CN115181099A - 一种醌类化合物及其药学应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种醌类化合物及其药学应用，具有通式(I)所述的化学结构。本发明具有药用价值，具有独特止痛效果，抑制炎症，抑制肿瘤细胞的侵袭和生长。可用于制备镇痛，抗肿瘤，抗炎、治疗自身免疫性疾病等的药物。

Description

一种醌类化合物及其药学应用
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种新结构化合物，具有通式(I)所述的化学结构。
背景技术
吡咯喹啉醌(pyrroloquinoline quinone，PQQ)，它是继黄素核苷酸(FAD)和烟酰胺核苷酸(NAD)之后在细菌脱氢酶中发现的第三种辅基，化学名称为4,5-二氢-4,5-二氧化-1-氢吡咯(2,3f)醌-2,7,9-三羧酸。结构式如下：
Figure BDA0003005477290000011
虽然自然条件下仅少数细菌能够合成PQQ，但在各种植物、动物以及人体内都发现含有微量PQQ，尤其在母乳中相对含量较高。PQQ作为一种普遍存在于动物和植物组织中的氧化还原酶辅基，含量非常低，但作用重要，不仅是一种新发现的线粒体呼吸链组分，参与催化生物体内氧化还原反应，还具有非常多样的生物活性，缺乏时会引起哺乳动物诸多障碍，被认为是一种新型维生素。
关于PQQ的研究可追溯到1959年，在研究非磷酸化细菌的葡萄糖代谢时(一般细菌代谢葡萄糖是通过葡萄糖-6-磷酸途径)，观察到乙酸钙不动杆菌(Acinetobactercalcoaceticus)含有一种不依赖于NAD(P)和FAD的葡萄糖脱氢酶(glucosedehydrogenase，GDH)。随后Hauge通过这种酶得到一种可分离的辅基，并推断这个辅基可能是一种萘醌的衍生物[Hauge,J.G.,Glucose dehydrogenase of bacterium anitratum:anenzyme with a novel prosthetic group.J Biol Chem.1964Nov；239:3630-9]。
Duine等于1979年提出，该辅基是一个含两个N原子的醌型结构物质[Duine JA,Frank J,van Zeeland JK.Glucose dehydrogenase from Acinetobactercalcoaceticus:a'quinoprotein'.FEBS Lett.1979Dec 15；108(2):443-6..]。与此同时，Salisbury等通过X-射线晶体衍射技术对该辅基的结晶丙酮加成物分析后，确定此辅基为三羧基吡咯喹啉醌结构，其结构式是4，5-二氢-4，5二氧-1-氢吡咯并(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸[Salisbury SA,Forrest HS,Cruse WB,Kennard O.A novel coenzyme frombacterial primary alcohol dehydrogenases.Nature.1979Aug 30；280(5725):843-4]。
PQQ的发现是醌酶研究史上的一个重要事件。它不仅使人们认识了一个新辅基，而且意味着酶学将出现一个新的分支：醌酶，即以PQQ和其它醌类化合物作为辅基的氧化还原酶类。在发现PQQ之前，人们曾认为氧化还原酶只有NAD/NADP和FAD/FMN两类辅基。
PQQ功能广泛，简述如下：
1，PQQ具有广泛的营养滋养功能。
PQQ能够促进微生物和植物的生长，影响动物的生长与生殖。动物不能内源生成PQQ，是必不可少的营养因子。缺少PQQ可导致小鼠生长发育不良和生育能力下降：雌鼠时产仔数量仅为饮食含PQQ雌鼠的一半，且缺PQQ的雌鼠的后代半数活不过断奶期(4周)。
小鼠食物中PQQ低于200ng/g时，细胞增殖所需的细胞***素，尤其是促进淋巴细胞***增殖的IL-2减少，T细胞成熟、加工过程受阻，最终成熟的T细胞有缺陷，导致小鼠机体免疫反应力低下[Steinberg,F.M.et al.Dietary pyrroloquinoline quinone:growthand immune response in BALB/c mice.Journal of Nutrition,1994.124(5):p 744]。
