CN115175682A

CN115175682A - 使用布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂治疗原发进展型多发性硬化症的方法

Info

Publication number: CN115175682A
Application number: CN202180017387.XA
Authority: CN
Inventors: H·加伦; E·H·邓; A·维科兹; H-C·范布丁根
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG; Genentech Inc
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG; Genentech Inc
Priority date: 2020-02-28
Filing date: 2021-02-25
Publication date: 2022-10-11
Also published as: IL295476A; MX2022010513A; TW202146022A; KR20220148826A; JP2023515528A; WO2021173740A1; CL2022002317A1; CA3170685A1; AU2021227674A1; BR112022017102A2; EP4110339A1; US20230091561A1

Abstract

本文提供了通过每日两次向有需要的受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐来治疗所述受试者的原发进展型多发性硬化症(PPMS)的方法。

Description

使用布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂治疗原发进展型多发性硬化症的方法

相关申请案的交叉引用

本申请案主张2020年7月14日申请的美国临时申请案序号第63/051,756号及2020年2月28日申请的美国临时申请案序号第62/982,872号的优先权权益，这些申请案中的两个的公开内容以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本公开涉及使用布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase；BTK)的抑制剂治疗原发进展型多发性硬化症(PPMS)的方法。

背景技术

布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)：原发免疫缺陷的遗传学基础的发现已成为免疫调节疗法中的新治疗靶点的来源。在人类中，位于X染色体上的布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的基因突变可能导致以显著缺乏循环B细胞为特征的免疫缺陷状态的发展(BrutonOC.Pediatrics 1952,9:722-8；Conley ME等人，Immunol Rev 2005,203:216-34)，以及由于在前驱-B细胞至前体-B细胞阶段B细胞分化的缺陷阻碍了B细胞受体(BCR)复合物的组装及免疫球蛋白基因表达，免疫球蛋白水平极低(Reth M,Nielsen P.,Adv Immunol2014,122:129-75.doi:10.1016/B978-0-12-800267-4.00004-3)。受影响的男性患者患有原发性免疫缺陷，即X-连锁无γ球蛋白血症(XLA)，且出生后不久开始易反复感染。患有XLA的患者可以靠静脉注射(IV)免疫球蛋白的标准疗法过着相对正常的生活，这表明BTK可以安全地受到抑制，尤其在免疫***已建立的人中。IV免疫球蛋白替代疗法减少患有XLA的患者的感染率，减少住院率，且大大改善这些患者的长期预后。

在免疫***个体发育及正常适应性免疫反应期间，BTK对于B细胞的分化及活性至关重要。BTK通过磷脂酰肌醇3-激酶-依赖性质膜募集和Src家族激酶Lyn对酪氨酸Y551的磷酸化而活化。自磷酸化及活化也以BTK特异性方式发生在酪氨酸Y223上。活化后，BTK诱导PLCγ2-及Ca²⁺-依赖性信号传导，其使得NF-κB-及NFAT依赖性通路活化；这进而导致细胞活化及分化(Niiro H,Clark EA.,Nat Rev Immunol 2002,2:945-56)。另外，BTK在嗜碱性粒细胞及肥大细胞两者中的FcεRI信号传导都很重要。无BTK小鼠具有受损的FcεRI信号传导，从而导致组胺及炎性细胞因子的释放降低(Iyer AS等人，J Bio Chem 2011,286:9503-13.doi:10.1074/jbc.M110.1656131)。

多发性硬化症：多发性硬化症(MS)是一种慢性、炎性、脱髓鞘和CNS变性疾病，其在美国影响大约900,000人(Wallin等人，2019)且在全球影响230万人(GBD 2016MultipleSclerosis Collaborators 2019)。该疾病多见于年轻人，其中70％-80％的患者的发作年龄(即，初始临床表现对医生而言)介于20岁与40岁之间(Anderson等人，1992；Noonan等人，2002)，且具有受表型影响的性别偏差，其中大约多达64％-70％的确诊患者为女性(Anderson等人，1992；Noonan等人，2002)。

MS分为三种临床表型，其中一种为原发进展型(PPMS)。基于疾病活性的存在或不存在，此为依据是否存在临床复发和/或T1加权磁共振成像(MRI)扫描(T1Gd+)影像上是否存在钆增强病变或MRI扫描影像上是否存在新/扩大的T2加权病变来定义，PPMS进一步细分为活性及非活性形式。

尽管假定与疾病进展相关的机制自疾病发作开始存在(Cree等人，2019)，但很可能由于患者的脑储备程度，临床残疾进展通常在患者病程后期显现。与MS残疾进展相关的症状恶化会导致患者运动及感觉功能缓慢、潜在丧失以及认知下降及自主神经功能障碍(Lassmann,2018)。

不希望受任何理论束缚，在整个MS病程，残疾进展可能由于两种并发的发炎性机制而发生：活动性炎症及慢性区室化炎症。由小胶质细胞活化驱动的慢性区室化炎症与持续残疾累积相关。慢性区室化炎症导致残疾增加，其发生独立于复发或疾病活性且其特征在于脱髓鞘及轴突丧失(progression biology；Lassmann等人，2019)。包括PPMS在内的MS的渐进型形式(PMS)与T细胞及B细胞的慢性及缓慢累积相关而不会渗漏血脑屏障，且被认为在大脑及小脑皮质中产生软膜下脱髓鞘病变，以及使白质中先前存在的病变缓慢扩展且在正常出现白质及灰质中产生弥漫性慢性炎症(Lassmann 2018)。

基于体外细胞的实验表明，菲那替尼(fenebrutinib)对BTK的拮抗作用抑制BCR依赖性B细胞增殖且减少来自髓样细胞的炎性细胞因子产生(包括肿瘤坏死因子-α[TNF-α])。髓样效应子功能由体外免疫复合物触发，且越来越多的证据表明B细胞及髓样/小胶质细胞可能对MS的免疫病理学至关重要。BTK抑制对骨髓系细胞具有直接作用。因此，BTK抑制有可能影响小胶质细胞，这些小胶质细胞与同复发无关的MS疾病进展的病理学标志相关。

尽管目前有许多药物可靶向与复发及复发相关的恶化相关的病理学发炎机制，但目前仅一种药物适用于PPMS。因此，所有形式的MS中残疾进展的显著特征仍未得到解决，且可以终止或延迟MS疾病进展的治疗代表严重未满足的医疗需求。

发明内容

本文提供BTK抑制剂菲那替尼或菲那替尼的药学上可接受的盐用于治疗原发进展型多发性硬化症(PPMS)的方法及用途。

E1.在第一实施例(实施例1，“E1”)中，本文提供一种治疗有需要的受试者的原发进展型多发性硬化症(PPMS)的方法，其包含每日两次施用于该受试者约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

E2.根据E1所述的方法，其进一步包含评估该受试者的残疾进展。

E3.根据E2所述的方法，其中残疾进展是使用扩展型残疾状态量表(EDSS)、九孔插棒测试(9-HPT)、或定时25英尺步行测试(T25FWT)、或其任何组合来评估。

E4.根据E2或E3所述的方法，其包含评估复合12周确认残疾进展(cCDP12)的发作，其中该cCDP12的发作包含至少一种选自由以下项组成的组的进展事件：

(a)基线EDSS分数小于或等于5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加至少1.0分；或基线EDSS分数大于5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加至少0.5分；

(b)完成该9-HPT的时间比基线增加至少20％；及

(c)T25FWT比基线增加至少20％，

且其中该进展事件在初始进展后至少12周被确认。

E4a.一种降低患有PPMS的受试者经历cCDP12的风险的方法，其包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

E4b.根据E4a所述的方法，其中cCDP12包含在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐后，该受试者中进展事件的首次发生，其中该进展事件是在初始残疾进展之后至少12周被确认。

E4c.一种缩短患有PPMS的受试者的cCDP12的发作时间所述的方法，其包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐，其中cCDP12的发作时间包含自开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的前至首次发生进展事件的时间段，其中该进展事件系在初始残疾进展之后至少12周被确认。

E4d.根据E4b或E4c所述的方法，其中该进展事件是以下的一个：

(a)基线扩展型残疾状态量表(EDSS)分数≤5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加≥1.0分；或基线EDSS分数＞5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加≥0.5分(确认的残疾进展

[CDP])；

(b)计时25-英尺步行测试(T25FWT)比基线增加≥20％；或

(c)完成该九-孔插棒测试(9-HPT)的时间比基线增加≥20％。

E5.根据E2至E4d中任一项所述的方法，其包含评估该受试者中12周确认残疾进展(CDP12)的发作，其中该CDP12的发作包含：基线EDSS分数小于或等于5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加至少1.0分；或基线EDSS分数大于5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加至少0.5分；且其中EDSS的进展是在初始进展后至少12周被确认。

E6.根据E2至E5中任一项所述的方法，其包含评估复合24周确认残疾进展(cCDP24)的发作，其中该cCDP24的发作包含至少一种选自由以下项组成的组的进展事件：

(b)完成该9-HPT的时间比基线增加至少20％；及

(c)T25FWT比基线增加至少20％。

且其中该进展事件在初始进展后至少24周被确认。

E7.根据E2至E6中任一项所述的方法，其包含评估该受试者中24周确认残疾进展(CDP24)的发作，其中该CDP24的发作包含：基线EDSS分数小于或等于5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加至少1.0分；或基线EDSS分数大于5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加至少0.5分；且其中EDSS的进展是在初始进展后至少24周被确认。

E8.根据E1至E7中任一项所述的方法，其中该受试者的进展事件的时间是增加的，其中该进展事件为：

基线EDSS分数小于或等于5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加至少1.0分；或

基线EDSS分数大于5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加至少0.5分。

E9.根据E1至E8中任一项所述的方法，其中该受试者的进展事件的时间是增加的，其中该进展事件为完成该9-HPT的时间比基线增加至少20％。

E10.根据E1至E9中任一项所述的方法，其中该受试者的进展事件的时间是增加的，其中该进展事件为T25FWT比基线增加至少20％。

E11.根据E1至E10中任一项所述的方法，其中CDP12的发作时间增加。

E12.根据E1至E11中任一项所述的方法，其中cCDP12的发作时间增加。

E13.根据E1至E12中任一项所述的方法，其中CDP24的发作时间增加。

E14.根据E1至E13中任一项所述的方法，其中cCDP24的发作时间增加。

E15.根据E8至E14中任一项所述的方法，其中该增加为与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的患有PPMS的受试者相比。

E16.根据E8至E15中任一项所述的方法，其中该增加为与施用抗CD20抗体的患有PPMS的受试者相比。

E17.根据E8至E16中任一项所述的方法，其中该增加为至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或至少35％。

E18.根据E1至E17中任一项所述的方法，其中该受试者中PPMS的进展减缓。

E19.根据E1至E18中任一项所述的方法，其中该受试者中至少一种进展事件的发作延迟。

E20.根据E1至E19中任一项所述的方法，其中该受试者具有至少一种进展事件的风险降低。

E20a.根据E4a、E4b、E4d至E7或E20中任一项所述的方法，其中该风险降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或至少35％。

E20b.根据E4a、E4b、E4d至E7、E20或E20a中任一项所述的方法，其中该风险降低为与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的患有PPMS的受试者相比。

E20c.根据E4a、E4b、E4d至E7或E20至E20b中任一项所述的方法，其中该风险降低为与施用抗CD20抗体的患有PPMS的受试者相比。

E21.一种减缓有需要的受试者的PPMS进展所述的方法，其包含每日两次施用该受试者约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

E22.一种延迟患有PPMS的受试者的至少一种进展事件的发作的方法，该方法包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

E23.一种降低患有PPMS的受试者具有至少一种进展事件的风险的方法，该方法包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

E24.根据E18至E23中任一项所述的方法，其中该PPMS进展是使用以下项来评估：MSIS-29、Neuro-QoL上肢、PROMIS-疲劳MS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI或NfL水平。

E25.根据E18至E24中任一项所述的方法，其中该PPMS进展是使用以下项来评估：该CDP12、该cCDP12、该CDP24或该cCDP24。

E26.根据E21所述的方法，其中该PPMS进展包含该受试者经历至少一种进展事件。

E27.根据E19至E26中任一项所述的方法，其中该至少一种进展事件选自由以下项所组成的组：

(b)完成该9-HPT的时间比基线增加至少20％；及

(c)T25FWT比基线增加至少20％。

E28.根据E19、E20或E22至E27中任一项所述的方法，其中该至少一种进展事件包含：基线EDSS分数小于或等于5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加至少1.0分；或基线EDSS分数大于5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加至少0.5分。

E29.根据E19、E20或E22至E28中任一项所述的方法，其中该进展事件在该初始进展后至少12周被确认。

E30.根据E19、E20或E22至E28中任一项所述的方法，其中该进展事件在该初始进展后至少24周被确认。

E31.根据E18至E30中任一项所述的方法，其中与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的患有PPMS的受试者相比，该进展减缓、或该发作延迟、或该风险降低。

E32.根据E18至E31中任一项所述的方法，其中与施用抗CD20抗体的受试者相比，该进展减缓、或该发作延迟、或该风险降低。

E33.根据E1至E32中任一项所述的方法，其中该受试者中PPMS的进展减缓，或该受试者中至少一种进展事件的发作延迟，或该受试者中具有至少一种进展事件的风险降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或至少35％。

E34.一种减少患有PPMS的受试者残疾所述的方法，该方法包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

E35.根据E34所述的方法，其中减少残疾包含：

减少MS的心理冲击；

增加上肢功能；

增加行走能力；

减少疲劳；

改善工作状态；或

降低MS严重度的总体印象；

或其任何组合。

E36.根据E1至E35中任一项所述的方法，其中该受试者在开始用菲那替尼或其药学上可接受的盐治疗后，PPMS的一种或多种症状减轻。

E37.根据E1至E36中任一项所述的方法，其中多发性硬化症对该受试者的一种或多种身体冲击减少。

E38.一种减缓有需要的受试者的PPMS进展的方法，其包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐；其中PPMS的进展包含至少一种选自由以下项组成的组的进展事件：

(b)完成该9-HPT的时间比基线增加至少20％；及

(c)T25FWT比基线增加至少20％。

且其中该进展事件在初始进展后至少24周被确认。

E39.根据E38所述的方法，其中该进展事件在该初始进展后至少12周被确认。

E40.根据E38或E39所述的方法，其中该至少一种进展事件包含：基线EDSS分数小于或等于5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加至少1.0分；或基线EDSS分数大于5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加至少0.5分。

