CN115175702A - 用于体内生物靶向的材料和方法 - Google Patents

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Abstract

一种分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中该第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且该第二抗原结合结构域特异性结合T细胞受体(TCR)复合物。在另一方面，本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域结合第三抗原。

Description

用于体内生物靶向的材料和方法
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2019年12月18日提交的美国序列号62/949,486、2019年12月18日提交的美国序列号62/949,492、2019年12月18日提交的美国序列号62/949,499、2019年12月18日提交的美国序列号62/949,502、2019年12月18日提交的美国序列号62/949,507、2019年12月18日提交的美国序列号62/949,513、2019年12月18日提交的美国序列号62/949,519、2019年12月18日提交的美国序列号62/949,526和2020年10月13日提交的美国序列号63/091,100的优先权的权益，这些专利申请全文以引用方式并入本文。
序列表
本申请通过参考本申请提交的序列表以名称为“14620-329-228_SL.txt”的文本格式并入，该文本格式在2020年12月14日创建并且大小为1,037,532字节。
技术领域
本文提供了包含多个结合结构域的分子、包含这些分子的组合物及其使用方法，例如用于治疗疾病或病症(诸如癌症)。
背景技术
随着
Figure BDA0003807275580000011
(博纳吐单抗)的批准，T细胞重定向已成为癌症治疗的另选方案。然而，利用CD3结合结构域的T细胞重定向带来了挑战，因为该方法导致pan-T细胞的无选择性募集，包括耗尽的T细胞、辅助和调节性细胞，诸如CD4+、Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Tfh、Tregs、Tr1和非-CTL CD8+细胞，即不能介导肿瘤细胞溶解的细胞。仅通过接合CD3募集的细胞的部分是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。此外，甚至是基于CD3的低剂量T细胞重定向分子也可导致细胞因子释放综合征。因此，需要开发另外的策略以重定向T细胞的子集从而增强T细胞重定向分子的选择性和安全特性，用于改善癌症和其他疾病的治疗，其中耗尽或部分耗尽有助于疾病发病机制的细胞是有益的。
发明内容
在一个方面，本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合T细胞受体(TCR)复合物。
在另一方面，本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域结合第三抗原。
在另一方面，本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域结合由不期望的细胞表达的抗原。
在一些实施方案中，该分子还包含特异性结合第三抗原的第三抗原结合结构域。在一些实施方案中，第三抗原包括由不期望的细胞表达的抗原。
在一些实施方案中，该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时活化或募集CD8+CTL。在一些实施方案中，该分离的分子在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中亲和力导致仅在TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL。
在一些实施方案中，第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域或第三抗原结合结构域包含scFv、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、Fv、结构域抗体(dAb)、VHH、重链可变结构域(VH)、轻链可变结构域(VL)、非抗体支架或它们的片段。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域包含Fab。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域包含scFv。在一些实施方案中，第三抗原结合结构域包含scFv。
在一些实施方案中，包含Fab的第一抗原结合结构域、包含scFv的第二抗原结合结构域或包含scFv的第三抗原结合结构域经由接头与Fc或Fc的片段、能够特异性结合CD8的VH、CL结构域或CH3结构域缀合。在一些实施方案中，接头包含SEQ ID NO:2183-2290的多肽。在一些实施方案中，Fc的片段包含CH2结构域和CH3结构域。在一些实施方案中，当与野生型CH3结构域相比时，CH3结构域包含一个或多个取代。在一些实施方案中，该一个或多个取代包括T350V、L351Y、F405A、Y407V、T366Y、T366W、F405W、T394W、T394S、Y407T、Y407A、T366S/L368A/Y407V、L351Y/F405A/Y407V、T366I/K392M/T394W、F405A/Y407V、T366L/K392M/T394W、L351Y/Y407A、T366A/K409F、L351Y/Y407A、T366V/K409F、T366A/K409F、T350V/L351Y/F405A/Y407V或T350V/T366L/K392L/T394W，其中残基编号根据EU索引。
在又一方面，本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域、能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段。
在又一方面，本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL、CL结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段。
在又一方面，本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域、CH3结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段。
在一些实施方案中，第一多肽包含CH3结构域，当与野生型CH3结构域相比时，该CH3结构域包含促进第一多肽与第三多肽的异源二聚化的一个或多个取代；第三多肽包含CH3结构域，当与野生型CH3结构域相比时，该CH3结构域包含促进第三多肽与第一多肽的异源二聚化的一个或多个取代；或者第一多肽包含CH3结构域，当与野生型CH3相比时，该CH3结构域包含促进第一多肽与第三多肽的异源二聚化的一个或多个取代，并且第三多肽包含CH3结构域，当与野生型CH3相比时，该CH3结构域包含促进第三多肽与第一多肽的异源二聚化的一个或多个取代。
在一些实施方案中，该一个或多个取代包括T350V、L351Y、F405A、Y407V、T366Y、T366W、F405W、T394W、T394S、Y407T、Y407A、T366S/L368A/Y407V、L351Y/F405A/Y407V、T366I/K392M/T394W、F405A/Y407V、T366L/K392M/T394W、L351Y/Y407A、T366A/K409F、L351Y/Y407A、T366V/K409F、T366A/K409F、T350V/L351Y/F405A/Y407V或T350V/T366L/K392L/T394W，其中残基编号根据EU索引。
在一些实施方案中，Fc、CH2结构域或CH3结构域是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域特异性结合CD3、TCRα链、TCRβ链、TCRγ链或TCRδ链或者它们的任何组合。在一些实施方案中，TCRβ链包含TCRVB17。在一些实施方案中，CD3包括CD3ε、CD3γ、CD3δ或CD3ζ。在一些实施方案中，特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2297的VH和SEQ ID NO:2298的VL。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2313的VH和SEQ ID NO:2314的VL。
在一些实施方案中，不期望的细胞是病原性细胞。在一些实施方案中，不期望的细胞是癌细胞、感染细胞、病毒感染细胞、细菌感染细胞、免疫细胞、发炎细胞、受损细胞、外来细胞、凋亡细胞、发育异常细胞、免疫原性细胞、化生细胞或突变细胞或者它们的任何组合。在一些实施方案中，分离的分子是抗体或非抗体分子。在一些实施方案中，抗体包含第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域。
在一些实施方案中，由不期望的细胞表达的抗原包括间皮素、甲胎蛋白(ALP)、BAGE、BCR-ABL、β-连环蛋白、β-HCG、BrE3-抗原、BCA225、BCMA、BTAA、CA125、CA195、CA242、CA-50、CAM43、CAMEL、CAP-1、碳酸酐酶Ⅸ、CA19-9、CA72-4、CAM 17.1、CASP-8、CCCL19、CCCL21、CD1、CD1a、CD2、CD4、CD5、CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD46、CD47、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD66a-e、CD67、CD68、CD70、CD70L、CD74、CD79a、CD79b、CD80、CD83、CD95、CD123、CD126、CD132、CD133、CD138、CD147、CD154、CDC27、CDK4、CDK4m、CDKN2A、CO-029、CTLA4、CXCR4、CXCR7、CXCL12、HIF-1a、结肠特异性抗原-p(CSAp)、CEACAM5、CEACAM6、c-Met、DAM、E2A-PRL、EGFR、EGFRvIII、EGP-1、EGP-2、ELF2-M、Ep-CAM、FGF、FGF-5、Flt-1、Flt-3、叶酸受体、G250抗原、Ga733VEpCAM、GAGE、gplOO、GRO-b、H4-RET、HLA-DR、HM1.24、人绒毛膜***(HCG)HER2、HER3、HMGB-1、HIF-1、HSP70-2M、HST-2、HTgp-175、la、IGF-1R、IFN-g、IFN-a、IFN-b、IFN-1、IL-4R、IL-6R、IL-13R、IL-15R、IL-17R、IL-18R、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15、IL-17、IL-18、IL-23、IL-25、***-1(IGF-1)、KC4-抗原、KLK2、KSA、KS-1-抗原、KS1-4、LAGE-1a、Le-Y、LDR/FUT、M344、MA-50、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、MAGE、MAGE-1、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、MART-1、MART-2、TRAG-3、MCP-1、MIP-1A、MIP-1B、MIF、MG7-Ag、MOV18、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5ac、MUC13、MUC16、MUM-1/2、MUM-3、MYL-RAR、NB/70K、Nm23Hl、NuMA、NCA66、NCA95、NCA90、NY-ESO-1、pl5、pl6、pl85erbB2、pl80erbB3、PAM4抗原、胰腺癌粘蛋白、PD-1、PD-L1、PD-L2、PI5、胎盘生长因子、p53、PLAGL2、Pmell7***酸性磷酸酶、PSA、PRAME、PSMA、P1GF、ILGF、ILGF-1R、IL-6、IL-25、RCAS1、RS5、RAGE、RANTES、Ras、T101、SAGE、S100、SLAMF7、生存素、生存素-2B、SDDCAG16、TA-90\Mac2结合蛋白、TAAL6、TAC、TAG-72、TLP、腱生蛋白、TMEFF2、TRAIL受体、TRP-1、TRP-2、TSP-180、VEGFR、ED-B纤连蛋白、WT-1、l7-1A-抗原、C3、C3a、C3b、C5a、C5、bcl-2、K-ras、肿瘤新抗原、与癌症有关的病毒抗原、FcγRIIB、IL-12β2R、CD28、CD56、CD11c、CD66b、CD41、CD61、CD62、CD235a、CD146、CD326或CD203c。
在又一方面，本文提供了试剂盒，该试剂盒包括本文提供的分离的分子。在一些实施方案中，该试剂盒还包括用于稀释或施用本文提供的分离的分子的工具。在又一方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包括本文提供的分离的分子和药学上可接受的赋形剂。
在又一方面，本公开提供了针对不期望的细胞选择性活化或募集CD8+ CTL的方法，该方法包括：使淋巴细胞群体与分离的分子接触，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在TCR复合物和CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在又一方面，本公开还提供了针对不期望的细胞选择性活化或募集CD8+ CTL的方法，该方法包括：使淋巴细胞群体与分离的分子接触，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域、能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在又一方面，本公开还提供了针对不期望的细胞选择性活化或募集CD8+ CTL的方法，该方法包括：使淋巴细胞群体与分离的分子接触，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL、CL结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在又一方面，本公开还提供了针对不期望的细胞选择性活化或募集CD8+ CTL的方法，该方法包括：使淋巴细胞群体与分离的分子接触，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域、CH3结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在又一方面，本公开还提供了针对不期望的细胞选择性活化或募集CD8+ CTL的方法，该方法包括：向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在TCR复合物和CD8共接合时选择性活化或募集CD8+CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在又一方面，本公开提供了向有需要的受试者提供改善的T细胞重定向疗法的方法，该方法包括：向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在TCR复合物和CD8共接合时选择性活化或募集CD8+CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在又一方面，本公开还提供了向有需要的受试者提供改善的T细胞重定向疗法的方法，该方法包括：向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域、能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在又一方面，本公开还提供了向有需要的受试者提供改善的T细胞重定向疗法的方法，该方法包括：向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL、CL结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在又一方面，本公开还提供了向有需要的受试者提供改善的T细胞重定向疗法的方法，该方法包括：向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域、CH3结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在又一方面，本公开提供了将CD8+ CTL靶向受试者的不期望的细胞的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在TCR复合物和CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在又一方面，本公开还提供了将CD8+ CTL靶向受试者的不期望的细胞的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域、能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在又一方面，本公开还提供了将CD8+ CTL靶向受试者的不期望的细胞的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL、CL结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在又一方面，本公开还提供了将CD8+ CTL靶向受试者的不期望的细胞的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域、CH3结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在又一方面，本公开提供了治疗受试者的癌症的方法，该方法包括：向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在TCR复合物和CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在又一方面，本公开还提供了治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域、能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在又一方面，本公开还提供了治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL、CL结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在又一方面，本公开还提供了治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域、CH3结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在又一方面，本公开提供了针对受试者中不期望的细胞增强CD8+ CTL应答的方法，该方法包括：向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在TCR复合物和CD8共接合时选择性活化或募集CD8+CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在又一方面，本公开还提供了针对受试者中不期望的细胞增强CD8+ CTL应答的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域、能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在又一方面，本公开还提供了针对受试者中不期望的细胞增强CD8+ CTL应答的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL、CL结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在又一方面，本公开还提供了针对受试者中不期望的细胞增强CD8+ CTL应答的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域、CH3结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在一些实施方案中，受试者患有癌症、感染或免疫介导的疾病。在一些实施方案中，癌症是血液恶性肿瘤或实体瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤包括急性淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、间变性大细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、树突细胞肿瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、白血病、B细胞白血病、T细胞白血病、轻链淀粉样变性、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、意义未明的单克隆丙种球蛋白病、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、非霍奇金淋巴瘤、浆细胞白血病、前体B细胞淋巴母细胞白血病、郁积型多发性骨髓瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症、B细胞恶性肿瘤、T细胞恶性肿瘤、NK细胞恶性肿瘤或它们的任何组合。
在一些实施方案中，实体瘤包括腺癌、***癌、基底细胞瘤、胆道癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、与感染相关的癌、肾上腺癌、内分泌***癌、头颈癌、甲状旁腺癌、***癌、甲状腺癌、尿道癌、***、乳腺瘤、输卵管瘤、肝瘤、肺瘤、***瘤、肾盂瘤、***瘤、外阴瘤、绒毛膜癌、透明细胞瘤、结肠癌、结肠瘤、结直肠癌、***癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、环境诱发的癌、胃癌、胃肠癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、上皮癌、食道癌、眼癌、喉癌、肝癌、肝细胞瘤、激素难治性***癌、卡波西肉瘤、肾癌、肺癌、胃食道癌、黑色素瘤、间皮瘤、默克尔细胞癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、直肠癌、肾细胞瘤、成视网膜细胞瘤横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、软组织肉瘤、儿童实体瘤、脊柱肿瘤、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、尿路上皮瘤或肉瘤或它们的任何组合。
在一些实施方案中，感染包括感染了腺病毒、虫媒病毒脑炎病毒、冠状病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒(CMV)、登革热病毒、艾柯病毒、爱泼斯坦巴尔病毒、黄病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、疱疹病毒、HTLV病毒、流感病毒、JC病毒、麻疹病毒、软疣病毒、腮腺炎病毒、***瘤病毒、细小病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、呼吸道合胞体病毒、鼻病毒、轮状病毒、风疹病毒或牛痘病毒、细菌、病毒、真菌、原生动物、寄生虫或朊病毒或者它们的任何组合。
在一些实施方案中，免疫介导的疾病包括***性红斑狼疮(SLE)、强直性脊柱炎、美洲锥虫病、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、皮肌炎、1型糖尿病、子宫内膜异位症、古德帕斯彻综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本氏病、化脓性汗腺炎、川崎病、IgA肾病、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、混合性***病、硬斑病、多发性硬化、重症肌无力、发作性睡病、神经肌强直、寻常性天疱疮、恶性贫血、银屑病、银屑病关节炎、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、复发性多软骨炎、类风湿性关节炎(RA)、结节病、精神***症、硬皮病、干燥综合征、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、血管炎、白癜风、韦格纳肉芽肿、IgG4相关疾病、抗合成酶综合征和与免疫缺陷相关的自身免疫包括慢性可变性免疫缺陷、维斯科特-奥尔德里奇综合征、古德综合征、IgA缺乏症、高IgM综合征、补体疾病、血清阳性RA、SLE、心肌梗死后综合征、亚急性细菌性心内膜炎、抗肾小球基底膜性肾炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、斑秃、大疱性类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、疱疹样皮炎、妊娠期类天疱疮、寻常型天疱疮、***性硬皮病、爱迪生病、2型自身免疫性多内分泌综合征、自身免疫性胰腺炎、1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、格雷夫斯病、干燥综合征、乳糜泻、抗磷脂综合征、自身免疫性血小板减少性紫癜、冷凝集素病、恶性贫血、血小板减少症、成人斯蒂尔病、CREST综合征、药源性狼疮、附着点炎相关性关节炎、幼年性关节炎、混合性***病、复发性风湿病、Parry Romberg综合征、风湿热、未分化***病、皮肌炎、重症肌无力、神经肌强直、副肿瘤性小脑变性、多发性肌炎、Bickerstaff脑炎、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、格林-巴利综合征、桥本脑病、Lambert-Eaton肌无力综合征、多发性硬化症、进行性炎症性神经病、僵人综合征、自身免疫性葡萄膜炎、视神经脊髓炎、交感性眼炎、梅尼埃病、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、Churg-Strauss综合征、Henoch-Schonlein紫癜、显微镜下多血管炎、荨麻疹性血管炎和血管炎。自身抗体相关自身免疫状况的示例包括胃炎和POEMS综合征。自身抗体相关(非自身免疫性)疾病的示例包括无丙种球蛋白血症、肌萎缩性侧索硬化症、Castleman病、皮肤白细胞破碎性血管炎、湿疹、嗜酸性肠胃炎、胎儿成红细胞增多症、进行性骨化性纤维发育不良、低丙种球蛋白血症、特发性肺纤维化、IgA肾病、Majeed综合征、发作性睡病、拉斯穆森脑炎、脊柱关节病或斯威特综合征或者它们的任何组合。
在又一方面，本公开提供了***，该***包括用于选择性活化或募集CD8+ CTL的工具。
在又一方面，本公开还提供了组合物，该组合物包含抗体，该抗体包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，以及用于选择性活化或募集CD8+ CTL的工具。
在又一方面，本公开还提供了组合物，该组合物用于针对由不期望的细胞表达的抗原增强免疫应答，该组合物包括用于选择性活化或募集CD8+ CTL的工具。
在又一方面，本公开还提供了用于治疗受试者的癌症的组合物，该组合物包括用于选择性活化或募集CD8+ CTL的工具。
在又一方面，本公开还提供了***，该***包括用于向受试者提供改善的T细胞重定向治疗剂治疗的工具。
在又一方面，本公开还提供了T细胞重定向治疗剂，该T细胞重定向治疗剂包括用于改善T细胞重定向治疗剂的安全性的工具。
在又一方面，本公开还提供了用于产生改善的T细胞重定向治疗剂的方法，该方法包括：用于执行设计包含本公开的工具的T细胞重定向治疗剂的功能的步骤；和用于执行产生包含本公开的工具的T细胞重定向治疗剂的功能的步骤。
在又一方面，本公开提供了分离、隔离、纯化、分选、选择或捕获CD8+ CTL的方法，该方法包括：提供包括CD8+ CTL的样本；使该样本与分离的分子接触，该分离的分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物；以及分离、隔离、纯化、分选、选择或捕获与该分离的分子结合的CD8+ CTL。
在又一方面，本公开还提供了一种分离、隔离、纯化、分选、选择或捕获CD8+ CTL的方法，该方法包括使CD8+ CTL与分离的分子接触，该分离的分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物；以及基于CD8+ CTL与该分离的分子的结合来分离、隔离、纯化、分选、选择或捕获CD8+ CTL。
附图说明
图1示出了蛋白质形式1的设计。在蛋白质形式1中，将肿瘤相关抗原(TAA)结合臂作为与Fc(HC1_scFv)偶联的scFv掺入，CD8结合臂作为HC/LC链(HC2 N端和LC2第二N端)掺入，并且CD3结合臂作为附接到CD8结合HC的N末端(LC2第一N端)的scFv掺入。
图2示出了蛋白质形式2的设计。在蛋白质形式2中，将TAA结合臂作为与Fc(HC1_scFv)偶联的scFv掺入，CD8结合臂作为HC/LC链(HC2 N端和LC2第一N端)掺入，并且CD3结合臂作为附接到CD8结合LC的C末端(LC2 C端)的scFv掺入。
图3示出了蛋白质形式3的设计。在蛋白质形式3中，将TAA结合臂作为与Fc(HC1_scFv)偶联的scFv掺入，CD8结合臂作为HC/LC链(HC2 N端和LC1第一N端)掺入，并且CD3结合臂作为附接到CD8结合HC的C末端(HC2 C端)的scFv掺入。
图4A至图4B示出了与CD8结合剂配对的低亲和力CD3多特异性，示出了与CD8 T细胞的选择性结合。图4A示出了三特异性结合并特异性募集CD8 T细胞。图4B示出了从健康志愿者的PBMC中分离出Pan T细胞，并在室温下用测试多特异性染色30min，随后用抗人IgG抗体检测，并用抗人CD3、CD4和CD8抗体染色。使用第二抗体染色的样本作为阴性对照确定结合％。
图5A在上图中示出了在存在CD8×CD3×PSMA三特异性Ab(黑色圆圈)、CD8×PSMA双特异性Ab(黑色方块)和CD3×PSMA双特异性Ab(灰色三角形)的情况下，以3种不同的E:T比率温育72h的C4-2B(靶细胞)和PBMC(效应子)的细胞毒性测定。表中列出的EC50值用于CD8×CD3×PSMA三特异性Ab(CD8B573.001)。图5A中的下图示出了在存在指定Ab的情况下，以3:1的E:T比率并温育72h(左)和48h(右)的C4-2B(靶细胞)和PBMC(效应子)的细胞毒性测定。表中列出了CD3×CD8×PSMA(低亲和力CD3)、CD3×PSMA(CD8B52、CD3B376)[中等亲和力CD3]、CD3×PSMA(CD3B220、HA)[高亲和力CD3]的EC50值。
图5B示出了在存在0(NBS)至60nM范围内的指定Ab的情况下，靶细胞系C4-2B和PBMC(2个供体：19054280和19053791)的IncuCyte细胞毒性测定。
图6示出了与CD8结合剂配对的低亲和力CD3多特异性，示出了以CD8 T细胞依赖的方式针对靶细胞系的有效细胞毒性。健康志愿者的PBMC要么耗尽了CD8 T细胞，要么就这样使用。CD8耗尽和未耗尽的PBMC与C4-2B靶细胞以1:1的效应子与靶细胞比(CD3与靶细胞)在存在测试多特异性的情况下共培养72小时。使用Incucyte自动活细胞分析***监测细胞毒性，并在归一化为不含多特异性的孔后计算EC50值。
图7示出了与CD8结合剂配对的低亲和力CD3多特异性，其仅特异性和有效地活化CD8 T细胞。PBMC与C4-2B靶细胞以1:1的效应子与靶细胞比(CD3与靶细胞)在存在测试多特异性的情况下共培养指定时间点。在每个时间点，收获细胞，并且分析CD3、CD4和CD8 T细胞是否存在指定的活化和耗尽标记物。
图8示出了与CD8结合剂配对的低亲和力CD3多特异性抗体，示出了抗炎细胞因子释放减少。PBMC与C4-2B靶细胞以1:1的效应子与靶细胞比(CD3与靶细胞)在存在测试多特异性的情况下共培养指定时间点。在每个时间点，收货上清液，并且使用多重Luminex分析***对指定的细胞因子进行分析。
具体实施方式
结合形成本公开一部分的附图，并参考以下具体实施方式，可更容易地理解本发明所公开的方法。应当理解，本发明所公开的方法不限于本文所描述和/或示出的具体方法，并且本文所用的术语仅用于以举例方式描述具体实施方案，并不旨在限制受权利要求书保护的组合物或方法。
本文引用的所有专利、公布的专利申请和出版物均以引用方式并入本文，如同在本文中进行了充分阐述。
当提供一个列表时，除非另行指出，否则应当理解，该列表中的每个单独元素和该列表的每种组合都是单独的实施方案。例如，作为“A、B或C”呈现的实施方案的列表将被理解为包括实施方案“A”、“B”、“C”、“A或B”、“A或C”、“B或C”或者“A、B或C”。
如本说明书和所附权利要求中所用，除非内容另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代。因此，例如，对“一个细胞”的提及包括两个或更多个细胞的组合等等。
过渡术语“包括”、“基本上由……组成”和“由……组成”旨在暗示它们的公认含义，即，(i)“包括”与“包含”、“含有”或“其特征在于”同义，并且是包括端值在内或末端开放的，并且不排除另外的、未列出的元素或方法步骤；(ii)“由……组成”排除权利要求书未指定的任何要素、步骤或成分；以及(iii)“基本上由……组成”将权利要求的范围限制于指定的材料或步骤“以及本质上不影响受权利要求书保护的发明的基本及新颖特征的材料或步骤”。还提供了以短语“包括”(或其等同形式)描述的实施方案，如以“由……组成”和“基本上由……组成”独立描述的那些实施方案。
“约”是指处于如本领域的普通技术人员所确定的特定值的可接受误差范围之内，其将部分取决于该值是如何测量或测定的，即测量***的限制。在特定测定、结果或实施方案的上下文中，除非实施例或说明书其他地方内另有明确说明，否则“约”意指在根据本领域惯例的一个标准偏差之内或多至5％的范围(取较大者)。
“使活化”或“活化”或“活化的”是指诱导细胞的生物状态变化，导致活化标记物的表达、细胞因子产生、增殖或介导靶细胞的细胞毒性。细胞可以受主要刺激信号活化。共刺激信号可放大初级信号的幅度并阻抑初始刺激后的细胞死亡，从而产生更持久的活化状态并因此产生更高的细胞毒性能力。示例性活化细胞是表达CD25和/或产生细胞因子(诸如IFNγ)的活化的CD8+ CTL。
“亲和力”或“结合亲和力”或“以亲和力结合”是指分子(诸如本文所述的分子和多特异性抗体)的单个结合位点和其结合伴侣(即抗原)之间的非共价相互作用总和的强度。除非另外指明，否则“亲和力”是指内在结合亲和力，其反映结合对的成员之间的1:1相互作用。亲和力通常可由解离常数(KD)表示。亲和力可通过诸如使用生物层干涉仪(BLI)的已知方法测量或者通过
Figure BDA0003807275580000191
使用例如
Figure BDA0003807275580000192
Red96***或通过
Figure BDA0003807275580000193
使用例如
Figure BDA0003807275580000194
TM-2000或
Figure BDA0003807275580000195
TM-3000的表面等离子共振(SPR)测定测量。也可用相同的方法测定“缔合率”或“缔合的速率”或“缔合速率”或“kon”以及“解离率”或“解离的速率”或“解离速率”或“koff”。在本公开的上下文中的“高亲和力”是指表现出与抗原较强结合的分子(例如，较低的KD)。在本公开的上下文中的“低亲和力”是指表现出与抗原较弱结合的分子(例如，较高的KD)。
“非抗体支架”是指包含与高构象耐受性可变结构域相关联的结构化核心的单链蛋白质框架。可变结构域耐受待引入的变化而会不损害支架完整性，因此可工程化和选择可变结构域以与特异性抗原结合。
“抗原”是指在MHC中能够单独或复合介导免疫应答的任何分子(例如蛋白质、肽、多糖、糖蛋白、糖脂、核酸、其部分或它们的组合)。示例性免疫应答包括抗体产生和免疫细胞诸如T细胞、B细胞或NK细胞的活化。抗原可以是基因表达的、合成的或从生物样本(诸如组织样本、肿瘤样本、细胞或具有其他生物组分的流体、生物体、蛋白质/抗原的亚基、杀伤或灭活的全细胞或溶解产物)中纯化的。
“抗原结合结构域”或“抗原结合片段”或“结合抗原的结构域”是指特异性结合抗原的分子的一部分。抗原结合结构域可包括免疫球蛋白质的结合抗原的部分，诸如VH、VL、VH和VL、Fab、Fab’、F(ab')2、Fd和Fv片段，由一个VH或一个VL组成的结构域抗体(dAb)，鲨鱼可变IgNAR结构域，驼峰化VH结构域，VHH，由模拟抗体的CDR诸如FR3-CDR3-FR4部分、HCDR1、HCDR2和/或HCDR3以及LCDR1、LCDR2和/或LCDR3的氨基酸残基组成的最小识别单元，以及结合抗原的非抗体支架。
“抗体”广义上是指并包括免疫球蛋白分子，具体包括单克隆抗体(包括鼠科动物单克隆抗体、人单克隆抗体、人源化单克隆抗体和嵌合单克隆抗体)，抗原结合结构域，多特异性抗体(诸如双特异性抗体、三特异性抗体、四特异性抗体)，二聚、三聚、四聚或多聚抗体，单链抗体、结构域抗体，以及包含具有所需特异性的抗原结合位点的免疫球蛋白分子的任何其他经修饰构型。“全长抗体”包含由二硫键互连的两条重链(HC)与两条轻链(LC)以及它们的多聚体(例如IgM)。每条重链由重链可变区(VH)和重链恒定区(由结构域CH1、铰链、CH2和CH3构成)构成。每条轻链由轻链可变区(VL)和轻链恒定区(CL)构成。VH区和VL区可进一步细分为超变区，该超变区称为互补决定区(CDR)并间插有框架区(FR)。各个VH和VL由三个CDR和四个FR片段构成，并按以下顺序从氨基端至羧基端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。免疫球蛋白可根据重链恒定结构域氨基酸序列被指定为五种主要种类，即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。IgA和IgG进一步亚分类为同种型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。基于其恒定域的氨基酸序列，可将任何脊椎物种的抗体轻链指定为两种完全不同的类型即κ和λ中的一种。
“双特异性”是指特异性结合两个不同抗原或同一抗原内的两个不同表位的分子。双特异性分子可能对其他相关的抗原具有交叉反应性，例如，对来自其他物种(同源)(诸如人或猴，例如食蟹猕猴(Macaca cynomolgus)(cynomolgus，cyno)或黑猩猩(Pantroglodytes))的相同抗原具有交叉反应性，或者可结合两个或更多个不同抗原之间所共享的表位。
“癌症”是指广泛的各种疾病，其特征在于身体中异常细胞的不受控制的生长。未受控制的细胞***和生长导致形成侵入相邻组织的恶性肿瘤，并且还可通过淋巴***或血流转移到身体的远侧部分。“癌症”或“癌症组织”可包括肿瘤。
“癌细胞”或“肿瘤细胞”是指在体内、离体或组织培养物中的癌性、癌前或转化的细胞，其具有自发或诱导的表型变化。癌细胞可表现出特性诸如形态变化、永生化、异常生长、病灶形成、增殖、恶性、肿瘤特异性标记物水平的调节或侵袭性。
“CH2结构域”或“CH2区”是指免疫球蛋白的CH2区。人IgG1抗体的CH2区对应于IgG1恒定结构域的氨基酸残基231-340(EU编号)。野生型IGG1 CH2结构域的氨基酸序列示出在SEQ ID NO:2318中。
SEQ ID NO: 2318(IgG1 CH2)
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA
“CH3结构域”或“CH3区”是指免疫球蛋白的CH3区。人IgG1抗体的CH3区对应于IgG1恒定结构域的氨基酸残基341-446(EU编号)。野生型IgG1 CH3结构域的氨基酸序列示出在SEQ ID NO:2319中。
SEQ ID NO:2319
GQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
“CD3ε”是指来自任何物种的CD3ε，诸如来自灵长类动物或啮齿动物，诸如人、猴、大鼠或小鼠。人CD3ε包含SEQ ID NO:2180的氨基酸序列。
SEQ ID NO:2180(CD3ε)
DGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI
“CD8”是指来自任何物种的CD8，诸如来自灵长类动物或啮齿动物，诸如人、猴、大鼠或小鼠。人CD8是α链(CD8α)的同源二聚体或者CD8α(SEQ ID NO:2181)和CD8β(SEQ IDNO:2182)链的异源二聚体。
SEQ ID NO:2181(CD8α链)
SQFRVSPLDRTWNLGETVELKCQVLLSNPTSGCSWLFQPRGAAASPTFLLYLSQNKPKAAEGLDTQRFSGKRLGDTFVLTLSDFRRENEGYYFCSALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNRRRVCKCPRPVVKSGDKPSLSARYV
SEQ ID NO:2182(CD8β链)
LQQTPAYIKVQTNKMVMLSCEAKISLSNMRIYWLRQRQAPSSDSHHEFLALWDSAKGTIHGEEVEQEKIAVFRDASRFILNLTSVKPEDSGIYFCMIVGSPELTFGKGTQLSVVDFLPTTAQPTKKSTLKKRVCRLPRPETQKGPLCSPITLGLLVAGVLVLLVSLGVAIHLCCRRRRARLRFMKQFYK
“互补决定区”(CDR)是抗体的结合抗原的区。VH中存在三个CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)并且VL中存在三个CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。CDR可使用各种描绘来定义，诸如Kabat(Wu等人，1970年，J.Exp.Med.，第132卷：第211-250页；Kabat等人，“Sequences ofProteins of Immunological Interest”，第5版，Public Health Service,NationalInstitutes of Health,Bethesda,Md.，1991年；Kabat等人，J.Biol.Chem.，第252卷：第6609-6616页，1977年；Kabat，Adv.Prot.Chem.，第32卷：第1-75页，1978年)、Chothia(Chothia等人，1987年，J Mol Biol，第196卷：第901-917页)、IMGT(Lefranc等人，2003年，Dev.Comp.Immunol.，第27卷：第55-77页)。两种术语都是本领域公认的。CDR区序列也由AbM、AbM(Martin和Thornton，J.Bmol.Biol.，第263卷：第800-815页，1996年)、Contact和IMGT定义。描述了各种描绘和可变区编号之间的对应关系(参见例如Lefranc等人，2003年，Dev.Comp.Immunol.，第27卷：第55-77页；Honegger和Pluckthun，J.Mol.Biol.，2001年，第309卷：第657-670页；国际免疫遗传学(IMGT)数据库；Web资源，http://www_imgt_org)。可用程序(诸如UCL Business PLC的abYsis)可用于描绘CDR。除非说明书中另有明确地说明，否则如本文所用，术语“CDR”、“HCDR1”、“HCDR2”、“HCDR3”、“LCDR1”、“LCDR2”和“LCDR3”包括由任何上述方法(Kabat、Chothia、IMGT、AbM或Contact)定义的CDR。
轻链可变区CDR1结构域在本文中可互换地称为LCDR1或VL CDR1。轻链可变区CDR2结构域在本文中可互换地称为LCDR2或VL CDR2。轻链可变区CDR3结构域在本文中可互换地称为LCDR3或VL CDR3。重链可变区CDR1结构域在本文中可互换地称为HCDR1或VH CDR1。重链可变区CDR2结构域在本文中可互换地称为HCDR2或VH CDR2。重链可变区CDR1结构域在本文中可互换地称为HCDR3或VH CDR3。
示例性CDR区序列在本文中例如在以下实施例中提供的表中示出。规范抗体可变区内CDR的位置已经通过比较许多结构(Al-Lazikani等人，J.Mol.Biol.，第273卷：第927-948页，1997年；Morea等人，Methods，第20卷：第267-279页，2000年)。因为不同抗体中高变区内的残基数量不同，所以相对于规范位置的另外的残基通常在规范可变区编号方案中的残基编号旁边用a、b、c等编号(Al-Lazikani等人，出处同上，1997年)。这种命名对本领域技术人员来说同样是熟知的。
当本文使用时，术语“高变区”(诸如VH或VL)当在本文中使用时是指抗体可变区中序列高变和/或形成结构上限定的环的区。通常，抗体包含六个高变区；VH中三个(HCDR1、HCDR2、HCDR3)并且VL中三个(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。许多高变区描述正在使用中并且包含在本文中。“Kabat”CDR基于序列可变性并且是最常用的(参见例如Kabat等人，“Sequences of Proteins of Immunological Interest”，第5版，Public Health Service,NationalInstitutes of Health,Bethesda,MD，1991年)。“Chothia”相反是指结构环的位置(参见例如，Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.，第196卷：第901-917页，1987年)。当使用Kabat编号惯例编号时，Chothia CDR-HCDR1环的末端在H32和H34之间变化，这取决于环的长度(这是因为Kabat编号方案将***置在H35A和H35B处；如果35A和35B都不存在，则环在32处结束；如果仅存在35A，则环在33处结束；如果35A和35B都存在，则环在34处结束)。“AbM”高变区代表Kabat CDR和Chothia结构环之间的折衷，并被Oxford Molecular的AbM抗体建模软件使用(参见例如Martin，“Antibody Engineering”，第2卷，第3章，Springer Verlag)。“Contact”高变区是基于对可获得的复杂晶体结构的分析。
最近，通用编号***已经开发出来并被广泛采用，即ImMunoGeneTics(IMGT)Information
Figure BDA0003807275580000231
(Lafranc等人，Dev.Comp.Immunol.，第27卷第1期：第55-77页，2003年)。IMGT是专门研究人和其他脊椎动物的免疫球蛋白(IG)、T细胞受体(TR)和主要组织相容性复合物(MHC)的整合信息***。在本文中，CDR根据氨基酸序列以及轻链或重链内的位置两者来引用。由于CDR在免疫球蛋白可变结构域结构内的“位置”在物种之间是保守的，并且存在于称为环的结构中，因此通过使用根据结构特征比对可变结构域序列的编号***，CDR和构架残基容易鉴定。该信息可用于将来自一个物种的免疫球蛋白的CDR残基移植和替换到通常来自人抗体的受体框架中。Honegger和Plückthun开发了一个另外的编号***(AHon)，J.Mol.Biol.，第309卷：第657-670页，2001年。编号***之间的对应关系，包括例如Kabat编号和IMGT唯一编号***，为本领域技术人员所熟知(参见例如Kabat，出处同上；Chothia和Lesk，出处同上；Martin，出处同上；Lefranc等人，出处同上)。本文所示的示例性***结合了Kabat和Chothia。
示例性 IMGT Kabat AbM Chothia Contact
V<sub>H</sub> CDR1 26-35 27-38 31-35 26-35 26-32 30-35
V<sub>H</sub> CDR2 50-65 56-65 50-65 50-58 53-55 47-58
V<sub>H</sub> CDR3 95-102 105-117 95-102 95-102 96-101 93-101
V<sub>L</sub> CDR1 24-34 27-38 24-34 24-34 26-32 30-36
V<sub>L</sub> CDR2 50-56 56-65 50-56 50-56 50-52 46-55
V<sub>L</sub> CDR3 89-97 105-117 89-97 89-97 91-96 89-96
高变区可包括如下“扩展高变区”：VL中的24-36或24-34(LCDR1)、46-56或50-56(LCDR2)和89-97或89-96(LCDR3)，以及VH中的26-35或26-35A(HCDR1)、50-65或49-65(HCDR2)和93-102、94-102或95-102(HCDR3)。本文提供了反映上述编号方案中的每一种的CDR序列，包括在以下实施例中提供的表中。
“降低”或“降低的”是指与对照相比，在体外或体内的任何***中由测试分子介导的测量应答的降低。测量应答可以是Fc介导的效应子功能，诸如ADCC、CDC和/或ADCP、细胞增殖或活化或者细胞杀伤。“降低的”可为与对照相比约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或更大的降低，或具有统计意义上显著性的降低。合适的对照取决于测定或应答并且是已知的。
“增强”或“增强的”是指与对照相比，在体外或体内的任何***中由测试分子介导的测量应答的增加。测量应答可以是Fc介导的效应子功能，诸如ADCC、CDC和/或ADCP、细胞增殖或活化或者细胞杀伤。“增强的”可为与对照相比约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或更大的增加，或具有统计意义上显著性的增加。合适的对照取决于测定或应答并且是已知的。
“结构域抗体”或“dAb”是指由VH结构域构成的抗体片段。
“Fab”或“Fab片段”是指由VH、CH1、VL和CL结构域构成的抗体片段。
“F(ab’)2”或“F(ab’)2片段”是指含有通过铰链区中的二硫桥连接的两个Fab片段的抗体片段。
“Fc”或“Fc区”或“Fc结构域”是指包含铰链区、CH2结构域和CH3结构域的至少一部分的抗体区。Fc可通过用木瓜蛋白酶或胃蛋白酶消化抗体产生，其中Fc是由此获得的片段，其包括铰链区的一个或两个CH2-CH3结构域和一部分。
“Fd”或“Fd片段”是指由VH和CH1结构域构成的抗体片段。
“Fv”或“Fv片段”是指由来自抗体的单臂的VH和VL结构域构成的抗体片段。
“全长抗体”包含由二硫键互连的两条重链(HC)与两条轻链(LC)以及它们的多聚体(例如IgM)。每条重链由VH和重链恒定结构域构成，重链恒定结构域由亚结构域CH1、铰链、CH2和CH3构成。每条轻链由VL和轻链恒定结构域(CL)构成。VH和VL可被进一步细分成称作互补决定区(CDR)的超变区、散布其间的框架区(FR)。各个VH和VL由三个CDR和四个FR片段构成，并按以下顺序从氨基端至羧基端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。
在包含其片段的两个重链(诸如两个Fc区)的抗体的上下文中，“半分子”是指一个重链或其片段以及与该一个重链或其片段缔合或与该一个重链或其片段缀合的任何另外的多肽。示例性半分子是包含与Fc缀合的scFv的分子。另一个示例性半分子是包含与scFv缀合的HC的分子。
“人抗体”是指当施用于人受试者时被优化以具有最小限度的免疫应答的抗体。人抗体的可变区源自人免疫球蛋白序列。如果人抗体包含恒定区或恒定区的一部分，则该恒定区也源自人免疫球蛋白序列。如果人抗体的可变区由使用人种系免疫球蛋白或重排免疫球蛋白基因的***获得，则该人抗体包含“源自”人起源序列的重链可变区和轻链可变区。此类示例性***为在噬菌体上展示的人免疫球蛋白基因文库，以及转基因非人动物，诸如携带人免疫球蛋白基因座的小鼠、大鼠或鸡。由于用于获得人抗体和人免疫球蛋白基因座的***之间的差异，体细胞突变的引入或有意将取代引入框架或CDR中或两者，因此“人抗体”与在人中表达的免疫球蛋白相比通常包含氨基酸差异。通常，“人抗体”的氨基酸序列与由人种系免疫球蛋白基因或重排免疫球蛋白基因编码的氨基酸序列具有至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性。在一些情况下，“人抗体”可包含由人框架序列分析得到的共有框架序列，例如Knappik等人，2000年，J.Mol.Biol.，第296卷：第57-86页中所述；或结合到展示在噬菌体上的人免疫球蛋白基因文库中的合成HCDR3，例如Shi等人，2010年，J.Mol.Biol.，第397卷：第385-396页和国际专利公布号WO2009/085462中所述。“人抗体”的定义中不包括至少一个CDR源自非人物种的抗体。
“人源化抗体”是指其中至少一个CDR来源于非人物种并且至少一个框架来源于人免疫球蛋白序列的抗体。人源化抗体在框架中可包含取代，使得该框架可能不是表达的人免疫球蛋白或人免疫球蛋白种系基因序列的精确拷贝。
在两个或更多个核酸或多肽序列(例如，CD8抗体和编码它们的多核苷酸)的上下文中，术语“相同”或“同一性”百分比是指当进行比较和比对以获得最大对应性时，相同的或具有相同的氨基酸残基或核苷酸的指定百分比的两条或更多条序列或子序列，如使用以下序列比较算法中的一种序列比较算法或通过目视检查所测量的。
对于序列比对，通常将一个序列作为参考序列，将测试序列与其进行对比。当使用序列比对算法时，将测试序列和参考序列输入计算机中，指定子序列坐标(如果必要的话)，并指定序列算法的程序参数。然后，序列比较算法基于指定的程序参数来计算对于测试序列相对于参考序列的序列同一性百分比。
用于比较的序列的最佳比对可例如通过Smith&Waterman的局部同源性算法进行(Adv.Appl.Math.，第2卷：第482页，1981年)，通过使用Needleman&Wunsch的同源比对算法进行，J.Mol.Biol.，第48卷：第443页，1970年)，通过搜索Pearson&Lipman的相似性方法进行(Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA，第85卷：第2444页，1988年)，通过这些算法(Wisconsin遗传学软件包中的GAP，BESTFIT，FASTA和TFASTA，Genetics Computer Group,575Science Dr.,Madison,WI)计算机化实施，或通过目测(大体参见，“Current Protocols in MolecularBiology”，F.M.Ausubel等人编辑，“Current Protocols”，Greene PublishingAssociates,Inc.和John Wiley&Sons,Inc.的合资企业(1995年增补版)(Ausubel))。
适用于确定序列同一性百分比和序列相似性的算法的示例为BLAST和BLAST 2.0算法，其分别在Altschul等人，1990年，J.Mol.Biol.，第215卷：第403-410页和Altschul等人，1997年，Nucleic Acids Res.，第25卷：第3389-3402页中有所描述。用于执行BLAST分析的软件可通过国家生物技术信息中心公开获得。该算法涉及首先通过识别查询序列中长度为W的短字词来识别高评分序列对(HSP)，当与数据库序列中相同长度的字词比对时，该短字词匹配或满足一些正值阈值分数T。T被称为邻近字词分数阈值(Altschul等人，出处同上)。这些初始邻近字词命中充当用于发起搜索以找到包含它们的较长HSP的种子。然后将字词命中沿每个序列在两个方向上延伸，只要可增加累积的比对分数。
对于核苷酸序列，使用参数M(一对匹配残基的奖励分数；始终>0)和N(错配残基的处罚分数；始终<0)计算累积分数。对于氨基酸序列，评分矩阵用于计算累积分数。字词命中在每个方向上的延伸在以下情况下停止：累积比对分数从其最大实现值下降数量X；累积分数由于一个或多个负分数残基比对的累积而变为零或更低；或到达任一序列的末端。BLAST算法参数W、T和X确定比对的灵敏度和速度。BLASTN程序(用于核苷酸序列)默认使用字长(W)11、期望值(E)10、M＝5、N＝-4以及两条链的比较。对于氨基酸序列，BLASTP程序默认使用字长(W)3、期望值(E)10以及BLOSUM62评分矩阵(参见Henikoff和Henikoff，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第89卷：第10915页，1989年)。
除了计算序列同一性百分比之外，BLAST算法还对两条序列之间的相似性进行统计分析(参见例如Karlin和Altschul，Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA，第90卷：第5873-5787页，1993年)。BLAST算法提供的一种相似性量度是最小总和概率(P(N))，其提供了两条核苷酸或氨基酸序列之间偶然发生匹配的概率的指示。例如，如果在测试核酸与参考核酸的比较中最小总和概率小于约0.1，更优选地小于约0.01，并且最优选地小于约0.001，则认为核酸类似于参考序列。
两个核酸序列或多肽基本上相同的另一个指示是由第一核酸编码的多肽与由第二核酸编码的多肽免疫地交叉反应，如下所述。因此，多肽通常与第二多肽基本上相同，例如，其中两个肽仅通过保守置换而不同。两个核酸序列基本上相同的另一个指示是，两个分子在严格条件下彼此杂交。
“分离的”是指已从产生分子的***(诸如重组细胞)的其他组分中基本上分离和/或纯化出来的分子(诸如合成多核苷酸或多肽)的同质群体，以及已经受至少一个纯化或分离步骤的蛋白质。“分离的”是指基本上不含其他细胞材料和/或化学物质的分子，并且涵盖分离至更高纯度(诸如80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％纯度)的分子。
“单克隆抗体”是指从抗体分子的基本上同质群体获得的抗体，即包含该群体的各个抗体是相同的，不同的是可能的熟知改变，诸如从抗体重链移除C末端赖氨酸或翻译后修饰诸如氨基酸异构化或脱酰胺基、甲硫氨酸氧化或天冬酰胺或谷氨酰胺脱酰胺基。单克隆抗体通常结合一个抗原表位。双特异性单克隆抗体结合两个不同的抗原表位。单克隆抗体可在抗体群内具有异质糖基化。单克隆抗体可以是单特异性的或多特异性的，诸如双特异性的、三特异性的、单价的、二价的、三价的或多价的。
“多特异性”是指特异性结合两个或更多个不同抗原或同一抗原内的两个或更多个不同表位的分子。多特异性分子可能对其他相关的抗原具有交叉反应性，例如，对来自其他物种(同源)(诸如人或猴，例如食蟹猕猴(cynomolgus，cyno)或黑猩猩)的相同抗原具有交叉反应性，或者可结合两个或更多个不同抗原之间所共享的表位。
“分子”是指可以是单体、多聚体、同源二聚体或异源二聚体蛋白的蛋白质。多聚蛋白可由两个或更多个相同或不同的亚基构成。三聚体蛋白由三个相同或不同的亚基构成，或另选地，两个亚基可以是相同的并且第三亚基不同。
“药物组合物”是指由活性成分和一种或多种药学上可接受的载体组合而成的组合物。
“药学上可接受的载体”或“赋形剂”是指药物组合物中除活性成分之外的成分，该成分对受试者无毒。示例性的药学上可接受的载剂是缓冲液、稳定剂或防腐剂。
“预防”疾病或病症意指预防受试者中出现病症。
“蛋白质”或“多肽”在本文中可互换使用，是指包含一个或多个多肽的分子，每个多肽各自包含由肽键连接的至少两个氨基酸残基。蛋白质可以是单体，或者可以是两个或更多个亚基的蛋白质复合物，所述亚基是相同的或不同的。少于50个氨基酸的小多肽可以称作“肽”。蛋白质可以是异源融合蛋白、糖蛋白或通过翻译后修饰进行修饰的蛋白质，所述翻译后修饰诸如磷酸化、乙酰化、肉豆蔻酰化、棕榈酰化、糖基化、氧化、甲酰化、酰胺化、瓜氨酸化、聚谷氨酰化、ADP-核糖基化、聚乙二醇化或生物素化。蛋白质可以是重组表达的。
“重组”是指通过重组工具制备、表达、创建或分离的多核苷酸、多肽、载体、病毒和其他大分子。
“样本”是指从受试者分离的类似流体、细胞、或组织的采集物，以及存在于受试者体内的流体、细胞或组织。示例性样本为生物流体，诸如血液，血清和浆膜液，血浆，淋巴液，尿液，唾液，囊液，泪液，***物，痰，分泌组织和器官的粘膜分泌物，***分泌物，腹水诸如与非实体瘤相关联的那些，胸膜、心包、腹膜、腹腔和其他体腔的流体，由支气管灌洗液收集的流体，与受试者或生物来源接触的液体溶液例如细胞和器官培养基(包括细胞或器官条件培养基)、灌洗液等，组织活检样本，细针穿剌或手术切除的肿瘤组织。
“单链Fv”或“scFv”是指包含经由多肽接头连接的VH和VL的融合蛋白。scFv可具有任一顺序的VL和VH可变区，例如，相对于多肽的N末端和C末端，scFv可包含VL-接头-VH或可包含VH-接头-VL。scFv可包含一个或多个二硫键以稳定scFv。
“特异性结合”或“结合”是指包含抗原结合结构域的分子，该抗原结合结构域以比其他抗原更大的亲和力结合抗原。通常，分子与抗原结合，其中平衡解离常数(KD)为约1×10-7M或更低，例如约5×10-8M或更低、约1×10-8M或更低、约1×10-9M或更低、约1×10-10M或更低、约1×10-11M或更低或约1×10-12M或更低，通常KD为该分子与该非特异性抗原(例如BSA、酪蛋白)结合的KD的至少百分之一。
“受试者”包括任何人或非人动物。“非人动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，诸如非人灵长类、绵羊、狗、猫、马、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。术语“受试者”和“患者”在本文中可以互换使用。
“T细胞受体复合物”(TCR复合物)是指已知的由TCRα和TCRβ链、CD3ε、CD3γ、CD3δ和CD3ζ分子组成的TCR复合物。在一些情况下，TCRα和TCRβ链被TCRγ和TCRδ链取代。形成TCR复合物的各种蛋白质的氨基酸序列是熟知的。
“治疗有效量”或“有效量”在本文中互换使用，是指在所需剂量和时间段有效实现期望的治疗结果的量。治疗有效量可根据以下因素变化：诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量，以及治疗剂或治疗剂组合在个体中引发期望的应答的能力。有效治疗剂或治疗剂组合的示例性指标包括，例如：患者健康状况的改善、肿瘤负荷的减少、肿瘤生长的遏止或减慢和/或癌细胞没有向身体其他部位转移的情况。
疾病或病症诸如癌症的“治疗”是指实现以下项中的一者或多者：降低病症的严重程度和/或减少其持续时间，抑制所治疗病症的特征性症状的恶化，限制或防止先前患有病症的受试者中病症的复发，或者限制或防止先前有病症的症状的受试者中症状的复发。
“三特异性”是指特异性结合三个不同抗原或同一抗原内的三个不同表位的分子。三特异性分子可能对其他相关的抗原具有交叉反应性，例如，对来自其他物种(同源)(诸如人或猴，例如食蟹猕猴(cynomolgus，cyno)或黑猩猩)的相同抗原具有交叉反应性，或者可结合两个或更多个不同抗原之间所共享的表位。
在CD8+ CTL活化的上下文中，“无法活化”是指在***中(诸如在体外测定中)没有表现出可测量的CD8+ CTL活化的分子。CD8+ CTL活化可使用已知方法测量，诸如评估增加的CD25表达或通过CD8+ CTL产生IFNγ。
“不期望的细胞”是指期望或旨在从***诸如体外***、离体***、组织、血液、样本或从受试者中移除的细胞。
“由不期望的细胞表达”是指由不期望的细胞可测量的抗原的细胞内或表面表达。
“VHH”是指来源于缺乏轻链的骆驼抗体的单链抗原结合结构域。
“BCMA”是指B细胞成熟抗原(TNFRSF17，CD269)，属于肿瘤坏死家族受体(TNFR)超家族的跨膜蛋白，主要在终末分化的B细胞上表达。BCMA表达限制于B细胞谱系并且主要存在于血浆细胞和浆母细胞上，并且在一定程度上存在于记忆B细胞上，但几乎不存在于外周和幼稚B细胞上。BCMA也在多发性骨髓瘤(MM)细胞上表达，在白血病细胞和淋巴瘤细胞上表达。人BCMA的氨基酸序列示出在SEQ ID NO:2320中。胞外结构域跨越SEQ ID NO:2320的残基1-54，跨膜结构域跨越残基55-77，并且胞质结构域跨越残基78-184。
SEQ ID NO：2320(BCMA)
MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNAILWTCLGLSLIISLAVFVLMFLLRKINSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKSRTGDEIILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR
“PSMA”是指***特异性膜抗原。人PSMA的氨基酸序列示出在SEQ ID NO:2321中。胞外结构域跨越SEQ ID NO:2321的残基44-750，跨膜结构域跨越残基20-43，并且胞质结构域跨越残基1-19。
SEQ ID NO:2321(PSMA)
MWNLLHETDSAVATARRPRWLCAGALVLAGGFFLLGFLFGWFIKSSNEATNITPKHNMKAFLDELKAENIKKFLYNFTQIPHLAGTEQNFQLAKQIQSQWKEFGLDSVELAHYDVLLSYPNKTHPNYISIINEDGNEIFNTSLFEPPPPGYENVSDIVPPFSAFSPQGMPEGDLVYVNYARTEDFFKLERDMKINCSGKIVIARYGKVFRGNKVKNAQLAGAKGVILYSDPADYFAPGVKSYPDGWNLPGGGVQRGNILNLNGAGDPLTPGYPANEYAYRRGIAEAVGLPSIPVHPIGYYDAQKLLEKMGGSAPPDSSWRGSLKVPYNVGPGFTGNFSTQKVKMHIHSTNEVTRIYNVIGTLRGAVEPDRYVILGGHRDSWVFGGIDPQSGAAVVHEIVRSFGTLKKEGWRPRRTILFASWDAEEFGLLGSTEWAEENSRLLQERGVAYINADSSIEGNYTLRVDCTPLMYSLVHNLTKELKSPDEGFEGKSLYESWTKKSPSPEFSGMPRISKLGSGNDFEVFFQRLGIASGRARYTKNWETNKFSGYPLYHSVYETYELVEKFYDPMFKYHLTVAQVRGGMVFELANSIVLPFDCRDYAVVLRKYADKIYSISMKHPQEMKTYSVSFDSLFSAVKNFTEIASKFSERLQDFDKSNPIVLRMMNDQLMFLERAFIDPLGLPDRPFYRHVIYAPSSHNKYAGESFPGIYDALFDIESKVDPSKAWGEVKRQIYVAAFTVQAAAETLS
EVA
除非另有明确说明，否则在整个说明书中，抗体恒定区中的氨基酸残基根据EU索引编号，如Kabat等人，“Sequences of Proteins of Immunological Interest”，第5版，Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.，1991年中所述。各种抗体编号方案可经由IMGT科学图表在ImMunoGeneTics(IMGT)网站上获得。
Ig恒定区中的突变称为如下：L351Y_F405A_Y407V，是指免疫球蛋白链中的L351Y、F405A和Y407V突变。L351Y_F405A_Y407V/T394W是指在包含第一免疫球蛋白链和第二免疫球蛋白链两者的异源二聚体分子中第一免疫球蛋白链中的L351Y、F405A和Y407V突变和第二免疫球蛋白链中的T394W突变。
物质的组成
本公开提供了具有改善的特征和功能的分子。本公开的分子在不活化或募集非CTL CD8表达细胞的情况下选择性活化或募集CD8+ CTL。不希望受任何特定理论的束缚，预期当与其他T细胞重定向分子相比时，本公开的分子在治疗剂治疗方面提供益处，介导更有效的杀伤或不期望的细胞，并表现出减少的副作用特征，特别是用CD3结合T细胞重定向分子观察到的细胞因子释放综合征。本公开的分子可广泛用于耗尽或部分耗尽任何不期望的细胞，诸如癌细胞、病毒感染细胞、免疫细胞、发炎细胞、受损细胞、发育异常细胞、免疫原性细胞、化生细胞或突变细胞或者它们的任何组合。因此，本公开的分子用于一系列疾病适应症，包括癌症、感染性疾病和免疫介导的疾病。本公开的分子已经被设计成需要CD8和CD3的共接合来活化和/或招募CD8+ CTL的方式。本公开的分子可用于治疗任何哺乳动物或非哺乳动物受试者。本公开的分子还可用于分离、隔离、纯化、分选、选择或捕获CD8+ CTL。
本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物。
本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合第三抗原。
在一些实施方案中，第三抗原包括由不期望的细胞表达的抗原。
本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原。
本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR，其中亲和力导致仅在TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL。
在一些实施方案中，分离的分子是分离的抗体。
在一些实施方案中，分离的分子基于一种或多种非抗体支架。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合第三抗原。
在一些实施方案中，第三抗原包括由不期望的细胞表达的抗原。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中该分离的多特异性抗体在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中亲和力导致仅在TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL。
将本公开的分离的分子或分离的多特异性抗体与各种抗原结合的亲和力(例如，结合亲和力)表示为解离常数(KD)。
在一些实施方案中，第一抗原结合结构域特异性结合CD8，其中KD为约0.1×10-9M或更高，诸如为约0.2×10-9M或更高、为约0.3×10-9M或更高、为约0.4×10-9M或更高、为约0.5×10-9M或更高、为约0.6×10-9M或更高、为约0.7×10-9M或更高、为约0.8×10-9M或更高、为约0.9×10-9M或更高、为约1×10-9M或更高、为约2×10-9M或更高、为约3×10-9M或更高、为约4×10-9M或更高、为约5×10-9M或更高、为约6×10-9M或更高、为约7×10-9M或更高、为约8×10-9M或更高、为约9×10-9M或更高、为约10×10-9M或更高、为约15×10-9M或更高、为约20×10-9M或更高、为约25×10-9M或更高、为约30×10-9M或更高、为约35×10-9M或更高、为约40×10-9M或更高、为约45×10-9M或更高、为约50×10-9M或更高、为约55×10-9M或更高、为约60×10-9M或更高、为约65×10-9M或更高、为约70×10-9M或更高、为约75×10-9M或更高、为约80×10-9M或更高、为约85×10-9M或更高、为约90×10-9M或更高、为约95×10-9M或更高、为约100×10-9M或更高、为约110×10-9M或更高、为约120×10-9M或更高、为约130×10-9M或更高、为约140×10-9M或更高、为约150×10-9M或更高、为约160×10-9M或更高、为约170×10-9M或更高、为约180×10-9M或更高、为约190×10-9M或更高、为约200×10-9M或更高、为约210×10-9M或更高、为约220×10-9M或更高、为约230×10-9M或更高、为约240×10-9M或更高、为约250×10-9M或更高、为约260×10-9M或更高、为约270×10-9M或更高、为约280×10-9M或更高、为约290×10-9M或更高、为约300×10-9M或更高、为约310×10-9M或更高、为约320×10-9M或更高、为约330×10-9M或更高、为约340×10-9M或更高、为约350×10-9M或更高、为约360×10-9M或更高、为约370×10-9M或更高、为约380×10-9M或更高、为约390×10-9M或更高、为约400×10-9M或更高、为约410×10-9M或更高、为约420×10-9M或更高、为约430×10-9M或更高、为约440×10-9M或更高、为约450×10-9M或更高、为约460×10-9M或更高、为约470×10-9M或更高、为约480×10-9M或更高、为约490×10-9M或更高、为约400×10-9M或更高、为约510×10-9M或更高、为约520×10-9M或更高、为约530×10-9M或更高、为约540×10-9M或更高、为约550×10-9M或更高、为约560×10-9M或更高、为约570×10-9M或更高、为约580×10-9M或更高、为约590×10-9M或更高、为约600×10-9M或更高、为约610×10-9M或更高、为约620×10-9M或更高、为约630×10-9M或更高、为约640×10-9M或更高、为约650×10-9M或更高、为约660×10-9M或更高、为约670×10-9M或更高、为约680×10-9M或更高、为约690×10-9M或更高、为约700×10-9M或更高、为约710×10-9M或更高、为约720×10-9M或更高、为约730×10-9M或更高、为约740×10-9M或更高、为约750×10-9M或更高、为约760×10-9M或更高、为约770×10-9M或更高、为约780×10-9M或更高、为约790×10-9M或更高、为约800×10-9M或更高、为约810×10-9M或更高、为约820×10-9M或更高、为约830×10-9M或更高、为约840×10-9M或更高、为约850×10-9M或更高、为约860×10-9M或更高、为约870×10-9M或更高、为约880×10-9M或更高、为约890×10-9M或更高、为约900×10-9M或更高、为约910×10-9M或更高、为约920×10-9M或更高、为约930×10-9M或更高、为约940×10-9M或更高、为约950×10-9M或更高、为约960×10-9M或更高、为约970×10-9M或更高、为约980×10-9M或更高、为约990×10-9M或更高或者为约1,000×10-9M或更高。
在一些实施方案中，第一抗原结合结构域特异性结合CD8，其中KD为约0.1×10-9M至约1,000×10-9M。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域特异性结合CD8，其中KD为约0.5×10-9M至约700×10-9M。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域特异性结合CD8，其中KD为约0.5×10-9M至约500×10-9M。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域特异性结合CD8，其中KD为约0.5×10-9M至约400×10-9M。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域特异性结合CD8，其中KD为约1×10-9M至约400×10-9M。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域特异性结合CD8，其中KD为约0.5×10-9M至约300×10-9M。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域特异性结合CD8，其中KD为约1×10-9M至约300×10-9M。
在一些实施方案中，第一抗原结合结构域特异性结合CD8，其中KD为约0.1×10-9M，诸如为约0.2×10-9M、为约0.3×10-9M、为约0.4×10-9M、为约0.5×10-9M、为约0.6×10-9M、为约0.7×10-9M、为约0.8×10-9M、为约0.9×10-9M、为约50×10-9M、为约55×10-9M、为约60×10-9M、为约65×10-9M、为约70×10-9M、为约75×10-9M、为约80×10-9M、为约85×10-9M、为约90×10-9M、为约95×10-9M、为约100×10-9M、为约110×10-9M、为约120×10-9M、为约130×10-9M、为约140×10-9M、为约150×10-9M、为约160×10-9M、为约170×10-9M、为约180×10-9M、为约190×10-9M、为约200×10-9M、为约210×10-9M、为约220×10-9M、为约230×10-9M、为约240×10-9M、为约250×10-9M、为约260×10-9M、为约270×10-9M、为约280×10-9M、为约290×10-9M、为约300×10-9M、为约310×10-9M、为约320×10-9M、为约330×10-9M、为约340×10-9M、为约350×10-9M、为约360×10-9M、为约370×10-9M、为约380×10-9M、为约390×10-9M、为约400×10-9M、为约410×10-9M、为约420×10-9M、为约430×10-9M、为约440×10-9M、为约450×10-9M、为约460×10-9M、为约470×10-9M、为约480×10-9M、为约490×10-9M、为约400×10-9M、为约510×10-9M、为约520×10-9M、为约530×10-9M、为约540×10-9M、为约550×10-9M、为约560×10-9M、为约570×10-9M、为约580×10-9M、为约590×10-9M、为约600×10-9M、为约610×10-9M、为约620×10-9M、为约630×10-9M、为约640×10-9M、为约650×10-9M、为约660×10-9M、为约670×10-9M、为约680×10-9M、为约690×10-9M、为约700×10-9M、为约710×10-9M、为约720×10-9M、为约730×10-9M、为约740×10-9M、为约750×10-9M、为约760×10-9M、为约770×10-9M、为约780×10-9M、为约790×10-9M、为约800×10-9M、为约810×10-9M、为约820×10-9M、为约830×10-9M、为约840×10-9M、为约850×10-9M、为约860×10-9M、为约870×10-9M、为约880×10-9M、为约890×10-9M、为约900×10-9M、为约910×10-9M、为约920×10-9M、为约930×10-9M、为约940×10-9M、为约950×10-9M、为约960×10-9M、为约970×10-9M、为约980×10-9M、为约990×10-9M或为约1,000×10-9M。
在一些实施方案中，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中KD为约10×10-9M或更高，诸如为约20×10-9M或更高、为约30×10-9M或更高、为约40×10-9M或更高、为约50×10-9M或更高、诸如为约55×10-9M或更高、为约60×10-9M或更高、为约65×10-9M或更高、为约70×10-9M或更高、为约75×10-9M或更高、为约80×10-9M或更高、为约85×10-9M或更高、为约90×10-9M或更高、为约95×10-9M或更高、为约100×10-9M或更高、为约110×10-9M或更高、为约120×10-9M或更高、为约130×10-9M或更高、为约140×10-9M或更高、为约150×10-9M或更高、为约160×10-9M或更高、为约170×10-9M或更高、为约180×10-9M或更高、为约190×10-9M或更高、为约200×10-9M或更高、为约210×10-9M或更高、为约220×10-9M或更高、为约230×10-9M或更高、为约240×10-9M或更高、为约250×10-9M或更高、为约260×10-9M或更高、为约270×10-9M或更高、为约280×10-9M或更高、为约290×10-9M或更高、为约300×10-9M或更高、为约310×10-9M或更高、为约320×10-9M或更高、为约330×10-9M或更高、为约340×10-9M或更高、为约350×10-9M或更高、为约360×10-9M或更高、为约370×10-9M或更高、为约380×10-9M或更高、为约390×10-9M或更高、为约400×10-9M或更高、为约410×10-9M或更高、为约420×10-9M或更高、为约430×10-9M或更高、为约440×10-9M或更高、为约450×10-9M或更高、为约460×10-9M或更高、为约470×10-9M或更高、为约480×10-9M或更高、为约490×10-9M或更高、为约400×10-9M或更高、为约510×10-9M或更高、为约520×10-9M或更高、为约530×10-9M或更高、为约540×10-9M或更高、为约550×10-9M或更高、为约560×10-9M或更高、为约570×10-9M或更高、为约580×10-9M或更高、为约590×10-9M或更高、为约600×10-9M或更高、为约610×10-9M或更高、为约620×10-9M或更高、为约630×10-9M或更高、为约640×10-9M或更高、为约650×10-9M或更高、为约660×10-9M或更高、为约670×10-9M或更高、为约680×10-9M或更高、为约690×10-9M或更高、为约700×10-9M或更高、为约710×10-9M或更高、为约720×10-9M或更高、为约730×10-9M或更高、为约740×10-9M或更高、为约750×10-9M或更高、为约760×10-9M或更高、为约770×10-9M或更高、为约780×10-9M或更高、为约790×10-9M或更高、为约800×10-9M或更高、为约810×10-9M或更高、为约820×10-9M或更高、为约830×10-9M或更高、为约840×10-9M或更高、为约850×10-9M或更高、为约860×10-9M或更高、为约870×10-9M或更高、为约880×10-9M或更高、为约890×10-9M或更高、为约900×10-9M或更高、为约910×10-9M或更高、为约920×10-9M或更高、为约930×10-9M或更高、为约940×10-9M或更高、为约950×10-9M或更高、为约960×10-9M或更高、为约970×10-9M或更高、为约980×10-9M或更高、为约990×10-9M或更高或为约1,000×10-9M或更高。
在一些实施方案中，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中KD为约50×10-9M至约1,000×10-9M。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中KD为约50×10-9M至约700×10-9M。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中KD为约50×10-9M至约500×10-9M。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中KD为约50×10-9M至约400×10-9M。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中KD为约100×10-9M至约400×10-9M。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中KD为约50×10-9M至约300×10-9M。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中KD为约100×10-9M至约300×10-9M。