妊娠期小鼠或新生幼鼠缺乏PQQ，将导致皮肤中赖氨酰氧化酶的含量显著减少(只有正常皮肤值的10％～30％)，胶原蛋白溶解度翻倍，皮肤变得干燥、易脱落。说明PQQ对胶原蛋白交联和皮肤健康有重要价值[Nishigori et al,Preventive effect ofpyrroloquinoline quinone(PQQ)on biliverdin accumulation of the liver of chickembryo after glucocorticoid administration.Life Sciences,1993.52(3):p 305-12.]。
2，抗氧化功能
生物体内各种自由基的产生与清除应处于动态平衡，即机体内的自由基要始终保持一定水平。自由基过多或过少对机体都不利。过多时，会促进机体衰老引发各种疾病，包括癌症、心脏病等；过少时，也会影响健康甚至阻碍正常代谢或诱发另一类疾病。PQQ通过以下几方面机制防止机体氧化损伤。
动物细胞组织和体液中的游离态PQQ是以醌型、氢醌型和半醌型存在的，它可催化氧与O2-相互转化，从而帮助机体维持自由基平衡。
Figure BDA0003005477290000031
PQQ与超氧化物歧化酶(SOD)结合形成一个广谱的产生过氧化氢的氧化酶***从而抑制超氧阴离子自由基对细胞的伤害:SOD作为脱辅基酶蛋白，PQQ作为非共价结合的氧化还原辅基。
PQQ通过加速“NAD+→NADH”的反应，将被利用后的氧化型谷胱甘肽(GSSG)更快地转化为还原型谷胱甘肽(GSH)。
Figure BDA0003005477290000032
Figure BDA0003005477290000033
Figure BDA0003005477290000034
PQQ本身还具有很强的清除该自由基的能力，相当于抗坏血酸的50～100倍[Akaike T,Sato K,Maeda H,et al.PQQ as a Generator and a Scavenger of OxygenRadicals:Determination with ESR Spectroscopy using a Spin Trap Agent[M]//Enzymes Dependent on Pyridoxal Phosphate and Other Carbonyl Compounds AsCofactors.1991.]。
3，PQQ与疾病
由于PQQ具有营养和抗氧化的特点，其在多种实验室疾病模型中体现出一定预防与治疗效果。
(1)保护心脏免受氧化损伤
PQQ对心脏的保护作用与其清除自由基能力有关。PQQ能够清除由缺氧再灌注产生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，显著降低心脏中乳酸脱氢酶的释放，在黄素还原酶催化作用下，其催化产物还能够降低血红蛋白过氧化状态，消除缺氧再灌注对心肌的损伤。研究显示，使用PQQ保护缺血-再灌注小鼠的心脏，显著缩小心肌梗死范围，增强左室压力和左室舒张压升降速率，减少心室纤维性颤动，降低心肌组织中丙二醛的水平。PQQ还能抑制过氧化氢诱导的大鼠心肌细胞ROS的产生，以及线粒体膜电位的降低，从而降低氧化应激、抑制线粒体功能的失活，保护大鼠心肌细胞[Zhu BQ,Zhou HZ,Teerlink JR,Karliner JS.Cardiovasc Drugs Ther.2004Nov；18(6):421-31；Xu X,Chen C,Lu WJ,SuYL,Shi JY,Liu YC,Wang L,Xiao CX,Wu X,Lu Q.Cardiovasc Diagn Ther.2020Jun；10(3):453-469.]。
(2)防治肝脏损伤
由四氯化碳(CCl)、半乳糖胺、硫化乙酰胺等毒素造成的大鼠试验性肝脏损伤，可采用预先在腹腔内注射一定剂量PQQ及其衍生物来预防。PQQ可以减少肝脏毒性物质引发的ROS生成，显著降低血清胆红素谷丙转氨酶(glutamic pyruvic transaminese，GPT)及乳酸脱氢酶的水平，阻断肝脏细胞坏死，还不影响大鼠的常规生化指标(如血糖、血尿氮等)。[Tsuchida,T.,et al.,The protective effect of pyrroloquinoline quinone and itsderivatives against carbon tetrachloride-induced liver injury of rats.JGastroenterol Hepatol,2010.8(4):p.342-347.]。
(3)促进神经生长，保护神经***