E41.根据E38至E40中任一项所述的方法，其中该进展减缓为与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的患有PPMS的受试者相比。

E42.根据E38至E41中任一项所述的方法，其中该进展减缓为与施用抗CD20抗体的受试者相比。

E43.根据E38至E42中任一项所述的方法，其中该进展减缓为至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或至少35％。

E44.根据E1至E43中任一项所述的方法，其中该方法进一步包含测量该受试者的一个或多个临床或实验室终点以评估治疗PPMS的功效的步骤。

E45.根据E44所述的方法，其中该一个或多个临床或实验室终点选自由以下项组成的组：该受试者的MSIS-29、Neuro-QoL上肢、PROMIS-疲劳MS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI或NfL水平。

E46.根据E44或E45所述的方法，其中该临床或实验室终点为在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐后2周、6周、12周、18周、24周、36周、48周、60周、72周、84周、96周、108周或120周或其任何组合测量。

E47.根据E44至E46中任一项所述的方法，其中该临床或实验室终点为在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐后120周测量。

E48.根据E1至E47中任一项所述的方法，其中在该受试者开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之后，评估该受试者中一种或多种新MS相关的脑病类型的发展，其中该一种或多种病变类型选自由以下项组成的组：T1加权MRI上的新钆增强病变(T1Gd+)、通过MRI检测到的新/扩大的T2加权病变或通过MRI检测到的新T1低信号强度病变。

E49.根据E48所述的方法，其中与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的患有PPMS的受试者或施用抗CD20抗体的受试者或其组合相比，该受试者中一种或多种新病变的发展减少。

E50.根据E2至E47中任一项所述的方法，其中评估期为开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐后120周。

E51.根据E1至E50中任一项所述的方法，其中该菲那替尼或其药学上可接受的盐是口服施用的。

E52.根据E1至E51中任一项所述的方法，其中该菲那替尼或其药学上可接受的盐是以一个或多个片剂或胶囊的形式来施用。

E53.根据E1至E52中任一项所述的方法，其中该菲那替尼或其药学上可接受的盐是以每日两次、两个片剂的形式施用，各片剂包含约100mg的菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

E54.根据E1至E53中任一项所述的方法，其中施用的是游离形式的菲那替尼。

E55.一种用于在治疗有需要的受试者的原发进展型多发性硬化症(PPMS)所述的方法中使用的化合物，其中该化合物为菲那替尼或其药学上可接受的盐，且其中该方法包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

E56.根据E55所述使用的化合物，其中评估该受试者的残疾进展。

E57.根据E56所述使用的化合物，其中残疾进展是使用扩展型残疾状态量表(EDSS)、九孔插棒测试(9-HPT)、或定时25英尺步行测试(T25FWT)、或其任何组合来评估。

E58.根据E56或E57所述使用的化合物，其中评估复合12周确认残疾进展(cCDP12)的发作，其中该cCDP12的发作包含至少一种选自由以下项组成的组的进展事件：

(b)完成该9-HPT的时间比基线增加至少20％；及

(c)T25FWT比基线增加至少20％。

且其中该进展事件在初始进展后至少12周被确认。

E58a.一种用于降低患有PPMS的受试者经历cCDP12的风险的化合物，其包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

E58b.根据E58a所述使用的化合物，其中cCDP12包含在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐后，该受试者中进展事件的首次发生，其中该进展事件在初始残疾进展之后至少12周被确认。

E58c.一种用于缩短患有PPMS的受试者的cCDP12的发作时间的化合物，其包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐，其中cCDP12的发作时间包含自开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前至首次发生进展事件的时间段，其中该进展事件在初始残疾进展之后至少12周被确认。

E58d.根据E58a或E58b所述使用的化合物，其中该进展事件是以下的一个：

(a)基线扩展型残疾状态量表(EDSS)分数≤5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加≥1.0分；或基线EDSS分数＞5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加≥0.5分(确认的残疾进展[CDP])；

(b)计时25-英尺步行测试(T25FWT)比基线增加≥20％；或

(c)完成该九-孔插棒测试(9-HPT)的时间比基线增加≥20％。

E59.根据E56至E58d中任一项所述使用的化合物，其中该方法进一步包含评估该受试者中12周确认残疾进展(CDP12)的发作，其中该CDP12的发作包含：基线EDSS分数小于或等于5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加至少1.0分；或基线EDSS分数大于5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加至少0.5分；且其中EDSS的进展在初始进展后至少12周被确认。

E60.根据E56至E59中任一项所述使用的化合物，其中该方法进一步包含评估复合24周确认残疾进展(cCDP24)的发作，其中该cCDP24的发作包含至少一种选自由以下项组成的组的进展事件：

(b)完成该9-HPT的时间比基线增加至少20％；及

(c)T25FWT比基线增加至少20％。

且其中该进展事件在初始进展后至少24周被确认。

E61.根据E56至E60中任一项所述使用的化合物，其中该方法进一步包含评估该受试者中24周确认残疾进展(CDP24)的发作，其中该CDP24的发作包含：基线EDSS分数小于或等于5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加至少1.0分；或基线EDSS分数大于5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加至少0.5分；且其中EDSS的进展在初始进展后至少24周被确认。

E62.根据E55至E61中任一项所述使用的化合物，其中进展事件的时间是增加的，其中该进展事件为：

E63.根据E55至E62中任一项所述使用的化合物，其中该受试者的进展事件的时间是增加的，其中该进展事件为完成该9-HPT的时间比基线增加至少20％。

E64.根据E55至E63中任一项所述使用的化合物，其中该受试者的进展事件的时间是增加的，其中该进展事件为T25FWT比基线增加至少20％。

E65.根据E55至E64中任一项所述使用的化合物，其中CDP12的发作时间增加。

E66.根据E55至E65中任一项所述使用的化合物，其中cCDP12的发作时间增加。

E67.根据E55至E66中任一项所述使用的化合物，其中CDP24的发作时间增加。

E68.根据E55至E67中任一项所述使用的化合物，其中cCDP24的发作时间增加。

E69.根据E62至E68中任一项所述使用的化合物，其中该增加为与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的患有PPMS的受试者相比。

E70.根据E62至E69中任一项所述使用的化合物，其中该增加为与施用抗CD20抗体的患有PPMS的受试者相比。

E71.根据E62至E70中任一项所述使用的化合物，其中该增加为至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或至少35％。

E72.根据E55至E71中任一项所述使用的化合物，其中该受试者中PPMS的进展减缓。

E73.根据E55至E72中任一项所述使用的化合物，其中至少一种进展事件的发作延迟。

E74.根据E55至E73中任一项所述使用的化合物，其中该受试者具有至少一种进展事件的风险降低。

E74a.根据E58a、E58b、E58d至E61或E74中任一项所述使用的化合物，其中该风险降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或至少35％。

E74b.根据E58a、E58b、E58d至E61、E74或E74a中任一项所述使用的化合物，其中该风险降低为与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的患有PPMS的受试者相比。

E74c.根据E58a、E58b、E58d至E61或E74至E74b中任一项所述使用的化合物，其中该风险降低为与施用抗CD20抗体的患有PPMS的受试者相比。

E75.一种用于在减缓有需要的受试者的PPMS进展的方法中使用的化合物，其中该化合物为菲那替尼或其药学上可接受的盐，且其中该方法包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

E76.一种用于在延迟患有PPMS的受试者的至少一种进展事件的发作的方法中使用的化合物，其中该化合物为菲那替尼或其药学上可接受的盐，且其中该方法包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

E77.一种用于在减少患有PPMS的受试者具有至少一种进展事件的风险的方法中使用的化合物，其中该化合物为菲那替尼或其药学上可接受的盐，且其中该方法包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

E78.根据E72至E77中任一项所述使用的化合物，其中该PPMS进展是使用以下项来评估：MSIS-29、Neuro-QoL上肢、PROMIS-疲劳MS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI或NfL水平。

E79.根据E72至E78中任一项所述使用的化合物，其中该PPMS进展是使用以下项来评估：该CDP12、该cCDP12、该CDP24或该cCDP24。

E80.根据E79所述使用的化合物，其中该PPMS进展包含至少一种进展事件。

E81.根据E73至E80中任一项所述使用的化合物，其中该至少一种进展事件选自由以下项组成的组：

(b)完成该9-HPT的时间比基线增加至少20％；及

(c)T25FWT比基线增加至少20％。

E82.根据E73至E81中任一项所述使用的化合物，其中该至少一种进展事件包含：基线EDSS分数小于或等于5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加至少1.0分；或基线EDSS分数大于5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加至少0.5分。

E83.根据E76至E82中任一项所述使用的化合物，其中该进展事件在初始进展后至少12周被确认。

E84.根据E76至E82中任一项所述使用的化合物，其中该进展事件在初始进展后至少24周被确认。

E85.根据E76至E84中任一项所述使用的化合物，其中与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的患有PPMS的受试者相比，该进展减缓、或该发作延迟、或该风险降低。

E86.根据E76至E85中任一项所述使用的化合物，其中与施用抗CD20抗体的受试者相比，该进展减缓、或该发作延迟、或该风险降低。

E87.根据E55至E86中任一项所述使用的化合物，其中该受试者中PPMS的进展减缓，或该受试者中至少一种进展事件的发作延迟，或该受试者中具有至少一种进展事件的风险降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或至少35％。

E88.一种用于在减少患有PPMS的受试者的残疾的方法中使用的化合物，其中该化合物为菲那替尼或其药学上可接受的盐，且其中该方法包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

E89.根据E88所述使用的化合物，其中减少残疾包含：

减少MS的心理冲击；

增加上肢功能；

增加行走能力；

减少疲劳；

改善工作状态；或

降低MS严重度的总体印象；

或其任何组合。

E90.根据E55至E89中任一项所述使用的化合物，其中该受试者在开始用菲那替尼或其药学上可接受的盐治疗后，PPMS的一种或多种症状减轻。

E91.根据E55至E90中任一项所述使用的化合物，其中多发性硬化症对该受试者的一种或多种身体冲击减少。

E92.一种用于在减缓有需要的受试者的PPMS进展的方法中使用的化合物，其中该化合物为菲那替尼或其药学上可接受的盐，且其中该方法包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐；其中PPMS的进展包含至少一种选自由以下项组成的组的进展事件：

(b)完成该9-HPT的时间比基线增加至少20％；及

(c)T25FWT比基线增加至少20％。

且其中该进展事件在初始进展后至少24周被确认。

E93.根据E92所述使用的化合物，其中该进展事件在初始进展后至少12周被确认。

E94.根据E92或E93所述使用的化合物，其中该至少一种进展事件包含：基线EDSS分数小于或等于5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加至少1.0分；或基线EDSS分数大于5.5分的受试者，EDSS分数比基线增加至少0.5分。

E95.根据E92至E94中任一项所述使用的化合物，其中该进展减缓为与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的患有PPMS的受试者相比。

E96.根据E92至E95中任一项所述使用的化合物，其中该进展减缓为与施用抗CD20抗体的受试者相比。

E97.根据E92至E96中任一项所述使用的化合物，其中该进展减缓为至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或至少35％。

E98.根据E55至E97中任一项所述使用的化合物，其中该方法进一步包含测量该受试者的一个或多个临床或实验室终点以评估治疗PPMS的功效的步骤。

E99.根据E98所述使用的化合物，其中该一个或多个临床或实验室终点选自由以下项组成的组：该受试者的MSIS-29、Neuro-QoL上肢、PROMIS-疲劳MS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI或NfL水平。

E100.根据E98或E99中任一项所述使用的化合物，其中该临床或实验室终点为在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐后2周、6周、12周、18周、24周、36周、48周、60周、72周、84周、96周、108周或120周或其任何组合测量。

E101.根据E98至E100中任一项所述使用的化合物，其中该临床或实验室终点为在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐后120周测量。

E102.根据E55至E101中任一项所述使用的化合物，其中在该受试者开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之后，评估该受试者中一种或多种新MS相关的脑病类型的发展，其中该一种或多种病变类型选自由以下项组成的组：T1加权MRI上的新钆增强病变(T1Gd+)、通过MRI检测到的新/扩大的T2加权病变或通过MRI检测到的新T1低信号强度病变。

E103.根据E102所述使用的化合物，其中与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的患有PPMS的受试者或施用抗CD20抗体的受试者或其组合相比，该受试者中一种或多种新病变的发展减少。

E104.根据E56至E101中任一项所述使用的化合物，其中该评估期为开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐后120周。

E105.根据E55至E104中任一项所述使用的化合物，其中该菲那替尼或其药学上可接受的盐是口服施用的。

E106.根据E55至E105中任一项所述使用的化合物，其中该菲那替尼或其药学上可接受的盐是以一种或多种片剂或胶囊的形式来施用。

E107.根据E55至E106中任一项所述使用的化合物，其中该菲那替尼或其药学上可接受的盐是以每日两次、两个片剂的形式施用，各片剂包含约100mg的菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

E108.根据E54至E107中任一项所述使用的化合物，其中化合物是游离形式的菲那替尼。

E109.本文进一步提供一种用于制造供根据E1至E54中任一项所述的方法中任一项使用的药物的所述化合物，其中该化合物为菲那替尼或其药学上可接受的盐。

E110.根据E1至E53中任一项所述的方法或根据E54至E108中任一项所述使用的化合物，其中该患有PPMS的受试者在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前，已患有进展性疾病，且已在进展阶段至少12个月。

E111.根据E1至E53或E110中任一项所述的方法或根据E54至E108或E110中任一项所使述用的化合物，其中在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前，该受试者具有下列中的至少两种：

(a)在脑室周围、皮质或近皮质、或天幕下脑部区域中的一个或多个中MS的一个或多个T2高信号强度病变特征；

(b)脊髓中的两个或更多个T2高信号强度病变；及

(c)脑脊液特异性寡克隆区带的存在。

E112.根据E1至E53、E110或E111中任一项所述的方法或根据E54至E108、E110或E111中任一项所述使用的化合物，其中该受试者在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前，具有3.0至6.5的EDSS分数。