在一些实施方案中，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中KD为约50×10-9M、为约55×10-9M、为约60×10-9M、为约65×10-9M、为约70×10-9M、为约75×10-9M、为约80×10-9M、为约85×10-9M、为约90×10-9M、为约95×10-9M、为约100×10-9M、为约110×10- 9M、为约120×10-9M、为约130×10-9M、为约140×10-9M、为约150×10-9M、为约160×10-9M、为约170×10-9M、为约180×10-9M、为约190×10-9M、为约200×10-9M、为约210×10-9M、为约220×10-9M、为约230×10-9M、为约240×10-9M、为约250×10-9M、为约260×10-9M、为约270×10- 9M、为约280×10-9M、为约290×10-9M、为约300×10-9M、为约310×10-9M、为约320×10-9M、为约330×10-9M、为约340×10-9M、为约350×10-9M、为约360×10-9M、为约370×10-9M、为约380×10-9M、为约390×10-9M、为约400×10-9M、为约410×10-9M、为约420×10-9M、为约430×10- 9M、为约440×10-9M、为约450×10-9M、为约460×10-9M、为约470×10-9M、为约480×10-9M、为约490×10-9M、为约400×10-9M、为约510×10-9M、为约520×10-9M、为约530×10-9M、为约540×10-9M、为约550×10-9M、为约560×10-9M、为约570×10-9M、为约580×10-9M、为约590×10- 9M、为约600×10-9M、为约610×10-9M、为约620×10-9M、为约630×10-9M、为约640×10-9M、为约650×10-9M、为约660×10-9M、为约670×10-9M、为约680×10-9M、为约690×10-9M、为约700×10-9M、为约710×10-9M、为约720×10-9M、为约730×10-9M、为约740×10-9M、为约750×10- 9M、为约760×10-9M、为约770×10-9M、为约780×10-9M、为约790×10-9M、为约800×10-9M、为约810×10-9M、为约820×10-9M、为约830×10-9M、为约840×10-9M、为约850×10-9M、为约860×10-9M、为约870×10-9M、为约880×10-9M、为约890×10-9M、为约900×10-9M、为约910×10- 9M、为约920×10-9M、为约930×10-9M、为约940×10-9M、为约950×10-9M、为约960×10-9M、为约970×10-9M、为约980×10-9M、为约990×10-9M或为约1,000×10-9M。
在一些实施方案中，第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中KD为约5×10-8M或更低，诸如为约1×10-8M或更低、为约5×10-9M或更低、为约1×10-9M或更低、为约5×10-10M或更低、为约1×10-10M或更低、为约5×10-11M或更低、为约1×10- 11M或更低、为约5×10-12M或更低、为约1×10-12M或更低、为约5×10-13M或更低、为约1×10- 13M或更低、为约5×10-14M或更低、为约1×10-14M或更低、为约5×10-15M或更低或者为约1×10-15M或更低。
在一些实施方案中，第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中KD为约5×10-8M至约1×10-15M。在一些实施方案中，第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中KD为约1×10-9M至约1×10-15M。在一些实施方案中，第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中KD为约5×10-10M至约1×10-15M。在一些实施方案中，第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中KD为约1×10-10M至约1×10-15M。在一些实施方案中，第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中KD为约5×10-11M至约1×10-15M。在一些实施方案中，第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中KD为约1×10-11M至约1×10-15M。
在一些实施方案中，第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中KD为约5×10-8M，诸如为约1×10-8M、为约5×10-9M、为约1×10-9M、为约5×10-10M、为约1×10-10M、为约5×10-11M、为约1×10-11M、为约5×10-12M、为约1×10-12M、为约5×10-13M、为约1×10-13M、为约5×10-14M、为约1×10-14M、为约5×10-15M或为约1×10-15M。
在一些实施方案中，第一抗原结合结构域特异性结合CD8，其中KD为约0.1×10-9M至约1,000×10-9M，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中KD为约50×10-9M至约1,000×10-9M。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域特异性结合CD8，其中KD为约0.5×10-9M至约500×10-9M，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中KD为约50×10-9M至约500×10-9M。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域特异性结合CD8，其中KD为约1×10-9M至约500×10-9M，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中KD为约100×10-9M至约500×10-9M。
在一些实施方案中，第一抗原结合结构域特异性结合CD8，其中KD为约0.5×10-9M或更高，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中KD为约50×10-9M或更高。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域特异性结合CD8，其中KD为约1×10-9M或更高，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中KD为约100×10-9M或更高。
在一些实施方案中，第一抗原结合结构域特异性结合CD8，其中KD为约0.1×10-9M至约1,000×10-9M，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中KD为约50×10-9M至约1,000×10-9M，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中KD为约5×10-8M至约1×10-15M。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域特异性结合CD8，其中KD为约0.5×10-9M至约500×10-9M，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中KD为约50×10-9M至约500×10-9M，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中KD为约1×10-9M至约1×10-15M。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域特异性结合CD8，其中KD为约1×10-9M至约500×10-9M，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中KD为约100×10-9M至约500×10-9M，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中KD为约1×10-10M至约1×10-15M。
在一些实施方案中，第一抗原结合结构域特异性结合CD8，其中KD为约0.5×10-9M或更高，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，KD为约50×10-9M或更高，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中KD为约1×10-8M或更低。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域特异性结合CD8，其中KD为约1×10-9M或更高，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，KD为约100×10-9M或更高，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中KD为约1×10-9M或更低。
在一些实施方案中，第一抗原结合结构域包含scFv、Fab、Fab’、F(ab')2、Fd、Fv、结构域抗体(dAb)、VHH结构域、VH、VL、非抗体支架或它们的片段。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域包含scFv、Fab、Fab’、F(ab')2、Fd、Fv、dAb、VHH结构域、VH、VL、非抗体支架或它们的片段。在一些实施方案中，第三抗原结合结构域包含scFv、Fab、Fab’、F(ab')2、Fd、Fv、dAb、VHH结构域、VH、VL、非抗体支架或它们的片段。
在一些实施方案中，第一抗原结合结构域包含scFv。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域包含Fab。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域包含Fab’。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域包含F(ab’)2。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域包含Fd。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域包含Fv。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域包含dAb。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域包含VHH。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域包含VH。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域包含VL。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域包含非抗体支架。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域包含scFv。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域包含Fab。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域包含Fab’。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域包含F(ab’)2。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域包含Fd。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域包含Fv。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域包含dAb。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域包含VHH。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域包含VH。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域包含VL。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域包含非抗体支架。在一些实施方案中，第三抗原结合结构域包含scFv。在一些实施方案中，第三抗原结合结构域包含Fab。在一些实施方案中，第三抗原结合结构域包含Fab’。在一些实施方案中，第三抗原结合结构域包含F(ab’)2。在一些实施方案中，第三抗原结合结构域包含Fd。在一些实施方案中，第三抗原结合结构域包含Fv。在一些实施方案中，第三抗原结合结构域包含dAb。在一些实施方案中，第三抗原结合结构域包含VHH。在一些实施方案中，第三抗原结合结构域包含VH。在一些实施方案中，第三抗原结合结构域包含VL。在一些实施方案中，第三抗原结合结构域包含非抗体支架。在一些实施方案中，第一抗原结合结构域包含scFv，第二抗原结合结构域包含scFv，并且第三抗原结合结构域包含Fab。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域、能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL、CL结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域、CH3结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段。
在CD8的上下文中，“能够特异性结合”是指当其相关形成抗原结合结构域时特异性结合CD8的VH和VL。在大多数互补位残基位于VH中的情况下，能够特异性结合CD8的VH可在不存在VL的情况下特异性结合CD8。
在一些实施方案中，包含Fab的第一抗原结合结构域、包含scFv的第二抗原结合结构域或包含scFv的第三抗原结合结构域经由接头与Fc或Fc的片段、能够特异性结合CD8的VH、CL结构域或CH3结构域缀合。
在一些实施方案中，接头包含具有SEQ ID NO:2183-2290中的任一者的氨基酸序列的多肽。
在一些实施方案中，Fc的片段包含CH2结构域和CH3结构域。
在一些实施方案中，当与野生型CH3结构域相比时，CH3结构域包含一个或多个取代。示例性野生型CH3结构域是具有SEQ ID NO:2319的氨基酸序列的IgG1 CH3结构域。
在一些实施方案中，该一个或多个取代包括T350V、L351Y、F405A、Y407V、T366Y、T366W、F405W、T394W、T394S、Y407T、Y407A、T366S/L368A/Y407V、L351Y/F405A/Y407V、T366I/K392M/T394W、F405A/Y407V、T366L/K392M/T394W、L351Y/Y407A、T366A/K409F、L351Y/Y407A、T366V/K409F、T366A/K409F、T350V/L351Y/F405A/Y407V或T350V/T366L/K392L/T394W，其中残基编号根据EU索引。
在一些实施方案中，Fc、CH2结构域或CH3结构域是IgG1同种型。在一些实施方案中，Fc、CH2结构域或CH3结构域是IgG2同种型。在一些实施方案中，Fc、CH2结构域或CH3结构域是IgG3同种型。在一些实施方案中，Fc、CH2结构域或CH3结构域是IgG4同种型。
在一些实施方案中，第二抗原结合结构域特异性结合CD3、TCRα链、TCRβ链、TCRγ链或TCRδ链或者它们的任何组合。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域特异性结合CD3。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域特异性结合CD3ε。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域特异性结合TCRα链。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域特异性结合TCRβ链。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域特异性结合TCRγ链。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域特异性结合TCRδ链。
在一些实施方案中，TCRβ链包含TCRVB17。
在一些实施方案中，CD3包括CD3ε、CD3γ、CD3δ或CD3ζ。在一些实施方案中，CD3包括CD3ε。在一些实施方案中，CD3包括CD3γ。在一些实施方案中，CD3包括CD3δ。在一些实施方案中，CD3包括CD3ζ。
在一些实施方案中，TCR复合物和CD8来自哺乳动物。在一些实施方案中，TCR复合物和CD8来自啮齿动物。在一些实施方案中，TCR复合物和CD8来自人。在一些实施方案中，TCR复合物和CD8来自猴。在一些实施方案中，TCR复合物和CD8来自狗。在一些实施方案中，TCR复合物和CD8来自大鼠。在一些实施方案中，TCR复合物和CD8来自小鼠。
在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3。
在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2313的VH和SEQ ID NO:2314的VL。
在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ IDNO:99的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:100的氨基酸序列的VL的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:133的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:134的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:201的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:202的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的VH的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:236的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:269的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:270的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:303的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQID NO:304的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:337的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:338的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:371的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:372的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:405的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:406的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:439的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:440的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:473的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:474的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:507的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:508的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:541的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:542的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:575的氨基酸序列的VH的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:576的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:609的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:610的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:643的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQID NO:644的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:677的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:678的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:711的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:712的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:745的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:746的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:779的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:780的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:813的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:814的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:847的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:848的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:881的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:882的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:915的氨基酸序列的VH的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:916的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:949的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:950的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:983的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQID NO:984的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1017的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1018的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1051的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1052的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1085的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1086的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1119的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1120的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQID NO:1153的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1154的氨基酸序列的VL的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1187的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1188的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1221的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1222的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1255的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1256的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1289的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1290的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1323的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1324的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1357的氨基酸序列的VH的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1358的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1391的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1392的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1425的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQID NO:1426的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1459的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1460的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1493的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1494的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1527的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1528的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1561的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1562的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQID NO:1595的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1596的氨基酸序列的VL的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1629的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1630的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1663的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1664的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1697的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1698的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1731的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1732的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1765的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1766的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1799的氨基酸序列的VH的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1800的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1833的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1834的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1867的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQID NO:1868的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1901的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1902的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1935的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1936的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1969的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1970的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:2003的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:2004的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了结合CD8的抗体。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:2037的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:2038的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:2071的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQID NO:2072的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:2105的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:2106的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:2139的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:2140的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:2173的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:2174的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号***。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号***。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号***。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号***。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号***。
在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域结合CD8抗原。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域结合CD8表位。在一些实施方案中，VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成CD8的抗原的结合位点。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成CD8的表位的结合位点。在一些实施方案中，CD8存在于T细胞的表面上。
在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域结合CD8α。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域结合CD8α抗原。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域结合CD8α表位。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成CD8α的抗原的结合位点。在一些实施方案中，VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成CD8α的表位的结合位点。在一些实施方案中，CD8α存在于T细胞的表面上。
在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域结合CD8β。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域结合CD8β抗原。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域结合CD8β表位。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成CD8β的抗原的结合位点。在一些实施方案中，VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成CD8β的表位的结合位点。在一些实施方案中，CD8β存在于T细胞的表面上。
在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域在CD8α和CD8β的界面处结合。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域在CD8α和CD8β的界面处结合抗原。在一些实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域在CD8α和CD8β的界面处结合表位。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3在CD8α和CD8β的界面处形成抗原的结合位点。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3在CD8α和CD8β的界面处形成表位的结合位点。在一些实施方案中，CD8α和CD8β的界面存在于T细胞的表面上。
在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3序列根据Kabat编号***。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3序列根据Chothia编号***。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3序列根据示例性编号***。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3序列根据Contact编号***。在一些实施方案中，VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3序列根据IMGT编号***。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3序列根据AbM编号***。本文提供了某些抗体实施方案的6个CDR(VH CDR1-3和VL CDR1-3)的示例性组。设想了其他CDR组并且在本文提供的抗体实施方案的范围内。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:7、8和9的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ IDNO:10、11和12的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:13、14和15的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:16、17和18的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:19、20和21的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:22、23和24的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:25、26和27的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:28、29和30的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ IDNO:32的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:32的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQID NO:34的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:31的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:32的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:31的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:32的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:33的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:34的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ IDNO:33的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:34的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:35、36和37的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:38、39和40的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQID NO:41、42和43的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:44、45和46的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:47、48和49的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:50、51和52的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:53、54和55的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:56、57和58的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:59、60和61的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:62、63和64的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ IDNO:65的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ IDNO:66的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ IDNO:65的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:66的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:68的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQID NO:65的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:66的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:65的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:66的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:67的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:68的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQID NO:67的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:68的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:69、70和71的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:72、73和74的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQID NO:75、76和77的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:78、79和80的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:81、82和83的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:84、85和86的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:87、88和89的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:90、91和92的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:93、94和95的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:96、97和98的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:99的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:100的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ IDNO:99的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ IDNO:100的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQID NO:99的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:100的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:101的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:102的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:101的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:102的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:99的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:100的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:99的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:100的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:101的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:102的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:101的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:102的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:103、104和105的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:106、107和108的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:109、110和111的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:112、113和114的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:115、116和117的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:118、119和120的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:121、122和123的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:124、125和126的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:127、128和129的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:130、131和132的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:133的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:134的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:133的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:134的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:133的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQID NO:134的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:135的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ IDNO:136的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQID NO:135的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:136的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:133的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ IDNO:134的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:133的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:134的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:135的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:136的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:135的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:136的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:137、138和139的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:140、141和142的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:143、144和145的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:146、147和148的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:149、150和151的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:152、153和154的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:155、156和157的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:158、159和160的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:161、162和163的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:164、165和166的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:168的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:167的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQID NO:168的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:169的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ IDNO:170的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQID NO:169的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:170的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:167的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ IDNO:168的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:167的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:168的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:169的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:170的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:169的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:170的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:171、172和173的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:174、175和176的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:177、178和179的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:180、181和182的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:183、184和185的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:186、187和188的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:189、190和191的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:192、193和194的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:195、196和197的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:198、199和200的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:201的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:202的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:201的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:202的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:201的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQID NO:202的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:203的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ IDNO:204的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQID NO:203的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:204的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:201的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ IDNO:202的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:201的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:202的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:203的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:204的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:203的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:204的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:205、206和207的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:208、209和210的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:211、212和213的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:214、215和216的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:217、218和219的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:220、221和222的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:223、224和225的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:226、227和228的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:229、230和231的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:232、233和234的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:236的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:236的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQID NO:236的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:237的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ IDNO:238的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQID NO:237的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:238的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:235的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ IDNO:236的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:235的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:236的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:237的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:238的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:237的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:238的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:239、240和241的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:242、243和244的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:245、246和247的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:248、249和250的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:251、252和253的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:254、255和256的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:257、258和259的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:260、261和262的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:263、264和265的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:266、267和268的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:269的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:270的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:269的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:270的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:269的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQID NO:270的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:271的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ IDNO:272的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQID NO:271的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:272的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:269的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ IDNO:270的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:269的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:270的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:271的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:272的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:271的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:272的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:273、274和275的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:276、277和278的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:279、280和281的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:282、283和284的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:285、286和287的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:288、289和290的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:291、292和293的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:294、295和296的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:297、298和299的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:300、301和302的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:303的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:304的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:303的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:304的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:303的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQID NO:304的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:305的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ IDNO:306的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQID NO:305的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:306的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:303的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ IDNO:304的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:303的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:304的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:305的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:306的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:305的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:306的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:307、308和309的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:310、311和312的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:313、314和315的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:316、317和318的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:319、320和321的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:322、323和324的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:325、326和327的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:328、329和330的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:331、332和333的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:334、335和336的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:337的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:338的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:337的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:338的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:337的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQID NO:338的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:339的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ IDNO:340的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQID NO:339的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:340的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:337的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ IDNO:338的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:337的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:338的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:339的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:340的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:339的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:340的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:341、342和343的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:344、345和346的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:347、348和349的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:350、351和352的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:353、354和355的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:356、357和358的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:359、360和361的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:362、363和364的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:365、366和367的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:368、369和370的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:371的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:372的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:371的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:372的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:371的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQID NO:372的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:373的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ IDNO:374的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQID NO:373的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:374的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:371的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ IDNO:372的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:371的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:372的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:373的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:374的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有与SEQ ID NO:373的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:374的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:375、376和377的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:378、379和380的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:381、382和383的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:384、385和386的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:387、388和389的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:390、391和392的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:393、394和395的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:396、397和398的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:399、400和401的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:402、403和404的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:405的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:406的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个方面，本文提供了结合CD8的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:405的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:406的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:405的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:406的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:407的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:408的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:407的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:408的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:405的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:406的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:405的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:406的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:407的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:408的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:407的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:408的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:409、410和411的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:412、413和414的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:415、416和417的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:418、419和420的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:421、422和423的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:424、425和426的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:427、428和429的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:430、431和432的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:433、434和435的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:436、437和438的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:439的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:440的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:439的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:440的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:439的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:440的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:441的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:442的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:441的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:442的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:439的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:440的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:439的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:440的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:441的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:442的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:441的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ IDNO:442的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:443、444和445的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:446、447和448的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:449、450和451的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:452、453和454的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:455、456和457的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:458、459和460的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:461、462和463的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:464、465和466的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:467、468和469的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:470、471和472的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:473的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:474的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:473的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:474的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:473的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:474的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:475的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:476的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:475的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:476的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:473的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:474的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:473的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:474的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:475的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:476的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:475的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ IDNO:476的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:477、478和479的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:480、481和482的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:483、484和485的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:486、487和488的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:489、490和491的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:492、493和494的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:495、496和497的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:498、499和500的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:501、502和503的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:504、505和506的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:507的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:508的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:507的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:508的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:507的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:508的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:509的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:510的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:509的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:510的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:507的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:508的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:507的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:508的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:509的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:510的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:509的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ IDNO:510的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:511、512和513的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:514、515和516的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:517、518和519的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:520、521和522的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:523、524和525的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:526、527和528的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:529、530和531的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:532、533和534的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:535、536和537的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:538、539和540的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:541的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:542的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:541的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:542的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:541的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:542的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:543的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:544的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:543的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:544的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:541的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:542的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:541的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:542的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:543的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:544的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:543的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ IDNO:544的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:545、546和547的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:548、549和550的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:551、552和553的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:554、555和556的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:557、558和559的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:560、561和562的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:563、564和565的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:566、567和568的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:569、570和571的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:572、573和574的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:575的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:576的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:575的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:576的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:575的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:576的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:577的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:578的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:577的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:578的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:575的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:576的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:575的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:576的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:577的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:578的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:577的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ IDNO:578的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:579、580和581的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:582、583和584的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:585、586和587的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:588、589和590的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:591、592和593的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:594、595和596的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:597、598和599的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:600、601和602的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:603、604和605的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:606、607和608的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:609的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:610的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:609的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:610的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:609的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:610的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:611的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:612的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:611的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:612的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:609的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:610的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:609的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:610的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:611的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:612的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:611的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ IDNO:612的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:613、614和615的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:616、617和618的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:619、620和621的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:622、523和624的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:625、626和627的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:628、629和630的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:631、632和633的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:634、635和636的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:637、638和639的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:640、641和642的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:643的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:644的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:643的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:644的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:643的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:644的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:645的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:646的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:645的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:646的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:643的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:644的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:643的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:644的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:645的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:646的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:645的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ IDNO:646的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:647、648和649的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:650、651和652的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:653、654和655的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:656、657和658的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:659、660和661的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:662、663和664的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:665、666和667的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:668、669和670的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:671、672和673的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:674、675和676的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:677的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:678的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:677的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:678的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:677的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:678的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:679的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:680的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:679的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:680的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:677的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:678的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:677的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:678的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:679的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:680的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:679的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ IDNO:680的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:681、682和683的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:684、685和686的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:687、688和689的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:690、691和692的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:693、694和695的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:696、697和698的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:699、700和701的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:702、703和704的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:705、706和707的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:708、709和710的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:711的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:712的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:711的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:712的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:711的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:712的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:713的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:714的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:713的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:714的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:711的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:712的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:711的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:712的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:713的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:714的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:713的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ IDNO:714的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:715、716和717的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:718、719和720的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:721、722和723的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:724、725和726的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:727、728和729的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:730、731和732的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:733、734和735的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:736、737和738的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:739、740和741的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:742、743和744的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:745的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:746的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:745的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:746的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:745的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:746的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:747的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:748的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:747的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:748的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:745的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:746的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:745的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:746的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:747的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:748的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:747的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ IDNO:748的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:749、750和751的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:752、753和754的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:755、756和757的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:758、759和760的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:761、762和763的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:764、765和766的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:767、768和769的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:770、771和772的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:773、774和775的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:776、777和778的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:779的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:780的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:779的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:780的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:779的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:780的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:781的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:782的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:781的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:782的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:779的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:780的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:779的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:780的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:781的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:782的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:781的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ IDNO:782的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:783、784和785的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:786、787和788的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:789、790和791的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:792、793和794的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:795、796和797的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:798、799和800的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:801、802和803的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:804、805和806的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:807、808和809的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:810、811和812的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:813的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:814的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:813的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:814的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:813的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:814的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:815的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:816的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:815的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:816的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:813的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:814的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:813的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:814的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:815的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:816的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:815的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ IDNO:816的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:817、818和819的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:820、821和822的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:823、824和825的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:826、827和828的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:829、830和831的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:832、833和834的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:835、836和837的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:838、839和840的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:841、842和843的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:844、845和846的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:847的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:848的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:847的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:848的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:847的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:848的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:849的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:850的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:849的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:850的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:847的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:848的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:847的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:848的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:849的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:850的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:849的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ IDNO:850的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:851、852和853的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:854、855和856的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:857、858和859的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:860、861和862的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:863、864和865的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:866、867和868的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:869、870和871的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:872、873和874的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:875、876和877的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:878、879和880的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:881的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:882的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:881的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:882的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:881的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:882的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:883的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:884的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:883的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:884的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:881的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:882的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:881的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:882的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:883的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:884的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:883的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ IDNO:884的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:885、886和887的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:888、889和890的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:891、892和893的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:894、895和896的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:897、898和899的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:900、901和902的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:903、904和905的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:906、907和908的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:909、910和911的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:912、913和914的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:915的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:916的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:915的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:916的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:915的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:916的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:917的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:918的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:917的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:918的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:915的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:916的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:915的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:916的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:917的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:918的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:917的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ IDNO:918的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:919、920和921的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:922、923和924的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:925、926和927的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:928、929和930的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:931、932和933的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:934、935和936的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:937、938和939的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:940、941和942的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:943、944和945的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:946、947和948的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:949的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:950的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:949的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:950的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:949的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:950的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:951的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:952的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:951的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:952的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:949的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:950的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:949的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:950的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:951的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:952的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:951的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ IDNO:952的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:953、954和955的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:956、957和958的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:959、960和961的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:962、963和964的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:965、966和967的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:968、969和970的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO:971、972和973的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:974、975和976的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:977、978和979的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO:980、981和982的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:983的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:984的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:983的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:984的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:983的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:984的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:985的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:986的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:985的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:986的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:983的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:984的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:983的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:984的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:985的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:986的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:985的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ IDNO:986的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:987、988和989的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:990、991和992的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:993、994和995的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:996、997和998的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:999、1000和1001的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1002、1003和1004的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1005、1006和1007的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1008、1009和1010的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1011、1012和1013的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1014、1015和1016的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1017的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1018的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1017的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1018的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1017的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1018的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1019的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1020的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1019的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1020的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1017的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1018的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1017的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:1018的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1019的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1020的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1019的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1020的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1021、1022和1023的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1024、1025和1026的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1027、1028和1029的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1030、1031和1032的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1033、1034和1035的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1036、1037和1038的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1039、1040和1041的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1042、1043和1044的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1045、1046和1047的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1048、1049和1050的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1051的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1052的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1051的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1052的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1051的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1052的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1053的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:1054的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1053的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1054的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1051的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1052的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ IDNO:1051的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:1052的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1053的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQID NO:1054的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1053的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1054的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1055、1056和1057的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1058、1059和1060的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1061、1062和1063的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1064、1065和1066的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1067、1068和1069的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1070、1071和1072的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1073、1074和1075的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1076、1077和1078的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1079、1080和1081的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1082、1083和1084的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1085的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1086的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1085的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1086的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1085的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1086的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1087的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:1088的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1087的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1088的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1085的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1086的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ IDNO:1085的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:1086的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1087的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQID NO:1088的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1087的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1088的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1089、1090和1091的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1092、1093和1094的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1095、1096和1097的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1098、1099和1100的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1101、1102和1103的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1104、1105和1106的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1107、1108和1109的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1110、1111和1112的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1113、1114和1115的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1116、1117和1118的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1119的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1120的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1119的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1120的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1119的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1120的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1121的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:1122的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1121的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1122的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1119的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1120的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ IDNO:1119的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:1120的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1121的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQID NO:1122的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1121的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1122的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1123、1124和1125的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1126、1127和1128的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1129、1130和1131的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1132、1133和1134的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1135、1136和1137的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1138、1139和1140的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1141、1142和1143的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1144、1145和1146的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1147、1148和1149的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1150、1151和1152的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1153的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1154的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1153的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1154的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1153的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1154的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1155的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:1156的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1155的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1156的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1153的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1154的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ IDNO:1153的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:1154的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1155的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQID NO:1156的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1155的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1156的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1157、1158和1159的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1160、1161和1162的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1163、1164和1165的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1166、1167和1168的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1169、1170和1171的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1172、1173和1174的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1175、1176和1177的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1178、1179和1180的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1181、1182和1183的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1184、1185和1186的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1187的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1188的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1187的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1188的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1187的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1188的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1189的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:1190的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1189的氨基酸序列的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1190的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1187的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1188的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ IDNO:1187的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ ID NO:1188的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1189的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQID NO:1190的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1189的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1190的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1191、1192和1193的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1194、1195和1196的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1197、1198和1199的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1200、1201和1202的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1203、1204和1205的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1206、1207和1208的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1209、1210和1211的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1212、1213和1214的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1215、1216和1217的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1218、1219和1220的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1221的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1222的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1221的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1222的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1221的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1222的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1223的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:1224的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1223的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1224的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1221的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1222的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1221的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1222的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1223的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1224的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1223的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1224的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1225、1226和1227的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1228、1229和1230的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1231、1232和1233的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1234、1235和1236的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1237、1238和1239的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1240、1241和1242的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1243、1244和1245的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1246、1247和1248的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1249、1250和1251的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1252、1253和1254的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1255的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1256的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1255的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1256的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1255的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1256的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1257的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:1258的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1257的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1258的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1255的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1256的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1255的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1256的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1257的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1258的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1257的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1258的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1259、1260和1261的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1262、1263和1264的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1265、1266和1267的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1268、1269和1270的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1271、1272和1273的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1274、1275和1276的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1277、1278和1279的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1280、1281和1282的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1283、1284和1285的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1286、1287和1288的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1289的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1290的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1289的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1290的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1289的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:1290的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1291的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1292的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1291的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1292的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ IDNO:1289的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1290的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1289的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1290的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1291的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1292的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1291的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1292的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1293、1294和1295的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1296、1297和1298的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1299、1300和1301的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1302、1303和1304的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1305、1306和1307的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1308、1309和1310的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1311、1312和1313的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1314、1315和1316的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1317、1318和1319的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1320、1321和1322的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1323的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1324的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1323的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1324的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1323的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:1324的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1325的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1326的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1325的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1326的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ IDNO:1323的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1324的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1323的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1324的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1325的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1326的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1325的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1326的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1327、1328和1329的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1330、1331和1332的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1333、1334和1335的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1336、1337和1338的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1339、1340和1341的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1342、1343和1344的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1345、1346和1347的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1348、1349和1350的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1351、1352和1353的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1354、1355和1356的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1357的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1358的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1357的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1358的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1357的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1358的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1359的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:1360的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1359的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1360的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1357的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1358的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1357的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1358的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1359的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1360的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1359的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1360的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1361、1362和1363的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1364、1365和1366的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1367、1368和1369的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1370、1371和1372的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1373、1374和1375的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1376、1377和1378的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1379、1380和1381的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1382、1383和1384的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1385、1386和1387的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1388、1389和1390的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1391的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1392的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1391的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1392的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1391的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1392的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1393的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:1394的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1393的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1394的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1391的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1392的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1391的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1392的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1393的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1394的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1393的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1394的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1395、1396和1397的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1398、1399和1400的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1401、1402和1403的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1404、1405和1406的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1407、1408和1409的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1410、1411和1412的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1413、1414和1415的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1416、1417和1418的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1419、1420和1421的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1422、1423和1424的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1425的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1426的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1425的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1426的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1425的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1426的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1427的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:1428的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1427的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1428的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1425的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1426的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1425的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1426的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1427的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1428的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1427的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1428的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1429、1430和1431的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1432、1433和1434的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1435、1436和1437的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1438、1439和1440的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1441、1442和1443的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1444、1445和1446的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1447、1448和1449的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1450、1451和1452的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1453、1454和1455的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1456、1457和1458的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1459的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1460的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1459的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1460的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1459的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1460的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1461的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:1462的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1461的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1462的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1459的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1460的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1459的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1460的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1461的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1462的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1461的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1462的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1463、1464和1465的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1466、1467和1468的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1469、1470和1471的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1472、1473和1474的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1475、1476和1477的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1478、1479和1480的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1481、1482和1483的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1484、1485和1486的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1487、1488和1489的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1490、1491和1492的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1493的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1494的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1493的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1494的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1493的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1494的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1495的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:1496的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1495的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1496的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1493的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1494的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1493的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1494的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1495的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1496的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1495的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1496的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1497、1498和1499的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1500、1501和1502的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1503、1504和1505的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1506、1507和1508的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1509、1510和1511的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1512、1513和1514的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1515、1516和1517的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1518、1519和1520的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1521、1522和1523的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1524、1525和1526的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1527的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1528的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1527的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1528的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1527的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:1528的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1529的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1530的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1529的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1530的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ IDNO:1527的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1528的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1527的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1528的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1529的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1530的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1529的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1530的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1531、1532和1533的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1534、1535和1536的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1537、1538和1539的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1540、1541和1542的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1543、1544和1545的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1546、1547和1548的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1549、1550和1551的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1552、1553和1554的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1555、1556和1557的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1558、1559和1560的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1561的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1562的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1561的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1562的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1561的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1562的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1563的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:1564的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1563的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1564的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1561的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1562的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1561的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1562的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1563的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1564的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1563的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1564的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1565、1566和1567的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1568、1569和1570的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1571、1572和1573的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1574、1575和1576的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1577、1578和1579的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1580、1581和1582的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1583、1584和1585的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1586、1587和1588的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1589、1590和1591的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1592、1593和1594的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1595的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1596的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1595的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1596的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1595的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1596的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1597的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:1598的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1597的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1598的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1595的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1596的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1595的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1596的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1597的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1598的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1597的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1598的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1599、1600和1601的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1602、1603和1604的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1605、1606和1607的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1608、1609和1610的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1611、1612和1613的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1614、1615和1616的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1617、1618和1619的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1620、1621和1622的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1623、1624和1625的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1626、1627和1628的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1629的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1630的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1629的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1630的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1629的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:1630的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1631的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1632的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1631的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1632的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ IDNO:1629的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1630的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1629的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1630的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1631的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1632的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1631的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1632的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1633、1634和1635的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1636、1637和1638的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1639、1640和1641的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1642、1643和1644的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1645、1646和1647的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1648、1649和1650的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1651、1652和1653的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1654、1655和1656的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1657、1658和1659的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1660、1661和1662的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1663的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1664的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1663的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1664的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1663的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1664的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1665的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:1666的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1665的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1666的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1663的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1664的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1663的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1664的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1665的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1666的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1665的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1666的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1667、1668和1669的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1670、1671和1672的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1673、1674和1675的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1676、1677和1678的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1679、1680和1681的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1682、1683和1684的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1685、1686和1687的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1688、1689和1690的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1691、1692和1693的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1694、1695和1696的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1697的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1698的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1697的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1698的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1697的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1698的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1699的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:1700的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1699的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1700的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1697的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1698的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1697的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1698的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1699的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1700的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1699的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1700的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1701、1702和1703的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1704、1705和1706的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1707、1708和1709的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1710、1711和1712的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1713、1714和1715的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1716、1717和1718的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1719、1720和1721的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1722、1723和1724的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1725、1726和1727的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1728、1729和1730的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1731的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1732的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1731的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1732的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1731的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:1732的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1733的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1734的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1733的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1734的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ IDNO:1731的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1732的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1731的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1732的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1733的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1734的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1733的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1734的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1735、1736和1737的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1738、1739和1740的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1741、1742和1743的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1744、1745和1746的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1747、1748和1749的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1750、1751和1752的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1753、1754和1755的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1756、1757和1758的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1759、1760和1761的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1762、1763和1764的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1765的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1766的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1765的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1766的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1765的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1766的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1767的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:1768的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1767的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1768的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1765的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1766的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1765的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1766的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1767的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1768的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1767的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1768的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1769、1770和1771的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1772、1773和1774的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1775、1776和1777的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1778、1779和1780的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1781、1782和1783的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1784、1785和1786的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1787、1788和1789的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1790、1791和1792的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1793、1794和1795的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1796、1797和1798的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1799的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1800的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1799的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1800的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1799的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1800的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1801的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:1802的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1801的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1802的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1799的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1800的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1799的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1800的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1801的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1802的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1801的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1802的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1803、1804和1805的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1806、1807和1808的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1809、1810和1811的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1812、1813和1814的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1815、1816和1817的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1818、1819和1820的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1821、1822和1823的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1824、1825和1826的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1827、1828和1829的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1830、1831和1832的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1833的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1834的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1833的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1834的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1833的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1834的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1835的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:1836的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1835的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1836的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1833的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1834的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1833的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1834的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1835的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1836的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1835的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1836的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1837、1838和1839的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1840、1841和1842的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1843、1844和1845的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1846、1847和1848的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1849、1850和1851的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1852、1853和1854的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1855、1856和1857的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1858、1859和1860的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1861、1862和1863的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1864、1865和1866的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1867的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1868的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1867的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1868的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1867的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1868的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1869的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:1870的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1869的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1870的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1867的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1868的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1867的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1868的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1869的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1870的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1869的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1870的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1871、1872和1873的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1874、1875和1876的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1877、1878和1879的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1880、1881和1882的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1883、1884和1885的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1886、1887和1888的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1889、1890和1891的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1892、1893和1894的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1895、1896和1897的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1898、1899和1900的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1901的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1902的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1901的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1902的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1901的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:1902的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1903的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1904的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1903的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1904的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ IDNO:1901的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1902的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1901的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1902的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1903的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1904的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1903的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1904的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1905、1906和1907的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1908、1909和1910的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1911、1912和1913的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1914、1915和1916的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1917、1918和1919的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1920、1921和1922的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1923、1924和1925的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1926、1927和1928的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1929、1930和1931的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1932、1933和1934的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1935的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1936的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1935的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1936的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1935的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:1936的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1937的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:1938的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1937的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1938的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1935的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1936的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1935的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1936的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1937的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1938的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1937的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1938的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1939、1940和1941的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1942、1943和1944的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1945、1946和1947的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1948、1949和1950的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1951、1952和1953的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1954、1955和1956的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1957、1958和1959的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1960、1961和1962的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1963、1964和1965的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1966、1967和1968的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:1969的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:1970的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1969的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1970的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1969的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:1970的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1971的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1972的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:1971的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:1972的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ IDNO:1969的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1970的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1969的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:1970的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1971的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1972的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:1971的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:1972的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1973、1974和1975的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1976、1977和1978的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1979、1980和1981的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1982、1983和1984的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1985、1986和1987的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1988、1989和1990的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1991、1992和1993的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:1994、1995和1996的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:1997、1998和1999的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2000、2001和2002的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:2003的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:2004的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2003的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2004的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2003的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:2004的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2005的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:2006的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2005的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:2006的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2003的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2004的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2003的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:2004的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2005的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2006的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2005的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:2006的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2007、2008和2009的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2010、2011和2012的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2013、2014和2015的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2016、2017和2018的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2019、2020和2021的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2022、2023和2024的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2025、2026和2027的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2028、2029和2030的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2031、2032和2033的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2034、2035和2036的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:2037的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:2038的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2037的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2038的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2037的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:2038的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2039的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:2040的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2039的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:2040的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2037的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2038的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2037的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:2038的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2039的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2040的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2039的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:2040的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2041、2042和2043的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2044、2045和2046的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2047、2048和2049的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2050、2051和2052的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2053、2054和2055的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2056、2057和2058的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2059、2060和2061的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2062、2063和2064的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2065、2066和2067的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2068、2069和2070的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:2071的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:2072的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2071的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2072的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2071的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:2072的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2073的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:2074的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2073的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:2074的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2071的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2072的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2071的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:2072的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2073的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2074的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2073的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:2074的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2075、2076和2077的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2078、2079和2080的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2081、2082和2083的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2084、2085和2086的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2087、2088和2089的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2090、2091和2092的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2093、2094和2095的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2096、2097和2098的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2099、2100和2101的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2102、2103和2104的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:2105的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:2106的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2105的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2106的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2105的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:2106的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2107的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2108的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2107的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:2108的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ IDNO:2105的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2106的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2105的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:2106的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2107的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2108的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2107的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:2108的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2109、2110和2111的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2112、2113和2114的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2115、2116和2117的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2118、2119和2120的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2121、2122和2123的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2124、2125和2126的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2127、2128和2129的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2130、2131和2132的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2133、2134和2135的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2136、2137和2138的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:2139的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:2140的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2139的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2140的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2139的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:2140的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2141的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2142的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2141的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:2142的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ IDNO:2139的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2140的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2139的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:2140的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2141的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2142的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2141的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:2142的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2143、2144和2145的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2146、2147和2148的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2149、2150和2151的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2152、2153和2154的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2155、2156和2157的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2158、2159和2160的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2161、2162和2163的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2164、2165和2166的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包括：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO:2167、2168和2169的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO:2170、2171和2172的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有具有SEQ ID NO:2173的氨基酸序列的VH的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有具有SEQ ID NO:2174的氨基酸序列的VL的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2173的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2174的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2173的氨基酸序列的VH和具有氨基酸序列SEQ ID NO:2174的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2175的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQID NO:2176的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有SEQ ID NO:2175的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:2176的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2173的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2174的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2173的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VH，以及具有与SEQ IDNO:2174的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2175的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2176的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含具有与SEQ ID NO:2175的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的重链，以及具有与SEQ ID NO:2176的氨基酸序列有至少95％一致性的氨基酸序列的轻链。
在一些实施方案中，特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3。
在一些实施方案中，特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2297的VH和SEQ ID NO:2298的VL。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的CD3的任何第二抗原结合结构域。
本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合第三抗原。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域、特异性结合本文提供的CD3的第二抗原结合结构域和特异性结合本文提供的第三抗原的第三抗原结合结构域。
在一些实施方案中，第三抗原包括由不期望的细胞表达的抗原。
本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的CD3的任何第二抗原结合结构域。
本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的CD3的任何第二抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的CD3的任何第二抗原结合结构域。
本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的CD3的任何第二抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的多特异性抗体可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的CD3的任何第二抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合第三抗原。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的多特异性抗体可包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域、特异性结合本文提供的CD3的第二抗原结合结构域和特异性结合本文提供的第三抗原的第三抗原结合结构域。
在一些实施方案中，第三抗原包括由不期望的细胞表达的抗原。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的多特异性抗体可包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域、特异性结合本文提供的CD3的第二抗原结合结构域和特异性结合本文提供的第三抗原的第三抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的多特异性抗体可包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域、特异性结合本文提供的CD3的第二抗原结合结构域和特异性结合本文提供的第三抗原的第三抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中该分离的多特异性抗体在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的多特异性抗体可包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域、特异性结合本文提供的CD3的第二抗原结合结构域和特异性结合本文提供的第三抗原的第三抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的多特异性抗体可包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域、特异性结合本文提供的CD3的第二抗原结合结构域和特异性结合本文提供的第三抗原的第三抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ IDNO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合第三抗原，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ IDNO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
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本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
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本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
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本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
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本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合第三抗原，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ IDNO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3。
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本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合第三抗原，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ IDNO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ IDNO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ IDNO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ IDNO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ IDNO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQID NO:2296的LCDR3。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合第三抗原，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ IDNO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ IDNO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ IDNO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中该分离的多特异性抗体在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQID NO:2296的LCDR3。
本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的TCR复合物的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的TCR复合物的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的TCR复合物的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR，其中亲和力导致仅在TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的TCR复合物的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的TCR复合物的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的TCR复合物的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中该分离的多特异性抗体在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的TCR复合物的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中亲和力导致仅在TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的TCR复合物的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的CD3的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的CD3的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的CD3的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的CD3的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的CD3的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
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本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ IDNO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中该分离的多特异性抗体在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2297的VH和SEQ ID NO:2298的VL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2297的VH和SEQ ID NO:2298的VL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2297的VH和SEQ ID NO:2298的VL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2297的VH和SEQ ID NO:2298的VL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2297的VH和SEQ ID NO:2298的VL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2297的VH和SEQ ID NO:2298的VL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中该分离的多特异性抗体在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2297的VH和SEQ ID NO:2298的VL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2297的VH和SEQ ID NO:2298的VL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ IDNO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中该分离的多特异性抗体在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ IDNO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。
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本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ IDNO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中该分离的多特异性抗体在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是BCMA。
本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的TCR复合物的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的TCR复合物的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的TCR复合物的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的分子抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR，其中亲和力导致仅在TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的TCR复合物的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的TCR复合物的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的TCR复合物的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中该分离的多特异性抗体在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的TCR复合物的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中亲和力导致仅在TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的TCR复合物的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的CD3的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的CD3的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的CD3的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的CD3的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的CD3的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的CD3的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中该分离的多特异性抗体在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的CD3的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。本文提供了示例性第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域。预期本文提供的分离的分子可包含特异性结合本文提供的CD8的任何第一抗原结合结构域和特异性结合本文提供的CD3的任何第二抗原结合结构域。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ IDNO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中该分离的多特异性抗体在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2297的VH和SEQ ID NO:2298的VL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2297的VH和SEQ ID NO:2298的VL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2297的VH和SEQ ID NO:2298的VL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2297的VH和SEQ ID NO:2298的VL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。在某些实施方案中，分离的分子包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2297的VH和SEQ ID NO:2298的VL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2297的VH和SEQ ID NO:2298的VL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中该分离的多特异性抗体在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2297的VH和SEQ ID NO:2298的VL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2297的VH和SEQ ID NO:2298的VL，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。在某些实施方案中，分离的多特异性抗体包含特异性结合本文提供的CD8的第一抗原结合结构域。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ IDNO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中该分离的多特异性抗体在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ IDNO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ IDNO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ IDNO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。
本公开还提供了分离的分子，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ IDNO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的多特异性抗体在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，并且其中该分离的多特异性抗体在不存在CD3和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。
本公开还提供了分离的多特异性抗体，该分离的多特异性抗体包含：第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合CD3，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合CD3，其中亲和力导致仅在CD3和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL，其中特异性结合CD8的第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ ID NO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3，并且特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQID NO:2296的LCDR3，并且其中由该不期望的细胞表达的该抗原是PSMA。
本公开的分离的分子或分离的多特异性抗体可经由特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的抗原结合结构域靶向任何不期望的细胞。本公开的分离的分子或多特异性抗体可进一步工程化以包括另外的抗原结合结构域，其可例如结合由不期望的细胞表达的第二抗原。在一些实施方案中，不期望的细胞是病原性细胞。在一些实施方案中，致病细胞是癌细胞、病毒感染细胞、免疫细胞、发炎细胞、受损细胞、外来细胞、凋亡细胞、发育异常细胞、免疫原性细胞、化生细胞或突变细胞或者它们的任何组合。
在一些实施方案中，本公开的分离的分子或分离的多特异性抗体可结合在使用抗体的***中惰性的抗原，诸如病毒外壳蛋白，诸如RSV。掺入惰性臂的分离的分子或分离的多特异性抗体可用作如本文已知和描述的研究工具。
在一些实施方案中，不期望的细胞是癌细胞。在一些实施方案中，该癌细胞是恶性癌细胞。在一些实施方案中，该癌细胞源自实体瘤。在一些实施方案中，该癌细胞源自血液恶性肿瘤。
在一些实施方案中，癌细胞源自腺癌、***癌、基底细胞瘤、胆道癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、与感染相关的癌、肾上腺癌、内分泌***癌、头颈癌、甲状旁腺癌、***癌、甲状腺癌、尿道癌、***、乳腺瘤、输卵管瘤、肝瘤、肺瘤、***瘤、肾盂瘤、***瘤、外阴瘤、绒毛膜癌、透明细胞瘤、结肠癌、结肠瘤、结直肠癌、***癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、环境诱发的癌、胃癌、胃肠癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、上皮癌、食道癌、眼癌、喉癌、肝癌、肝细胞瘤、激素难治性***癌、卡波西肉瘤、肾癌、肺癌、胃食道癌、黑色素瘤、间皮瘤、默克尔细胞癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、直肠癌、肾细胞瘤、成视网膜细胞瘤横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、软组织肉瘤、儿童实体瘤、脊柱肿瘤、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、尿路上皮瘤或肉瘤或它们的任何组合。
在一些实施方案中，该癌细胞源自B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，该癌细胞源自T细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，该癌细胞源自NK细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，癌细胞源自急性淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、间变性大细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、树突细胞肿瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、白血病、B细胞白血病、T细胞白血病、轻链淀粉样变性、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、意义未明的单克隆丙种球蛋白病、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、非霍奇金淋巴瘤、浆细胞白血病、前体B细胞淋巴母细胞白血病、郁积型多发性骨髓瘤或Waldenstrom巨球蛋白血症。
在一些实施方案中，不期望的细胞是感染细胞。在一些实施方案中，不期望的细胞用细菌、病毒、真菌、原生动物、寄生虫或朊病毒感染。在一些实施方案中，不期望的细胞是细菌感染细胞。在一些实施方案中，不期望的细胞是病毒感染细胞。
在一些实施方案中，病毒感染细胞是感染腺病毒、虫媒病毒脑炎病毒、冠状病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒(CMV)、登革热病毒、艾柯病毒、爱泼斯坦巴尔病毒、黄病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、疱疹病毒、HTLV病毒、流感病毒、JC病毒、麻疹病毒、软疣病毒、腮腺炎病毒、***瘤病毒、细小病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、呼吸道合胞体病毒、鼻病毒、轮状病毒、风疹病毒或牛痘病毒。
在一些实施方案中，不期望的细胞是免疫细胞。在一些实施方案中，不期望的细胞是活化的免疫细胞。在一些实施方案中，免疫细胞是CD4+细胞。CD4+表达细胞包括Th1、Th2、Th9、Th17、T-滤泡辅助细胞(Tfh)、Treg、中枢记忆(Tcm)、效应记忆(Tem)、组织驻留记忆(Trm)、T外周辅助细胞(Tph)和记忆干细胞(Tscm)。在一些实施方案中，免疫细胞是Th1细胞。在一些实施方案中，免疫细胞是Th2细胞。
在一些实施方案中，免疫细胞是Th9细胞。在一些实施方案中，免疫细胞是Th17细胞。在一些实施方案中，免疫细胞是Treg细胞。在一些实施方案中，免疫细胞是抗原递呈细胞。在一些实施方案中，免疫细胞是巨噬细胞。在一些实施方案中，免疫细胞是M1巨噬细胞。在一些实施方案中，免疫细胞是M2巨噬细胞。在一些实施方案中，免疫细胞是树突状细胞。
在一些实施方案中，免疫细胞是B细胞。在一些实施方案中，免疫细胞是自然杀伤(NK)细胞。在一些实施方案中，免疫细胞是B调节(Breg)细胞。在一些实施方案中，免疫细胞是骨髓源抑制细胞(MDSC)细胞。在一些实施方案中，免疫细胞是嗜中性粒细胞。在一些实施方案中，免疫细胞是肥大细胞。在一些实施方案中，免疫细胞是缺乏CD3表达的CD8+ T细胞。在一些实施方案中，免疫细胞是活化的T细胞。在一些实施方案中，免疫细胞是粒细胞。
在一些实施方案中，不期望的细胞是血小板。在一些实施方案中，不期望的细胞是内皮细胞。在一些实施方案中，不期望的细胞是上皮细胞。
在一些实施方案中，不期望的细胞是有助于免疫介导的疾病诸如炎性疾病、自身免疫疾病或导致组织损伤破坏的任何病症或者它们的任何组合的发病机制的细胞。
在一些实施方案中，不期望的细胞是有助于多发性硬化症、1型糖尿病或类风湿性关节炎的发病机制的B细胞。
在一些实施方案中，不期望的细胞是有助于自身免疫疾病诸如类风湿性关节炎或***性红斑狼疮(SLE)的发病机制的γδT细胞。
在一些实施方案中，不期望的细胞是促进B细胞应答和抗体产生并有助于由自身抗体产生驱动的自身免疫疾病(包括类风湿性关节炎、***性红斑狼疮和干燥综合征)的PD-1+CD4+ T细胞，诸如Tfh或Tph细胞(参见例如，US2019/0298850)。
在一些实施方案中，由不期望的细胞表达的抗原是肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原(TSA)。在一些实施方案中，由不期望的细胞表达的抗原包括间皮素、甲胎蛋白(ALP)、BAGE、BCR-ABL、β-连环蛋白、β-HCG、BrE3-抗原、BCA225、BCMA、BTAA、CA125、CA195、CA242、CA-50、CAM43、CAMEL、CAP-1、碳酸酐酶Ⅸ、CA19-9、CA72-4、CAM 17.1、CASP-8、CCCL19、CCCL21、CD1、CD1a、CD2、CD4、CD5、CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD46、CD47、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD66a-e、CD67、CD68、CD70、CD70L、CD74、CD79a、CD79b、CD80、CD83、CD95、CD123、CD126、CD132、CD133、CD138、CD147、CD154、CDC27、CDK4、CDK4m、CDKN2A、CO-029、CTLA4、CXCR4、CXCR7、CXCL12、HIF-1a、结肠特异性抗原-p(CSAp)、CEACAM5、CEACAM6、c-Met、DAM、E2A-PRL、EGFR、EGFRvIII、EGP-1、EGP-2、ELF2-M、Ep-CAM、FGF、FGF-5、Flt-1、Flt-3、叶酸受体、G250抗原、Ga733VEpCAM、GAGE、gplOO、GRO-b、H4-RET、HLA-DR、HM1.24、人绒毛膜***(HCG)HER2、HER3、HMGB-1、HIF-1、HSP70-2M、HST-2、HTgp-175、la、IGF-1R、IFN-g、IFN-a、IFN-b、IFN-1、IL-4R、IL-6R、IL-13R、IL-15R、IL-17R、IL-18R、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15、IL-17、IL-18、IL-23、IL-25、***-1(IGF-1)、KC4-抗原、KLK2、KSA、KS-1-抗原、KS1-4、LAGE-1a、Le-Y、LDR/FUT、M344、MA-50、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、MAGE、MAGE-1、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、MART-1、MART-2、TRAG-3、MCP-1、MIP-1A、MIP-1B、MIF、MG7-Ag、MOV18、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5ac、MUC13、MUC16、MUM-1/2、MUM-3、MYL-RAR、NB/70K、Nm23Hl、NuMA、NCA66、NCA95、NCA90、NY-ESO-1、pl5、pl6、pl85erbB2、pl80erbB3、PAM4抗原、胰腺癌粘蛋白、PD-1、PD-L1、PD-L2、PI5、胎盘生长因子、p53、PLAGL2、Pmell7***酸性磷酸酶、PSA、PRAME、PSMA、P1GF、ILGF、ILGF-1R、IL-6、IL-25、RCAS1、RS5、RAGE、RANTES、Ras、T101、SAGE、S100、SLAMF7、生存素、生存素-2B、SDDCAG16、TA-90\Mac2结合蛋白、TAAL6、TAC、TAG-72、TLP、腱生蛋白、TMEFF2、TRAIL受体、TRP-1、TRP-2、TSP-180、VEGFR、ED-B纤连蛋白、WT-1、l7-1A-抗原、C3、C3a、C3b、C5a、C5、bcl-2、K-ras、肿瘤新抗原或与癌症有关的病毒抗原。
在一些实施方案中，由不期望的细胞表达的抗原是病毒抗原或细菌抗原。在一些实施方案中，肿瘤抗原是来源于与人慢性疾病或癌症(诸如***)相关的病毒的病毒抗原。例如，在一些实施方案中，病毒抗原来源于EB病毒(EBV)、HPV抗原E6和/或E7、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)或巨细胞病毒(CMV)。
在一些实施方案中，由不期望的细胞表达的抗原是由不期望的免疫细胞表达的抗原。在一些实施方案中，由不期望的免疫细胞表达的抗原是CD19、CD20、CD38、BCMA、FcγRIIB、CD4、IL-12β2R、IL-18R、CD25、CTLA-4、CD40L、CD28、CD56、CD38、CD14、CD33、CD11c、CD123、CD66b、CD41、CD61、CD62、CD235a、CD146、CD326、CD23或CD203c。
示例性癌症或肿瘤以及与此类肿瘤相关的特定肿瘤抗原(但不限于)包括急性淋巴母细胞白血病(etv6、aml1、亲环蛋白b)、B细胞淋巴瘤(Ig独特型)、神经胶质瘤(E-钙粘蛋白、α-连环蛋白、b-连环蛋白、g-连环蛋白、pl20ctn)、膀胱癌(p2lras)、胆管癌(p2lras)、乳腺癌(MUC家族、HER2/neu、c-erbB-2)、***(p53、p2lras)、结肠肿瘤(p2lras、HER2/neu、c-erbB-2、MUC家族)、结直肠癌(结直肠相关抗原(CRC)-COl7-1A/GA733、APC)、绒毛膜癌(CEA)、上皮细胞癌(亲环素b)、胃癌(HER2/neu、c-erbB-2、ga733糖蛋白)、肝细胞癌(甲胎蛋白)、霍奇金淋巴瘤(Imp-1、EBNA-1)、肺癌(CEA、MAGE-3、NY-ESO-1)、淋巴细胞源白血病(亲环蛋白b)、黑色素瘤(p5蛋白、gp75、癌胚抗原、GM2和GD2神经节苷脂、Melan-A/MART-1、cdc27、MAGE-3、p2lras、gplOO)、骨髓瘤(MUC家族、p2lras)、非小细胞肺癌(HER2/neu、c-erbB-2)、鼻咽癌(Imp-1、EBNA-1)、卵巢癌(MUC家族、HER2/neu、c-erbB-2)、***癌(KLK2、***特异性抗原(PSA)和其抗原表位PSA-1、PSA-2和PSA-3、PSMA、HER2/neu、c-erbB-2、ga733糖蛋白、TMEFF2)、肾癌(HER2/neu、c-erbB-2)、鳞状细胞***和食道癌、睾丸癌(NY-ESO-1)、T细胞白血病(HTLV-1表位)和病毒产物或蛋白质、多发性骨髓瘤(CD38、BCMA)、AML(CD33、flt3)、B细胞恶性肿瘤(CD19、CD20、CD38)、轻链淀粉样变性(CD38)。
在MHC的上下文中呈现在各种肿瘤细胞上的新抗原也可使用本公开的分离的分子或多特异性抗体进行靶向。在这些情况下，特异性结合不期望的细胞上的抗原的第一抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的肽/MHC复合物。在这些情况下，本公开的分离的分子或多特异性抗体可用于靶向具有细胞内突变、功能障碍或外源蛋白的不期望的细胞。可靶向的示例性新抗原公开于例如US10155031、US20180153975、US20190030147和WO2017173321中。
不期望的B细胞上的示例性抗原包括CD19、CD20、CD38、BCMA和FcγRII。
不期望的CD4+ T细胞上的示例性抗原包括CD4、IL-12β2R和IL-18R。
不期望的活化的T细胞上的示例性抗原包括CD25、CTLA-4和CD40L。
不期望的T细胞上的示例性抗原包括CD28。
不期望的NK细胞上的示例性抗原包括CD56和CD38。
不期望的巨噬细胞上的示例性抗原包括CD14和CD33。
不期望的单核细胞上的示例性抗原包括CD14和CD33。
不期望的树突状细胞上的示例性抗原包括CD11c和CD123。
不期望的粒细胞上的示例性抗原包括CD66b。
不期望的血小板上的示例性抗原包括CD41、CD61和CD62。
不期望的红细胞上的示例性抗原包括CD235a。
不期望的内皮细胞上的示例性抗原包括CD146。
不期望的上皮细胞上的示例性抗原包括CD326。
不期望的肥大细胞上的示例性抗原包括FcεR1、CD23和CD203c。
不期望的Tfh或Tph细胞上的示例性抗原包括PD-1。
制备本公开的分子的方法
特异性结合TCR复合物、CD8或由不期望的细胞表达的抗原的抗原结合结构域。
可使用已知分子生物学技术产生特异性结合TCR复合物、CD8或由不期望的细胞表达的抗原的抗原结合结构域。各种抗原结合结构域可以是已知的结构域，或者它们可使用已知方法从头选择。
所需特异性的抗原结合结构域可选自表达人免疫球蛋白或其部分(诸如Fab、单链抗体(scFv)、不成对或成对的抗体可变区、骆驼VHH结构域或非抗体支架)的噬菌体、哺乳动物或大肠杆菌库。可对库进行筛选以结合期望的抗原，并可进一步鉴别获得的阳性克隆，将其改造成本文所述的各种抗原结合结构域形式，并掺入本公开的分离的分子或分离的多特异性抗体中。
Kohler和Milstein的杂交瘤方法可用于从具有期望的特异性的非人物种中鉴定VH/VL对。
还可通过免疫非人动物并随后人源化来产生期望的特异性的抗原结合结构域。包括选择人受体框架的示例性人源化技术包括CDR接枝(美国专利号5,225,539)、SDR接枝(美国专利号6,818,749)、表面重塑(Padlan，1991年，Mol.Immunol.，第28卷：第489-499页)、特异性决定残基表面重塑(美国专利公布号2010/0261620)、人框架改型(美国专利号8,748,356)或超人源化(美国专利号7,709,226)。在这些方法中，亲本抗体的CDR或CDR残基的子集被转移到人框架上，该人框架可基于其与亲本框架的总体同源性，基于CDR长度的相似性或规范结构同一性，或它们的组合进行选择。
基因组中携带人免疫球蛋白(Ig)基因座的转基因动物(诸如小鼠、大鼠或鸡)可用于生成期望的特异性的抗原结合结构域并且在例如美国专利号6,150,584、国际专利公布号WO1999/45962、国际专利公布号WO2002/066630、WO2002/43478、WO2002/043478和WO1990/04036中有所描述。可破坏此类动物中的内源性免疫球蛋白基因座或使该基因座缺失，并且可使用转染色体或微小基因，通过同源或非同源重组将至少一种完整或部分的人免疫球蛋白基因座***动物的基因组中。可邀请诸如Regeneron(http://_www_regeneron_com)、Harbour Antibodies(http://_www_harbourantibodies_com)、Open MonoclonalTechnology,Inc.(OMT)(http://_www_omtinc_net)、KyMab(http://_www_kymab_com)、Trianni(http://_www.trianni_com)和Ablexis(http://_www_ablexis_com)等公司使用上述技术以提供抗选定抗原的人抗体。
可通过如下过程进一步优化人源化抗原结合结构域以改善其对所需抗原的选择性或亲和力：通过采用诸如国际专利公布号WO1090/007861和WO1992/22653中所述的技术，并入改变的框架支持残基来保持结合亲和力(回复突变)，或者通过在任何CDR处引入变异例如来改善抗原结合结构域的亲和力。
抗原(例如，TCR复合物、CD8和由不期望的细胞表达的抗原)的制备、它们的表达和本公开的抗原结合结构域的产生可使用任何合适的技术诸如重组蛋白的产生来进行。抗原能够以纯化蛋白质或蛋白质混合物(包括全细胞或者细胞或组织提取物)的形式施用于动物，或者该抗原可以在动物体内由编码所述抗原或其部分的核酸从头形成。
存在于MCH上的I类或II类抗原可用已知的方法制备成重组抗原/MHC复合物，诸如将抗原(即肽)共价偶联到MHC上，任选地使用可裂解的接头，并将复合物表达为可溶性分子，其形式诸如为肽-β2-α2-α1-β1链、肽-α1-β1-α2-β2或肽-α1-α2-α3与β2巨球蛋白形成异源二聚体。在抗原和MCH之间可使用至少15个氨基酸长的接头。各种另外的表达形式公开于US5976551、US5734023、US5820866、US7141656B2、US6270772B1和US7074905B2中。
分子形式
本公开的分子或多特异性抗体可使用任何已知或从头鉴定的抗原结合结构域工程化为任何多价形式，只要本发明的分子或多特异性抗体包含特异性结合不期望的抗原的第一抗原结合结构域、特异性结合TCR复合物的第二抗原结合结构域和特异性结合CD8的第三抗原结合结构域，并且通过选择第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，仅在TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+ CTL细胞。本文公开了示例性形式，并且包括将抗原结合结构域作为scFv、Fab、Fv、VHH、dAb、VH、VL、Fab或如本文所公开的非抗体支架被工程到一个或多个Fc结构域或其片段上或者任选地工程化到其他支架上(诸如半衰期延长部分，包括白蛋白、转铁蛋白或PEG)的分子。在包含第一半分子和第二半分子的本公开的多特异性抗体中，特异性结合TCR复合物的第二抗原结合结构域和特异性结合CD8的第三抗原结合结构域可被工程化到第二半分子中，并且特异性结合不期望的细胞的抗原的抗原结合结构域可被工程化到第一半分子中，以提供第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域的空间封闭性，从而促进共接合。
可使用的示例性形式(及其结合特异性)是：
形式1：
第一个多肽：scFv(TCR复合物)-VH(CD8)-CH1-铰链-CH2-CH3
第二个多肽：VL(CD8)-CL
第三个多肽：scFv(不期望的细胞上的抗原)-Fc
形式2：
第一个多肽：VH(CD8)-CH1-铰链-CH2-CH3
第二个多肽：VL(CD8)-CL-scFv(TCR复合物)
第三个多肽：scFv(不期望的细胞上的抗原)-Fc
形式3：
第一个多肽：VH(CD8)-CH1-铰链-CH2-CH3-scFv(TCR复合物)
第二个多肽：VL(CD8)-CL
第三个多肽：scFv(不期望的细胞上的抗原)-Fc
形式4：
第一个多肽：scFv(TCR复合物)-VH(CD8)-CH1-铰链-CH2-CH3
第二个多肽：VL(CD8)-CL
第三个多肽：scFv(惰性)-Fc
形式5：
第一个多肽：VH(CD8)-CH1-铰链-CH2-CH3
第二个多肽：VL(CD8)-CL-scFv(TCR复合物)
第三个多肽：scFv(惰性)-Fc
形式6：
第一个多肽：VH(CD8)-CH1-铰链-CH2-CH3-scFv(TCR复合物)
第二个多肽：VL(CD8)-CL
第三个多肽：scFv(惰性)-Fc
用于本公开的分离的分子或多特异性抗体中的Fab也可通过相互交换VL和VH结构域或相互交换CH1和LC结构域来工程化，如国际专利公布号WO2009/080251所述。也可通过在Fab的CH1、CL、VH或VL结构域中引入一个或多个氨基酸取代来促进正确的Fab配对。被修饰的氨基酸通常是VH:VL和CH1:CL界面的一部分，使得Fab组分优先彼此配对，而不是与其他Fab的组分配对。氨基酸取代可在VH/VL和CH1/CL结构域的保守框架残基上进行。引入VH和CH1和/或VL和CL结构域的修饰可彼此互补，并且可基于空间和疏水接触、静电/电荷相互作用或各种相互作用的组合来实现。蛋白质表面之间的互补性在文献中广泛描述为锁和键配合、旋钮到孔、突起和腔、供体和受体等，所有这些都暗示了两个相互作用表面之间结构和化学匹配的性质。示例性取代描述于WO2014/150973和WO2014/082179中，并且包括CH1结构域中的T192E取代和CL结构域中的S114A和N137K取代，这在CH1和CL结构域之间引入了盐桥(参见Golay等人，2016年，J.Immunol.，第196卷：第3199-3211页)。另选地，Fab结构域可包括CH1结构域中的143Q和188V取代以及CL结构域中的113T和176V取代，这用于交换CH1和CL结构域之间的疏水和极性接触区(参见Golay等人，2016，J.Immunol.，第196卷：第3199-3211页)。
Fab也可被工程化为单链Fab片段，该片段是由VH-CH1-VL-CL和各种结构域之间的任选接头组成的多肽。可用于本公开的分离的分子或多特异性抗体中的示例性单链Fab片段以N末端至C末端的顺序包括：VH-CH1-接头-VL-CL、VL-CL-接头-VH-CH1、VH-CL-接头-VL-CH1或VL-CH1-接头-VH-CL。接头可以是至少30个氨基酸的多肽，诸如约32个至约50个氨基酸。单链Fab结构域可经由CL结构域和CH1结构域之间的天然二硫键来稳定，或者另选地经由在以下位置之间的VH和VL之间的工程化二硫键来稳定：VH位置44至VL位置100，VH位置n105至VL位置43，或者VH位置101至VL位置100(根据EU索引编号)。
scFv可以任一顺序掺入本公开的分离的分子或多特异性抗体中，例如，从N末端到C末端，以VH-接头-VL或VL-接头-VH的顺序。掺入本公开的分子中的scFv可通过在VH和VL之间设计域间二硫键来稳定。二硫键可被工程化，例如在VH位置H44和VL位置L100之间，在VH位置H46和VL位置L98之间，在VH位置H101和VL位置L44之间，在VH位置H103和VL位置L42之间，或者在VH位置H103和VL位置L43之间(参见例如，Zhao等人，Int.J.Mol.Sci.，第12卷：第1-11页，2011年)。
来自骆驼科(Camelidae)的VHH结构域(诸如骆驼、美洲驼和羊驼)以及其他单结构域抗体也可作为抗原结合结构域掺入到本公开的分离的分子中或多特异性抗体中。VHH结构域可在标志残基(诸如残基11、37、44、45和47)处被进一步工程化(残基根据Kabat编号)(Muyldermans，Reviews Mol.Biotech.，第74卷：第277-302页，2001年，US9156905)。
非抗体支架也可用作抗原结合结构域并且掺入本公开的分子或多特异性抗体中。此类支架通常来源于重复蛋白，并且包括锚蛋白重复蛋白(DARPins)、高亲和性多聚体(亲合力多聚体的缩写；LDL受体的结构域A)、抗运载蛋白/脂质运载蛋白、Kunitz结构域、亲和体、Adnexins、亲和素、Affitins(也称为Nanofitins)、打结素、Pronectins、Versabodies、Duocalins和Fynomers以及III型纤连蛋白(Fn3)重复基支架，诸如Centyrins。可使用的非抗体支架包括在Mintz和Crea，2013年，Bioprocess International，第11卷第2期：第40-48页中描述的那些。
将期望的多特异性掺入到可使用的本公开的分子或多特异性抗体中的另外的形式包括在国际专利公开WO2019/195535中。例如，Fab、Fv、scFv或非抗体支架(例如，基于非免疫球蛋白的结构域)可连接到一个或两个Fc结构域或其片段或者轻链或其片段的N末端或C末端，以产生三特异性分子。抗原结合结构域也可头对尾缀合到一个Fc或其片段或者一个轻链或其片段中。可使用的另外的三特异性形式是在WO2014/145806；WO2017/124002；Liu等人，Front Immunol.，第8卷：第38页，2017年；Brinkmann&Kontermann，2017年，mAbs，第9卷第2期：第182-212页；US2016/0355600；Klein等人，2016年，MAbs，第8卷第6期：第1010-1020页；以及US2017/0145116中公开的形式；或通过将一个或多个另外的抗原结合结构域掺入任何参考文献中公开的形式而进一步工程化的形式。
包含第一半分子和第二半分子或两个Fc结构域或其片段的本公开的分离的分子或多特异性抗体可被工程化以通过将突变工程化到CH3结构域中来促进第一半分子和第二半分子或者两个Fc结构域或其片段的优选缔合，这促进了第一半分子和第二半分子或者两个Fc结构域或其片段的异源二聚化(而不是同源二聚化)。可用于第一半分子和第二半分子的示例性CH3突变包括技术诸如
Figure BDA0003807275580002252
突变(Genmab)、旋钮空穴突变(Genentech)、静电配对突变(Chugai、Amgen、NovoNordisk、Oncomed)、链交换工程结构域体(SEEDbody)(EMDSerono)和其他不对称突变(例如Zymeworks)。
Figure BDA0003807275580002251
突变(Genmab)公开于例如US9150663和US2014/0303356中，并且包括突变F405L/K409R、野生型/F405L_R409K、T350I_K370T_F405L/K409R、K370W/K409R、D399AFGHILMNRSTVWY/K409R、T366ADEFGHILMQVY/K409R、L368ADEGHNRSTVQ/K409AGRH、D399FHKRQ/K409AGRH、F405IKLSTVW/K409AGRH和Y407LWQ/K409AGRH。旋钮空穴突变公开于例如WO1996/027011中，并且包括CH3区域的界面上的突变，其中具有小侧链(空穴)的氨基酸被引入第一CH3区域，而具有大侧链(旋钮)的氨基酸被引入第二CH3区域，导致第一CH3区域和第二CH3区域之间的优先相互作用。形成旋钮和空穴的示例性CH3区域突变是T366Y/F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T394S/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394S和T366W/T366S_L368A_Y407V。异源二聚体的形成可通过使用静电相互作用，通过取代第一CH3区上的带正电残基和第二CH3区上的带负电残基来促进，如US2010/0015133、US2009/0182127、US2010/028637或US2011/0123532中所述。可用于促进重链异源二聚化的其他非对称突变是L351Y_F405A_Y407V/T394W、T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V、T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V_K409F、Y407A/T366A_K409F或T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W，如US2012/0149876或US2013/0195849中所述。SEEDbody突变牵涉将选择的IgG残基取代为IgA残基以促进异源二聚化，如US20070287170中所述。可使用的其他示例性突变是R409D_K370E/D399K_E357K、S354C_T366W/Y349C_T366S_L368A_Y407V、Y349C_T366W/S354C_T366S_L368A_Y407V、T366K/L351D、L351K/Y349E、L351K/Y349D、L351K/L368E、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V_K409F、K392D/D399K、K392D/E356K、K253E_D282K_K322D/D239K_E240K_K292D、K392D_K409D/D356K_D399K，如WO2007/147901、WO 2011/143545、WO2013157954、WO2013096291和US2018/0118849中所述。
接头
本公开的分离的分子或多特异性抗体还可包含将一个或多个抗原结合结构域连接到VH、VL、CH1结构域、CL结构域、CH2结构域、CH3结构域、Fc区或其片段、白蛋白、PEG、转铁蛋白或彼此连接的接头。可使用各种接头，包括来自天然免疫球蛋白铰链区或其片段的合成序列或序列，或者修饰的铰链区。铰链区可来源于人或任何其他物种，诸如小鼠、大鼠、兔、骆驼、美洲驼、鲨鱼、山羊或狗。铰链区可具有与本公开的特定分子中使用的HC或Fc区不同的同种型。铰链区或其片段可通过一个或多个取代(诸如增加或减少铰链中半胱氨酸残基的数量的取代)来修饰。修饰的铰链区是例如美国专利号5,677,425、W09915549、W02005003170、W02005003169、W02005003170、W09825971和W02005003171中公开的那些。示例性铰链区或其片段或修饰的铰链区示出在表1中。
表1.
Figure BDA0003807275580002261
Figure BDA0003807275580002271
可用于将抗原结合结构域相互连接或与VH、VL、CH1结构域、CL结构域、CH2结构域、CH3结构域或Fc区或其片段连接的合成接头包括可变长度的柔性和/或带电荷的肽接头，诸如约2个至约60个氨基酸之间的接头。可使用的合成接头包括由Chen等人，2013年，Adv.Drug Deliv.Rev.，第65卷第10期：第1357-1369页，以及Klein等人，2014年，ProteinEngineering,Design&Selection，第27卷第10期：第325-330页公开的那些。示例性合适的合成接头示出在表2中。
表2.
Figure BDA0003807275580002281
Figure BDA0003807275580002291
Figure BDA0003807275580002301
同种型、同种异型和Fc工程化
在本公开的分离的分子或分离的多特异性抗体中存在完整重链的一部分的情况下，这些分子或多特异性抗体可以是任何同种型或同种异型。
预期同种异型对本公开的分离的分子或分离的多特异性抗体的特性没有影响，诸如与抗原的特异性结合或Fc介导的效应子功能或半衰期。同种异型与免疫球蛋白重链恒定区序列中特定位置处的氨基酸序列变异有关。表3示出选择的IgG1、IgG2和IgG4同种异型。
表3.