神经生长因子(nerve growth factor，NGF)是神经营养因子中最早被发现，研究也最透彻的，具有神经元营养和神经保护的双重生物学功能，对中枢及周围神经元的生长、发育、分化、再生及生物功能特异性表达都起到重要的调控作用。实验表明在体外，PQQ能够刺激L-M细胞、施旺细胞生成NGF[Urakami T,Tanaka A,Yamaguchi K,et al.Synthesis ofesters of coenzyme PQQ and IPQ,and stimulation of nerve growth factorproduction.[J].Biofactors,1995,5(3):139.]。
(4)防止乙醛中毒
乙醛是酒精在动物体内的中间代谢产物，具有毒性，很多人乙醛脱氢酶基因突变、功能不全，导致饮酒后乙醛堆积，造成面红耳赤、头晕等轻微乙醛中毒反应。
采用啮齿动物进行实验发现，PQQ有助于代谢乙醛。将乙醇灌入鼠胃前，在其腹腔中注射PQQ(剂量为11.5mg/kg体重)，试验发现，处理组鼠血液和肝脏中乙醇浓度与对照组没有明显差别，但前者乙醛浓度却比后者低得多。用其它醌衍生物如辅酶Q10替代PQQ，也有类似的作用[Hobara N,Watanab A,Kobayashi M,et al.Quinone derivatives lowerblood and liver acetaldehyde but not ethanol concentrations following ethanolloading to rats.[J].Pharmacology,1988,37(4):264-267.]。
(5)镇痛作用
神经病理性疼痛是由躯体感觉神经***的损害所导致的慢性疼痛，Gong等人发现，PQQ在大鼠CCI模型中具有镇痛作用，可能与PQQ的NMDA受体抑制作用有关[Gong D,GengC,Jiang L,Aoki Y,Nakano M,Zhong L.Effect of pyrroloquinoline quinone oneuropathic pain following chronic constriction injury of the sciatic nerve inrats.Eur J Pharmacol.2012Dec 15；697(1-3):53-8.]]。
美国于2009年批准了第一款PQQ膳食补充剂，由于PQQ微溶于水，该补充剂成分为PQQ钠盐(PQQ-2Na+)，溶解性更佳；2018年，欧盟也批准PQQ-2Na+为健康食品，适宜人群为除孕妇、哺乳期妇女外的成人。市面上PQQ钠盐剂量≤20mg/天。PQQ口服主要在小肠被吸收(～60％)，服用24小时后，80％经肾脏(尿液)***。大鼠的安全剂量如下表所示：
大鼠口服PQQ安全性动物实验
Figure BDA0003005477290000051
在人类对照双盲临床试验中，志愿者以60mg/天服用PQQ一月，未见不良反应，肾损伤标志物也无变化。FDA的安全剂量为：健康的60kg左右的成年人每天摄入240mg PQQ也鲜有不良事件。FDA,Generally Recognized as S afe(GRAS)notice of pyrroloquinolinequinone disodium salt as a food ingredient。
PQQ发现已经超过40年，作为保健品在美国上市10年，从来没有被作为药物开发应用。究其原因我们认为可能有以下三个：1，生物利用度不高，PQQ原型水溶性低，我们的研究发现PQQ在比格犬的生物利用度约12％；2，靶点尚未明确，分子机制不明；3，PQQ结构公开已经超过40年，没有结构保护，作为药物开发的商业价值受限。因此通过PQQ改构，获得生物利用度更高，作用靶点清晰，分子机制明确，药效显著，且得到专利保护的新结构，无论在科学上还是商业上均具有重要意义。
AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)是生物能量代谢调节的关键分子，是研究糖尿病及其他代谢相关疾病的核心。它表达于各种代谢相关的器官中，能被机体多种刺激激活，包括细胞压力、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质。遗传学和药理学研究表明，AMPK是机体保持葡萄糖平衡所必需的。除了与代谢性疾病有关，AMPK还与神经退行性疾病[Curry DW,Stutz B,Andrews ZB,Elsworth JD.Targeting AMPK Signaling as a NeuroprotectiveStrategy in Parkinson's Disease.JParkinsons Dis.2018；8(2):161-181.]