E113.根据E1至E53或E110至E112中任一项所述的方法或根据E54至E108或E110至E112中任一项所述使用的化合物，其中该患有PPMS的受试者不具有下列中的一项或多项：

估计的肾小球滤过率(eGFR)＜60mL/min/1.73m²；

ALT或AST＞2×ULN；

总胆红素大于1.5×ULN；

血红蛋白＜9.5g/dL；

血小板计数＜100×10⁹/L；或

肝脏合成功能测试PT、INR、PTT或白蛋白中的一项或多项异常。

E114.本文进一步提供了一种根据E1至E54或E110至E113中任一项的方法或根据E55至E108或E110至E113中任一项所述使用的化合物，其中该受试者在经每日两次施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐时，不同时施用强CYP3A4抑制剂。

E115.根据E114所述使用的方法或化合物，其中该强CYP3A4抑制剂为博赛泼维(boceprevir)、可比司他(cobicistat)、克拉霉素(clarithromycin)、丹诺普韦(danoprevir)/利托那韦(ritonavir)、埃替拉韦(elvitegravir)/利托那韦、茚地那韦(indinavir)/利托那韦、伊曲康唑(itraconazole)、艾代拉里斯(idelalisib)、酮康唑(ketoconazole)、洛匹那韦(lopinavir)/利托那韦、奈法唑酮(nefazodone)、奈非那韦(nelfinavir)、泊沙康唑(posaconazole)、利托那韦、沙奎那韦(saquinavir)、特拉普韦(telaprevir)、泰利霉素(telithromycin)或伏立康唑(voriconazole)。

E116.本文进一步提供根据E1至E54或E110至E114中任一项所述的方法或根据E55至E108或E110至E114中任一项所述使用的化合物，其中该受试者在经每日两次施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐时，不同时施用强CYP3A4诱导剂。

E117.根据E116所述使用的方法或化合物，其中该强CYP3A4诱导剂为阿帕鲁胺(apalutamide)、卡马西平(carbamazepine)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、米托坦(mitotane)、苯妥英(phenytoin)、利福平(rifampin)或贯叶金丝桃素(hyperforin)(St.John's Wort)。

E118.本文进一步提供根据E1至E54或E110至E117中任一项所述的方法或根据E55至E108或E110至E114中任一项所述使用的化合物，其中该受试者在经每日两次施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐时，不同时施用中度CYP3A4诱导剂。

E119.根据E118所述使用的方法或化合物，其中该中度CYP3A4诱导剂为波生坦(bosentan)、***(dexamethasone)、依法韦仑(efavirenz)、依曲韦林(etravirine)、***(phenobarbital)、扑米酮(primidone)、***或利福布汀(rifabutin)。

E120.本文进一步提供根据E1至E54或E110至E119中任一项所述的方法或根据E55至E108或E110至E119中任一项所述使用的化合物，其中该受试者在经每日两次施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐时，在窄治疗窗不同时施用CYP3A4底物。

E121.根据E120所述使用的方法或化合物，其中该具有窄治疗窗的CYP3A4底物为阿芬太尼(alfentanil)、阿司咪唑(astemizole)、环孢霉素、西沙必利(cisapride)、二氢麦角胺(dihydroergotamine)、麦角胺(ergotamine)、依维莫司(everolimus)、芬太尼(fentanyl)、哌咪清(pimozide)、奎尼丁(quinidine)、西罗莫司(sirolimus)、特非那定(terfenadine)或他克莫司(tacrolimus)。

附图说明

图1描绘了菲那替尼与三种其他BTK抑制剂相比的对比性激酶选择性。

具体实施方式

本文提供菲那替尼或菲那替尼的药学上可接受的盐用于治疗原发进展型多发性硬化症(PPMS)的方法及用途。

菲那替尼为具有下式的化合物：

且以下列名称为人所知：

GDC-0853；

(6²S)-2³-(羟基甲基)-1⁷,1⁷,3¹,6²-四甲基-1³,1⁴,1⁷,1⁸-四氢-4-氮杂-1(2)-环戊二烯并[4,5]烷并[1,2-a]吡嗪-6(1,4)-哌嗪-2(2,4),3(3,5),5(2,5)-三吡啶并-7(3)-氧杂环丁烷-1¹(1⁶H),3⁶(3¹H)-二酮；及

(S)-2-(3'-(羟基甲基)-1-甲基-5-((5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6-氧代-1,6-二氢-[3,4'-联吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-2,3,4,6,7,8-六氢-1H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮。

可例根据使用不同化学命名方案来获知同一化合物的其他名称。化合物的R对映异构体为：(R)-2-(3'-(羟基甲基)-1-甲基-5-((5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6-氧代-1,6-二氢-[3,4'-联吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-2,3,4,6,7,8-六氢-1H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮。

菲那替尼为口服施用的高度选择性可逆BTK抑制剂。美国专利第8,716,274号(其全部内容以引用方式并入本文中)公开可用于抑制Btk的各种杂芳基吡啶及氮杂-吡啶酮化合物(包括菲那替尼)。WO 2017/148837(其全部内容以引用方式并入本文中)公开菲那替尼及其药学上可接受的盐的固体形式及制剂。

I.定义

应理解，本文所用的术语仅用于描述特定实施例的目的，并非旨在进行限制。

如本说明书(包括随附权利要求书)中所使用，除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一个”、“一种”及“该”包括复数个指示物。因此，例如，所提及的“一种分子”任选包括两种或更多种这种分子的组合。

如本文所用，术语“约”是指本技术领域技术人员易于知晓的各个值的通常误差范围。本文提及“约”值或参数包括(和描述)针对该值或参数本身的实施例。在一些实施例中，术语“约”是指各个值加上或减去10％的范围。在一些实施例中，术语“约”是指各个值加上或减去5％的范围。在一些实施例中，术语“约”是指各个值加上或减去2％的范围。在一些实施例中，术语“约”是指各个值加上或减去1％的范围。

应理解，本文所述的公开内容的方面及实施例包括“包含方面及实施例”、“由方面及实施例组成”及“基本上由方面及实施例组成”。

术语“药物制剂”是指以下制剂：该形式使得活性成分具有有效生物活性，并且不包含对制剂将施用的受试者具有不可接受的毒性的其他组分。在一些实施例中，这种制剂无菌。“药用”赋形剂(载体、添加剂)是可适当地施用受试哺乳动物以提供有效剂量的所用活性成分。

如本文所用，术语“治疗”是指经设计以在临床病理学过程期间改变所治疗个体或细胞的自然病程的临床干预。治疗的理想效果包含降低疾病进展率、改善或缓和疾病状态、以及减轻或改进预后。在一些实施例中，实现这样效果中的两种或更多种。在一些实施例中，在以下情形下个体得以成功“治疗”：与其疾病或病症有关的一种或多种症状有所减轻；受试者更加耐受该疾病；退化或衰退速率或疾病或病症发展速率有所推迟或停止；疾病或病症的进展有所减缓或停止；或退化终点有所减弱。例如，在以下情形下个体得以成功“治疗”：与癌症有关的一种或多种症状得以减轻或消除，包括(但不限于)减少该疾病所致的症状；增加该疾病的患者的生活质量；降低治疗该疾病所需的其他药物的剂量；和/或延长个体的存活期。在一些实施例中，某些疾病或病症的治疗可包括(但不限于)特定临床终点或其他终点(例如本文所提供的实例中所述那些)。

本文所述的一些实施例涉及提供一定剂量的菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。考虑到菲那替尼的游离形式与其盐形式之间的分子量差异，本领域技术人员应清楚如何计算菲那替尼的药学上可接受的盐形式的相应量。例如，在本文所提供的一些实施例中，每天向受试者施用约400mg菲那替尼(以两个200mg剂量的形式)或其药学上可接受的盐。如果在这样的实施例中施用药学上可接受的盐形式，则因盐形式的分子量高于菲那替尼的游离形式，每天所施用菲那替尼的药学上可接受的盐的总重量大于400mg，但对应于约400mg菲那替尼的游离形式。

用于治疗目的的“受试者”是指归类为哺乳动物的任一动物，包括人类、家养及农场动物以及动物园、运动动物或宠物动物，如狗、马、猫、牛等。在本文所提供方法的一些实施例中，受试者为人类。在一些实施例中，该受试者为患者。

“在开始施用之前”可包括(例如)与施用第一剂量的菲那替尼或其药学上可接受的盐同一天但在实际施用之前；或在第一次给药前一周内；或在第一次给药前两周内；或在第一次给药前三周内；或在第一次给药前四周内；或在第一次给药前五周内；或在第一次给药前六周内；或在第一次给药前大于六周内；或在第一次给药前1至28天之间；或在第一次给药前0至28天内。在某些实施例中，此时间段也可称为“基线”。因此，在一些实施例中，基线可包括在施用第一剂量的菲那替尼或其药学上可接受的盐之前一周内，包括在同一天中即将施用之前。在其他实施例中，基线包括在第一剂量的菲那替尼或其药学上可接受的盐之前一个月内或0至28天内或六周内。

如本文所用，术语“生物标记”是指可在样品中检出的指示物，例如预测性、诊断性和/或预后性指示物。生物标记可用作特定亚型的特征在于某些分子、病理学、组织学和/或临床特征的疾病或病症(例如多发性硬化症)的指示剂。在一些实施例中，生物标记为基因。生物标记可包括(但不限于)多核苷酸(例如DNA和/或RNA)、多肽、多肽及多核苷酸修饰(例如翻译后修饰)、碳水化合物和/或基于醣脂的分子标记。与增加的个体临床益处有关的生物标记的“量”或“水平”是生物样品中的可检出水平。这些参数可通过本领域技术人员已知且也公开于本文中的方法进行测量。在一些实施例中，可使用生物标记评估的表达水平或量来测定治疗反应。在某些实施例中，一种或多种生物标记的表达水平或量与某些治疗反应有关。

如本文所用，术语“样品”是指获自或源自所关注的受试者和/或个体的组合物，其包含例如基于物理、生物化学、化学和/或生理特性表征和/或鉴定的细胞和/或其他分子实体。例如，短语“疾病样品”及其变体是指获自任何预期或已知含有待表征的细胞和/或分子实体的所关注受试者的任一样品。样品包括(但不限于)原代或经培养细胞或细胞系、细胞上清液、细胞裂解物、血小板、血清、血浆、玻璃体液、淋巴液、滑液、***、***、羊水、乳汁、全血、血液来源的细胞、尿液、脑脊液、唾液、痰、眼泪、汗液、粘液、肿瘤裂解物及组织培养基、组织提取物(例如均质化组织)、肿瘤组织、细胞提取物及其组合。在一些实施例中，样品为血液样品。在其他实施例中，样品为脑脊液(CSF)。

“组织样品”或“细胞样品”是指自受试者或个体的组织获得的类似细胞的集合体。组织或细胞样品的来源可为实体组织，例如来自新鲜、冷冻和/或保存的器官、活检和/或抽吸物；血液或任一血液组分，例如血浆；体液，例如脑脊液、羊水、腹腔液或间质液；来自受试者的任一妊娠或发育时间的细胞。组织或细胞样品也可为原代或经培养细胞或细胞系。任选地，组织或细胞样品获自疾病组织/器官。组织或细胞样品可含有不与天然组织天然互混的化合物，例如防腐剂、抗凝血剂、缓冲剂、固定剂、营养物、抗生素等。

如本文所用，“参考样品”、“参考细胞”、“参考组织”、“对照样品”、“对照细胞”或“对照组织”是指用于对比目的的样品、细胞、组织、标准或水平。在一实施例中，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织获自同一受试者或个体的身体(例如，组织或细胞)的健康和/或未患病部位。例如，与患病细胞或组织相邻的健康和/或非患病细胞或组织。在另一个实施例中，参考样品获自同一受试者或个体的身体的未经治疗的组织和/或细胞，例如，在开始特定治疗之前(例如在开始使用菲那替尼或其药学上可接受的盐治疗之前)自受试者或个体获取的样品。在又一实施例中，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织获自非受试者或个体的其他个体的身体(例如，组织或细胞)的健康和/或未患病部分。在另一实施例中，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织获自非受试者或个体的个体的身体的未经治疗的组织和/或细胞。

“扩展型残疾状态量表”(EDSS)是用于量化患有MS的受试者随时间的残疾程度变化的ClinRO测量。EDSS是基于标准神经检验；整合功能***(视觉、脑干、锥体、小脑、感觉、肠及膀胱以及大脑[或精神])，其加以评级且然后评定为功能***分数(FSS)；及步行，其评定为步行分数。每一FSS是介于0至5或6之间的顺序临床评级量表，且步行分数是自0至12进行评级。这些等级然后可与观察以及信息、相关步行及所用辅助装置联合使用以测定总EDSS分数。EDSS是在0(正常)至10.0(死亡)范围内的步长为0.5分的残疾量表(Kurtzke1983；Kappos 2011)。在本文所提供方法的一些实施例中，性功能障碍及疲劳项目不包括于EDSS分数中。

“九孔插棒测试”(9-HPT)是上肢(手臂及手)功能的定量测量(Goodkin等人，1988；Fischer等人，2001)。测试装置由具有九根插棒的容器及含有九个空孔的区块组成。受试者将一次性捡起九根插棒中的每一者且尽可能迅速地将其置于九个孔中。在所有插棒处于孔中后，受试者将再次尽可能迅速地将其一次性取出并将其放回容器中。记录完成任务的总时间。惯用手及非惯用手皆进行两次测试(先由惯用手成功完成两个试验，随后立即由非惯用手成功完成两个试验)。将每一只手的两个试验取平均值，转换成每一只手的平均时间的倒数，且将两个倒数取平均值。可(例如)如多发性硬化症功能复合材料(MSFC)的施用与评分手册(Multiple Sclerosis Functional Composite(MSFC)Administration andScoring Manual)(Fischer等人，2001)中所述来实施9-HPT。上肢功能的显著变化可(例如)通过平均9-HPT时间自基线恶化20％来指示。

“定时25英尺步行测试”(T25FWT)是基于计时25英尺步行的运动性及腿功能的定量测量。指导受试者自明确标志的25英尺路线的一端开始并指导其尽可能迅速及安全地行走25英尺，且将受试者自开始行走至25英尺结束所消耗的时间计时。在一些实施例中，立即通过使受试者往回行走相同距离来再次实施任务，且将两个完整试验的时间取平均值以生成T25FWT分数。在实施该任务时，受试者可使用辅助装置(例如拐杖或轮椅)。可(例如)如MSFC Administration and Scoring Manual(Fischer等人，2001)中所述来实施T25FWT。临床上显著的运动性及腿功能变化可(例如)通过平均T25FWT时间自基线恶化20％来指示。