Figure BDA0003807275580002302
当存在时，C末端赖氨酸可通过血流中的内源性循环羧肽酶从本公开的分离的分子或分离的多特异性抗体中移除(Cai等人，2011年，Biotechnol.Bioeng.，第108卷：第404-412页)。在制备期间，可通过控制细胞外Zn2+、EDTA或EDTA-Fe3+的浓度，将CTL移除控制到小于最大水平，如美国专利公布号US20140273092中所述的那些。蛋白质中的C末端赖氨酸含量可使用已知方法测定。在一些实施方案中，本公开的分离的分子或分离的多特异性抗体具有约10％至约90％的C末端赖氨酸含量。在一些实施方案中，C末端赖氨酸含量为约20％至约80％。在一些实施方案中，C末端赖氨酸含量为约40％至约70％。在一些实施方案中，C末端赖氨酸含量为约55％至约70％。在一些实施方案中，C末端赖氨酸含量为约60％。
当存在于本公开的分离的分子或分离的多特异性抗体中时，Fc区(Fc)可包含Fc区中的至少一个取代，该至少一个取代通过调节与活化或抑制性FcγR或FcRn的结合来调节Fc介导的效应子功能CDC、ACC、ADCP，或者其调节蛋白A结合以促进纯化。可被取代以降低本公开的分离的分子或分离的多特异性抗体与活化的FcγR的结合并随后降低效应子功能的Fc位置包括位置214、233、234、235、236、237、238、265、267、268、270、295、297、309、327、328、329、330、331和365。可单独地或组合进行的示例性置换为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4中的置换K214T、E233P、L234V、L234A、G236缺失、V234A、F234A、L235A、G237A、P238A、P238S、D265A、S267E、H268A、H268Q、Q268A、N297A、A327Q、P329A、D270A、Q295A、V309L、A327S、L328F、A330S和P331S。
可用于降低ADCC的示例性组合取代是IgG1上的突变L234A/L235A、IgG1上的突变L234A/L235A/D265S、IgG2上的突变V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S、IgG4上的突变F234A/L235A、IgG4上的突变S228P/F234A/L235A、所有Ig同种型上的N297A、IgG2上的突变V234A/G237A、IgG1上的突变K214T/E233P/L234V/L235A/G236-缺失/A327G/P331A/D365E/L358M、IgG2上的突变H268Q/V309L/A330S/P331S、IgG1上的突变S267E/L328F、IgG1上的突变L234F/L235E/D265A、IgG1上的突变L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S、IgG4上的突变S228P/F234A/L235A/G237A/P238S、以及IgG4上的突变S228P/F234A/L235A/G236-缺失/G237A/P238S。还可使用杂合IgG2/4Fc域，例如具有来自IgG2的残基117-260和来自IgG4的残基261-447的Fc。
可用于降低CDC的示例性替代是K322A突变。
可被取代以增强本公开的分离的分子或分离的多特异性抗体与活化的FcγR的结合并且/或者增强Fc效应子功能的Fc位置包括位置236、239、243、256、290、292、298、300、305、312、326、330、332、333、334、345、360、339、378、396或430(残基根据EU索引进行编号)。可单独地或组合进行的示例性突变为G236A、S239D、F243L、T256A、K290A、R292P、S298A、Y300L、V305L、K326A、A330K、I332E、E333A、K334A、A339T和P396L。可用于增强ADCC或ADCP的示例性组合取代是S239D/I332E、S298A/E333A/K334A、F243L/R292P/Y300L、F243L/R292P/Y300L/P396L、F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L或G236A/S239D/I332E。可被取代以增强CDC的Fc位置包括位置267、268、324、326、333、345和430。可单独地或组合产生的示例性取代是S267E、F1268F、S324T、K326A、K326W、E333A、E345K、E345Q、E345R、E345Y、E430S、E430F和E430T。可用于增强CDC的示例性组合取代是K326A/E333A、K326W/E333A、H268F/S324T、S267E/H268F、S267E/S324T和S267E/H268F/S324T。
在一些实施方案中，FcγR是FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB或FcγRIII或者它们的任何组合。
可取代以调节半衰期(例如与FcRn的结合)的Fc位置包括位置250、252、253、254、256、257、307、376、380、428、434和435。可单独地或组合产生的示例性取代是突变T250Q、M252Y、I253A、S254T、T256E、P257I、T307A、D376V、E380A、M428L、H433K、N434S、N434A、N434H、N434F、H435A和H435R。可产生以增加半衰期的示例性单取代或组合取代是取代M428L/N434S、M252Y/S254T/T256E、T250Q/M428L、N434A和T307A/E380A/N434A。M252Y/S254T/T256E特别有用。可产生以减小半衰期的示例性单取代或组合取代是突变H435A、P257I/N434H、D376V/N434H、M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F、T308P/N434A和H435R。
本文所述的特定取代是当分别与SEQ ID NO:2315、2316和2317的野生型IgG1、野生型IgG2和野生型IgG4氨基酸序列比较时的取代。
可用于包含两个Fc区的分子中的示例性取代是：第一Fc区中的L235A_L235A_D265S_T350V_L351Y_F405A_Y407V和第二Fc区中的L235A_L235A_D265S_T350V_T366L_K392L_T394W；或第一Fc区中的L235A_L235A_D265S_T350V_T366L_K392L_T394W和第二Fc区中的L235A_L235A_D265S_T350V_L351Y_F405A_Y407V。
SEQ ID NO:2315(野生型IgG1)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:2316(野生型IgG2)
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDISVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:2317(野生型IgG4)
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
本公开的分子或多特异性抗体与FcγR或FcRn的结合可使用流式细胞术在工程化以表达每个受体的细胞上进行评估。在示例性结合测定中，将2×105个细胞/孔接种到96孔板中并在BSA染色缓冲液(BD Biosciences，San Jose，USA)中于4℃封闭30min。将细胞与测试分子在冰上在4℃下温育1.5小时。在用BSA染色缓冲液洗涤两次之后，将细胞与R-PE标记的抗人IgG二级抗体(Jackson Immunoresearch Laboratories)于4℃一起温育45分钟。将细胞在染色缓冲液中洗涤两次，然后重悬于150μL的含有1:200稀释的DRAQ7活/死染色剂的染色缓冲液(Cell Signaling Technology,Danvers,USA)中。分别使用B2和B4通道，通过MiltenyiMACSQuant流式细胞仪(美国奥本市的Miltenyi Biotec(Miltenyi Biotec,Auburn,USA))检测经染色细胞的PE和DRAQ7信号。活细胞根据DRAQ7排除法进行门控，并且测定所收集的至少10,000个活事件的几何平均荧光信号。使用FlowJo软件(Tree Star)进行分析。数据绘制为抗体浓度对数相对于平均荧光信号。
进行非线性回归分析。“抗体依赖性细胞的细胞毒性”、“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或(ADCC)是诱导细胞死亡的机制，该机制依赖于抗体包被靶细胞与具有裂解活性的效应细胞(诸如自然杀伤细胞(NK)、单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞)经由效应细胞上表达的Fcγ受体(FcγR)发生的相互作用。例如，NK细胞表达FcγRIIIa，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIIIa。可使用体外测定法评估抗体的ADCC活性，该体外测定法使用表达本公开的分子或多特异性抗体特异性结合的抗原的细胞和作为效应细胞的NK细胞。根据从裂解的细胞中释放的标记物(例如放射性底物、荧光染料或天然胞内蛋白)来检测细胞裂解。在示例性测定中，可以按1个靶细胞与4个效应细胞的比率使用靶细胞。将靶细胞用BATDA预标记并与效应细胞和测试抗体混合。将样本温育2小时，并且通过测量释放到上清液中的BATDA来测量细胞溶解率。使数据针对使用0.67％Triton X-100(Sigma Aldrich)的最大细胞毒性和通过在不存在任何抗体的情况下来自靶细胞的BATDA自发释放测定的最小对照标准化。
“抗体依赖性细胞吞噬作用”(ADCP)是指通过吞噬细胞(诸如巨噬细胞或树突状细胞)的内化作用消除抗体包被的靶细胞的机制。可通过使用单核细胞衍生的巨噬细胞作为效应细胞和表达本公开的分子或多特异性抗体特异性结合的抗原的细胞作为靶细胞来评估ADCP，这些靶细胞也被工程化以表达GFP或另一种标记的分子。在示例性测定中，效应细胞:靶细胞比率可为例如4:1。可在含或不含本发明抗体的情况下，将效应细胞与靶细胞一起温育4小时。在温育后，可使用细胞消化液(accutase)分离细胞。可使用偶联至荧光标记物的抗CD11b抗体和抗CD14抗体鉴定巨噬细胞，并且可使用标准方法基于CD11+ CD14+巨噬细胞中的GFP荧光％确定吞噬百分比。
“补体依赖性细胞毒性”(CDC)是指诱导细胞死亡的机制，其中靶结合抗体的Fc效应结构域结合并活化补体成分C1q，C1q继而活化补体级联，从而导致靶细胞死亡。补体的活化也可导致补体成分沉积在靶细胞表面上，这些补体成分通过结合白细胞上的补体受体(例如，CR3)来促进CDC。可例如通过以下方式测量细胞的CDC：将表达本公开的分子或多特异性抗体特异性结合的抗原的细胞以1×105个细胞/孔(50μL/孔)接种到RPMI-B(补充有1％BSA的RPMI)中，将50μL测试分子以0μg/mL至100μg/mL之间的最终浓度加入到孔中，将反应在室温下温育15min，将11μL的混合人血清加入到孔中，并且将反应在37℃下温育45min。可使用标准方法在FACS测定法中检测碘化丙啶染色细胞％作为溶解细胞百分比(％)。
本公开的Fc工程化分子或多特异性抗体可使用几种已知的测定和本文所述的那些来评估其功能性。可使用受体的可溶形式，诸如FcγRI、FcγRII、FcγRIII或FcRn受体，或者另选地可使用基于细胞的测定。
如在国际专利公布号WO2018/224951中所述，可使用如US9982013或Q311R、Q311K、T307P/L309Q、T307P/V309Q、T307P/L309Q/Q311R或T307P/V309Q/Q311R中所述的取代435R和/或436F调节蛋白A结合。通常以不对称方式工程化调节蛋白A结合的取代，以促进从中间产物或亲代产物中纯化期望的最终产物。
半衰期延长
除了掺入Fc区和向Fc中引入FcRn调节取代之外，还可采用各种另外的方法来调节本公开的分子的半衰期。可使用已知方法将本公开的分子聚乙二醇化、缀合至白蛋白、白蛋白结合蛋白转移及其片段或类似物，或XTEN多肽序列(国际专利公布号WO2010/091122)。
可缀合至本公开的分子的另外的半衰期延长部分包括例如聚乙二醇(PEG)分子，诸如PEG5000或PEG20,000；不同链长的脂肪酸和脂肪酸酯，例如月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、硬脂酸酯、花生酸酯、二十二烷酸酯、油酸酯、花生四烯酸、辛二酸、十四烷二酸、十八烷二酸、二十二烷二酸等、聚赖氨酸、辛烷、碳水化合物(右旋糖酐、纤维素、低聚糖或多糖)，以便获得所需特性。这些部分可与本公开的分子直接融合并且可通过标准的克隆和表达技术产生。可替代地，熟知的化学偶联方法可以用于将所述部分附接到本公开的结合hK2的重组产生的抗原结合结构域。
可例如通过将半胱氨酸残基并入到本公开的抗原结合结构域的C末端或将半胱氨酸工程化到背离抗原结合位点的残基位置中并且使用熟知的方法将聚乙二醇基团附接到半胱氨酸上，将聚乙二醇部分缀合至本公开的抗原结合结构域上。
糖工程
本公开的分离的分子或分离的多特异性抗体可被糖工程化以用于例如促进制造或提供另外的功能的目的。这可例如通过删除或引入N-糖基化和/或O-糖基化位点来实现。含有Fc区的分子或分离的多特异性抗体可通过N297A或N297Q取代转化为非糖基(aglycosyl)变体。非糖基Fc变体可在更均匀的批次方面提供改善的可制造性，并且还表现出降低的FcγR结合，并且因此降低了Fc介导的效应子功能。
此外，本公开的分离的分子或分离的多特异性抗体也可利用导致具有减少的岩藻糖基残基量或增加的二等分GlcNac结构的分子的条件来表达。这种改变的糖基化模式已被证明可增强ADCC。这些碳水化合物修饰可通过例如在具有改变的糖基化机制的细胞中表达本公开的分离的分子或分离的多特异性抗体来实现。本领域已经描述了具有改变的糖基化机制的细胞并且可用作宿主细胞，在其中表达本公开的分子从而产生具有改变的糖基化的分子。例如，EP1,176,195描述了具有功能破坏的FUT8基因的细胞系，该基因编码岩藻糖基转移酶，使得在这种细胞系中表达的分子表现出低岩藻糖基化。PCT公布号WO03/03583描述了变体CHO细胞系Lecl3细胞，其将岩藻糖附着到Asn(297)-连接的碳水化合物上的能力降低，也导致在该宿主细胞中表达的分子的低岩藻糖基化(另参见Shields等人，2002年，J.Biol.Chem.，第277卷：第26733-26740页)。Umana等人的PCT公布号WO99/54342描述了经工程化以表达糖蛋白修饰糖基转移酶(例如，β(1,4)-N乙酰氨基葡萄糖基转移酶III(GnTIII))的细胞系，使得在工程化细胞系中表达的分子表现出增加的二等分GlcNac结构，这导致分子的ADCC活性增加(另参见Umana等人，Nat.Biotech.，第17卷：第176-180页，1999年)。另外，通过控制培养物的渗透压(Konno等人，Cytotechnology，第64卷：第249-265页，2012年)，应用变体CHO系EB66作为宿主细胞系(Olivier等人，MAbs，第2卷第4期：第405-415页，2010年，PMID：20562582)，应用大鼠杂交瘤细胞系YB2/0作为宿主细胞系(Shinkawa等人，J.Biol.Chem.，第278卷：第3466-3473页，2003年)，引入特异性针对1,6-岩藻糖基转移酶(FUT8)基因的小干扰RNA(Mori等人，Biotechnol.Bioeng.，第88卷：第901-908页，2004年)，或共表达β-1,4-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶III和高尔基体α-甘露糖苷酶II或强效α-甘露糖苷酶I抑制剂几夫碱(Ferrara等人，J.Biol.Chem.，第281卷：第5032-5036页，2006年；Ferrara等人，Biotechnol.Bioeng.，第93卷：第851-861页，2006年；Xhou等人，Biotechnol.Bioeng.，第99卷：第652-665页，2008年)，可产生具有双分枝复合物型Fc低聚糖的相对较高去岩藻糖基化分子。
TCR复合物和CD8的共接合
本公开的分离的分子或多特异性抗体以仅在TCR复合物和CD8共接合时导致CD8+CTL活化的方式产生。通过选择掺入分子或多特异性抗体的足够低亲和力的CD8和TCR复合物抗原结合结构域来控制共接合和随后的CD8+ CTL细胞活化。使用低亲和力结合结构域，在仅存在低亲和力CD8结合结构域或低亲和力TCR复合物结合结构域的分子中不会发生CD8+ CTL的活化。如实施例2所示，该概念在本文中得到成功证明。掺入低亲和力CD3结合结构域而没有CD8结合结构域的分子不能介导肿瘤细胞死亡或T细胞活化，然而，将CD8结合结构域掺入这些分子中导致强烈的肿瘤细胞死亡和T细胞活化。相反，在分子中不存在CD8结合结构域的情况下，掺入高亲和力CD3结合结构域的分子能够介导肿瘤细胞杀伤。
可掺入本公开的分子或多特异性抗体中的特异性结合CD8的抗原结合结构域和特异性结合TCR复合物的抗原结合结构域的亲和力，对于结合TCR复合物的抗原结合结构域而言，可在约50nM或更高的范围内，并且对于结合CD8的抗原结合结构域而言，可在约0.5nM或更高的范围内。然而，也可使用更高亲和力的抗原结合结构域，只要它们不单独活化T细胞。
可使用已知方法测量结合CD8或TCR复合物的抗原结合结构域或包含特异性结合CD8或TCR复合物的抗原结合结构域的分子的亲和力。可以使用Biacore 8K SPR测量结合。在示例性方法中，Biacore 8K SPR测定形式是使用高密度抗人Fc表面捕获测试分子(例如，抗原结合结构域或包含抗原结合结构域的分子)，然后使用单循环动力学方法注射抗原浓度滴定。将山羊抗人Fc IgG(Jackson Immunoresearch，目录号109-005-098)经由氨基偶联在10mM醋酸盐缓冲液(pH 4.5)中以30μg/mL直接固定在流动池1和2上，在HBSP(GE)缓冲液中以30μL/min的流速直接固定在CM5传感器芯片(GE)上。将测试分子在流通池2上以0.5μg/mL(约200RU至300RU)捕获在抗人Fc IgG表面上。然后将运行缓冲液更改为HBSP+100μg/mLBSA。使用单循环动力学方法，从低浓度至高浓度注射浓度为30nM的抗原的3倍稀释系列。在最后一次或最高浓度注射后30分钟时监测解离速率，然后使用0.8％磷酸(Bio-Rad)将表面再生。还完成了捕获相同测试分子并使用相同样本运行条件的缓冲液空白运行。通过从响应数据中减去两组参考数据来处理原始数据：1)从样本流通池2中减去参考流通池1，以及2)从实验运行中减去缓冲液空白运行。将每种测试分子在所有浓度下的处理数据全局拟合到1:1简单Langmuir结合模型中，以提取动力学(kon，koff)和亲和力(KD)常数的估计值。
可使用本文所述的方法来确定特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的第三抗原结合结构域的亲和力。第三抗原结合结构域的亲和力范围可以很大，并且通常可以是约1×10-8或更小。
可评估分子或多特异性抗体对T细胞活化的作用，例如在测定中评估T细胞增殖，其中使用例如EasySepTM人T细胞富集试剂盒从健康的人供体PBMC中分离人Pan T细胞，以1:1的效应细胞:靶细胞比率(10,000个T细胞:10,000个靶细胞)在从500ng/mL开始的不同测试分子浓度下培养分离的T细胞，进行3倍系列稀释。合适的靶细胞是例如H929细胞。在共培养之前，用CellTraceTM Violet(CTV)细胞增殖染料试剂盒(ThermoFisher)标记T细胞。在72小时后，采集样本，用抗CD3和抗CD8抗体标记并分析CTV染料稀释度。对细胞进行FSC/SSC、活细胞和CD3+CD8+或CD3+CD8-细胞门控。另选地，CD25可以用作T细胞活化的替代物。
与细胞毒素剂、药物、可检测标签等的缀合物
本公开的分离的分子或多特异性分子可与细胞毒性剂、治疗剂、可检测标记等缀合。这些分子在本文中称为免疫缀合物。包含本公开的分离的分子或多特异性分子的免疫缀合物可用于检测、递送有效载荷或杀伤本公开的分子或多特异性分子结合的不期望的细胞。另选地，包含本公开的分离的分子或多特异性分子的免疫缀合物可用于在本公开的分子或多特异性分子不包含结合由不期望的细胞表达的抗原的第三抗原结合结构域(例如双特异性CD3×CD8分子)的情况下检测、递送有效载荷或杀伤CD8+ CTL。
在一些实施方案中，免疫缀合物包含可检测标签。
在一些实施方案中，免疫缀合物包含细胞毒素剂。
在一些实施方案中，免疫缀合物包含治疗剂。
可检测标签包括可经由光谱、光化学、生物化学、免疫化学或化学工具可视化的组合物。可检测标签还可包括细胞毒素剂，细胞毒素剂可包括可检测标签。
示例性的可检测标签包括放射性同位素、磁珠、金属珠、胶体粒子、荧光染料、电子高密度试剂、酶(例如，如ELISA中常用的)、生物素、地高辛、半抗原、发光分子、化学发光分子、荧光染料、荧光团、荧光淬灭剂、有色分子、放射性同位素、闪烁体、抗生物素蛋白、链霉抗生物素蛋白、蛋白质A、蛋白质G、抗体或其片段、多组氨酸、Ni2+、Flag标签、myc标签、重金属、酶、碱性磷酸酶、过氧化物酶、荧光素酶、电子供体/受体、吖啶酯和比色底物。
可检测标签可自发地发出信号，例如当可检测标签为放射性同位素时。在其他情况下，可检测标签由于受到外场的刺激而发出信号。
示例性放射性同位素可以是发出γ、发出Auger、发出β、发出α或发出正电子的放射性同位素。示例性放射性同位素包括3H、11C、13C、15N、18F、19F、55Co、57Co、60Co、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、68Ga、72As、75Br、86Y、89Zr、90Sr、94mTc、99mTc、115In、1231、1241、125I、1311、211At、212Bi、213Bi、223Ra、226Ra、225Ac和227Ac。
示例性金属原子为原子序数大于20的金属，诸如钙原子、钪原子、钛原子、钒原子、铬原子、锰原子、铁原子、钴原子、镍原子、铜原子、锌原子、镓原子、锗原子、砷原子、硒原子、溴原子、氪原子、铷原子、锶原子、钇原子、锆原子、铌原子、钼原子、锝原子、钌原子、铑原子、钯原子、银原子、镉原子、铟原子、锡原子、锑原子、碲原子、碘原子、氙原子、铯原子、钡原子、镧原子、铪原子、钽原子、钨原子、铼原子、锇原子、铱原子、铂原子、金原子、汞原子、铊原子、铅原子、铋原子、钫原子、镭原子、锕原子、铈原子、镨原子、钕原子、钷原子、钐原子、铕原子、钆原子、铽原子、镝原子、钬原子、铒原子、铥原子、镱原子、镥原子、钍原子、镤原子、铀原子、镎原子、钚原子、镅原子、锔原子、锫原子、锎原子、锿原子、镄原子、钔原子、锘原子或铹原子。
在一些实施方案中，金属原子可以是原子序数大于二十的碱土金属。在一些实施方案中，金属原子可以是镧系元素。在一些实施方案中，金属原子可以是锕系元素。在一些实施方案中，金属原子可以是过渡金属。在一些实施方案中，金属原子可以是贫金属。在一些实施方案中，金属原子可以是金原子、铋原子、钽原子和钆原子。在一些实施方案中，金属原子可以是原子序数为53(即碘)至83(即铋)的金属。
在一些实施方案中，金属原子可以是适用于磁共振成像的原子。
金属原子可为+1、+2或+3氧化态形式的金属离子，诸如Ba2+、Bi3+、Cs+、Ca2+、Cr2+、Cr3+、Cr6+、Co2+、Co3+、Cu+、Cu2+、Cu3+、Ga3+、Gd3+、Au+、Au3+、Fe2+、Fe3+、F3+、Pb2+、Mn2+、Mn3+、Mn4+、Mn7+、Hg2+、Ni2+、Ni3+、Ag+、Sr2+、Sn2+、Sn4+和Zn2+。金属原子可包括金属氧化物，诸如氧化铁、氧化锰或氧化钆。
合适的染料包括任何可商购染料，诸如例如5(6)-羧基荧光素、IRDye680RD马来酰亚胺或IRDye 800CW、钌多吡啶染料等。
合适的荧光团是异硫氰酸荧光素(FITC)、氨基硫脲荧光素、罗丹明、德克萨斯红、CyDyes(例如Cy3、Cy5、Cy5.5)、Alexa Fluors(例如Alexa488、Alexa555、Alexa594；Alexa647)、近红外(NIR)(700nm-900nm)荧光染料、以及碳菁和氨基苯乙烯基染料。
包含可检测标签的免疫缀合物可用作成像剂。
在一些实施方案中，细胞毒素剂是化疗剂、药物、生长抑制剂、毒素(例如，细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素或其片段)或放射性同位素(即，放射性缀合物)。
在一些实施方案中，细胞毒素剂是道诺霉素、阿霉素、甲氨蝶呤、长春地辛、细菌毒素(诸如，白喉毒素)、蓖麻毒素、格尔德霉素、美登木素生物碱或卡里奇霉素。细胞毒素剂可通过包括微管蛋白结合、DNA结合或拓扑异构酶抑制在内的机制引发其细胞毒性和细胞抑制效应。
在一些实施方案中，细胞毒素剂是酶促活性毒素，诸如白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))、蓖麻毒素A链、相思豆毒素A链、蒴莲根毒素A链、α-八叠球菌素、油桐(Aleurites fordii)蛋白质、石竹素蛋白质、美洲商陆(Phytolaca americana)蛋白质(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜(momordicacharantia)抑制剂、麻疯树毒素、巴豆毒素、肥阜草(sapaonaria officinalis)抑制剂、白树毒素、迈托毒素、局限曲霉素、酚霉素、伊诺霉素和单端孢霉烯族化合物。
在一些实施方案中，细胞毒素剂是放射性核素，诸如212Bi、131I、131In、90Y和186Re。
在一些实施方案中，细胞毒素剂是多拉司他汀或多拉司他汀肽类似物和衍生物、奥瑞司他汀或单甲基奥瑞司他汀苯丙氨酸。示例性分子在美国专利号5,635,483和5,780,588中公开。多拉司他汀和奥瑞司他汀已被证实可干扰微管动力学、GTP水解以及细胞核和细胞***(Woyke等人，2001年，Antimicrob Agents and Chemother.，第45卷第12期：第3580-3584页)，并且具有抗癌和抗真菌活性。多拉司他汀或奥瑞司他汀药物部分可通过肽药物部分的N(氨基)末端或C(羧基)末端(WO02/088172)或经由工程化到抗体中的任何半胱氨酸附接到本发明的抗体。
免疫缀合物可使用已知的方法制备。
在一些实施方案中，可检测标签与螯合剂复合。
可检测标签、细胞毒素剂或治疗剂可直接或经由接头间接连接到多肽、异源多肽或者结合多肽或异源多肽的蛋白质类分子。合适的接头是本领域已知的，包括例如辅基、非酚类接头(N-琥珀酰亚胺基-苯甲酸酯的衍生物；十二硼酸酯)、大环螯合剂和无环螯合剂两者的螯合部分，诸如1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)的衍生物、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)的衍生物、S-2-(4-异硫氰酸基苄基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)的衍生物和1,4,8,11-四氮杂环十二烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)的衍生物、N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫醇)丙酸酯(SPDP)、亚氨基噻吩(IT)、亚胺酸酯的双官能衍生物(诸如己二亚胺酸二甲酯HCl)、活性酯(诸如双琥珀酰亚胺辛二酸酯)、醛(诸如戊二醛)、双叠氮基化合物(诸如双(对叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(诸如双-(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(诸如甲苯2,6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(诸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)以及其他螯合部分。合适的肽接头是公知的。
试剂盒
本公开还提供了包含本公开的一种或多种分离的分子或分离的多特异性抗体的试剂盒。试剂盒可用于治疗用途并用作诊断试剂盒。
在一些实施方案中，试剂盒包含本公开的分离的分子或分离的多特异性抗体以及用于检测分离的分子或分离的多特异性抗体的试剂。试剂盒可包含一个或多个其它元件，包含：使用说明；其他试剂，例如标记、治疗剂、或者可用于使抗体与标记或治疗剂螯合或以其他方式偶联的药剂、或辐射防护组合物；用于制备施用的分离的分子或分离的多特异性抗体的装置或其他材料；药学上可接受的载剂；以及向受试者施用的装置或其它材料。
药物组合物
本公开还提供了包含本公开的分离的分子或分离的多特异性抗体和药学上可接受的载体的药物组合物。对于治疗性用途，本公开的分离的分子或分离的多特异性抗体可制备成药物组合物，这些药物组合物含有有效量的本公开的分离的分子或分离的多特异性抗体作为药学上可接受的载体中的活性成分。“载剂”是指本发明抗体与之一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类媒介物可以是液体，诸如水和油，包括来源于石油、动物、植物的油或合成的那些油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。例如，可使用0.4％盐水和0.3％甘氨酸。这些溶液是无菌的，并且通常不含颗粒物。它们可通过常规的公知灭菌技术(例如过滤)进行灭菌。组合物可根据需要含有药学可接受的辅助物质，以接近生理条件，例如pH调节剂和缓冲剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂等。在此类药物制剂中本发明的抗体的浓度可从按重量计小于约0.5％，通常到至少约1％到多达15％或20％改变，且可根据所选择的施用方式，主要基于所需剂量、流体体积、粘度等进行选择。包含其他人蛋白(例如，人血清白蛋白)在内的合适的溶媒和制剂在例如“Remington:The Science andPractice of Pharmacy”，第21版，Troy,D.B.编辑，Lipincott Williams and Wilkins，Philadelphia，PA，2006年，第5部分，“Pharmaceutical Manufacturing”，第691-1092页(特别参见第958-989页)中有所描述。
方法和用途
本公开的分离的分子和多特异性抗体在治疗或研究环境中具有广泛的适用性，作为治疗剂、诊断剂、研究工具、成像剂和捕获剂。本公开的分离的分子和多特异性抗体通过提供CD8+ CTL的选择性活化或募集而提供了对现有技术的改善，并因此预期提供具有更宽治疗指数的更安全和有效的治疗。本公开的分离的分子和多特异性抗体可用于治疗任何期望耗尽或减少大量不期望的细胞的疾病。本公开的分离的分子和多特异性抗体可具有治疗没有大量幼稚库的患者的潜力，诸如老年患者或免疫***受损的任何患者。
本公开提供了将CD8+ CTL靶向受试者的不期望的细胞的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在TCR复合物和CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了将CD8+ CTL靶向受试者的不期望的细胞的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域、能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了将CD8+ CTL靶向受试者的不期望的细胞的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL、CL结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了将CD8+ CTL靶向受试者的不期望的细胞的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域、CH3结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了治疗受试者的癌症的方法，该方法包括：向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在TCR复合物和CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域、能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL、CL结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域、CH3结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了针对受试者中不期望的细胞增强CD8+ CTL应答的方法，该方法包括：向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在TCR复合物和CD8共接合时选择性活化或募集CD8+CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了针对受试者中不期望的细胞增强CD8+ CTL应答的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域、能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了针对受试者中不期望的细胞增强CD8+ CTL应答的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL、CL结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了针对受试者中不期望的细胞增强CD8+ CTL应答的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域、CH3结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了针对受试者的癌症增强CD8+ CTL应答的方法，该方法包括：向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在TCR复合物和CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了针对受试者的癌症增强CD8+ CTL应答的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域、能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了针对受试者的癌症增强CD8+ CTL应答的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL、CL结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了针对受试者的癌症增强CD8+ C TL应答的方法，该方法包括向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域、CH3结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了向有需要的受试者提供改善的T细胞重定向疗法的方法，该方法包括：向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在TCR复合物和CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了向有需要的受试者提供改善的T细胞重定向疗法的方法，该方法包括：向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域、能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了向有需要的受试者提供改善的T细胞重定向疗法的方法，该方法包括：向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL、CL结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了向有需要的受试者提供改善的T细胞重定向疗法的方法，该方法包括：向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域、CH3结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了针对不期望的细胞选择性活化或募集CD8+ CTL的方法，该方法包括：使淋巴细胞群体与分离的分子接触，该分离的分子包含：第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在TCR复合物和CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了针对不期望的细胞选择性活化或募集CD8+ CTL的方法，该方法包括：使淋巴细胞群体与分离的分子接触，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域、能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了针对不期望的细胞选择性活化或募集CD8+ CTL的方法，该方法包括：使淋巴细胞群体与分离的分子接触，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL、CL结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
本公开还提供了针对不期望的细胞选择性活化或募集CD8+ CTL的方法，该方法包括：使淋巴细胞群体与分离的分子接触，该分离的分子包含第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域、CH3结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段，其中该分离的分子在TCR复合物与CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在一些实施方案中，CD8+ CTL的选择性活化或募集包括CD8+ CTL的体外选择性活化或募集。
在一些实施方案中，CD8+ CTL的选择性活化或募集包括CD8+ CTL的离体选择性活化或募集。
在一些实施方案中，CD8+ CTL的选择性活化或募集包括CD8+ CTL的体内选择性活化或募集。
本公开还提供了针对不期望的细胞选择性活化或募集CD8+ CTL的方法，该方法包括：向受试者施用分离的分子，该分离的分子包含第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域和第三抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，并且第三抗原结合结构域特异性结合由不期望的细胞表达的抗原，其中该分离的分子在TCR复合物和CD8共接合时选择性活化或募集CD8+ CTL，并且在不存在TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+ CTL。
在一些实施方案中，第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物，其中亲和力导致仅在TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+CTL。
在一些实施方案中，第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域或第三抗原结合结构域包含scFv、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、Fv、结构域抗体(dAb)、VHH、VH、LV、非抗体支架或它们的片段。
在一些实施方案中，第一抗原结合结构域包含Fab。在一些实施方案中，第二抗原结合结构域包含scFv。在一些实施方案中，第三抗原结合结构域包含scFv。
在一些实施方案中，该分离的分子包含：第一多肽，该第一多肽从N末端到C末端包含：包含scFv的第二抗原结合结构域、能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽，该第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；和第三多肽，该第三多肽从N末端到C末端包含：包含scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段。