、心血管疾病[Feng Y,Zhang Y,Xiao H.AMPK and cardiac remodelling.Sci China LifeSci.2018Jan；61(1):14-23.]、肿瘤[Wang Z,Wang N,Liu P,Xie X.AMPK and Cancer.ExpSuppl.2016；107:203-226.]、病理性疼痛[Asiedu MN,Dussor G,Price TJ.TargetingAMPK for the Alleviation of Pathological Pain.Exp Suppl.2016；107:257-285.]、病原微生物(包括病毒)感染[Silwal P,Kim JK,Yuk JM,Jo EK.AMP-Activated ProteinKinase and Host Defense against Infection.Int J Mol Sci.2018Nov 6；19(11):3495.]等疾病相关。AMPK还是延缓衰老延长寿命研究的重要靶点[Burkewitz K,Zhang Y,Mair WB.AMPK at the nexus of energetics and aging.Cell Metab.2014Jul 1；20(1):10-25.]。Cheng等报道，在鱼藤酮诱发的帕金森氏病模型中，PQQ能够通过激活AMPK促进线粒体合成，具有疾病治疗作用[Cheng Q,Chen J,Guo H,Lu JL,Zhou J,Guo XY,Shi Y,Zhang Y,Yu S,Zhang Q,Ding F.Pyrroloquinoline quinone promotes mitochondrialbiogenesis in rotenone-induced Parkinson's disease model via AMPKactivation.Acta Pharmacol Sin.2020Aug 28]。我们在多种细胞中发现，100nM的PQQ及其改构化合物SP3101和SP3102能够显著上调AMPK的磷酸化水平(AMPK的激活状态)。
一般认为，PQQ通过激发体内的抗氧化信号通路发挥其一系列的生物学功效。PQQ在作为镇痛药物时，起效较慢，不适用于作为急性镇痛药物使用。
发明内容
本发明的目的在于通过对PQQ改构，获得了具有如结构式(I)所示的化合物，该化合物具有快速镇痛以及长效镇痛的特点。
一方面，本发明提供如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药,
Figure BDA0003005477290000071
其中：
R1选自-OH、-OR、-OC(O)R、-NH2、-NHR、-SH或-SR；
R2选自H、C1～C3烷基、NH2、NHR或-COOH；
R3选自H、C1～C3烷基、OH、NH2、NHR、-COOH或SH；
R4选自H、C1～C3烷基或C6～C10芳基；
R5选自H、C1～C3烷基、OH、NH2、NHR、-COOH或SH；
R6选自H、C1～C3烷基、OH、NH2、NHR、-COOH或SH；
其中R为C1～C6烷基；在一些具体的实施例中，R为C1～C3的烷基。
在本发明的一些实施例中，本发明还提供一种如式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药，
Figure BDA0003005477290000072
其中：R1选自-OH、-OR、-OC(O)R、-NH2、-NHR、-SH或-SR；R为C1～C6烷基；在一些具体的实施例中，R为C1～C3的烷基。
本发明还提供一些如下结果所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药：
Figure BDA0003005477290000081
本发明的另一方面，还提供如式(II)所示的化合物的制备方法：
Figure BDA0003005477290000082
本发明中的化合物可能形成的盐也是属于本发明的范围。除非另有说明，本发明中的化合物被理解为包括其盐类。例如，式(I)化合物与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。
本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。