“符号数字模式测试”(SDMT)是用于评估认知损伤的存在和/或随时间且因应于治疗的认知功能变化的测试。SDMT可尤其对常见于MS中的信息处理延缓敏感(Benedict等人，2017)。SDMT包含替换任务。使用参考图例，受试者需在90秒内使特定数字与给定几何图形配对。可口头收集反应，且将正确反应的数量视为SDMT分数。临床显著的认知处理变化可(例如)通过SDMT分数自基线降低4分来指示。

“哥伦比亚***严重度评级量表”(C-SSRS)是用于评估受试者的终生***倾向的工具，且可用于经由治疗或其一部分来追踪***事件。结构化访谈可提示***意念的回忆，其包括意念强度、行为及具有实际/潜在致命性的尝试。“基线”C-SSRS可包括(例如)在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前收集的C-SSRS。可将该分数与(例如)在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之后收集的后续C-SSRS进行比较。在一些实施例中，可将不同评估期之间的对比(其可例如发生于临床医生的就诊期间)阐述为“自上次就诊以来”C-SSRS。

“EQ-5D-5L”是经验证的自我报告健康状态问卷，其可用以计算用于健康经济分析中的健康状态效用分数(EuroQol Group 1990；Brooks 1996；Herdman等人，2011；Janssen等人，2013)。EQ-5D-5L具有以下两个组成部分：五项式健康状态简介，其评估流动性、自理、日常活动、疼痛/不适及焦虑/抑郁；以及视觉模拟量表(VAS)，其测量健康状态。EQ-5D-5L经设计以捕获受试者的当前健康状态。已公开的加权***可允许创建受试者的健康状态的单一复合分数。

“多发性硬化症影响量表-29第2版”(MSIS-29第2版)是MS的身体及心理影响的29项式受试者报告性测量(Hobart等人，2001)。要求受试者在过去14天以4分制量表(自“完全不”(1)至“极其”(4))对其功能及幸福感的受影响程度进行评级。身体分数是项目1-20的总和，然后将其转换成0-100量表。心理分数是项目21-29的总和，且将其转换成0-100量表。较高分数可指示较大MS影响。临床显著的影响可通过第1版MSIS-29中的身体数值变化至少7.5分来指示。在第2版MSIS-29中，此变化值也可指示显著影响。

“12项式多发性硬化症行走量表”(MSWS-12)是在过去2周期间MS对个体行走能力的影响的12项式自我报告测量。根据5分制李克特量表(Likert scale)对每一项目进行评分，且将总分数转换成0-100量表，其中较高分数指示MS对行走能力的较大影响。

“上肢神经病症生活质量”(精细运动技能及日常生活活动；Neuro-QoL上肢)是用于评估上肢功能的20项式问卷，其涉及患有MS的受试者的每一发育阶段(Gershon等人，2012)。评估项目包括穿衣、烹饪、进食、清洁及书写，其中受试者使用5分制李克特量表将其性能评级为“无任何困难”(5)至“不能做”(1)。将项目分数求和，乘以20且除以20减去任何未回答项目的数量。分数介于20-100之间，其中较高分数指示上肢功能越好。根据NINDS使用者手册(2015)，只要已回答至少50％的项目，可计算出分数。

“PROMIS-疲劳MS”是经研发以测量患有MS的受试者的疲劳的8项式量表(Cook等人，2012)，其中回忆期为前7天。其包含针对每一评分问题生成介于1与5之间的分数的5分制李克特型量表。总原始分数是每一评分问题的值的总和。总原始分数介于8-40之间。亦可将分数转换成PROMIS T分数，其中平均值为50且标准偏差为10。T分数介于34.7-81.3之间。分数越高，疲劳越严重。

“患者对变化的总体印象”(PGI-C)是受试者对与6个月前时相比其MS症状变化的印象的单项式评估。根据7分制李克特量表，受试者具有自“非常好”(1)至“非常差”(7)的反应。使用PGI-C作为测定MSIS-29的临床显著变化的根据。

“患者对严重度的总体印象”(PGI-S)是受试者对其MS症状在过去7天的严重度的印象的单项式评估。根据5分制李克特量表，受试者具有自“无”(1)至“非常严重”(5)的反应。使用PGI-S作为测定MSIS-29的临床显著变化的根据。

“工作生产力及活动损伤：多发性硬化症”(WPAI:MS)是6项式量表。受试者估计在前7天其工作及日活动由MS影响的时间量(Reilly等人，1993)。WPAI:MS评估旷工以及“出勤”，其阐述受试者出席工作或活动的时间，但认为其健康对其正常工作能力具有负面影响。较高分数代表较大生产力损伤。

“确认残疾进展”(CDP)系指受试者的EDSS分数在特定时间段中持续增加。此可(例如)通过以下方式来进行评估：计算该受试者的EDSS分数，确定该分数大于先前分数(例如基线分数，其可为在开始施用受试者菲那替尼或其药学上可接受的盐之前获得的分数)，且然后确认在指定时间段逝去之后分数仍自初始增加有所增加(例如通过再评估受试者且同样再计算分数)。例如，12周确认残疾进展(CDP12)是指EDSS分数在初始增加之后至少12周仍有所增加(例如通过在初始增加之后至少12周再计算EDSS分数被确认)。24周确认残疾进展(CDP24)是指EDSS分数在初始增加之后至少24周仍有所增加(例如如通过在初始增加之后至少24周再计算EDSS分数被确认)。可将初始增加与基线EDSS分数(例如在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前)进行比较，或可与随时间(例如在12、24、36、48或60周内)保留稳定的先前EDSS分数进行比较。在一些实施例中，CDP是指基线EDSS分数≤5.5分的受试者自基线EDSS分数增加≥1.0分或基线EDSS分数>5.5分的受试者自基线EDSS分数增加≥0.5分。CDP的发作时间(例如CDP12或CDP24的发作时间)是指自确立先前EDSS分数时(例如在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前的基线EDSS分数)直至观察到EDSS分数持续增加的时间段。

“复合确认残疾进展”(cCDP)是使用EDSS、9-HPT及T25FWT的组合的残疾进展复合测量。其评估受试者在如由进展事件的首次发生确定的特定时间段内的残疾进展。进展事件可包括以下任何一项：CDP(例如基线EDSS分数≤5.5分的受试者自基线EDSS分数增加≥1.0分或基线EDSS分数>5.5分的受试者自基线EDSS分数增加≥0.5分)；完成九孔插棒测试(9-HPT)的时间比基线增加≥20％；或定时25英尺步行测试(T25FWT)比基线增加≥20％；其中，在自初始发生逝去指定时间段之后确认进展事件的发生。例如，复合12周确认残疾进展(cCDP12)是指在初始时间点时发生至少一种进展事件且在至少12周后确认相同进展事件(例如通过使用相同测试重新评估受试者)。复合24周确认残疾进展(cCDP12)是指在初始时间段中发生至少一种进展事件且在至少24周后确认相同进展事件。cCDP的发作时间(例如cCDP12或cCDP24的发作时间)是指自确立先前评估分数时(例如在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前的基线分数)直至观察到初始进展事件的时间段。不期望受限于理论，与仅基于扩展型残疾状态量表(EDSS)(其着重于下肢功能)的终点，cCDP12需要下列各项中的至少一项：1)EDSS分数自≤5.5分的基线(BL)分数增加≥1.0分或自>5.5分的BL分数增加≥0.5分(确认残疾进展)；2)完成九孔插棒测试的时间自BL增加20％；3)定时25英尺步行测试自BL增加20％。因此，cCDP12是残疾的较敏感评估，尤其在疾病早期。使用cCDP12作为主要结果可较单独EDSS提供更清晰、更完整的残疾进展或改良情况。

II.治疗方法

不期望受限于理论，BTK抑制会降低B细胞的活化及增殖，此可阐释其对与MS疾病活性相关的发炎路径的影响。BTK抑制也直接影响髓系细胞。因此，BTK抑制可影响小胶质细胞，该等小胶质细胞与独立于复发的MS疾病进展的病理生理学有关。

本文提供治疗有需要的受试者的PPMS的方法，其系通过每日两次向受试者施用约200mg菲那替尼或相应量的其药学上可接受的盐的日剂量来达成，其中总日剂量为约400mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。进一步提供用于治疗有需要的受试者的PPMS的方法中的化合物，其中该化合物是菲那替尼或其药学上可接受的盐，且其中该方法包含每日两次向受试者施用约200mg菲那替尼或相应量的其药学上可接受的盐的剂量。在其他实施例中，本文提供用以制造用于治疗有需要的受试者的PPMS的药物的化合物，其中该化合物是菲那替尼或其药学上可接受的盐，且其中该治疗包含每日两次向受试者施用约200mg菲那替尼或相应量的其药学上可接受的盐的剂量。在一些实施例中，PPMS治疗是使用扩展型残疾状态量表(EDSS)、九孔插棒测试(9-HPT)或定时25英尺步行测试(T25FWT)、或其任何组合来评估。在一些实施例中，PPMS治疗是基于确认残疾进展(例如12周或24周CDP)的发作时间或基于复合确认残疾进展(例如12周或24周cCDP)的发作时间来评估。例如，在一些实施例中，通过每日两次施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐来治疗患有PPMS的受试者可获得以下结果：延迟EDSS的恶化(例如与基线相比增加0.5、1.0、1.5或更多分)；延迟9-HPT时间的恶化(例如超过基线20％以上)；延迟T25FWT时间的恶化(例如超过基线20％以上)；延迟CDP12的发作；延迟CDP24的发作；延迟cCDP12的发作；延迟cCDP24的发作；延迟至少一种进展事件的发作；降低具有至少一种进展事件的风险；或降低患有PPMS的受试者的残疾。在其他实施例中，PPMS治疗是基于以下项来评估：MSIS-29、Neuro-QoL上肢、PROMIS-疲劳_MS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI或NfL水平。例如，在一些实施例中，治疗患有PPMS的受试者包含延迟PPMS进展，其中该进展是基于以下各项来评估：MSIS-29、Neuro-QoL上肢、PROMIS-疲劳_MS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI或NfL水平；或至少一种进展事件的发作，其可通过CDP12、cCDP12、CDP24或cCDP24来阐述。在一些实施例中，治疗PPMS包含延迟PPMS进展。在某些实施例中，治疗PPMS包含延迟受试者的至少一种进展事件的发作。在一些实施例中，治疗PPMS包含降低受试者经历至少一种进展事件的风险。在某些实施例中，治疗PPMS包含延迟进展或延迟至少一种进展事件的发作至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或至少35％(例如如使用T25FWT时间或9-HPT时间或EDSS分数或CDP12或cCDP12或CDP24或cCDP24等所评估)。在某些实施例中，治疗PPMS包含与患有PPMS的另一受试者(例如对比性受试者)相比延迟进展或延迟至少一种进展事件的发作至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或至少35％，其中并不向另一受试者施用菲那替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，延迟至少5％。在一些实施例中，延迟至少10％。在一些实施例中，延迟至少15％。在一些实施例中，延迟至少20％。在一些实施例中，延迟至少25％。在一些实施例中，延迟至少30％。在一些实施例中，延迟至少35％。在一些实施例中，向另一受试者施用抗CD20抗体(例如针对CD20的细胞溶解抗体)。在其他实施例中，治疗PPMS包含将受试者具有至少一种进展事件的风险降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或至少35％。在某些实施例中，在一定时间段内降低风险，例如在12周、18周、24周、36周、48周、60周、72周、84周、96周、108周或120周内降低具有至少一种进展事件的风险。在一些实施例中，风险小于另一患有PPMS的受试者(例如对比性受试者)，其中并不向另一受试者施用菲那替尼或其药学上可接受的盐且任选施用抗CD20抗体。在一些实施例中，向另一受试者施用抗CD20抗体(例如针对CD20的细胞溶解抗体)。在一些实施例中，风险降低至少5％。在一些实施例中，风险降低至少10％。在一些实施例中，风险降低至少15％。在一些实施例中，风险降低至少20％。在一些实施例中，风险降低至少25％。在一些实施例中，风险降低至少25％。在一些实施例中，风险降低至少30％。在一些实施例中，风险降低至少35％。在某些实施例中，治疗PPMS包含PPMS度量(例如T25FWT时间或9-HPT时间或EDSS分数等)与同一受试者在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前评估的相同度量相比改良至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％或至少30％。在一些实施例中，改良是与在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前1周内或0至28天内或6周内同一受试者中所评估的相同度量相比。在其他实施例中，治疗PPMS包含PPMS度量(例如T25FWT时间或9-HPT时间或EDSS分数等)与另一患有PPMS的受试者中所评估的相同度量相比改良至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或至少40％，其中并不向另一受试者施用菲那替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，改良至少5％。在一些实施例中，改良至少10％。在一些实施例中，改良至少15％。在一些实施例中，改良至少20％。在一些实施例中，改良至少25％。在一些实施例中，改良至少30％。在一些实施例中，改良至少35％。在一些实施例中，向另一受试者施用抗CD20抗体(例如针对CD20的细胞溶解抗体)。

