kg醋酐，室温搅拌12小时，分析，反应结束，1N盐酸洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩得1.69kg的式4化合物，纯度 95％，收率90.2％；经检测，式4化合物的LCMS(ESI)m/z＝286.0[M+H]+；
步骤(4)：将1.6kg式4化合物溶于16L无水THF中，-10℃滴加异丙基氯化镁7L，这个温度保持3小时，备用。将2.3kg 1-叔丁氧羰基-4-碘哌啶，溶于9L无水THF中，加入180g无水CoCl2。反应液降温至10℃后滴加准备好的格氏试剂。滴加完毕后反应液室温反应12小时。反应液经饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩后得粗品，粗品经甲醇重结晶得到1.44kg式5化合物，纯度95％，收率66.1％；
对式5化合物进行检测的结果如下：
LCMS(ESI)m/z＝391.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.0(s,1H),6.43(s,1H),6.36(s,1H),4.43(m, 1H),3.49(br,s,2H),2.62-2.72(m,3H),2.14(s,3H),2.05(s,3H),1.57-1.60(m,2H),1.37-1.44(m,2H),1.32(s,9H),1.15(d,J＝6.1Hz,6H)；
步骤(5)：将式5化合物1.4kg溶于14L乙醇中，加入2.6L 6N NaOH 溶液；反应液70度反应12h，检测反应完全；反应液冷却至0℃后用1N盐酸调节体系pH值至7-8后浓缩除去乙醇。浓缩后混合物过滤，滤饼经水洗，异丙醇洗涤，干燥后得到式6化合物1.14kg，纯度97％，收率91.5％。
对最终产物进行检测的结果如下：
LCMS(ESI)m/z＝349.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.1(s,2H),6.53(s,1H),6.46(s,1H),4.53(m, 1H),3.59(br,s,2H),2.72-2.82(m,3H),2.24(s,3H),1.67-1.70(m,2H),1.47-1.54(m,2H),1.42(s,9H),1.25(d,J＝6.1Hz,6H)；
证明所得式6化合物为色瑞替尼关键中间体N-Boc-4-(4-氨基-5-异丙氧基 -2-甲基苯基)哌啶。
实施例2
本实施例提供另一种色瑞替尼关键中间体的制备方法，反应流程参见实施例1，本实施例所述方法包括如下步骤：
步骤(1)：将195.22g式1化合物溶解于2L甲醇中，加入120g活性炭，加入189.62g二氯化锡，加入80％水合肼60ml，回流18小时，分析，反应结束，过滤浓缩，加入二氯甲烷2L，水洗，NaHCO3饱和溶液洗，干燥浓缩得到 97.9g式2化合物粗品，纯度81％，收率48.0％；直接用于下一步；经检测，式2化合物的LCMS(ESI)m/z＝166.1[M+H]+；
步骤(2)：将97.9g式2化合物溶解1L二氯甲烷中，降温到-10℃，缓慢滴入液溴210.84g，1小时滴加完，这个温度保持4小时，检测反应结束，加入 1L硫代硫酸钠5％溶液洗涤，水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩得式3化合物粗品140.23g，粗品用6L正己烷结晶，得纯品87.5g，纯度95.5％，收率74.7％。经检测，式3化合物的LCMS(ESI)m/z＝244.0[M+H]+；
步骤(3)：将87.5g式3化合物溶解于二氯甲烷1L，加入三乙胺54.7g，降温到0℃，滴加58.5g醋酐，室温搅拌12小时，分析，反应结束，1N盐酸洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩得97.2g的式4化合物，纯度93％，收率94.8％；经检测，式4化合物的LCMS(ESI)m/z＝286.0[M+H]+；
步骤(4)：将97.2g式4化合物溶于1L无水THF中，-10℃滴加异丙基氯化镁50ml，这个温度保持3小时，备用。将168.2g 1-叔丁氧羰基-4-碘哌啶，溶于800ml无水THF中，加入16g无水CoCl2。反应液降温至10℃后滴加准备好的格氏试剂。滴加完毕后反应液室温反应12小时。反应液经饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩后得粗品，粗品经甲醇重结晶得到105.3g式5化合物，纯度 95％，收率79.4％；
对式5化合物进行检测的结果如下：
LCMS(ESI)m/z＝391.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.0(s,1H),6.43(s,1H),6.36(s,1H),4.43(m, 1H),3.49(br,s,2H),2.62-2.72(m,3H),2.14(s,3H),2.05(s,3H),1.57-1.60(m,2H),1.37-1.44(m,2H),1.32(s,9H),1.15(d,J＝6.1Hz,6H)；
步骤(5)：将式5化合物105.3g溶于1L乙醇中，加入210ml 6N KOH 溶液；反应液70度反应12h，检测反应完全；反应液冷却至0℃后用1N盐酸调节体系pH值至7-8后浓缩除去乙醇。浓缩后混合物过滤，滤饼经水洗，异丙醇洗涤，干燥后得到式6化合物80.8g，纯度96％，收率86.0％。