本文还提供一种药物组合物，其包括本发明所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供本发明所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药作为AMPK激动剂的应用。
本发明还提供本发明所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药作为Cox-2酶的抑制剂的应用。
本发明还提供本发明所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药在制备镇痛药物中的应用。
本发明所述的镇痛药物，所作用的疼痛可以为任何的身体损伤、病患或不良的外部刺激所引起的不舒服的感觉，例如手术、炎症、肿瘤、心肌梗塞损伤、细菌感染、病毒感染、神经性疾病等多种因素所引起的各种疼痛；神经性疾病导致的疼痛例如包括但不限于神经退化、神经变化导致的疼痛，或者癫痫、偏头疼等带来的疼痛，或者多种肝损伤、心肌梗塞损伤等带来的疼痛。
本发明还提供本发明所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药在制备预防和治疗炎症疾病药物中的应用；本发明所述的炎症疾病可以为细菌或病毒感染引起的炎症反应，例如包括但不限于细菌或病毒感染引起的肺部炎症等呼吸道炎症、病毒性心肌炎、细菌或病毒引起的肝炎或肝功能衰退；也可以为肿瘤免疫治疗引发的过度炎症反应，也可以为自身免疫性疾病、异体器官和组织移植的排斥引起的炎症反应。
本发明还提供本发明所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供本发明所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药在制备预防和治疗细胞毒素进行肿瘤的化学治疗、化学物质或药物以及慢性肝炎引发的多种肝损伤、肝功能衰退以及预防和治疗心肌梗塞损伤、病毒性心肌炎药物中的应用。
本发明还提供本发明所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药在制备预防和治疗神经退化、变化疾病及癫痫、偏头痛药物中的应用。
本发明还提供本发明所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药在制备预防和治疗病毒感染、病毒感染引发的炎症风暴药物中的应用。
本发明术语若无特别说明定义如下：
术语“C1-C3烷基”、“C1-C6烷基”、“C2-C6烷基”和“C3-C6烷基”是指分别具有一个到三个、一个到六个、两个到六个或三个到六个碳原子的饱和的直链或分支链一价烃基。实例包含(但不限于)甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、新戊基和己基。烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自由低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基等。
术语“芳基”表示1至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子***。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自由低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、(低级烷基)硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基等。优选地，芳基可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明所述的化合物成盐后水溶性较好，生物利用率也较高。生物学上，这些新结构除了同样具有AMPK激活作用，而且意外地获得了Cox-2酶的抑制作用，具有独特的抗炎、镇痛效果。在采用完全弗氏佐剂建立的炎性痛觉模型中，单剂量的SP3101、SP3102、SP3103镇痛起效迅速，口服给药1.5小时镇痛明显，并且能够持续72小时。有趣的是，如果在给药前半小时，通过大鼠尾静脉注射AMPK抑制剂，不影响这些镇痛剂的短时镇痛效果，但24小时后镇痛效果完全消除，说明其长期镇痛效果依赖AMPK的激活。也说明，这类药物镇痛作用至少通过两种靶点发挥作用，即短时(1.5小时)镇痛和长时(24-72小时)镇痛作用的靶点是不一样的。
附图说明
图1为大鼠单次口服20mg/kg的SP3101后镇痛效果图；