进一步提供治疗(例如减缓)有需要的受试者的PPMS进展的方法，其是通过每日两次向受试者施用约200mg菲那替尼或相应量的其药学上可接受的盐的剂量来达成，其中总日剂量为约400mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。因此，本文提供治疗(例如减缓)有需要的受试者的PPMS进展的方法，其是通过每日两次向受试者施用约200mg菲那替尼或相应量的其药学上可接受的盐来进行。进一步提供用于减缓有需要的受试者的PPMS进展的方法中的化合物，其中该化合物是菲那替尼或其药学上可接受的盐，且其中该方法包含每日两次向受试者施用约200mg菲那替尼或相应量的其药学上可接受的盐的剂量。在其他实施例中，本文提供用以制造用于治疗(例如减缓)有需要的受试者的PPMS进展的方法的药物的化合物，其中该化合物是菲那替尼或其药学上可接受的盐，且其中该方法包含每日两次向受试者施用约200mg菲那替尼或相应量的其药学上可接受的盐的剂量。在一些实施例中，PPMS进展是使用扩展型残疾状态量表(EDSS)、九孔插棒测试(9-HPT)或定时25英尺步行测试(T25FWT)或其任何组合来评估。在一些实施例中，PPMS进展是基于确认残疾进展(例如12周或24周CDP)的发作时间或基于复合确认残疾进展(例如12周或24周cCDP)的发作时间来评估。在某些实施例中，PPMS进展减缓至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或至少35％。在一些实施例中，进展减缓至少5％。在一些实施例中，进展减缓至少10％。在一些实施例中，进展减缓至少15％。在一些实施例中，进展减缓至少20％。在一些实施例中，进展减缓至少25％。在一些实施例中，进展减缓至少30％。在一些实施例中，进展减缓至少35％。在一些实施例中，进展有所减缓，如通过cCDP12发作(例如通过增加cCDP12的发作时间)或通过cCDP12的风险(例如降低在一定时间段期间经历cCDP12的风险)所测量。在一些实施例中，PPMS进展相对于另一患有PPMS的受试者(例如对比性受试者)有所减缓，其中并不向另一受试者施用菲那替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，向另一受试者施用抗CD20抗体(例如针对CD20的细胞溶解抗体)，且并不施用BTK抑制剂(例如菲那替尼或其药学上可接受的盐)。在某些实施例中，总评估时间段为12周、18周、24周、36周、48周、60周、72周、84周、96周、108周或120周。在某些实施例中，总评估时间段为至少120周，例如，如在120周内所评估，与另一未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐且任选施用针对CD20的细胞溶解抗体的患有PPMS的受试者相比，PPMS进展减缓至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或至少35％。在一些实施例中，向另一受试者施用抗CD20抗体(例如针对CD20的细胞溶解抗体)。

在其他实施例中，本文提供降低患有PPMS的受试者的残疾的方法，其包含每日两次向受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐，其中总日剂量为约400mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，提供用于降低患有PPMS的受试者的残疾的方法中的化合物，其中该化合物为菲那替尼或其药学上可接受的盐，且该方法包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。在其他实施例中，本文提供用以制造用于降低患有PPMS的受试者的残疾的方法中的药物的化合物，其中该化合物系菲那替尼或其药学上可接受的盐，且其中该方法包含施用受试者约400mg菲那替尼或相应量的其药学上可接受的盐的日剂量。降低残疾可包含减少MS的心理冲击；增加上肢功能；增加行走能力；减少疲劳；改善工作状态；或降低MS严重度的总体印象；或其任何组合。降低残疾可进一步包括降低一种或多种PPMS症状或降低PPMS对受试者的一种或多种身体冲击。可如本文所阐述来评估残疾(包括(例如)一种或多种症状或身体冲击或如本文所阐述的其他方面)降低，例如使用MSIS-29、Neuro-QoL上肢、PROMIS-疲劳_MS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI或NfL水平。在一些实施例中，使用9-HPT、T25FWT或EDSS中的一种或多种。在一些实施例中，降低残疾包含受试者可更迅速地完成T25FWT和/或9-HPT或降低EDSS分数(例如更接近“正常”)。在某些实施例中，降低残疾包含改良一种或多种PPMS度量，例如使用MSIS-29、Neuro-QoL上肢、PROMIS-疲劳_MS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI或NfL水平所评估者。在某些实施例中，至少一种PPMS度量(例如T25FWT时间或9-HPT时间或EDSS分数)与同一受试者在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前评估的相同度量相比改良至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或至少35％。在一些实施例中，改善两个、三个、四个、五个或更多个度量，其中每一改善程度是独立的(例如一种度量改善至少10％，另一度量改善至少20％)。在一些实施例中，改良至少5％。在一些实施例中，改良至少10％。在一些实施例中，改良至少15％。在一些实施例中，改良至少20％。在一些实施例中，改良至少25％。在一些实施例中，改良至少30％。在一些实施例中，改良至少35％。在一些实施例中，改良是与在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前1周内或0至28天内或6周内同一受试者中所评估的相同度量相比。

在其他实施例中，提供延迟患有PPMS的受试者的至少一种进展的事件的发作的方法，该方法包含每日两次向受试者施用约200mg菲那替尼或其药学上可接受的盐的剂量，其中总日剂量为约400mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。进一步提供用于延迟患有PPMS的受试者的至少一种进展事件的发作的方法中的化合物，其中该化合物是菲那替尼或其药学上可接受的盐，且其中该方法包含每日两次向受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐，其中总日剂量为约400mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。在其他实施例中，提供用以制造用于延迟患有PPMS的受试者的至少一种进展事件的发作的方法中的药物的化合物，其中该化合物是菲那替尼或其药学上可接受的盐，且其中该方法包含每日两次向受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。进展事件可包括(例如)完成9-HPT所需的时间比基线增加或完成T25FWT所需的时间比基线增加或EDSS分数比基线增加。在一些实施例中，完成9-HPT所需的时间比基线增加系增加至少20％(例如可为20％、25％、30％、35％等)。在一些实施例中，完成T25FWT所需的时间比基线增加系增加至少20％(例如可为20％、25％、30％、35％等)。在其他实施例中，EDSS分数比基线增加是增加至少1.0，其中基线小于或等于5.5分；或增加至少0.5分，此是对于基线评分大于5.5分的受试者而言。在某些实施例中，在初始进展之后某一时间段(例如至少12周或至少24周)确认进展事件。在某些实施例中，用于测定进展事件的基线是在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前1周内或0至28天内或6周内同一受试者中所评估的相同度量(例如T25FWT、9-HPT、EDSS或其组合)。在某些实施例中，这些方法、使用化合物或化合物在制造药物中的用途将至少一种进展事件的发作延迟至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或至少35％。在一些实施例中，延迟至少5％。在一些实施例中，延迟至少10％。在一些实施例中，延迟至少15％。在一些实施例中，延迟至少20％。在一些实施例中，延迟至少25％。在一些实施例中，延迟至少25％。在一些实施例中，延迟至少30％。在一些实施例中，延迟至少35％。在一些实施例中，发作时间相对于另一患有PPMS的受试者(例如对比性受试者)有所延迟，其中并不向另一受试者施用BTK抑制剂(例如菲那替尼或其药学上可接受的盐)。在一些实施例中，向另一受试者施用抗CD20抗体(例如针对CD20的细胞溶解抗体)，且并不施用BTK抑制剂(例如菲那替尼或其药学上可接受的盐)。在某些实施例中，总评估时间段为12周、18周、24周、36周、48周、60周、72周、84周、96周、108周或120周。在某些实施例中，总评估时间段为至少120周，例如直至与另一未施用BTK抑制剂(例如菲那替尼或其药学上可接受的盐)且任选施用抗CD20抗体(例如针对CD20的细胞溶解抗体)的患有PPMS的受试者相比至少一种进展事件的发作增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或至少35％(如在120周内所评估)为止的时间段。在一些实施例中，计算至少一种进展事件的发作的延迟可包含(例如)计算直至与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐(为任选施用抗CD20抗体)的受试者相比施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的受试者的进展事件开始的额外时间。

本文进一步提供降低患有PPMS的受试者具有至少一种进展事件的风险的方法，该方法包含每日两次向受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐，其中总日剂量为约400mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。进一步提供用于降低患有PPMS的受试者具有至少一种进展事件的风险的方法中使用的化合物，其中该化合物为菲那替尼或其药学上可接受的盐，且其中该方法包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。在其他实施例中，提供用以制造用于降低患有PPMS的受试者具有至少一种进展事件的风险的药物的化合物，其中该化合物是菲那替尼或其药学上可接受的盐，且其中每日两次向受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。进展事件可包括(例如)完成9-HPT所需的时间比基线增加或完成T25FWT所需的时间比基线增加或EDSS分数比基线增加。在一些实施例中，完成9-HPT所需的时间比基线增加是增加至少20％(例如可为20％、25％、30％等)。在一些实施例中，完成T25FWT所需的时间比基线增加是增加至少20％(例如可为20％、25％、30％等)。在其他实施例中，EDSS分数比基线增加是增加至少1.0(例如可为1.0、1.5、2.0等)，其中基线小于或等于5.5分；或增加至少0.5分(例如可为0.5、1.0、1.5等)，这是对于基线分数大于5.5分的受试者而言。在某些实施例中，在初始进展之后某一时间段(例如至少12周或至少24周)确认进展事件(例如如CDP12、cCDP12、CDP24或cCDP24所述)。在某些实施例中，用于测定进展事件的基线是在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前1周内或0至28天内或6周内同一受试者中所评估的相同度量(例如T25FWT、9-HPT、EDSS或其组合)。在某些实施例中，这些方法、使用化合物或化合物在制造药物中的用途将患有PPMS的受试者具有至少一种进展事件的风险降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或至少35％。在一些实施例中，风险降低至少5％。在一些实施例中，风险降低至少10％。在一些实施例中，风险降低至少15％。在一些实施例中，风险降低至少20％。在一些实施例中，风险降低至少25％。在一些实施例中，风险降低至少30％。在一些实施例中，风险降低至少35％。在一些实施例中，具有至少一种进展事件的风险包含降低经历cCDP12的风险或降低EDSS恶化风险。在一些实施例中，降低具有至少一种进展事件的风险是小于另一患有PPMS的受试者，其中并不向另一受试者施用BTK抑制剂(例如菲那替尼或其药学上可接受的盐)。在一些实施例中，向另一受试者施用抗CD20抗体(例如针对CD20的细胞溶解抗体)，且并不施用BTK抑制剂(例如菲那替尼或其药学上可接受的盐)。在某些实施例中，总评估时间段为12周、18周、24周、36周、48周、60周、72周、84周、96周、108周或120周。在某些实施例中，总评估时间段为至少120周，例如，与另一未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐且任选施用针对CD20的细胞溶解抗体的患有PPMS的受试者相比，施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的患有PPMS的受试者在120周内具有至少一种进展事件的风险降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或至少35％。可(例如)通过以下方式来计算该降低的具有至少一种进展事件的风险：计算一个或多个施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的患有PPMS的受试者中进展事件的发生率(例如在60周内或在120周内)，且比较该发生率与一个或多个未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐且任选施用抗CD20抗体(例如针对CD20的细胞溶解抗体)的患有PPMS的受试者中进展事件的发生率。

本文进一步提供增加有需要的受试者的运动性的方法，其中受试者患有PPMS，其包含每日两次向受试者施用约200mg菲那替尼或相应量的其药学上可接受的盐，其中总日剂量为约400mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。因此，本文提供增加有需要的受试者的运动性的方法，其中受试者患有PPMS，且通过每日两次向受试者施用约200mg菲那替尼或相应量的其药学上可接受的盐来进行。增加受试者的运动性可包括(例如)增加行走能力；增加奔跑能力；增加上下楼梯的能力；增加站立能力；改善行走或站立时的平衡；增加受试者能够行走的距离；减少行走所需的精力；降低在室内和/或室外行走时对支撑物(例如拐杖、倚靠家具、行走架等)的依赖；降低行走所需的注意力；或增加行走的均匀性/顺畅性；或前述各项的任一组合。在一些实施例中，这些运动性方面的一个、两个或多个得以改善，而一个或多个并未改善。例如，增加受试者的运动性可包含增加行走能力，而运动性的一个或多个其他组成部分并未改善。可(例如)使用受试者问卷来评估该运动性增加。在一些实施例中，可使用MSWS-12来评估运动性增加或如本文所述运动性增加的一个或多个组成部分。在一些实施例中，与受试者在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前的运动性(例如如使用MSWS-12所评估)相比来评估运动性增加。

在如本文所提供的一些实施例中，可通过一个或多个选自由以下项组成的组的临床或实验室终点来评估PPMS进展：MSIS-29、Neuro-QoL上肢、PROMIS-疲劳_MS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI或NfL水平。因此，例如，在一些实施例中，通过EDSS、T25FWT或9-HPT的一种或多种来评估PPMS进展。另外，在一些实施例中，通过一种或多种PPMS症状或体征持续增加来评估PPMS进展，例如在至少12周(例如经确认在观察到初始增加之后至少12周仍增加)或至少24周(例如经确认在观察到初始增加之后至少24周仍增加)内持续增加。在某些实施例中，通过cCDP或CDP(例如cCDP-12、CDP-12、cCDP24或CDP24或其任何组合)来评估PPMS进展。在一些实施例中，通过cCDP12评估PPMS进展。在某些实施例中，通过EDSS评估PPMS进展。在某些实施例中，经历cCDP12的风险有所降低，或cCDP12的发作时间有所增加，且同时经历CDP12的风险有所降低，或同时CDP12的发作时间有所增加。在某些实施例中，经历cCDP12的风险有所降低，或cCDP12的发作时间有所增加，且经历cCDP24的风险有所降低，或cCDP24的发作时间有所增加。在其他实施例中，经历cCDP12的风险有所降低，且发生以下两种：经历CDP12的风险有所降低，且经历cCDP24的风险有所降低。在其他实施例中，cCDP12的发作时间有所增加，且发生以下两种：CDP12的发作时间有所增加，且cCDP24的发作时间有所增加。

在本文所述的一些实施例中，可比较施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的受试者与另一施用CD20抗体(例如抗CD20抗体)的受试者的反应。如本文中所使用，抗CD20抗体可包括结合至CD20的抗体，CD20是存在于前B及成熟B淋巴球上的细胞表面抗原。在一些实施例中，抗体系针对表达CD20的B细胞的人源化单克隆抗体。在某些实施例中，使抗CD20抗体结合至B淋巴球的细胞表面可导致抗体依赖性细胞溶解及补体介导溶解。在某些实施例中，抗CD20抗体是针对CD20的细胞溶解抗体。这种抗体的实例可包括(例如)奥瑞珠单抗(ocrelizumab)。奥瑞珠单抗是选择性靶向及耗竭表达CD20的B细胞的重组人类化、糖基化、单克隆IgG1抗体。