在一些实施方案中，该分离的分子包含：第一多肽，该第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽，该第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL、CL结构域和包含scFv的第二抗原结合结构域；和第三多肽，该第三多肽从N末端到C末端包含：包含scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段。
在一些实施方案中，该分离的分子包含：第一多肽，该第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域、CH3结构域和包含scFv的第二抗原结合结构域；第二多肽，该第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；和第三多肽，该第三多肽从N末端到C末端包含：包含scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段。
在一些实施方案中，包含Fab的第一抗原结合结构域、包含scFv的第二抗原结合结构域或包含scFv的第三抗原结合结构域经由接头与Fc或Fc的片段、能够特异性结合CD8的VH、CL结构域或CH3结构域缀合。
在一些实施方案中，接头包含SEQ ID NO:2183-2290的多肽。
在一些实施方案中，Fc的片段包含CH2结构域和CH3结构域。
在一些实施方案中，当与野生型CH3结构域相比时，CH3结构域包含一个或多个取代。
在一些实施方案中，该一个或多个取代包括T350V、L351Y、F405A、Y407V、T366Y、T366W、F405W、T394W、T394S、Y407T、Y407A、T366S/L368A/Y407V、L351Y/F405A/Y407V、T366I/K392M/T394W、F405A/Y407V、T366L/K392M/T394W、L351Y/Y407A、T366A/K409F、L351Y/Y407A、T366V/K409F、T366A/K409F、T350V/L351Y/F405A/Y407V或T350V/T366L/K392L/T394W，其中残基编号根据EU索引。
在一些实施方案中，包含Fab的第一抗原结合结构域、包含scFv的第二抗原结合结构域或包含scFv的第三抗原结合结构域经由接头与Fc或Fc的片段、能够特异性结合CD8的VH、CL结构域或CH3结构域缀合。
在一些实施方案中，接头包含SEQ ID NO:2183-2290的多肽。
在一些实施方案中，第一多肽包含CH3结构域，当与野生型CH3结构域相比时，该CH3结构域包含促进第一多肽与第三多肽的异源二聚化的一个或多个取代；第三多肽包含CH3结构域，当与野生型CH3结构域相比时，该CH3结构域包含促进第三多肽与第一多肽的异源二聚化的一个或多个取代；或者第一多肽包含CH3结构域，当与野生型CH3相比时，该CH3结构域包含促进第一多肽与第三多肽的异源二聚化的一个或多个取代，并且第三多肽包含CH3结构域，当与野生型CH3相比时，该CH3结构域包含促进第三多肽与第一多肽的异源二聚化的一个或多个取代。
在一些实施方案中，该一个或多个取代包括T350V、L351Y、F405A、Y407V、T366Y、T366W、F405W、T394W、T394S、Y407T、Y407A、T366S/L368A/Y407V、L351Y/F405A/Y407V、T366I/K392M/T394W、F405A/Y407V、T366L/K392M/T394W、L351Y/Y407A、T366A/K409F、L351Y/Y407A、T366V/K409F、T366A/K409F、T350V/L351Y/F405A/Y407V或T350V/T366L/K392L/T394W，其中残基编号根据EU索引。
在一些实施方案中，Fc、CH2结构域或CH3结构域是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
在一些实施方案中，第二抗原结合结构域特异性结合CD3、TCRα链、TCRβ链、TCRγ链或TCRδ链或者它们的任何组合。
在一些实施方案中，TCRβ链包含TCRVB17。
在一些实施方案中，CD3包括CD3ε、CD3γ、CD3δ或CD3ζ。
在一些实施方案中，特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3。
在一些实施方案中，特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2297的VH和SEQ ID NO:2298的VL。
在一些实施方案中，第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ IDNO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3。
在一些实施方案中，第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2313的VH和SEQ ID NO:2314的VL。
在一些实施方案中，不期望的细胞是病原性细胞。
在一些实施方案中，不期望的细胞是癌细胞、感染细胞、病毒感染细胞、细菌感染细胞、免疫细胞、发炎细胞、受损细胞、外来细胞、凋亡细胞、发育异常细胞、免疫原性细胞、化生细胞或突变细胞或者它们的任何组合。
在一些实施方案中，受试者患有癌症、病毒感染或免疫介导的疾病。
在一些实施方案中，癌症是血液恶性肿瘤或实体瘤。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤包括急性淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、间变性大细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、树突细胞肿瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、白血病、B细胞白血病、T细胞白血病、轻链淀粉样变性、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、意义未明的单克隆丙种球蛋白病、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、非霍奇金淋巴瘤、浆细胞白血病、前体B细胞淋巴母细胞白血病、郁积型多发性骨髓瘤或Waldenstrom巨球蛋白血症或它们的任何组合。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤包括B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤包括T细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤包括NK细胞恶性肿瘤。
示例性B细胞非霍奇金淋巴瘤是淋巴瘤样肉芽肿病、原发性渗出性淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、重链病(包括γ重链病、μ重链病和α重链病)、免疫抑制剂治疗所诱导的淋巴瘤(诸如环孢菌素诱导的淋巴瘤和氨甲蝶呤诱导的淋巴瘤)。
在一些实施方案中，实体瘤包括腺癌、***癌、基底细胞瘤、胆道癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、与感染相关的癌、肾上腺癌、内分泌***癌、头颈癌、甲状旁腺癌、***癌、甲状腺癌、尿道癌、***、乳腺瘤、输卵管瘤、肝瘤、肺瘤、***瘤、肾盂瘤、***瘤、外阴瘤、绒毛膜癌、透明细胞瘤、结肠癌、结肠瘤、结直肠癌、***癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、环境诱发的癌、胃癌、胃肠癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、上皮癌、食道癌、眼癌、喉癌、肝癌、肝细胞瘤、激素难治性***癌、卡波西肉瘤、肾癌、肺癌、胃食道癌、黑色素瘤、间皮瘤、默克尔细胞癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、直肠癌、肾细胞瘤、成视网膜细胞瘤横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、软组织肉瘤、儿童实体瘤、脊柱肿瘤、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、尿路上皮瘤或肉瘤或它们的任何组合。
在一些实施方案中，癌症是复发性癌症。在一些实施方案中，癌症是难治性癌症。在一些实施方案中，受试者是治疗初治型的。
在一些实施方案中，病毒感染是感染了腺病毒、虫媒病毒脑炎病毒、冠状病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒(CMV)、登革热病毒、艾柯病毒、爱泼斯坦巴尔病毒、黄病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、疱疹病毒、HTLV病毒、流感病毒、JC病毒、麻疹病毒、软疣病毒、腮腺炎病毒、***瘤病毒、细小病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、呼吸道合胞体病毒、鼻病毒、轮状病毒、风疹病毒或牛痘病毒、细菌、病毒、真菌、原生动物、寄生虫或朊病毒或者它们的任何组合。
在一些实施方案中，免疫介导的疾病是自身免疫性疾病或炎性疾病。在一些实施方案中，自身免疫疾病包括***性红斑狼疮(SLE)、强直性脊柱炎、美洲锥虫病、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、皮肌炎、1型糖尿病、子宫内膜异位症、古德帕斯彻综合征、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本氏病、化脓性汗腺炎、川崎病、IgA肾病、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、混合性***病、硬斑病、多发性硬化症、重症肌无力、发作性睡病、神经肌强直、寻常性天疱疮、恶性贫血、银屑病、银屑病关节炎、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、复发性多软骨炎、类风湿性关节炎(RA)、结节病、精神***症、硬皮病、干燥综合征、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、血管炎、白癜风、韦格纳肉芽肿、IgG4相关疾病、抗合成酶综合征和与免疫缺陷相关的自身免疫包括慢性可变性免疫缺陷、维斯科特-奥尔德里奇综合征、古德综合征、IgA缺乏症、高IgM综合征和补体疾病。在一些实施方案中，受试者患有或可能发展为同种异体移植排斥。
在一些实施方案中，受试者患有自身抗体相关病状。在一些实施方案中，自身抗体相关病症包括血清反应阳性RA、SLE、心肌梗塞后综合征、亚急性细菌性心内膜炎、抗肾小球基底膜性肾炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、斑秃、大疱性类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、疱疹样皮炎、妊娠期类天疱疮、寻常型天疱疮、***性硬皮病、爱迪生病、2型自身免疫性多内分泌综合征、自身免疫性胰腺炎、1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、格雷夫斯病、干燥综合征、乳糜泻、抗磷脂综合征、自身免疫性血小板减少性紫癜、冷凝集素病、恶性贫血、血小板减少症、成人斯蒂尔病、CREST综合征、药物性狼疮、附着点炎相关性关节炎、幼年性关节炎、混合性***病、复发性风湿病、Parry Romberg综合征、风湿热、未分化***病、皮肌炎、重症肌无力、神经性肌强直、副肿瘤性小脑变性、多发性肌炎、Bickerstaff脑炎、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、格林-巴利综合征、桥本脑病、Lambert-Eaton肌无力综合征、多发性硬化症、进行性炎症性神经病、僵人综合征、自身免疫性葡萄膜炎、视神经脊髓炎、交感性眼炎、梅尼埃病、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、Churg-Strauss综合征、Henoch-Schonlein紫癜、显微镜下多血管炎、荨麻疹性血管炎和血管炎。自身抗体相关自身免疫状况的示例包括胃炎和POEMS综合征。自身抗体相关(非自身免疫性)疾病的示例包括无丙种球蛋白血症、肌萎缩性侧索硬化症、Castleman病、皮肤白细胞破碎性血管炎、湿疹、嗜酸性肠胃炎、胎儿成红细胞增多症、进行性骨化性纤维发育不良、低丙种球蛋白血症、特发性肺纤维化、IgA肾病、Majeed综合征、发作性睡病、拉斯穆森脑炎、脊柱关节病或斯威特综合征。
在一些实施方案中，由不期望的细胞表达的抗原包括间皮素、甲胎蛋白(ALP)、BAGE、BCR-ABL、β-连环蛋白、β-HCG、BrE3-抗原、BCA225、BCMA、BTAA、CA125、CA195、CA242、CA-50、CAM43、CAMEL、CAP-1、碳酸酐酶Ⅸ、CA19-9、CA72-4、CAM 17.1、CASP-8、CCCL19、CCCL21、CD1、CD1a、CD2、CD4、CD5、CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD46、CD47、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD66a-e、CD67、CD68、CD70、CD70L、CD74、CD79a、CD79b、CD80、CD83、CD95、CD123、CD126、CD132、CD133、CD138、CD147、CD154、CDC27、CDK4、CDK4m、CDKN2A、CO-029、CTLA4、CXCR4、CXCR7、CXCL12、HIF-1a、结肠特异性抗原-p(CSAp)、CEACAM5、CEACAM6、c-Met、DAM、E2A-PRL、EGFR、EGFRvIII、EGP-1、EGP-2、ELF2-M、Ep-CAM、FGF、FGF-5、Flt-1、Flt-3、叶酸受体、G250抗原、Ga733VEpCAM、GAGE、gplOO、GRO-b、H4-RET、HLA-DR、HM1.24、人绒毛膜***(HCG)HER2、HER3、HMGB-1、HIF-1、HSP70-2M、HST-2、HTgp-175、la、IGF-1R、IFN-g、IFN-a、IFN-b、IFN-1、IL-4R、IL-6R、IL-13R、IL-15R、IL-17R、IL-18R、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15、IL-17、IL-18、IL-23、IL-25、***-1(IGF-1)、KC4-抗原、KLK2、KSA、KS-1-抗原、KS1-4、LAGE-1a、Le-Y、LDR/FUT、M344、MA-50、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、MAGE、MAGE-1、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、MART-1、MART-2、TRAG-3、MCP-1、MIP-1A、MIP-1B、MIF、MG7-Ag、MOV18、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5ac、MUC13、MUC16、MUM-1/2、MUM-3、MYL-RAR、NB/70K、Nm23Hl、NuMA、NCA66、NCA95、NCA90、NY-ESO-1、pl5、pl6、pl85erbB2、pl80erbB3、PAM4抗原、胰腺癌粘蛋白、PD-1、PD-L1、PD-L2、PI5、胎盘生长因子、p53、PLAGL2、Pmell7***酸性磷酸酶、PSA、PRAME、PSMA、P1GF、ILGF、ILGF-1R、IL-6、IL-25、RCAS1、RS5、RAGE、RANTES、Ras、T101、SAGE、S100、SLAMF7、生存素、生存素-2B、SDDCAG16、TA-90\Mac2结合蛋白、TAAL6、TAC、TAG-72、TLP、腱生蛋白、TMEFF2、TRAIL受体、TRP-1、TRP-2、TSP-180、VEGFR、ED-B纤连蛋白、WT-1、l7-1A-抗原、C3、C3a、C3b、C5a、C5、bcl-2、K-ras、肿瘤新抗原、与癌症有关的病毒抗原、FcγRIIB、IL-12β2R、CD28、CD56、CD11c、CD66b、CD41、CD61、CD62、CD235a、CD146、CD326或CD203c或者它们的任何组合。
在一些实施方案中，由不期望的细胞表达的抗原是BCMA。在一些实施方案中，由不期望的细胞表达的抗原是PSMA。
在一些实施方案中，分离的分子是抗体或非抗体分子。
在一些实施方案中，抗体包含第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域。
本文公开的包含特异性结合BCMA的抗原结合结构域的分离的分子和多特异性分子可用于治疗多发性骨髓瘤(MM)。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤是新诊断的多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤是高危多发性骨髓瘤。已知患有高危多发性骨髓瘤的受试者早期复发并且预后和结果不佳。如果受试者患有以下细胞遗传学异常中的一种或多种，则可将受试者分类为具有高危多发性骨髓瘤：t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)、del17p、1qAmp、t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)、t(4；14)(p16；q32)和del17p、t(14；16)(q32；q23)和del17p、或t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p。
在一些实施方案中，患有高危多发性骨髓瘤的受试者具有一种或多种染色体异常，该一种或多种染色体异常包括：t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)、del17p、1qAmp、t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)、t(4；14)(p16；q32)和del17p、t(14；16)(q32；q23)和del17p；或t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p，或它们的任何组合。
可以使用各种定性和/或定量的方法来确定疾病的复发或难治性质。可能相关联的症状为例如患者的健康状况下降或平稳、或与实体瘤相关联的各种症状的重建或恶化、和/或体内癌细胞从一个部位扩散到其他器官、组织或细胞。
细胞遗传学异常可例如通过荧光原位杂交(FISH)来检测。在两种染色体易位中，癌基因易位到染色体14q32上的IgH区，从而导致这些基因失调。t(4；14)(p16；q32)涉及成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)和含多发性骨髓瘤SET结构域蛋白(MMSET)(也称为WHSC1/NSD2)的易位，并且t(14；16)(q32；q23)涉及MAF转录因子C-MAF的易位。17p缺失(del17p)涉及p53基因座的丢失。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤对于用抗CD38抗体、来那度胺、硼替佐米、泊马度胺、卡非佐米、埃罗妥珠单抗、艾莎佐米、美法仑或沙利度胺或它们的任何组合进行的治疗具有复发性或难治性。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤对于用抗CD38抗体进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，多发性骨髓瘤对于用来那度胺进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，多发性骨髓瘤对于用硼替佐米进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，多发性骨髓瘤对于用泊马度胺进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，多发性骨髓瘤对于用卡非佐米进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，多发性骨髓瘤对于用埃罗妥珠单抗进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，多发性骨髓瘤对于用艾莎佐米进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，多发性骨髓瘤对于用美法仑进行的治疗具有复发性或难治性。在一些实施方案中，多发性骨髓瘤对于用沙利度胺进行的治疗具有复发性或难治性。
本文公开的包含特异性结合PSMA的抗原结合结构域的分离的分子和多特异性分子可用于治疗***癌。
“***癌”旨在包括***或致癌过程、转移组织或恶性转化的细胞、组织或器官内的所有类型的癌性生长，而不管组织病理学类型或侵袭阶段。
在一些实施方案中，癌症是腺癌。
在一些实施方案中，***癌是转移性***癌。在一些实施方案中，***癌已转移到直肠、***或骨、或它们的任何组合。
在一些实施方案中，***癌是复发性或难治性***癌。
在一些实施方案中，***癌是去势抵抗性***癌。
在一些实施方案中，***癌对雄激素阻断疗法敏感。
在一些实施方案中，***癌对雄激素阻断疗法不敏感。
在一些实施方案中，受试者是治疗初治型的。
在一些实施方案中，受试者已接受雄激素阻断疗法。
在一些实施方案中，受试者具有升高水平的***特异性抗原(PSA)。当PSA水平通常约>4.0ng/mL时，受试者的PSA升高。在一些情况下，升高的PSA可指平稳>3.0ng/mL。也可将PSA水平与雄激素阻断疗法后水平进行比较。
雄激素阻断疗法包括阿比特龙、酮康唑、恩杂鲁胺、格拉特龙、ARN-509和orteronel(TAK-700)或***切除术。
富集和检测方法
本公开的分离的分子或分离的多特异性抗体可用于选择性富集、分离、隔离、纯化、分选、选择、捕获或检测CD8+ CTL。本公开的分离的分子或分离的多特异性抗体可以双特异性形式使用，例如，包含特异性结合CD8的第一抗原结合结构域和特异性结合TCR复合物的第二抗原结合结构域，或者它们可以掺入特异性结合第三抗原的第三抗原结合结构域的形式使用。在一些实施方案中，第三抗原是惰性抗原。
本公开提供了富集、分离、隔离、纯化、分选、选择、捕获或检测CD8+ CTL的方法，该方法包括：提供包括CD8+ CTL的样本；使该样本与分离的分子接触，该分离的分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物；以及富集、分离、隔离、纯化、分选、选择、捕获或检测与该分离的分子结合的CD8+ CTL。
本公开提供了富集CD8+ CTL的方法，该方法包括：提供包括CD8+ CTL的样本；使该样本与分离的分子接触，该分离的分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物；以及富集与该分离的分子结合的CD8+ CTL。
本公开提供了分离CD8+ CTL的方法，该方法包括：提供包括CD8+ CTL的样本；使该样本与分离的分子接触，该分离的分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物；以及分离与该分离的分子结合的CD8+ CTL。
本公开提供了隔离CD8+ CTL的方法，该方法包括：提供包括CD8+ CTL的样本；使该样本与分离的分子接触，该分离的分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物；以及隔离与该分离的分子结合的CD8+ CTL。
本公开提供了纯化CD8+ CTL的方法，该方法包括：提供包括CD8+ CTL的样本；使该样本与分离的分子接触，该分离的分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物；以及纯化与该分离的分子结合的CD8+ CTL。
本公开提供了分选CD8+ CTL的方法，该方法包括：提供包括CD8+ CTL的样本；使该样本与分离的分子接触，该分离的分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物；以及分选与该分离的分子结合的CD8+ CTL。
本公开提供了选择CD8+ CTL的方法，该方法包括：提供包括CD8+ CTL的样本；使该样本与分离的分子接触，该分离的分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物；以及选择与该分离的分子结合的CD8+ CTL。
本公开提供了捕获CD8+ CTL的方法，该方法包括：提供包括CD8+ CTL的样本；使该样本与分离的分子接触，该分离的分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物；以及捕获与该分离的分子结合的CD8+ CTL。
本公开提供了检测CD8+ CTL的方法，该方法包括：提供包括CD8+ CTL的样本；使该样本与分离的分子接触，该分离的分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物；以及检测与该分离的分子结合的CD8+ CTL。
本公开还提供了富集、分离、隔离、纯化、分选、选择、捕获或检测CD8+ CTL的方法，该方法包括：使CD8+ CTL与分离的分子接触，该分离的分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物；以及基于CD8+ CTL与该分离的分子的结合来富集、分离、隔离、纯化、分选、选择、捕获或检测CD8+ CTL。
本公开还提供了富集CD8+ CTL的方法，该方法包括：使CD8+ CTL与分离的分子接触，该分离的分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物；以及基于CD8+ CTL与该分离的分子的结合来富集CD8+ CTL。
本公开还提供了分离CD8+ CTL的方法，该方法包括：使CD8+ CTL与分离的分子接触，该分离的分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物；以及基于CD8+ CTL与该分离的分子的结合来分离CD8+ CTL。
本公开还提供了隔离CD8+ CTL的方法，该方法包括：使CD8+ CTL与分离的分子接触，该分离的分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物；以及基于CD8+ CTL与该分离的分子的结合来隔离CD8+ CTL。
本公开还提供了纯化或检测CD8+ CTL的方法，该方法包括：使CD8+ CTL与分离的分子接触，该分离的分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物；以及基于CD8+CTL与该分离的分子的结合来纯化CD8+ CTL。
本公开还提供了分选CD8+ CTL的方法，该方法包括：使CD8+ CTL与分离的分子接触，该分离的分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物；以及基于CD8+ CTL与该分离的分子的结合来分选CD8+ CTL。
本公开还提供了选择CD8+ CTL的方法，该方法包括：使CD8+ CTL与分离的分子接触，该分离的分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物；以及基于CD8+ CTL与该分离的分子的结合来选择CD8+ CTL。
本公开还提供了捕获CD8+ CTL的方法，该方法包括：使CD8+ CTL与分离的分子接触，该分离的分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物；以及基于CD8+ CTL与该分离的分子的结合来捕获CD8+ CTL。
本公开还提供了检测CD8+ CTL的方法，该方法包括：使CD8+ CTL与分离的分子接触，该分离的分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且第二抗原结合结构域特异性结合TCR复合物；以及基于CD8+ CTL与该分离的分子的结合来检测CD8+ CTL。
在一些实施方案中，样本是血液样本或组织样本。
在一些实施方案中，该方法在悬浮液中或固体载体上进行。
在一些实施方案中，该方法使用珠粒、微流体、荧光细胞分选、芯片、柱或表面进行。
在一些实施方案中，该分离的分子还包含特异性结合第三抗原的第三抗原结合结构域。
在一些实施方案中，第一抗原结合结构域、第二抗原结合结构域或第三抗原结合结构域包含scFv、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、Fv、dAb、VHH、VH、VL、非抗体支架或它们的片段。
在一些实施方案中，该分离的分子包含：第一多肽，该第一多肽从N末端到C末端包含：包含scFv的第二抗原结合结构域、能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽，该第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；和第三多肽，该第三多肽从N末端到C末端包含：包含scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段。
在一些实施方案中，该分离的分子包含：第一多肽，该第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；第二多肽，该第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL、CL结构域和包含scFv的第二抗原结合结构域；和第三多肽，该第三多肽从N末端到C末端包含：包含scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段。
在一些实施方案中，该分离的分子包含：第一多肽，该第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域、CH3结构域和包含scFv的第二抗原结合结构域；第二多肽，该第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；和第三多肽，该第三多肽从N末端到C末端包含：包含scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或Fc的片段。
在一些实施方案中，包含Fab的第一抗原结合结构域、包含scFv的第二抗原结合结构域或包含scFv的第三抗原结合结构域经由接头与Fc或Fc的片段、能够特异性结合CD8的VH、CL结构域或CH3结构域缀合。
在一些实施方案中，接头包含SEQ ID NO:2183-2290的多肽。
在一些实施方案中，Fc的片段包含CH2结构域和CH3结构域。
在一些实施方案中，Fc、CH2结构域或CH3结构域是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
在一些实施方案中，第二抗原结合结构域特异性结合CD3、TCRα链、TCRβ链、TCRγ链或TCRδ链或者它们的任何组合。
在一些实施方案中，TCRβ链包含TCRVB17。
在一些实施方案中，CD3包括CD3ε、CD3γ、CD3δ或CD3ζ。
在一些实施方案中，特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的HCDR1、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3。
在一些实施方案中，特异性结合CD3的第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2297的VH和SEQ ID NO:2298的VL。
在一些实施方案中，第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的HCDR1、SEQ IDNO:2308的HCDR2、SEQ ID NO:2309的HCDR3、SEQ ID NO:2310的LCDR1、SEQ ID NO:2311的LCDR2和SEQ ID NO:2312的LCDR3。
在一些实施方案中，第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2313的VH和SEQ ID NO:2314的VL。
在一些实施方案中，分离的分子是抗体或非抗体分子。
在一些实施方案中，抗体包含第一半分子和第二半分子，其中第一半分子包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并且第二半分子包含第三抗原结合结构域。
可使用已知技术诸如珠、微流体、固体载体、柱等来完成富集、分离、隔离、纯化、分选、选择、捕获或检测或它们的任何组合。通常，本公开的分离的分子当与CD8+ CTL结合时可使用已知的方法隔离或可视化。
提供以下实施例以进一步描述本文所公开的实施方案中的一些。这些实施例旨在说明而非限制本发明所公开的实施方案。
实施例
实施例1：特异性接合CD8+ CTL的三特异性分子的设计和生成
特异性结合CD8+ CTL的方法是设计和测试具有各种亲和力的CD3结合结构域、激动性CD8+结合结构域和肿瘤相关抗原(TAA)结合结构域的多特异性分子，并导致在仅当CD3和CD8发生共接合时的情况下CD8+ T细胞活化和肿瘤细胞杀伤的范围内定制结合亲和力。为此，将CD3结合结构域CD2B219和CD3B450与OKT8、激动性CD8结合抗体和结合TAA的结构域一起掺入到三特异性抗体中。使用BCMA和PSMA结合结构域将三特异性分子靶向肿瘤。图1、图2和图3示出了研究中使用的设计的蛋白质形式。在蛋白质形式1(图1)中，将TAA结合臂作为与Fc(HC1_scFv)偶联的scFv掺入，CD8结合臂作为HC/LC链(HC2 N端和LC2第二N端)掺入，并且CD3结合臂作为附接到CD8结合HC的N末端(LC2第一N端)的scFv掺入。在蛋白质形式2(图2)中，将TAA结合臂作为与Fc(HC1_scFv)偶联的scFv掺入，CD8结合臂作为HC/LC链(HC2N端和LC2第一N端)掺入，并且CD3结合臂作为附接到CD8结合LC的C末端(LC2 C端)的scFv掺入。在蛋白质形式3(图3)中，将TAA结合臂作为与Fc(HC1_scFv)偶联的scFv掺入，CD8结合臂作为HC/LC链(HC2N端和LC1第一N端)掺入，并且CD3结合臂作为附接到CD8结合HC的C末端(HC2 C端)的scFv掺入。为了评估CD3或CD8单独接合或CD3和CD8共接合产生的差异，生成了对应构建体，其中CD3或CD8结合结构域被惰性臂(RSV结合结构域B21M)替换或根本不包括(空白)。在一些构建体中，从该设计中排除TAA结合结构域。
所使用的CD3结合结构域是CD3B219或CD3B450的VH/VL结构域，并且所使用的CD8结合结构域是OKT8的VH/VL结构域。各种结构域的氨基酸序列示出在表4中。CD3B219被认为是高亲和力(低KD)结合剂，并且CD3B450被认为是低亲和力(高KD)结合剂。CD3B219与CD3结合的KD为约8mM，并且CD3B450的KD为约80nM。所使用的CD8结合结构域是OKT8的VL/VL结构域。OKT8 CDR和VH/VL结构域的氨基酸序列示出在表5中。
使用标准的方法克隆、表达和纯化三特异性分子。为了促进HC/HC的异源二聚化，在重链中引入旋钮空穴突变。
表4.
Figure BDA0003807275580002651
Figure BDA0003807275580002661
表5.
Figure BDA0003807275580002662
Figure BDA0003807275580002671
掺入CD3、CD8和BCMA结合结构域的特异性构建体示出在表6中。将表6的构建体1-12工程化为蛋白质形式1，构建体13-17和31-36被工程化为蛋白质形式2，并且构建体19-30被工程化为蛋白质形式3。掺入CD3、CD8和PSMA结合结构域的特异性构建体示出在表7中。在表7中，将构建体P3-P5、P15-P17、P21-P23和P33-P35工程化为蛋白质形式1，构建体P6-P8、P12-P14、P24-P26和P30-P32被工程化为蛋白质形式2，并且构建体P1、P2、P9-P11、P18-P20、P270P29和P36被工程化为蛋白质形式3。
表6.
Figure BDA0003807275580002672
Figure BDA0003807275580002681
Figure BDA0003807275580002691
表7.
Figure BDA0003807275580002692
Figure BDA0003807275580002701
实施例2：CD3和CD8共接合导致肿瘤细胞死亡和T细胞活化
使用已知方法测试所有构建体介导肿瘤细胞死亡和活化T细胞的能力。
表8示出了三特异性BCMA×CD3×CD8抗体和对照的肿瘤细胞死亡％和T细胞活化％(通过CD25+活T细胞％评估)的结果。表9示出了三特异性PSMA×CD3×CD8抗体和对照的肿瘤细胞死亡％和T细胞活化％的结果。如表8所示，在多特异性CD3×CD8×BCMA抗体的上下文中，具有低亲和力CD3结合结构域的构建体仅经由与CD8共接合介导肿瘤细胞死亡和T细胞活化(构建体编号1、13、19)。具有高亲和力CD3结合结构域的构建体介导肿瘤细胞死亡和T细胞活化而不与CD8共接合(构建体15、17、23)。此外，具有高亲和力CD3结合结构域的构建体和不具有TAA结合结构域的CD8结合结构域能够介导肿瘤细胞杀伤并活化T细胞(表8，构建体8、35，以及表9，构建体P21和P24)。类似地，如表9所示，结合具有高亲和力CD3结构域的PSMA的三特异性抗体仅在存在CD8共接合的情况下能够介导肿瘤细胞杀伤和T细胞活化。表10和表11示出了与BCMA×CD3×CD8三特异性抗体或对照接触的T细胞产生的细胞因子，并且表12和表13示出了与表中所示的PSMA×CD3×CD8三特异性抗体或对照接触的T细胞产生的细胞因子。通常，T细胞的细胞因子释放、肿瘤杀伤和T细胞活化似乎相当。总体数据表明，具有CD8抗体和高亲和力CD3结合结构域CD3B450的三特异性构建体在释放IFNγ方面似乎比具有CD8抗体和高亲和力CD3结合结构域CD3B219的构建体更弱。无TAA但具有CD8和CD3结构域的空白对照似乎显示出一些非常弱的细胞因子活性。总体IFNγ、IL-10和TNFα水平似乎比图中的其他细胞因子释放的水平更高。
使用贴壁肿瘤细胞系作为靶细胞，在实时细胞分析仪xCELLigence(Roche)中测量细胞毒性。所有实验均使用相应的靶细胞培养基进行。将五十微升培养基添加到E-Plates96(Roche，Grenzach-Wyhlen，Germany)中以测量背景值。实验中使用的靶细胞包括C4-2B、LnCap MM1R、H929肿瘤细胞系。将靶细胞以约10,000个细胞/孔的密度接种在另外的100μL培养基中。通过先前的滴定实验确定合适的细胞密度。使用RTCA SP(Roche)仪器和RTCA软件1.1版(Roche)监测细胞附着，直至达到平台期。加入不同剂量的三特异性抗体的T细胞。在加入效应细胞后，每隔15min进行一次阻抗测量，持续81h。所有实验一式三份进行。电阻抗的变化表示为无量纲细胞指数(CI)值，其由对应于电极传感器的细胞覆盖的相对阻抗变化得到，归一化为仅具有培养基的基线阻抗值。为了分析所获得的数据，导出CI值，并计算与缺乏任何效应T细胞的对照细胞相关的溶解百分比。使用简单的公式容易地计算细胞溶解的百分比：细胞溶解百分比＝((无效应子细胞指数-有效应子细胞指数)/无效应子细胞指数)×100。还通过使用IncuCyte缩放活细胞成像***测试T细胞的细胞毒性。在xCELLigence测定中以与上述相同的方式建立共培养。每30min拍摄一次图像，并对死亡细胞的数量进行量化。
将Intellicyt人T细胞活化和细胞因子谱分析试剂盒用于T细胞活化和细胞因子谱。简言之，将T细胞与***肿瘤细胞以1:1的效应细胞与靶细胞比率(E:T比率)在96孔圆底板中在200μL RPMI完全培养基中共培养。将三特异性抗体共培养，并在24小时后，按照方案用TCA试剂盒从30μL细胞/上清液混合物样本中评估T细胞活化。在Intellicyt iQueScreener PLUS上采集样本。使用标准曲线定量分泌的细胞因子的水平。用ForeCyt软件分析数据。
表8.