图2为大鼠连续口服25mg/kg布洛芬镇痛效果图；
图3为大鼠连续三天口服20mg/kg/daySP330(PQQ)镇痛效果图；
图4为AMPK抑制剂compound c抑制SP3101的长效镇痛作用；
图5为SP3101系列分子作用的分子机制；
图6为SP3101抑制cox-2活性；
图7为SP3101抑制鼠肝炎病毒(MHV)诱发的小鼠肺部炎症；
图8为小鼠单次口服40mg/kg的SP3101后，对坐骨神经慢性压榨(CCI)模型镇痛效果图。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
1、仪器与试剂：ALMEMO2490数据采集器：德国AHLBORN公司；
2、PQQ二钠盐购自海正药业；
3、MHV-A59病毒株购自苏州西山生物技术有限公司，PFU/毫升为1.4X107；
4、RAW264.7购自北京协和细胞中心。
实施例1化合物SP3101(中文命名：4，5-二氧-4，5-二氢-1氢-吡咯[2，3-f]喹啉-7-羟基-9-羧酸)的制备与鉴定
将PQQ样品溶于1M的NaOH水溶液中，浓度100mg/ml，装入多个反应瓶中，微波250度反应1小时，取出，用LCMS检测，降解主产物分子量为258，将样品过滤，用Prep-LC高压多次制备，制备条件如下：高压C18-乙腈/2mM醋酸铵，梯度：2％-30％。将制备完的样品旋去有机相后，冻干，并将冻干后的样品在烘箱内105度烘干2小时，称重。
质谱电喷雾正离子模式下检测到m/z＝259.2(M+1)+，证明化合物的游离态分子量为258。
核磁共振波谱如表1所示。
表1氢谱和碳谱归属
编号 <sup>1</sup>HNMR <sup>13</sup>CNMR
1 6.24d,1H，j＝2.4 105.4
2 6.91d,1H，j＝2.4 126.7
3 / 124.4
4 / 184.9
5 / 159.9
6 / 136.2
7 / 165.9
8 8.15,1H,s 128.4
9 / 147.1
10 / 133.1
11 / 149.7
12 / 167.0
注：样品溶解于DMSO-d6
经核磁数据比对与解析，再往样品中加入马来酸做氢谱，可明显显示出两个NH4+的信号，表明化合物为二胺盐。
经TGA失重分析结果表明，样品在150度下失重5.97％，结合之前样品在105度烘干过及核磁推测，样品中含有一分子的结合水。
通过对纯化后杂质UPLC-MS，核磁波谱的解析及TGA失重分析，可以确认为以下结构，命名为SP3101的二铵盐，通过常规处理，可以为SP3101形式。
Figure BDA0003005477290000121
实施例2化合物SP3102(中文命名：7-乙酰氧基-4，5-二氧-4，5-二氢-1氢-吡咯【2，3-f】喹啉-9-羧酸)的制备与鉴定
把原料SP3101(3.1克，0.01摩尔)溶解于干燥的吡啶(6毫升)中，然后加入乙酸酐(6毫升)，反应于室温搅拌20小时。反应结束后把溶剂旋干，得到的固体用柱层析分离，即化合物SP3102。
Figure BDA0003005477290000131
质谱电喷雾正离子模式下检测到m/z＝300.1(M+1)+，证明化合物SP3102的游离态分子量为300。其核磁共振波谱如表2所示。
表2氢谱和碳谱归属
编号 <sup>1</sup>H NMR <sup>13</sup>C NMR
1 2.28,3H,s 20.3
2 5.0,1H,s /
3 6.40d,1H,j＝7.5 104.4
4 6.95d,1H,j＝7.5 118.3
5 7.82,1H,s 112.9
6 11.0,1H,s /
7 / 122.7
8 / 125.2
9 / 126.4
10 / 137.2
11 / 144.8
12 / 156.4
13 / 167.7
14 / 172.6
15 / 173.5
16 / 176.7
样品溶解于DMSO-d6
实施例3化合物SP3103(中文命名：7-甲氧基-4，5-二氧-4，5-二氢-1氢-吡咯【2，3-f】喹啉-9-羧酸)的制备与鉴定
在反应瓶中，先加入硫酸二甲酯(1.26克，0.01摩尔)，升温至80℃，再分批加入原料SP3101(3.1克，0.01摩尔)，TLC监控原料反应完全后，在零度下向反应液中加入一定量的水，再缓慢滴加氨水溶液，滴加碳酸氢钠溶液使反应液pH达到4左右，抽滤得到产物SP3103。
Figure BDA0003005477290000141
质谱电喷雾正离子模式下检测到m/z＝273.1(M+1)+，证明化合物的游离态分子量为272。其核磁共振波谱如表3所示。
表3氢谱和碳谱归属