在如本文所述的该等方法、使用化合物或化合物用途的一些实施例中，每日两次将约200mg菲那替尼或相应量的其药学上可接受的盐施用于患有PPMS的受试者，其中患有PPMS的受试者在发作时即已患有进展性疾病，且在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前已处于进展阶段中至少12个月。在一些实施例中，患有PPMS的受试者在脑室周围、皮质或近皮质或天幕下脑部区域的一个或多个中具有一种或多种T2高信号强度病变；在脊髓中具有两种或更多种T2高信号强度病变；或存在脑脊液特异性寡克隆区带。在某些实施例中，患有PPMS的受试者具有以下特征中的至少两种：在脑室周围、皮质或近皮质或天幕下脑部区域的一个或多个中具有一种或多种T2高信号强度病变；在脊髓中具有两种或更多种T2高信号强度病变；或存在脑脊液特异性寡克隆区带。在其他实施例中，患有PPMS的受试者在发作时即已患有进展性疾病，且在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前已处于进展阶段中至少12个月；且具有以下特征中的至少两种：在脑室周围、皮质或近皮质或天幕下脑部区域的一者或多者中具有一种或多种T2高信号强度病变；在脊髓中具有两种或更多种T2高信号强度病变；或存在脑脊液特异性寡克隆区带。可(例如)通过MRI来评估T2高信号强度病变。可(例如)通过腰椎穿刺来评估脑脊液特异性寡克隆区带的存在。在其他实施例中，在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前，患有PPMS的受试者可具有介于3.0至6.5之间的EDSS分数。在一些实施例中，在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前，患有PPMS的受试者在神经上稳定至少30天。在一些该等实施例中，该方法、使用化合物或化合物用途系用于针对有需要的患有PPMS的受试者来治疗PPMS；治疗(例如减缓)PPMS进展；降低残疾；延迟至少一种进展事件的发作；降低具有至少一种进展事件的风险；增加运动性；或增加cCDP12的发作时间；且包含每日两次向有需要的受试者施用200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

在如本文所述的方法、使用化合物或化合物用途的一些实施例中，每日两次将约200mg菲那替尼或相应量的其药学上可接受的盐施用于患有PPMS的受试者，其中患有PPMS的受试者并不患有进行性多部脑白质病或并不具有进行性多灶性脑白质病。在某些实施例中，患有PPMS的受试者在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前10年内并不具有癌症史。在某些实施例中，患有PPMS的受试者在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的前10年内并未患有血液学恶性肿瘤或实体肿瘤。在某些实施例中，患有PPMS的受试者并未处于免疫受损状态中。免疫受损状态可包括(例如)CD4计数<250/uL或ANC<1.5×10³/uL或血清IgG<4.6g/L。在其他实施例中，患有PPMS的受试者并不患有任何其他神经障碍。这种其他神经障碍可包括(例如)缺血性脑血管疾病(例如中风、短暂性脑缺血发作、自发性颅内出血或外伤性颅内出血)或脊髓缺血的病史；CNS或脊髓肿瘤(例如脑膜瘤或神经胶质瘤)的病史或已知存在；脊髓病的潜在代谢性病因(例如未治疗的维生素B12缺陷)的病史或已知存在；脊髓病的感染性病因(例如梅毒、莱姆病(Lyme disease)、HTLV-1、带状疱疹脊髓病)的病史或已知存在；遗传性的渐进型CNS退化性病症(例如遗传性轻瘫、粒线体肌病、脑病、乳酸酸中毒、中风综合征)的病史；视神经脊髓炎谱系障碍；可引起渐进型神经疾病的全身性自体免疫病症(例如狼疮、抗磷脂抗体综合征、干燥综合征(

syndrome)、贝切特氏病

disease))的病史或已知存在；结节病的病史或已知存在；或临床显著的严重脑或脊髓创伤(例如脑挫伤、脊髓压迫)的病史。在一些实施例中，患有PPMS的受试者并不具有临床显著的心血管(包括心律失常或QTc延长)、精神病学、肺脏、肾脏、肝脏(包括吉尔伯特氏综合征(Gilbert’s Syndrome))、内分泌(包括不受控糖尿病、非胆源性胰腺炎或慢性胰腺炎)、代谢或胃肠道(GI)疾病的证据。在一些实施例中，患有PPMS的受试者并不患有心脏病。在某些实施例中，患有PPMS的受试者并不患有充血性心衰竭。可(例如)使用纽约心脏协会(New York Heart Association)标准来评估充血性心衰竭。在某些实施例中，患有PPMS的受试者并不满足如由纽约心脏协会阐述的III类及IV类充血性心衰竭标准。在其他实施例中，患有PPMS的受试者并不具有室性心律失常史或室性心律失常风险因素(例如长QT综合征或其他基因风险因素(例如布鲁加达综合征(Brugada syndrome)))；结构性心脏病；冠心病(症状性或伴有缺血，如通过诊断测试、先前冠状动脉旁路移植术或尚未或不能进行血管重建的>70％直径狭窄的冠状动脉病变所证实)；临床显著的电解质异常(例如低钾血症、低镁血症、低钙血症)；不明原因猝死的家族史；或心脏离子通道基因突变(例如先天性长QT综合征)。在某些实施例中，在服用菲那替尼或其药学上可接受的盐的同时，并不同时向患有PPMS的受试者施用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂。在一些实施例中，在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前4周内，并未向患有PPMS的受试者施用全身性皮质类固醇。在一些实施例中，在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前12周内，并未向患有PPMS的受试者施用IV Ig或血浆置换。在某些实施例中，患有PPMS的受试者并不具有异常肝脏合成功能。在其他实施例中，在施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的同时，并不同时向患有PPMS的受试者施用以下各项中的任一种或多种：CYP3A4抑制剂，例如强CYP3A4抑制剂；或CYP3A4诱导剂，例如强或中度CYP3A4诱导剂；或CYP3A4底物；或芬戈莫德(fingolimod)、西尼莫德(siponimod)或奥扎尼莫德(ozanimod)；或那他珠单抗(natulizumab)；或富马酸二甲酯、干扰素或醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)；或抗CD20；或霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)或甲氨蝶呤(methotrexate)；或特立氟胺(teriflunomide)；或克拉屈滨(cladribine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、达利珠单抗(daclizumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)或环磷酰胺(cyclophosphamide)。在其他实施例中，在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前，并不向患有PPMS的受试者施用：强CYP3A4抑制剂或强或中度CYP3A4诱导剂，在7天或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内；具有窄治疗窗的CYP3A4底物，在7天或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内；抗CD20，在2年内；芬戈莫德、西尼莫德或奥扎尼莫德，在8周内；那他珠单抗，在6个月内，若施用那他珠单抗一年以上；富马酸二甲酯、干扰素或醋酸格拉替雷，在4周内；霉酚酸酯或甲氨蝶呤，在12周内；特立氟胺，除非特立氟胺血浆浓度为＜0.02mg/L；或克拉屈滨、米托蒽醌、达利珠单抗、阿仑单抗或环磷酰胺。在其他实施例中，患有PPMS的受试者不具有以下各项的一项或多项：＜60mL/min/1.73m²的估计的肾小球滤过率(eGFR)；＞2×ULN的ALT或AST；大于1.5×ULN的总胆红素；＜9.5g/dL的血红蛋白；＜100×109/L的血小板计数；或一种或多种肝脏合成功能测试(例如PT、INR、PTT或白蛋白)的临床显著的异常。在某些实施例中，患有PPMS的受试者具有以下特征：估计的肾小球滤过率(eGFR)≥60mL/min/1.73m²；ALT或AST<2×ULN；总胆红素小于1.5×ULN；血红蛋白≥9.5g/dL；或血小板计数>100×109/L。在一些该等实施例中，该方法、使用化合物或化合物用途系用于针对有需要的患有PPMS的受试者来治疗PPMS；治疗(例如减缓)PPMS进展；降低残疾；延迟至少一种进展事件的发作；降低具有至少一种进展事件的风险；增加运动性；或增加cCDP12的发作时间；且包含每日两次向有需要的受试者施用200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

III.药物组合物及制剂

本文还提供包含菲那替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物及制剂，其用于本文所述的治疗方法(例如治疗PPMS、延迟PPMS进展等)中。在一些实施例中，药物组合物及制剂进一步包含一种或多种药用载体。WO2017/148837(其全部内容以引用方式并入本文中)公开包含菲那替尼及其药学上可接受的盐的制剂及剂型。在一些实施例中，根据本文所提供的一种或多种方法使用阐述于WO 2017/148837中的制剂将菲那替尼递送至受试者。

菲那替尼或其药学上可接受的盐可通过任一适合方式来施用，包括口服、肠胃外、肺内及鼻内以及(如希望局部治疗)病变内施用。在某些实施例中，使用口服施用。

菲那替尼的药学上可接受的盐可用于本文方法中。如本文中所使用，术语“药学上可接受的盐”是指包括取决于发现自本文所阐述化合物上的特定取代基使用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。在本公开化合物含有相对酸性的官能基时，可通过使中性形式的这种化合物与足够量的所需碱以纯净形式或在适宜惰性溶剂中接触来获得碱加成盐。衍生自药用的无机碱的盐类的实例包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药用的有机碱的盐类包括伯胺盐、仲胺盐及叔胺盐，这些胺包括经取代胺、环胺、天然胺及例如此类，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因(caffeine)、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺乙醇、2-二甲氨乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗林、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。在本公开化合物含有相对碱性的官能基时，可通过使中性形式的这种化合物与足够量的所需酸以纯净形式或在合适的惰性溶剂中接触来获得酸加成盐。药用的酸加成盐的实例包括衍生自例如以下无机酸：盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自例如以下相对无毒的有机酸的盐：乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐类，例如精氨酸盐等；及例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐类(例如参见Berge,S.M.等人，“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物含有碱性官能基及酸性官能基两种，此使得这种化合物可转化成碱或酸加成盐。

在本文所提供的一些实施例中，以一个或多个片剂或胶囊的形式施用口服剂量的菲那替尼或其药学上可接受的盐。例如，在一些实施例中，以一个或多个片剂的形式每日两次(例如每日施用一个、两个、三个、四个、五个或六个片剂两次)来施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。在其他实施例中，以一个或多个胶囊的形式每日两次(例如每日施用一个、两个、三个、四个、五个或六个胶囊两次)来施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，这种胶囊或片剂可各自含有约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg或约225mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。例如，在某些实施例中，每日两次将约200mg施用于有需要的受试者，其中以一个包含约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐的胶囊形式来施用每200mg剂量；或以两个包含约100mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐的胶囊形式来施用每200mg剂量。在某些实施例中，每日两次施用约200mg菲那替尼(例如每日总共约400mg)，其中以两个包含约100mg菲那替尼的胶囊形式来施用每200mg。在其他实施例中，每日两次将约200mg施用于有需要的受试者，其中以一个包含约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐的片剂形式来施用每200mg剂量；或以两个包含约100mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐的片剂形式来施用每200mg剂量。在某些实施例中，每日两次施用约200mg菲那替尼(例如每日总共约400mg)，其中以两个包含约100mg菲那替尼的片剂形式来施用每200mg。因此，在一些实施例中，菲那替尼的日剂量为每天约400mg(例如每天约360mg至约440mg)或等量的菲那替尼的药学上可接受的盐。在某些实施例中，每天施用400mg菲那替尼。

在如本文所提供的其他实施例中，提供包含菲那替尼或其药学上可接受的盐及容器的制品或试剂盒。在某些实施例中，进一步包括包装含有菲那替尼或其药学上可接受的盐的使用说明书的插页。用于试剂盒的适合的容器包括(例如)瓶子、盒子、泡罩包装或其组合(例如泡罩包装装盒)。在一些实施例中，容器容纳制剂且位于容器上或伴随容器提供的标记可指示使用说明。制品或试剂盒可进一步包括自商业及使用者角度考虑期望的其他材料，其包括包装具有使用说明书的插页。

本说明书被认为足以使本领域技术人员实施本发明。除了如本文中所示出及描述的那些之外，本发明的各种修饰为本领域技术人员依先前说明将变得显而易见且落入后附权利要求书的范围中。本文所引用的全部的公开案、专利及专利申请案，其所公开的整体及所有目的均通过引用并入本说明书。

列举的实施例

实施例1.一种治疗有需要的受试者的原发进展型多发性硬化症(PPMS)的方法，其包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

实施例2.根据实施例1所述的方法，其进一步包含评估该受试者的残疾进展，其中残疾进展是使用扩展型残疾状态量表(EDSS)、九孔插棒测试(9-HPT)、或定时25英尺步行测试(T25FWT)、或其任何组合来评估。

实施例3.根据实施例1或2所述的方法，其进一步包含评估复合12周确认残疾进展(cCDP12)的发作，其中该cCDP12的发作包含至少一种选自由以下项组成的组的进展事件：

(b)完成该9-HPT的时间比基线增加至少20％；及

(c)T25FWT比基线增加至少20％。

且其中该进展事件在初始进展后至少12周被确认。

实施例4.根据实施例1至3中任一项所述的方法，其中该受试者的进展事件的时间是增加的，其中该进展事件为：

实施例5.根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中该受试者的进展事件的时间是增加的，其中该进展事件为完成该9-HPT的时间比基线增加至少20％。

实施例6.根据实施例1至5中任一项所述的方法，其中该受试者的进展事件的时间是增加的，其中该进展事件为T25FWT比基线增加至少20％。

实施例7.根据实施例1至6中任一项所述的方法，其中与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的患有PPMS的受试者相比，CDP12、cCDP12、CDP24或cCDP24的发作时间增加。

实施例8.根据实施例7所述的方法，其中未施用菲那替尼的患有PPMS的该受试者被施用抗CD20抗体。

实施例9.根据实施例4至8中任一项所述的方法，其中进展事件的时间或发作时间至少增加10％。

实施例10.一种减缓有需要的受试者的PPMS进展的方法，其包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

实施例11.根据实施例10所述的方法，其中该PPMS进展是使用以下项来评估：MSIS-29、Neuro-QoL上肢、PROMIS-疲劳MS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI或NfL水平。

实施例12.根据实施例10或11所述的方法，其中该PPMS进展包含至少一种进展事件。

实施例13.一种延迟患有PPMS的受试者的至少一种进展事件的发作的方法，该方法包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

实施例14.一种降低患有PPMS的受试者具有至少一种进展事件的风险的方法，该方法包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