Figure BDA0003807275580002721
Figure BDA0003807275580002731
表9.
Figure BDA0003807275580002732
Figure BDA0003807275580002741
表10.
Figure BDA0003807275580002751
表11.
Figure BDA0003807275580002761
表12.
Figure BDA0003807275580002771
Figure BDA0003807275580002781
表13.
Figure BDA0003807275580002782
Figure BDA0003807275580002791
实施例3：与CD8结合剂配对的低亲和力CD3多特异性细节显示出CD8 T细胞的选择 性活化和抗炎细胞因子释放的减少
如图4A所示构建三特异性PSMA×CD3×CD8抗体。从健康志愿者的外周血单核细胞(PBMC)中分离出Pan T细胞，并在室温下用测试多特异性染色30min，随后用抗人IgG抗体检测，并用抗人CD3、CD4和CD8抗体染色。使用第二抗体染色的样本作为阴性对照确定结合亲和力。如图4B和表14所示，与对照相比，与CD8结合剂配对的低亲和力CD3多特异性显示出对CD8 T细胞更高的选择性结合。
与CD8结合剂配对的低亲和力CD3多特异性在对C4-2B细胞(靶细胞)和PBMC(效应子细胞)的细胞毒性试验中显示出优异的效果(参见图5A和图5B)。
以CD8 T细胞依赖的方式测试了与CD8结合剂配对的低亲和力CD3多特异性对靶细胞系的有效细胞毒性。健康志愿者的PBMC要么耗尽了CD8 T细胞，要么就这样使用。CD8耗尽和未耗尽的PBMC与C4-2B靶细胞以1:1的效应子与靶细胞比(CD3与靶细胞)在存在测试多特异性的情况下共培养72小时。使用Incucyte自动活细胞分析***监测细胞毒性，并在归一化为不含多特异性的孔后计算EC50值。如图6所示，C4-2B靶细胞倾向在CD8 T细胞耗尽组中较高，表明以CD8 T细胞依赖的方式与CD8结合剂配对的低亲和力CD3多特异性表现出对靶细胞系的有效细胞毒性。
PBMC与C4-2B靶细胞以1:1的效应子与靶细胞比(CD3与靶细胞)在存在测试多特异性的情况下共培养指定时间点。在每个时间点，收获细胞，并且分析CD3、CD4和CD8 T细胞是否存在指定的活化和耗尽标记物。如图7所示，结果表明与CD8结合剂配对的低亲和力CD3多特异性仅特异性和有效地活化CD8 T细胞。
PBMC与C4-2B靶细胞以1:1的效应子与靶细胞比(CD3与靶细胞)在存在测试多特异性的情况下共培养指定时间点。在每个时间点，收货上清液，并且使用多重Luminex分析***对指定的细胞因子进行分析。结果表明，与CD8结合剂配对的低亲和力CD3多特异性显示出抗炎细胞因子释放减少(惨见图8)。
表14.
Figure BDA0003807275580002801
实施例4：结合CD8的抗体的产生
4.1：CD8α抗体、CD8β抗体和CD8αβ抗体的生成
免疫原。重组人CD8α/β异源二聚体蛋白(目录号9358-CD)获自R&D Systems公司。异源二聚体蛋白的氨基酸序列列于表15中。
表15.重组人CD8α/β异源二聚体蛋白的氨基酸序列
Figure BDA0003807275580002802
在野生型小鼠中进行免疫并且筛选出抗CD8α抗体、抗CD8β抗体和抗CD8αβ抗体。使用快速免疫方案免疫具有6种不同MHC组合的野生型(WT)小鼠。基于血清滴度选择八只小鼠进行细胞融合。使用免疫原和人pan-T细胞通过LUMINEX筛选杂交瘤上清液。命中是V区恢复并格式化为单克隆IgG1抗体。
所有单克隆抗体都是作为人IgG1的全长抗体产生的。使用基于克隆技术的标准PCR限制性酶将编码可变区的核酸序列亚克隆到含有IgG1 Fc表达盒恒定区的定制哺乳动物表达载体中。通过在中国仓鼠卵巢细胞系中瞬时转染来表达mAb。这些抗体最初通过MABSELECT SURE蛋白质A柱(GE healthcare，Piscataway，New Jersey)来纯化(Brown、Bottomley等人，1998)。用pH 7.2的磷酸盐缓冲盐水(PBS)来平衡柱，并且以2mL/min的流速将发酵上清液上样。上样后，将柱用PBS(4CV)洗涤，然后在pH 3.5的30mM乙酸钠中洗脱。将含有蛋白质峰的级分合并在一起，并且通过添加1％的3M乙酸钠(pH 9.0)中和至pH 5.0，所述蛋白质峰通过AKTA Explorer(GE healthcare)中280nm处的吸光度进行监测。作为精制步骤，在制备型尺寸排阻色谱(SEC)上使用SUPERDEX 200柱(GE healthcare)将所述抗体纯化。通过内毒素测量和SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳在还原条件和非还原条件下评估样本的完整性。通过质谱确认完整质量。
某些CD8抗体的VH和VL序列在表16中提供。某些CD8抗体的CDR序列在表17(Kabat)、表18(Chothia)、表19(AbM)、表20(Contact)和表21(IMGT)中提供。
Figure BDA0003807275580002821
Figure BDA0003807275580002831
Figure BDA0003807275580002841
Figure BDA0003807275580002851
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Figure BDA0003807275580002901
Figure BDA0003807275580002911
Figure BDA0003807275580002921
Figure BDA0003807275580002931
Figure BDA0003807275580002941
Figure BDA0003807275580002951
Figure BDA0003807275580002961
Figure BDA0003807275580002971
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Figure BDA0003807275580002991
Figure BDA0003807275580003001
Figure BDA0003807275580003011
Figure BDA0003807275580003021
Figure BDA0003807275580003031
Figure BDA0003807275580003041
Figure BDA0003807275580003051
Figure BDA0003807275580003061
Figure BDA0003807275580003071
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Figure BDA0003807275580003091
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Figure BDA0003807275580003111
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Figure BDA0003807275580003281
Figure BDA0003807275580003291
4.2：评估与人CD8+ T细胞的结合和CD8抗体的生物物理特征
细胞结合：二十nM抗体与人pan T细胞在测定介质(RPMI1640+10％HI FBS+Pen/strep)中于37℃温育1小时。第二抗体是在染色缓冲液中2μg/mL的A647缀合的山羊抗人IgGFc抗体和1μg/mL的A488缀合的小鼠抗人CD4。还基于OKT8对照mAb结合对活细胞进行门控。通过CD8阳性细胞计数/活细胞计数的百分比计算CD8阳性群体百分比。结果示于表22中，并报告为来自CD4阴性群体的Geomean比率(CD8阳性群体％)。
交叉相互作用色谱法(CIC)：CIC如前所述进行(Jacobs等人，2010年，Pharm.Res.，第27卷第1期：第65-71页)。结果示于表22中。
热诱导去折叠和聚合(Tm/Tagg)：使用Nanodsf Nanotemper的PROMETHIUSNT.48仪器在20℃至95℃以1C/min的梯度测量热诱导去折叠和聚合。将PBS缓冲液中的20μL(0.2mg/mL)样本转移到384孔板中，一式两份。使用PR.THERMCONTROL软件分析数据。结果示于表22中。
表22.抗体稳定性和与人Pan T细胞结合
Figure BDA0003807275580003301
Figure BDA0003807275580003311
Figure BDA0003807275580003321
用表面等离子共振(SPR)研究蛋白质结合动力学。所有64种mAb都以1μg/mL被捕获，其中最终捕获水平在100Rus至400Rus之间。使用单循环动力学方法测量了11.1nM、33.3nM和100nM处与人CD8αβ异源二聚体(R&D目录号9358-CD)和hCD8αα同源二聚体(表23)的结合，其中缔合和解离时间分别为3分钟和10分钟，使用的流速为50μL/mL。Biacore8k用于这些分析，并通过对1:1结合方程进行建模来分析数据。结果示于表24中。
表23.CD8αα筛选试剂
Figure BDA0003807275580003322
Figure BDA0003807275580003331
Figure BDA0003807275580003341
Figure BDA0003807275580003351
Figure BDA0003807275580003361
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本领域的技术人员应当理解，在不脱离本发明的广义的发明构思的情况下，可对上述实施方案作出修改。因此，应当理解，本发明不局限于所公开的特定实施方案，但本发明旨在涵盖在本发明实质和范围内的修改，如本说明书所定义。

Claims (68)

1.一种分离的分子，包含：第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，其中所述第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且所述第二抗原结合结构域特异性结合T细胞受体(TCR)复合物。
2.根据权利要求1所述的分离的分子，还包含特异性结合第三抗原的第三抗原结合结构域。
3.根据权利要求2所述的分离的分子，其中所述第三抗原包括由不期望的细胞表达的抗原。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的分离的分子，其中所述分离的分子在所述TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的分离的分子，其中所述分离的分子在不存在所述TCR复合物和CD8共接合的情况下无法活化或募集CD8+CTL。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的分离的分子，其中所述第一抗原结合结构域特异性结合CD8，并且所述第二抗原结合结构域特异性结合所述TCR复合物，其中亲和力导致仅在所述TCR复合物和CD8共接合时活化或募集CD8+CTL。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的分离的分子，其中所述第一抗原结合结构域、所述第二抗原结合结构域或所述第三抗原结合结构域包含scFv、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、Fv、结构域抗体(dAb)、VHH、重链可变结构域(VH)、轻链可变结构域(VL)、非抗体支架或它们的片段。
8.根据权利要求7所述的分离的分子，其中所述第一抗原结合结构域包含所述Fab。
9.根据权利要求7或8所述的分离的分子，其中所述第二抗原结合结构域包含所述scFv。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的分离的分子，其中所述第三抗原结合结构域包含所述scFv。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的分离的分子，包含：
a)第一多肽，所述第一多肽从N末端到C末端包含：包含所述scFv的所述第二抗原结合结构域、能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；
b)第二多肽，所述第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；和
c)第三多肽，所述第三多肽从N末端到C末端包含：包含所述scFv的所述第三抗原结合结构域，和Fc或所述Fc的片段。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的分离的分子，包含：
a)第一多肽，所述第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；
b)第二多肽，所述第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL、CL结构域和包含所述scFv的所述第二抗原结合结构域；和
c)第三多肽，所述第三多肽从N末端到C末端包含：包含所述scFv的所述第三抗原结合结构域，和Fc或所述Fc的片段。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的分离的分子，包含：
a)第一多肽，所述第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域、CH3结构域和包含所述scFv的所述第二抗原结合结构域；
b)第二多肽，所述第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；和
c)第三多肽，所述第三多肽从N末端到C末端包含：包含所述scFv的所述第三抗原结合结构域，和Fc或所述Fc的片段。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的分离的分子，其中包含所述Fab的所述第一抗原结合结构域、包含所述scFv的所述第二抗原结合结构域或包含所述scFv的所述第三抗原结合结构域经由接头与所述Fc或所述Fc的所述片段、能够特异性结合CD8的所述VH、所述CL结构域或所述CH3结构域缀合。
15.根据权利要求14所述的分离的分子，其中所述接头包含SEQ ID NO:2183-2290的多肽。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的分离的分子，其中所述Fc的所述片段包含CH2结构域和CH3结构域。
17.根据权利要求16所述的分离的分子，其中当与野生型CH3结构域相比时，所述CH3结构域包含一个或多个取代。
18.根据权利要求17所述的分离的分子，其中所述一个或多个取代包括T350V、L351Y、F405A、Y407V、T366Y、T366W、F405W、T394W、T394S、Y407T、Y407A、T366S/L368A/Y407V、L351Y/F405A/Y407V、T366I/K392M/T394W、F405A/Y407V、T366L/K392M/T394W、L351Y/Y407A、T366A/K409F、L351Y/Y407A、T366V/K409F、T366A/K409F、T350V/L351Y/F405A/Y407V或T350V/T366L/K392L/T394W，其中残基编号根据EU索引。
19.一种分离的分子，包含：第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中
a)所述第一多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域、能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；
b)所述第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且
c)所述第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或所述Fc的片段。
20.一种分离的分子，包含：第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中
a)所述第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域和CH3结构域；
b)所述第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL、CL结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；并且
c)所述第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或所述Fc的片段。
21.一种分离的分子，包含：第一多肽、第二多肽和第三多肽，其中
a)所述第一多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VH、CH1结构域、铰链、CH2结构域、CH3结构域和包含特异性结合TCR复合物的scFv的第二抗原结合结构域；
b)所述第二多肽从N末端到C末端包含能够特异性结合CD8的VL和CL结构域；并且
c)所述第三多肽从N末端到C末端包含：包含特异性结合由不期望的细胞表达的抗原的scFv的第三抗原结合结构域，和Fc或所述Fc的片段。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的分离的分子，其中包含所述Fab的所述第一抗原结合结构域、包含所述scFv的所述第二抗原结合结构域或包含所述scFv的所述第三抗原结合结构域经由接头与所述Fc或所述Fc的所述片段、能够特异性结合CD8的所述VH、所述CL结构域或所述CH3结构域缀合。
23.根据权利要求22所述的分离的分子，其中所述接头包含SEQ ID NO:2183-2290的多肽。
24.根据权利要求11至23中任一项所述的分离的分子，其中
a)所述第一多肽包含CH3结构域，当与野生型CH3结构域相比时，所述CH3结构域包含促进所述第一多肽与所述第三多肽的异源二聚化的一个或多个取代；
b)所述第三多肽包含CH3结构域，当与所述野生型CH3结构域相比时，所述CH3结构域包含促进所述第三多肽与所述第一多肽的异源二聚化的一个或多个取代；或者
c)所述第一多肽包含所述CH3结构域，当与所述野生型CH3相比时，所述CH3结构域包含促进所述第一多肽与所述第三多肽的异源二聚化的一个或多个取代，并且所述第三多肽包含所述CH3结构域，当与所述野生型CH3相比时，所述CH3结构域包含促进所述第三多肽与所述第一多肽的异源二聚化的一个或多个取代。
25.根据权利要求24所述的分离的分子，其中所述一个或多个取代包括T350V、L351Y、F405A、Y407V、T366Y、T366W、F405W、T394W、T394S、Y407T、Y407A、T366S/L368A/Y407V、L351Y/F405A/Y407V、T366I/K392M/T394W、F405A/Y407V、T366L/K392M/T394W、L351Y/Y407A、T366A/K409F、L351Y/Y407A、T366V/K409F、T366A/K409F、T350V/L351Y/F405A/Y407V或T350V/T366L/K392L/T394W，其中残基编号根据EU索引。
26.根据权利要求11至25中任一项所述的分离的分子，其中所述Fc、所述CH2结构域或所述CH3结构域是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的分离的分子，其中所述第二抗原结合结构域特异性结合CD3、TCRα链、TCRβ链、TCRγ链或TCRδ链或者它们的任何组合。
28.根据权利要求27所述的分离的分子，其中所述TCRβ链包含TCRVB17。
29.根据权利要求27所述的分离的分子，其中CD3包含CD3ε、CD3γ、CD3δ或CD3ζ。
30.根据权利要求29所述的分离的分子，其中特异性结合CD3的所述第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2291的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2292的HCDR2、SEQ ID NO:2293的HCDR3、SEQ ID NO:2294的LCDR1、SEQ ID NO:2295的LCDR2和SEQ ID NO:2296的LCDR3。
31.根据权利要求30所述的分离的分子，其中特异性结合CD3的所述第二抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2297的所述VH和SEQ ID NO:2298的所述VL。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的分离的分子，其中所述第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2307的所述HCDR1、SEQ ID NO:2308的所述HCDR2、SEQ ID NO:2309的所述HCDR3、SEQ ID NO:2310的所述LCDR1、SEQ ID NO:2311的所述LCDR2和SEQ ID NO:2312的所述LCDR3。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的分离的分子，其中所述第一抗原结合结构域包含SEQ ID NO:2313的所述VH和SEQ ID NO:2314的所述VL。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的分离的分子，其中所述不期望的细胞是病原细胞。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的分离的分子，其中所述不期望的细胞是癌细胞、感染细胞、病毒感染细胞、细菌感染细胞、免疫细胞、发炎细胞、受损细胞、外来细胞、凋亡细胞、发育异常细胞、免疫原性细胞、化生细胞或突变细胞或者它们的任何组合。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的分离的分子，其中所述分离的分子是抗体或非抗体分子。
37.根据权利要求36所述的分离的分子，其中所述抗体包含第一半分子和第二半分子，其中所述第一半分子包含所述第一抗原结合结构域和所述第二抗原结合结构域，并且所述第二半分子包含所述第三抗原结合结构域。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的分离的分子，其中由所述不期望的细胞表达的所述抗原包括间皮素、甲胎蛋白(ALP)、BAGE、BCR-ABL、β-连环蛋白、β-HCG、BrE3-抗原、BCA225、BCMA、BTAA、CA125、CA195、CA242、CA-50、CAM43、CAMEL、CAP-1、碳酸酐酶Ⅸ、CA19-9、CA72-4、CAM 17.1、CASP-8、CCCL19、CCCL21、CD1、CD1a、CD2、CD4、CD5、CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD46、CD47、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD66a-e、CD67、CD68、CD70、CD70L、CD74、CD79a、CD79b、CD80、CD83、CD95、CD123、CD126、CD132、CD133、CD138、CD147、CD154、CDC27、CDK4、CDK4m、CDKN2A、CO-029、CTLA4、CXCR4、CXCR7、CXCL12、HIF-1a、结肠特异性抗原-p(CSAp)、CEACAM5、CEACAM6、c-Met、DAM、E2A-PRL、EGFR、EGFRvIII、EGP-1、EGP-2、ELF2-M、Ep-CAM、FGF、FGF-5、Flt-1、Flt-3、叶酸受体、G250抗原、Ga733VEpCAM、GAGE、gplOO、GRO-b、H4-RET、HLA-DR、HM1.24、人绒毛膜***(HCG)HER2、HER3、HMGB-1、HIF-1、HSP70-2M、HST-2、HTgp-175、la、IGF-1R、IFN-g、IFN-a、IFN-b、IFN-1、IL-4R、IL-6R、IL-13R、IL-15R、IL-17R、IL-18R、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15、IL-17、IL-18、IL-23、IL-25、***-1(IGF-1)、KC4-抗原、KLK2、KSA、KS-1-抗原、KS1-4、LAGE-1a、Le-Y、LDR/FUT、M344、MA-50、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、MAGE、MAGE-1、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、MART-1、MART-2、TRAG-3、MCP-1、MIP-1A、MIP-1B、MIF、MG7-Ag、MOV18、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5ac、MUC13、MUC16、MUM-1/2、MUM-3、MYL-RAR、NB/70K、Nm23Hl、NuMA、NCA66、NCA95、NCA90、NY-ESO-1、pl5、pl6、pl85erbB2、pl80erbB3、PAM4抗原、胰腺癌粘蛋白、PD-1、PD-L1、PD-L2、PI5、胎盘生长因子、p53、PLAGL2、Pmell7***酸性磷酸酶、PSA、PRAME、PSMA、P1GF、ILGF、ILGF-1R、IL-6、IL-25、RCAS1、RS5、RAGE、RANTES、Ras、T101、SAGE、S100、SLAMF7、生存素、生存素-2B、SDDCAG16、TA-90\Mac2结合蛋白、TAAL6、TAC、TAG-72、TLP、腱生蛋白、TMEFF2、TRAIL受体、TRP-1、TRP-2、TSP-180、VEGFR、ED-B纤连蛋白、WT-1、l7-1A-抗原、C3、C3a、C3b、C5a、C5、bcl-2、K-ras、肿瘤新抗原、与癌症有关的病毒抗原、FcγRIIB、IL-12β2R、CD28、CD56、CD11c、CD66b、CD41、CD61、CD62、CD235a、CD146、CD326或CD203c。
39.一种试剂盒，包括根据权利要求1至38中任一项所述的分离的分子。
40.根据权利要求39所述的试剂盒，还包括用于稀释或施用根据权利要求1至38中任一项所述的分离的分子的工具。
41.一种药物组合物，包含根据权利要求1至38中任一项所述的分离的分子和药学上可接受的赋形剂。
42.一种针对不期望的细胞选择性活化或募集CD8+CTL的方法，包括：使淋巴细胞群体与根据权利要求1至38中任一项所述的分离的分子接触。
43.根据权利要求42所述的方法，其中CD8+CTL的所述选择性活化或募集包括CD8+CTL的体外选择性活化或募集。
44.根据权利要求42所述的方法，其中CD8+CTL的所述选择性活化或募集包括CD8+CTL的离体选择性活化或募集。
45.根据权利要求42所述的方法，其中CD8+CTL的所述选择性活化或募集包括CD8+CTL的体内选择性活化或募集。
46.一种针对受试者的不期望的细胞选择性活化或募集CD8+CTL的方法，包括向所述受试者施用根据权利要求1至38中任一项所述的分离的分子。
47.一种向有需要的受试者提供改善的T细胞重定向疗法的方法，包括向所述受试者施用根据权利要求1至38中任一项所述的分离的分子。
48.一种将CD8+CTL靶向受试者的不期望的细胞的方法，包括向所述受试者施用根据权利要求1至38中任一项所述的分离的分子。
49.一种治疗受试者的癌症的方法，包括向所述受试者施用根据权利要求1至38中任一项所述的分离的分子。
50.一种针对受试者的不期望的细胞增强CD8+CTL应答的方法，包括：向所述受试者施用根据权利要求1至38中任一项所述的分离的分子。
51.根据权利要求46至50中任一项所述的方法，其中所述受试者患有癌症、感染或免疫介导的疾病。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述癌症是血液恶性肿瘤或实体瘤。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤包括急性淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、间变性大细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、树突细胞肿瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、白血病、B细胞白血病、T细胞白血病、轻链淀粉样变性、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、意义未明的单克隆丙种球蛋白病、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、非霍奇金淋巴瘤、浆细胞白血病、前体B细胞淋巴母细胞白血病、郁积型多发性骨髓瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症、B细胞恶性肿瘤、T细胞恶性肿瘤、NK细胞恶性肿瘤或它们的任何组合。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述实体瘤包括腺癌、***癌、基底细胞瘤、胆道癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、与感染相关的癌、肾上腺癌、内分泌***癌、头颈癌、甲状旁腺癌、***癌、甲状腺癌、尿道癌、***、乳腺瘤、输卵管瘤、肝瘤、肺瘤、***瘤、肾盂瘤、***瘤、外阴瘤、绒毛膜癌、透明细胞瘤、结肠癌、结肠瘤、结直肠癌、***癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、环境诱发的癌、胃癌、胃肠癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、上皮癌、食道癌、眼癌、喉癌、肝癌、肝细胞瘤、激素难治性***癌、卡波西肉瘤、肾癌、肺癌、胃食道癌、黑色素瘤、间皮瘤、默克尔细胞癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、直肠癌、肾细胞瘤、成视网膜细胞瘤横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、软组织肉瘤、儿童实体瘤、脊柱肿瘤、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、尿路上皮瘤或肉瘤或它们的任何组合。
55.根据权利要求51所述的方法，其中所述感染包括感染了腺病毒、虫媒病毒脑炎病毒、冠状病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒(CMV)、登革热病毒、艾柯病毒、爱泼斯坦巴尔病毒、黄病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、疱疹病毒、HTLV病毒、流感病毒、JC病毒、麻疹病毒、软疣病毒、腮腺炎病毒、***瘤病毒、细小病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、呼吸道合胞体病毒、鼻病毒、轮状病毒、风疹病毒或牛痘病毒、细菌、病毒、真菌、原生动物、寄生虫或朊病毒或者它们的任何组合。
56.根据权利要求51所述的方法，其中所述免疫介导的疾病包括***性红斑狼疮(SLE)、强直性脊柱炎、美洲锥虫病、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、皮肌炎、1型糖尿病、子宫内膜异位症、古德帕斯彻综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本氏病、化脓性汗腺炎、川崎病、IgA肾病、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、混合性***病、硬斑病、多发性硬化、重症肌无力、发作性睡病、神经肌强直、寻常性天疱疮、恶性贫血、银屑病、银屑病关节炎、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、复发性多软骨炎、类风湿性关节炎(RA)、结节病、精神***症、硬皮病、干燥综合征、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、血管炎、白癜风、韦格纳肉芽肿、IgG4相关疾病、抗合成酶综合征和与免疫缺陷相关的自身免疫包括慢性可变性免疫缺陷、维斯科特-奥尔德里奇综合征、古德综合征、IgA缺乏症、高IgM综合征、补体疾病、血清阳性RA、SLE、心肌梗死后综合征、亚急性细菌性心内膜炎、抗肾小球基底膜性肾炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、斑秃、大疱性类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、疱疹样皮炎、妊娠期类天疱疮、寻常型天疱疮、***性硬皮病、爱迪生病、2型自身免疫性多内分泌综合征、自身免疫性胰腺炎、1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、格雷夫斯病、干燥综合征、乳糜泻、抗磷脂综合征、自身免疫性血小板减少性紫癜、冷凝集素病、恶性贫血、血小板减少症、成人斯蒂尔病、CREST综合征、药源性狼疮、附着点炎相关性关节炎、幼年性关节炎、混合性***病、复发性风湿病、Parry Romberg综合征、风湿热、未分化***病、皮肌炎、重症肌无力、神经肌强直、副肿瘤性小脑变性、多发性肌炎、Bickerstaff脑炎、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、格林-巴利综合征、桥本脑病、Lambert-Eaton肌无力综合征、多发性硬化症、进行性炎症性神经病、僵人综合征、自身免疫性葡萄膜炎、视神经脊髓炎、交感性眼炎、梅尼埃病、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、Churg-Strauss综合征、Henoch-Schonlein紫癜、显微镜下多血管炎、荨麻疹性血管炎和血管炎。自身抗体相关自身免疫状况的示例包括胃炎和POEMS综合征。自身抗体相关(非自身免疫性)疾病的示例包括无丙种球蛋白血症、肌萎缩性侧索硬化症、Castleman病、皮肤白细胞破碎性血管炎、湿疹、嗜酸性肠胃炎、胎儿成红细胞增多症、进行性骨化性纤维发育不良、低丙种球蛋白血症、特发性肺纤维化、IgA肾病、Majeed综合征、发作性睡病、拉斯穆森脑炎、脊柱关节病或斯威特综合征或者它们的任何组合。
57.一种***，包括用于选择性活化或募集CD8+CTL的工具。
58.一种组合物，包含抗体，所述抗体包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，以及用于选择性活化或募集CD8+CTL的工具。
59.一种组合物，所述组合物用于针对由不期望的细胞表达的抗原增强免疫应答，所述组合物包括用于选择性活化或募集CD8+CTL的工具。
60.一种用于治疗受试者的癌症的组合物，包括用于选择性活化或募集CD8+CTL的工具。
61.一种***，包括用于向受试者提供改善的T细胞重定向治疗剂治疗的工具。
62.根据权利要求61所述的***，其中所述T细胞重定向治疗剂治疗包括施用根据权利要求1至38中任一项所述的分离的分子。
63.一种T细胞重定向治疗剂，包括用于改善所述T细胞重定向治疗剂的安全性的工具。
64.一种用于生成改善的T细胞重定向治疗剂的方法，包括：
a)用于执行设计包含根据权利要求61的所述的工具的T细胞重定向治疗剂的功能的步骤；和
b)用于执行产生包含根据权利要求61的所述的工具的T细胞重定向治疗剂的功能的步骤。
65.一种分离、隔离、纯化、分选、选择或捕获CD8+CTL的方法，包括：
a)提供包括所述CD8+CTL的样本；
b)使所述样本与根据权利要求1至38中任一项所述的分离的分子接触；以及
c)分离、隔离、纯化、分选、选择或捕获与所述分离的分子结合的所述CD8+CTL。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述样本是血液样本或组织样本。
67.根据权利要求65或权利要求66所述的方法，其中所述方法在悬浮液中或固体载体上进行。
68.根据权利要求65至67中任一项所述的方法，其中所述方法使用颗粒、微流体、荧光细胞分选、芯片、柱或表面进行。
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