编号 <sup>1</sup>H NMR <sup>13</sup>C NMR
1 3.80,3H,s 54.1
2 5.0,1H,s /
3 6.40d,1H,j＝7.5 104.4
4 6.95d,1H,j＝7.5 118.3
5 7.82,1H,s 112.9
6 11.0,1H,s /
7 / 115.0
8 / 122.7
9 / 125.2
10 / 135.7
11 / 144.2
12 / 162.4
13 / 167.7
14 / 173.5
15 / 176.7
样品溶解于DMSO-d6
活性实验1：炎性痛模型及药物镇痛研究
200-250克SD大鼠，4只左足底注射生理盐水作为空白对照(NC)，18只炎性痛造模，即左足底注射100微升完全弗氏佐剂，24小时后ALMEMO2490数据采集器检测左足机械疼痛阈值，舍弃疼痛阈值超过15克的2只大鼠，其余16只大鼠随机分成4组，每组4只，分别灌胃水(PC)，SP3101(20mg/kg)，PQQ(20mg/kg)和布洛芬(25mg/kg/d)。
结果如图1～图3所示：
其中图1为大鼠单次口服20mg/kg的SP3101后镇痛效果图。单次口服1.5小时具有明显的镇痛效果，并且效果持续72小时(1-4天)，5-7天，镇痛效果降低，但与模型组(PC)比较，依然具有显著性差异(*表示p<0.05，**表示p<0.01，***表示p<0.001，下同)。
图2为大鼠连续口服25mg/kg布洛芬镇痛效果图。布洛芬剂量25毫克每公斤体重，每天一次，连续口服给药3天，每次给药后1.5小时检查痛阈。与SP3101类似，布洛芬起效迅速，口服1.5小时后即能够明显镇痛，1/2/3天连续给药后均能显著镇痛，给药前没有镇痛效果(数据未显示)，第四天未给药，无任何镇痛效果。
图3为大鼠连续三天口服20mg/kg/daySP330(即PQQ)镇痛效果图。第一天口服给药1.5小时后无镇痛效果，2/3/4/5/6/7天均有明显的镇痛效果。
结果表明，本发明所述的化合物SP3101具有快速镇痛和长效镇痛的效果。且发明人发现化合物SP3102和化合物SP3103也具有类似效果。
活性实验2：长效镇痛作用机理研究
如活性实验1中的造模方法：200-250克SD大鼠左足底注射100微升完全弗氏佐剂，24小时后ALMEMO2490数据采集器检测左足机械疼痛阈值，舍弃疼痛阈值超过15克的大鼠。造模第二天每只大鼠尾静脉注射AMPK抑制剂compound c(Dorsomorphin，CAS No.866405-64-3，CC，0.4mg/ml)100微升，半小时后口服给药SP3101(20mg/kg)，分别于1.5小时和24小时后检测痛阈。
结果如图4所示，抑制AMPK不影响SP3101的短效(1.5小时)镇痛作用，但消除其长效(24小时)镇痛作用。
活性实验3：AMPK的激动剂
RAW264.7细胞接种至两块六孔板，生长至密度约为90％，分别加入不同浓度的SP3101和SP3102。24小时后RIPA裂解细胞，蛋白杂交检测蛋白表达。
AMPK127位丝氨酸磷酸化是激活的标志，结果如图5所示，0.1uM浓度的SP3101和SP3102即能够显著激活AMPK(p-AMPK表达增加)，同时抗氧化转录因子Nrf2呈剂量依赖性的表达增加，自噬相关蛋白LC3B表达也增加。可见，SP3101和SP3102代表的本发明所述的化合物是AMPK的激动剂。
活性实验4：Cox-2抑制剂
1、样品制备
(1)复苏RAW264.7,细胞长密度约为100％,用PBS清洗两遍；
(2)用无血清含1ug/ml的LPS DMEM培养基培养3小时后换成2％血清含1ug/ml的LPS DMEM培养基培养21h；
(3)配置1110ul细胞裂解液，对准细胞吹打，冰浴摇床摇晃15min，打开离心机降温；
(4)用枪头刮大皿，吸取处理液分于两个EP管中，12000r，15min，4℃，后于冰上保存。
2、COX活性检测
环氧酶COX活性检测采用abcam试剂盒(ab204699cox activity assay kit,fluorometric)，依据说明书操作，最后Ex/Em＝535/587nm荧光检测。
结果如图6所示，结果表明，SP3101与阳性对照塞来昔布类似的抑制cox-2活性的作用。
活性试验5：SP3101抑制炎症
C57BL/B6小鼠经鼻腔滴注MHV-A59病毒可以引发病毒性肺炎，通过该模型研究SP3101抑制病毒引发小鼠肺部炎症的能力。
MHV-A59病毒株购至苏州西山生物技术有限公司，PFU/毫升为1.4X107。