实施例15.根据实施例12至14中任一项所述的方法，其中该至少一种进展事件选自由以下项组成的组：

(b)完成该9-HPT的时间比基线增加至少20％；及

(c)T25FWT比基线增加至少20％。

实施例16.根据实施例15所述的方法，其中该进展事件在该初始进展后至少12周被确认。

实施例17.根据实施例1至12、15或16中任一项所述的方法，其中相较于未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐而施用抗CD20抗体的患有PPMS的另一受试者，该受试者的该PPMS进展减缓至少10％。

实施例18.根据实施例13、15或16中任一项所述的方法，其中相较于未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐而施用抗CD20抗体的患有PPMS的另一受试者，该至少一种进展事件发作延迟至少10％。

实施例19.根据实施例1至16中任一项所述的方法，其中相较于未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐而施用抗CD20抗体的患有PPMS的另一受试者，该受试者具有至少一种进展事件的风险降低至少10％。

实施例20.一种减少患有PPMS的受试者的残疾的方法，该方法包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

实施例21.根据实施例20所述的方法，其中减少残疾包含：

减少MS的心理冲击；

增加上肢功能；

增加行走能力；

减少疲劳；

改善工作状态；或

降低MS严重度的总体印象；

或其任何组合。

实施例22.根据实施例1至21中任一项所述的方法，其中该受试者在开始用菲那替尼或其药学上可接受的盐治疗后，PPMS的一种或多种症状减轻。

实施例23.根据实施例1至22中任一项所述的方法，其中该方法进一步包含测量该受试者的一个或多个临床或实验室终点以评估治疗PPMS的功效的步骤。

实施例24.根据实施例23所述的方法，其中该一个或多个临床或实验室终点选自由以下项组成的组：该受试者的MSIS-29、Neuro-QoL上肢、PROMIS-疲劳_MS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI或NfL水平。

实施例25.根据实施例1至24中任一项所述的方法，其中该菲那替尼或其药学上可接受的盐是口服施用的。

实施例26.根据实施例1至25中任一项所述的方法，其中该菲那替尼或其药学上可接受的盐是以一个或多个片剂或胶囊的形式来施用。

实施例27.根据实施例1至26中任一项所述的方法，其中该菲那替尼或其药学上可接受的盐是以每日两次、两个片剂的形式施用，各片剂包含约100mg的菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

实施例28.根据实施例1至27中任一项所述的的方法，其中施用的是游离形式菲那替尼。

实施例29.一种用于在治疗有需要的受试者的原发进展型多发性硬化症(PPMS)的方法中使用的化合物，其中该化合物为菲那替尼或其药学上可接受的盐，且其中该方法包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

实施例30.根据实施例29所述使用的化合物，其中该方法进一步包含评估该受试者的残疾进展，其中残疾进展是使用扩展型残疾状态量表(EDSS)、九孔插棒测验(9-HPT)、或定时25英尺步行测试(T25FWT)、或其任何组合来评估。

实施例31.根据实施例29或30所述使用的化合物，其中该方法进一步包含评估复合12周确认残疾进展(cCDP12)的发作，其中该cCDP12的发作包含至少一种选自由以下项组成的组的进展事件：

(b)完成该9-HPT的时间比基线增加至少20％；及

(c)T25FWT比基线增加至少20％。

且其中该进展事件在初始进展后至少12周被确认。

实施例32.根据实施例29至31中任一项所述使用的化合物，其中进展事件的时间是增加的，其中该进展事件为：

实施例33.根据实施例29至32中任一项所述使用的化合物，其中进展事件的时间是增加的，其中该进展事件为完成该9-HPT的时间比基线增加至少20％。

实施例34.根据实施例29至33中任一项所述使用的化合物，其中进展事件的时间是增加的，其中该进展事件为T25FWT比基线增加至少20％。

实施例35.根据实施例29至34中任一项所述使用的化合物，其中与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的患有PPMS的受试者相比，CDP12、cCDP12、CDP24或cCDP24的发作时间增加。

实施例36.根据实施例35所述使用的化合物，其中未施用菲那替尼的患有PPMS的该受试者是施用抗CD20抗体。

实施例37.根据实施例32至36中任一项所述使用的化合物，其中该进展事件的时间或发作时间至少增加10％。

实施例38.一种用于在减缓有需要的受试者的PPMS进展的方法中使用的化合物，其中该化合物为菲那替尼或其药学上可接受的盐，且其中该化合物包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

实施例39.根据实施例38所述使用的化合物，其中该PPMS进展是使用以下项来评估：MSIS-29、Neuro-QoL上肢、PROMIS-疲劳MS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI或NfL水平。

实施例40.根据实施例38或39所述使用的化合物，其中该PPMS进展包含至少一种进展事件。

实施例41.一种用于在延迟患有PPMS的受试者的至少一种进展事件的发作的方法中使用的化合物，其中该化合物为菲那替尼或其药学上可接受的盐，且其中该方法包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

实施例42.一种用于在减少患有PPMS的受试者具有至少一种进展事件的风险的方法中使用的化合物，其中该化合物为菲那替尼或其药学上可接受的盐，且其中该方法包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

实施例43.根据实施例40至42中任一项所述使用的化合物，其中该至少一种进展事件选自由以下项组成的组：

(b)完成该9-HPT的时间比基线增加至少20％；及

(c)T25FWT比基线增加至少20％。

实施例44.根据实施例43所述使用的化合物，其中该进展事件在初始进展后至少12周被确认。

实施例45.根据实施例38至40、43或44中任一项所述使用的化合物，其中相较于未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐而施用抗CD20抗体的患有PPMS的另一受试者，该进展减缓至少10％。

实施例46.根据实施例41、43或44中任一项所述使用的化合物，其中相较于未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐而施用抗CD20抗体的患有PPMS的另一受试者，该至少一种进展事件发作延迟至少10％。

实施例47.根据实施例42至44中任一项所述使用的化合物，其中相较于未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐而施用抗CD20抗体的患有PPMS的另一受试者，该具有至少一种进展事件的风险降低至少10％。

实施例48.根据实施例38至47中任一项所述使用的化合物，其中与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的患有PPMS的受试者相比，该进展减缓、或该发作延迟、或该风险降低。

实施例49.一种用于在减少患有PPMS的受试者的残疾的方法中使用的化合物，其中该化合物为菲那替尼或其药学上可接受的盐，且其中该方法包含每日两次向该受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

实施例50.根据实施例49所述使用的化合物，其中减少残疾包含：

减少MS的心理冲击；

增加上肢功能；

增加行走能力；

减少疲劳；

改善工作状态；或

降低MS严重度的总体印象；

或其任何组合。

实施例51.根据实施例29至50中任一项所述使用的化合物，其中该受试者在开始用菲那替尼或其药学上可接受的盐治疗后，PPMS的一种或多种症状减轻。

实施例52.根据实施例29至51中任一项所述使用的化合物，其中该方法进一步包含测量该受试者的一个或多个临床或实验室终点以评估治疗PPMS的功效的步骤。

实施例53.根据实施例52所述使用的化合物，其中该一个或多个临床或实验室终点选自由以下项组成的组：该受试者的MSIS-29、Neuro-QoL上肢、PROMIS-疲劳_MS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI或NfL水平。

实施例54.根据实施例29至53中任一项所述使用的化合物，其中该菲那替尼或其药学上可接受的盐是口服施用的。

实施例55.根据实施例29至54中任一项所述使用的化合物，其中该菲那替尼或其药学上可接受的盐是以一个或多个片剂或胶囊的形式来施用的。

实施例56.根据实施例29至55中任一项所述使用的化合物，其中该菲那替尼或其药学上可接受的盐是以每日两次、两个片剂的形式施用，各片剂包含约100mg的菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

实施例57.根据实施例29至56中任一项所述使用的化合物，其中施用的是游离形式的菲那替尼。

实施例58.一种用于制造供根据实施例1至28中任一项的方法中任一项使用的药物的化合物，其中该化合物为菲那替尼或其药学上可接受的盐。

实例

通过参照下列实例来更全面地理解本公开。然而，这些实例不应解释为限制本发明范围。应理解，本文所述的实例及实施例仅用于说明目的，本领域技术人员将会想到根据这些示例和实施例的各种修改或变化，且将这些修改或变化包括在本申请案的精神和范围内以及本案后附的权利要求书内。

实例1：用于评估菲那替尼与奥瑞珠单抗相比在患有原发进展型多发性硬化症的成人患者中的功效及安全性的III期多中心、随机化、双盲、双模拟、平行组研究

此III期研究将检验菲那替尼与奥瑞珠单抗相比在患有PPMS的成人受试者中的功效及安全性。研究的具体目标及相应的终点概述如下。

研究目标

主要功效目标

此研究的主要功效目标是基于下列终点来评估菲那替尼与奥瑞珠单抗相比在PPMS患者中的功效，不论是否坚持随机治疗：

·cCDP12的发作时间，其是自基线至根据下列三个标准中的至少一个首次发生进展事件的时间，且必须在初始残疾进展之后至少12周定期访视中得到确认：

-在基线EDSS分数≤5.5分的患者中EDSS分数比基线增加≥1.0分或在基线EDSS分数>5.5分的患者中EDSS分数比基线增加≥0.5分(确认残疾进展[CDP])

-完成9-HPT的时间比基线增加≥20％

-T25FWT比基线增加≥20％

次要功效目标

此研究的次要功效目标是基于下列终点来评估菲那替尼治疗与奥瑞珠单抗相比的有效性。次要终点并不反映统计等级的顺序。

·复合24周CDP(cCDP24)的发作时间

·12周CDP(CDP12)的发作时间，其在基线EDSS分数≤5.5分的患者中的EDSS分数比基线增加≥1.0分或在基线EDSS分数>5.5分的患者中的EDSS分数比基线增加≥0.5分

·24周CDP(CDP24)的发作时间

·总脑体积自第24周至第120周的变化百分比，如通过MRI扫描所评估

·在第120周MS的患者报告性身体冲击自基线的变化(如通过29项式多发性硬化症影响量表[MSIS-29]身体量表所测量)

·在符号数字模式测验(SDMT)分数中，12周确认恶化4分的发作时间

探索性功效目标

本研究的探索性功效目标是评估菲那替尼与奥瑞珠单抗相比的功效且可包括(但不限于)下列终点：

·SDMT恶化4分的患者的比例

·下列患者报告性结果(PRO)在第120周自基线的变化及自基线显著衰退的患者的比例：

-MS的心理冲击(MSIS-29心理量表)

-上肢功能(神经病症生活质量[Neuro-QoL-^TM]，上肢功能形式)

-行走(12项式多发性硬化症行走量表[MSWS-12])

-疲劳(患者报告性结果测量信息***-多发性硬化症疲劳简表[

-疲劳MS])

-工作状态(工作生产率及活动损伤[WPAI]:MS v2.0)

-MS严重度的总体印象(患者整体严重度的印象[PGI-S])

·12周确认T25FWT的发作时间增加≥20％

·12周确认9-HPT的发作时间增加≥20％

·24周确认T25FWT的发作时间增加≥20％

·24周确认9-HPT的发作时间增加≥20％

·患者报告性MS身体冲击(MSIS-29身体量表)在第120周自基线显著衰退的患者的比例

·患者报告性MS心理冲击(MSIS-29心理量表)在第120周自基线显著衰退的患者的比例

·自基线开始的新T1Gd+病变的总数，如通过脑部MRI扫描所检出^a

·新/扩大T2加权病变的总数，如通过MRI扫描所检出^a

·自基线开始的新T1低信号强度病变(黑洞)的总数，如通过MRI扫描所检出^a

·血清神经丝轻链(NfL)水平自筛选时至第120周的变化百分比

·在第120周及在临床初步分析终止时无残疾进展(cCDP12、cCDP24、CDP12及CDP24)的患者的比例

^a在此研究中，使用筛选MRI测量作为基线测量。

安全性目标

此研究的安全性目标是基于下列终点来评估菲那替尼与奥瑞珠单抗相比的安全性：

·不良事件的性质、频率、时刻及严重度；严重不良事件；及导致退出研究治疗的不良事件

·目标生命体征自基线的变化

·目标ECG参数自基线的变化

·施用研究治疗后的临床实验室结果自基线的变化

·哥伦比亚***严重度评级量表(C-SSRS)自基线的变化

药代动力学目标

此研究的药代动力学(PK)目标是基于下列终点来表征菲那替尼PK特征：

·菲那替尼在指定时间点的血浆浓度

在所有患者中收集稀疏PK样品。然而，为更好地表征MS患者中的菲那替尼药代动力学，在小部分患者中收集较密集PK样品。

本研究的探索性PK目标如下：

·基于下列终点来评估药物暴露与菲那替尼的功效及安全性之间的潜在关系：

-菲那替尼血浆浓度与功效终点之间的关系

-菲那替尼血浆浓度与安全性终点之间的关系

·基于下列终点来评估所选共变量与菲那替尼暴露之间的潜在关系：

-所选共变量与菲那替尼血浆浓度之间的关系

生物标记目标

本研究的探索性生物标记目标是基于下列终点来鉴别和/或评估具有以下特征的生物标记：可预测菲那替尼反应(即预测性生物标记)，是功效的早期替代指标，与进展至较严重疾病状态有关(即预后性生物标记)，与所获得菲那替尼抗性有关，与发生不良事件的易感性有关或可改善不良事件的监测或研究(即安全性生物标记，包括人类白细胞抗原[HLA]基因分型)，可提供菲那替尼活性证据(即药效学[PD]生物标记)，或可增加疾病生物学及药物安全性的知识及理解：

·血液(血清和/或血浆和/或RNA)中的基线生物标记与功效、PK或其他生物标记终点之间的关系

·血液生物标记(血清和/或血浆和/或RNA)自基线至治疗采样后的变化与功效、PK或其他生物标记终点之间的关系

·遗传学(包括(但不限于)HLA基因型)与功效、PK或其他生物标记终点之间的关系

健康状态效用目标

本研究的探索性健康状态效用目标是基于下列终点来评估使用菲那替尼治疗的患者的健康状态效用分数：

·EuroQol 5维5层面问卷(EQ-5D-5L)指数分数与可支持药物经济学建模的临床测量之间的关系

详细研究设计

这是用于评估菲那替尼对于成人PPMS患者的残疾进展的功效及安全性的III期、随机化、多中心、双盲、双模拟、平行组研究。经由基于交互式语音或互联网的反应***，使所有合格患者以盲式1:1随机使用日口服菲那替尼(或安慰剂)(200mg，每日两次[BID])或IV奥瑞珠单抗(或安慰剂)(600mg，每24周)。全球招募大约946名患者。提前中止研究药物或中止研究的患者将不被替换。