对最终产物进行检测的结果如下：
LCMS(ESI)m/z＝349.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.1(s,2H),6.53(s,1H),6.46(s,1H),4.53(m, 1H),3.59(br,s,2H),2.72-2.82(m,3H),2.24(s,3H),1.67-1.70(m,2H),1.47-1.54 (m,2H),1.42(s,9H),1.25(d,J＝6.1Hz,6H)；
证明所得式6化合物为色瑞替尼关键中间体N-Boc-4-(4-氨基-5-异丙氧基 -2-甲基苯基)哌啶。
实施例3
本实施例提供另一种色瑞替尼关键中间体的制备方法，反应流程参见实施例1，本实施例所述方法包括如下步骤：
步骤(1)：将19.52g式1化合物溶解于200ml甲醇中，加入12.00g活性炭，加入17.41g保险粉，加入80％水合肼6ml，回流18小时，分析，反应结束，过滤浓缩，加入二氯甲烷200ml，水洗，NaHCO3饱和溶液洗，干燥浓缩得到7.49g式2化合物粗品，纯度84％，收率38.1％；直接用于下一步；经检测，式2化合物的LCMS(ESI)m/z＝166.1[M+H]+；
步骤(2)：将7.49g式2化合物溶解10ml二氯甲烷中，降温到-10℃，缓慢加入二溴海因13.00g，0.5小时滴加完，这个温度保持4小时，检测反应结束，加入200ml硫代硫酸钠5％溶液洗涤，水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩得式3化合物粗品10.5g，粗品用500ml正己烷结晶，得纯品5.2g，纯度97％，收率55.6％。经检测，式2化合物的LCMS(ESI)m/z＝244.0[M+H]+；
步骤(3)：将5.2g式3化合物溶解于二氯甲烷50ml，加入三乙胺4.3g，降温到0℃，滴加2.5g乙酰氯，室温搅拌12小时，分析，反应结束，1N盐酸洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩得5.1g的式4化合物，纯度95％，收率83.5％；经检测，式4化合物的LCMS(ESI)m/z＝286.0[M+H]+；
步骤(4)：将5.1g式4化合物溶于50ml无水THF中，-10℃滴加异丙基氯化镁10ml，这个温度保持3小时，备用。将6.6g 1-叔丁氧羰基-4-碘哌啶溶于10ml无水THF中，加入0.8g无水CoCl2。反应液降温至10℃后滴加准备好的格氏试剂。滴加完毕后反应液室温反应12小时。反应液经饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩后得粗品，粗品经甲醇重结晶得到4.3g式5化合物，纯度94.7％，收率62.3％；
对式5化合物进行检测的结果如下：
LCMS(ESI)m/z＝391.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.0(s,1H),6.43(s,1H),6.36(s,1H),4.43(m, 1H),3.49(br,s,2H),2.62-2.72(m,3H),2.14(s,3H),2.05(s,3H),1.57-1.60(m,2H),1.37-1.44(m,2H),1.32(s,9H),1.15(d,J＝6.1Hz,6H)；
步骤(5)：将式5化合物4.3g溶于15ml乙醇中，加入8ml 6N LiOH溶液；反应液70度反应12h，检测反应完全；反应液冷却至0℃后用1N盐酸调节体系pH值至7-8后浓缩除去乙醇。浓缩后混合物过滤，滤饼经水洗，异丙醇洗涤，干燥后得到式6化合物2.8g，纯度97％，收率72.3％。即为所述色瑞替尼关键中间体N-Boc-4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶。
对最终产物进行检测的结果如下：
LCMS(ESI)m/z＝349.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.1(s,2H),6.53(s,1H),6.46(s,1H),4.53(m, 1H),3.59(br,s,2H),2.72-2.82(m,3H),2.24(s,3H),1.67-1.70(m,2H),1.47-1.54(m,2H),1.42(s,9H),1.25(d,J＝6.1Hz,6H)；
证明所得式6化合物为色瑞替尼关键中间体N-Boc-4-(4-氨基-5-异丙氧基 -2-甲基苯基)哌啶。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种色瑞替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
；
步骤（1）：式1化合物经还原反应生成式2化合物；
步骤（2）：式2化合物经溴化反应生成式3化合物；
步骤（3）：式3化合物经乙酰化反应生成式4化合物；
步骤（4）：式4化合物经格氏反应生成式5化合物；
步骤（5）：式5化合物经水解反应生成式6化合物，即为所述色瑞替尼关键中间体N-Boc-4-（4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基）哌啶。