六周龄小鼠分3组，每组8只。小鼠麻醉后空对照组经鼻给生理盐水，另两组病毒性肺炎造模如下：经鼻给MHV,PFU＝1.4×105，每只10ul，左右鼻各给5ul，约3-6h小鼠苏醒。模型治疗组SP3101水溶液灌胃，SP3101组剂量为20毫克/公斤体重/天(mg/kg/d)。
连续给药5天，最后一次给药后4小时，小鼠麻醉，解剖，取肺脏多聚甲醛固定保存用于HE切片染色。病理切片见图7，SP3101具有显著的抑制病毒诱发的肺部炎症的作用。
活性试验6：神经病理痛及药物镇痛作用研究
神经病理痛采用坐骨神经慢性压榨(CCI)模型。6-8周龄B6小鼠麻醉，小鼠左腿根部到尾根骨水平线向上约1-2mm处剃毛，水平切小口，止血钳钝性分离肌肉，找出坐骨神经，用弯头捏挑出，用另一只弯头镊挑出提前浸泡好的无菌生理盐水中的4-0含铬羊肠线，三根穿过坐骨神经，上中下间隔1毫米结扎，强度以周围肌肉产生小的短暂的抽搐为宜。然后在肌肉下放好坐骨神经，伤口缝针。用碘酒消毒伤口，观察。
术后7天，Von Frey纤维丝检测小鼠机械痛，将小鼠先放在透明有机玻璃足底测试平台中适应20min，使用一系列Von Frey垂直刺激小鼠造模一侧(即右后脚)足前掌，首先从低一级强度开始刺激，如果该强度不能引起阳性反应时，则使用强一级开始刺激，出现快速缩足为阳性反应，则再次使用邻近小一级的强度再次刺激，纪录出现第一次阳性和阴性反应的强度区间。以阳性反应低于0.4克为造模成功。
试验小鼠共分三组，未造模组，造模溶媒组，造模给药组，溶媒为0.5％甲基纤维素，药物为SP3101,按照体重40mg/kg单次给药，给药后1.5，24，48，72小时检测痛域。结果见图8，SP3101小鼠灌胃后1.5，24，48小时具有显著的镇痛效果(**p<0.01)。

Claims (10)

1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药，
Figure FDA0003005477280000011
其中：
R1选自-OH、-OR、-OC(O)R、-NH2、-NHR、-SH或-SR；
R2选自H、C1～C3烷基、NH2、NHR或-COOH；
R3选自H、C1～C3烷基、OH、NH2、NHR、-COOH或SH；
R4选自H、C1～C3烷基或C6～C10芳基；
R5选自H、C1～C3烷基、OH、NH2、NHR、-COOH或SH；
R6选自H、C1～C3烷基、OH、NH2、NHR、-COOH或SH；
其中R为C1～C6烷基；优选的，R为C1～C3的烷基。
2.根据权利要求1所述的式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药，
Figure FDA0003005477280000012
其中：R1选自-OH、-OR、-OC(O)R、-NH2、-NHR、-SH或-SR；R为C1～C6烷基；优选的，R为C1～C3的烷基。
3.如下所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药：
Figure FDA0003005477280000021
4.如式(II)所示的化合物的制备方法：
Figure FDA0003005477280000022
5.一种药物组合物，其包括本发明所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药，以及药学上可接受的载体。
6.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药作为AMPK激动剂的应用。
7.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药作为Cox-2酶的抑制剂的应用。
8.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药在制备镇痛药物中的应用。
9.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药在制备预防和治疗炎症疾病药物中的应用。
10.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药在制备抗肿瘤药物中的应用；或者在制备预防和治疗细胞毒素进行肿瘤的化学治疗、化学物质或药物以及慢性肝炎引发的多种肝损伤、肝功能衰退以及预防和治疗心肌梗塞损伤、病毒性心肌炎药物中的应用；在制备预防和治疗神经退化、变化疾病及癫痫、偏头痛药物中的应用。
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