2.根据权利要求1所述的色瑞替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述还原反应所用的还原剂为三氯化铁、二氯化锡 、保险粉中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的色瑞替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述还原反应的具体操作如下：
将式1化合物溶解于甲醇中，依次加入活性炭、三氯化铁和水合肼，回流反应后，将反应后的体系进行过滤浓缩，加入二氯甲烷，先后经水洗、饱和NaHCO3洗，干燥浓缩，得式2化合物。
4.根据权利要求1所述的色瑞替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述溴化反应所用的溴化剂为NBS、液溴、二溴海因中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的色瑞替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述溴化反应的具体操作如下：
将式2化合物溶解于二氯甲烷中，降温至-10℃，缓慢加入NBS至加完，继续进行反应3小时，反应结束，依次经5%的硫代硫酸钠溶液洗、水洗、饱和氯化钠洗，干燥浓缩，结晶，得式3化合物。
6.根据权利要求1所述的色瑞替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述乙酰化反应所用的乙酰化试剂为乙酰氯、醋酐中的一种或两种。
7.根据权利要求6所述的色瑞替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述乙酰化反应的具体操作如下：
将式3化合物溶解于二氯甲烷，加入三乙胺，降温至0℃，滴加醋酐，室温搅拌12小时至反应结束，依次经盐酸洗、饱和NaHCO3洗、饱和氯化钠洗，干燥浓缩，得式4化合物。
8.根据权利要求1所述的色瑞替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述格氏反应所用的格氏试剂为异丙基格氏试剂、甲基格氏试剂、 乙基格氏试剂中的一种或几种；
步骤（5）中所述水解反应所用的水解试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的色瑞替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述格氏反应的具体操作如下：
将式4化合物溶解于无水THF中，-10℃滴加异丙基格氏试剂，并在此温度下保持3小时，备用；将1-叔丁氧羰基-4-碘哌啶溶于无水THF中，加入无水CoCl2；反应液降温至10℃后滴加准备好的格氏试剂；滴加完毕后反应液室温反应12小时；反应液经饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩后得粗品，粗品经甲醇重结晶得到式5化合物。
10.根据权利要求8所述的色瑞替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（5）中所述水解反应的具体操作如下：
将式5化合物溶于乙醇中，加入NaOH溶液，在70℃反应12小时，反应完全后，冷却至0℃，用盐酸调节体系pH为7-8后浓缩除去乙醇，过滤，滤饼依次经水洗、异丙醇洗，干燥后，得到式6化合物。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8901304B1 (en) * 2013-11-05 2014-12-02 King Fahd University Of Petroleum And Minerals Benzo[D]imidazole derivatives of piperidine and piperazine
CN104356050A (zh) * 2014-09-30 2015-02-18 常州市勇毅生物药业有限公司 一种色瑞替尼的制备方法
WO2016199020A1 (en) * 2015-06-08 2016-12-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of ceritinib
CN106565593A (zh) * 2015-10-10 2017-04-19 常州市勇毅生物药业有限公司 一种色瑞替尼的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8901304B1 (en) * 2013-11-05 2014-12-02 King Fahd University Of Petroleum And Minerals Benzo[D]imidazole derivatives of piperidine and piperazine
CN104356050A (zh) * 2014-09-30 2015-02-18 常州市勇毅生物药业有限公司 一种色瑞替尼的制备方法
WO2016199020A1 (en) * 2015-06-08 2016-12-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of ceritinib
CN106565593A (zh) * 2015-10-10 2017-04-19 常州市勇毅生物药业有限公司 一种色瑞替尼的制备方法

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