该研究由下列阶段组成：筛选(最长4周)、双盲治疗(DBT)阶段、DBT安全性随访(DBT-SFU)、可选开放标记扩展(OLE)及OLE安全性随访(OLE-SFU)阶段。

每一患者的研究持续时间有所不同，这是因为主要分析是由事件驱动的。

研究设计

该研究由下列各项组成：

·筛选阶段，大约4周

·双盲治疗(DBT)阶段，使患者以1:1比率随机使用200mg每日两次口服菲那替尼或600mg IV奥瑞珠单抗。

·DBT安全性随访(DBT-SFU)可用于具有以下特征的患者：1)在DBT阶段结束时维持研究治疗且不希望参与OLE，或2)已中止研究治疗但自其最后奥瑞珠单抗DBT输注起随访少于24周或自其最后剂量的DBT菲那替尼起随访少于8周(以适用者为准)。对患者进行安全性随访大约48周。

·可选开放标记扩展(OLE)阶段，在主要分析是阳性的情形下且可用于合格患者。患者将接受开放标记的菲那替尼大约96周；然而，OLE阶段可加以延长。

·OLE安全性随访(OLE-SFU)阶段可用于提前中止OLE菲那替尼或完成OLE阶段的患者。在OLE-SFU中追踪患者大约8周。

每一患者的研究持续时间有所不同，这是因为主要分析是由事件驱动的。由iDMC监测患者安全性以供初始安全性评估(iDMC-ISA)且在整个DBT阶段中定期监测。

筛选阶段

筛选阶段为大约4周。未通过初始筛选的患者可有资格获得一次再筛选机会(每一患者总共筛选两次)。筛选程序包括收集医学史、体检、完整神经检验、EDSS分数、9-HPT、T25FWT、ECG、MRI扫描及血液与尿液样品。

双盲治疗阶段

DBT阶段的持续时间是部分地事件驱动性。主要分析发生于在大约486个cCDP12事件已发生时及所有患者都已参与DBT阶段至少120周时。在公开主要分析的结果且研究场所变得非盲性时，DBT阶段可视为完成。若最后患者在DBT阶段中完成第120周时因慢于预期残疾进展速率而尚未达到预计cCDP事件数(486)，则延长DBT阶段直至已发生所需数量的cCDP12事件为止，从而维持侦测治疗差异的统计学效力。基于研究招募期的最终长度，对于招募至研究中的初始患者组而言，DBT阶段可延长至超过120周。

在DBT阶段期间出于任一原因而中止研究治疗的患者将保留于DBT阶段中，但将不接受研究治疗。这些患者将继续参见所排定DBT访视，但将进行简短的功效及安全性评估。

在自最后奥瑞珠单抗/安慰剂DBT输注起等待至少24周之后或在最后DBT菲那替尼/安慰剂施用之后至少8周(以较长者为准)，在DBT阶段期间中止研究治疗的患者将在患者及研究者的判断下容许开始另一疾病改良疗法(DMT)。

可在任一时间进行未排定访视以评估潜在疾病进展、新神经综合征或安全性事件。具有指示MS复发或MS恶化的新神经综合征的患者应由检验研究者在自新神经综合征发作起7天内实施EDSS、9-HPT及T25FWT。

双盲治疗阶段安全性随访

在完成DBT阶段时，若患者1)在DBT阶段结束时维持研究治疗且不希望参与OLE或2)已中止DBT研究治疗但自其最后奥瑞珠单抗DBT输注起随访少于24周或自其最后剂量的DBT菲那替尼起随访少于8周(以适用者为准)，则患者将进入DBT-SFU并实施大约48周。对患者进行安全性随访大约48周。在自最后奥瑞珠单抗DBT输注起至少24周或自起最后DBT菲那替尼施用至少8周(以适用者为准)之后，患者可在研究者及患者的判断下开始另一DMT。

可选开放标记扩展

在DBT阶段结束时(公开DBT结果且场所非盲性)，如果使用菲那替尼疗法的主要分析及益处-风险评估是阳性，则使完成DBT阶段且在研究者看来可受益于菲那替尼治疗的合格患者计划进行可选OLE阶段。

可在任一时间进行其他额外计划外的访视以评估潜在疾病进展、新神经综合征或安全性事件。具有指示MS复发或MS恶化的新神经综合征的患者应由检验研究者实施EDSS、9-HPT及T25FWT(在自新神经综合征发作起7天内)。

开放标记扩展及随访

提前中止OLE菲那替尼或完成OLE阶段的患者将进入OLE-SFU。对患者进行安全性随访大约8周。在OLE-SFU期间仅收集安全性评估。OLE-SFU阶段的实验室及安全性评估将在间隔大约4周的门诊就诊时进行。

患者群体

本研究将招募大约946名PPMS患者。可添加动态招募上限以确保，根据分层因素分布的患者将在区域、筛选EDSS分数及筛选时T1Gd+的存在或不存在方面保持平衡。

纳入标准

患者必须满足以下研究入组条件：

·签署知情同意书

·签署知情同意书时的年龄为18-65岁(包括这两个年龄)

·能够遵守研究方案

·诊断出PPMS，根据修订版2017麦克唐纳标准(McDonald Criteria)

(Thompson等人，2018)：

o在发作时即已患有进展性疾病。叠加复发可发生于PPMS中；

因此，需要自研究者至委托者的临床证据以确认PPMS诊断。

o需要独立于临床复发的一年残疾进展(回溯性或前瞻性测定，提供为自研究者至委托者的临床证据汇总)来确认在随机化之前已处于进展阶段中至少12个月。

以及下列标准中的两个：

o在下列脑部区域中的一个或多个中的MS记载有一个或多个T2高信号强度病变特征：脑室周围、皮质或近皮质或天幕下(通过既往MRI扫描确定)

o在脊髓中记载有两个或更多个T2高信号强度病变的证据(通过既往MRI扫描确定)

o记载有存在脑脊液特异性寡克隆区带的证据(通过既往腰椎穿刺确定)

·在筛选时EDSS分数为3.0至6.5(包括这个两个值)

·对于当前正在接底物子泵抑制剂(PPI)或H2受体拮抗剂(H2RA)的患者而言：在开始研究治疗之前于筛选期期间以稳定剂量进行治疗且计划在研究治疗的持续时间内保持于稳定剂量

·患者必须在随机化2周内不开始使用PPI或H2RA。

·对于需要MS症状性治疗(例如氨吡啶(fampridine)、***(cannabis))和/或物理疗法的患者而言：在开始使用研究药物之前于筛选期期间以稳定剂量/方案进行治疗且计划在研究治疗的持续时间内保持于稳定剂量/方案

·患者必须在随机化4周内不开始MS症状性治疗或物理疗法。

·在随机化及基线平均之前神经稳定至少30天

·每只手能够在<240秒内完成9-HPT

·能够实施T25FWT

·对于具有生育潜力的女性而言：同意保持禁欲(避免异性***)或在治疗期期间及在最终剂量的研究药物之后6个月或12个月内使用每年失败率<1％的避孕方法(适用于奥瑞珠单抗的局部标记)。女性必须避免在同一时期捐赠卵子。激素避孕方法必须补充有屏障方法。

·对于男性而言：同意保持禁欲(避免异性***)或使用避孕套，并且同意不捐赠***

排除标准

将符合以下任何标准的患者排除在该研究之外：

·在筛选或基线时具有任何已知或怀疑性活动性感染，或具有需要住院或在筛选之前8周内及在筛选期间使用IV抗微生物剂治疗或在筛选之前2周内及在筛选期间使用口服抗微生物剂治疗的任何重大感染发作

·确认或怀疑具有进行性多灶性脑白质病

·在筛选10年内具有癌症(包括血液学恶性肿瘤及实体肿瘤)史。已切除且视为治愈的皮肤基底或鳞状细胞癌，而在筛选之前1年以上通过治愈性疗法显著地成功治疗的原位子***并不排除在外。

·免疫受损状态，定义为以下各项中的一种或多种：

CD4计数<250/μL或ANC<1.5×103/μL或血清IgG<4.6g/L

·已知存在其他神经障碍，包括(但不限于)下列各项：

-缺血性脑血管疾病(例如中风、短暂性脑缺血发作、自发性颅内出血或外伤性颅内出血)或脊髓缺血的病史

-CNS或脊髓肿瘤(例如脑膜瘤、神经胶质瘤)的病史或已知存在

-脊髓病的潜在代谢性病因(例如未治疗的维生素B12缺陷)的病史或已知存在

-脊髓病的感染性病因(例如梅毒、莱姆病、HTLV-1、带状疱疹脊髓病)的病史或已知存在

-遗传性的渐进型CNS退化性病症(例如遗传性轻瘫、粒线体肌病、脑病、乳酸酸中毒、中风综合征)的病史

-视神经脊髓炎谱系病症

-潜在地引起渐进型神经疾病的全身性自体免疫病症(例如狼疮、抗磷脂抗体综合征、干燥综合征、贝切特氏病)的病史或已知存在

-结节病的病史或已知存在

-临床显著的严重脑部或脊髓创伤(例如脑挫伤、脊髓压迫)的病史

·在研究者看来将妨碍患者参与的临床显著的心血管(包括心律失常或QTc延长)、精神病学、肺脏、肾脏、肝脏、内分泌(包括不受控糖尿病、非胆结石性胰腺炎或慢性胰腺炎)、代谢或胃肠道(GI)疾病的证据

·符合郁血性心衰竭的纽约心脏协会III类及IV类标准的患者

·筛选12导联ECG显示可影响患者安全性或研究结果诠释的临床相关异常，其包括经由使用弗里德里公式(Fridericia’s formula)校正的QT间隔>440ms(如通过至少两个ECG间隔>30分钟被确认)

·当前使用众所周知可延长QT间隔的药物以对QT具有临床显著效应的剂量(如由研究者所确定)进行治疗

·室性心律失常史或室性心律失常风险因素例如长QT综合征及其他基因风险因素(例如布鲁加达综合征(Brugada syndrome))；结构性心脏病；冠心病(症状性或伴有缺血，如通过诊断测试、先前冠状动脉旁路移植术或尚未或不能进行血管重建的>70％直径狭窄的冠状动脉病变所证实)；临床显著的电解质异常(例如低钾血症、低镁血症、低钙血症)；不明原因猝死的家族史；或心脏离子通道基因突变(例如先天性长QT综合征)

·任何可能需要在研究过程期间使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂长期治疗的伴随疾病

·在筛选之前12个月内具有酒精或其他药物滥用史

·在研究期间或在最终剂量的研究药物之后6个月或12个月怀孕或哺乳或打算怀孕(适用于奥瑞珠单抗的局部标记)

所有具有生育潜力的女性将在筛选时进行血清妊娠测试。在指定后续访视下局部实施尿液妊娠测试。若尿液妊娠测试呈阳性，则必须通过血清怀孕测试(局部实施)被确认。

·活性、潜伏性或不当治疗的B型肝炎的阳性筛选测试(如通过下列

各项中的一项被确认)：

-阳性B型肝炎表面抗原

-阳性B型肝炎核心抗体[总HBcAb]及可检测B型肝炎病毒DNA

·C型肝炎的阳性筛选测试(阳性C型肝炎抗体)。

·如通过下列各项所定义的活性或潜伏性或不当治疗的结核病(TB)感

染的证据：

-需要在筛选时或在筛选之前3个月内具有阳性QuantiFERON

(QFT)测试。若QFT不可用，则可在筛选访视时或在筛选之前3个月内实施阴性Mantoux纯化蛋白衍生物皮肤测试(如通过疾病防制中心(Centers for Disease Control and Prevention)的导则所定义)且在局部读取。

-具有卡介苗(Bacille Calmette-Guerin)接种疫苗史的患者应仅使用QFT测试进行筛选。

-应重复不确定的QFT测试。

-QFT测试呈阳性或两个连续不确定的QFT结果应视为诊断TB测试呈阳性。

-不确定的QFT测试及随后的QFT测试呈阴性应视为诊断TB测试呈阴性。

·在肝脏合成功能测试(例如PT、INR、PTT、白蛋白)中具有由研究者判断为临床显著的异常

·因胃肠道(GI)出血而住院或输血的历史

·已知出血素质

·任何可影响口服药物吸收的病状

·历史上或当前的活性原发或继发性(非药物相关)免疫缺陷，其包括已知HIV感染史或IgG<500mg/dL

·出于输注相关反应(IRR)而禁忌强制性术前用药(即皮质类固醇及抗组胺)，其包括：

-关于皮质类固醇的不受控精神病

-抗组胺药治疗闭角型青光眼

·不能完成MRI扫描(禁忌MRI扫描，包括(但不限于)起搏器、耳蜗植入体、颅内血管夹、进入研究6周内的手术、在预期MRI扫描时间之前8周内植入的冠状动脉支架)或禁忌钆施用

·缺乏外周静脉通路

·使用骨髓移植及造血干细胞移植的任何先前治疗

·移植或抗排斥疗法的任何先前历史

·在筛选之前4周内使用全身性皮质类固醇疗法

对于在筛选之前已针对MS使用全身性皮质类固醇的患者而言，可延长筛选期。对于合格患者而言，在筛选与基线之间必须不能施用全身性皮质类固醇。

·在随机化之前12周内使用IV Ig或血浆置换进行治疗

·对菲那替尼或奥瑞珠单抗的任何成分(包括赋形剂)敏感或不耐受

·在随机化之前6周内接受活或活减毒疫苗。若施用灭活疫苗制剂，则允许接种流感疫苗。

·除非类固醇抗炎药、阿司匹林(aspirin)及其他水杨酸盐(允许每日一次最多162mg阿司匹林)外，还需要全身性抗凝血剂(口服或可注射)或抗血小板剂

·使用菲那替尼或另一布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂预先治疗任何适应症

·在筛选之前24周(访视1)或研究药物的5个半衰期(以较长者为准)内使用任一研究药剂(包括高剂量生物素)进行治疗，或使用任一实验程序治疗MS(例如治疗慢性脑脊髓静脉功能不全)

·需要任何禁止的伴随药物

·使用先前B细胞靶向疗法(包括阿仑单抗)。在过去使用抗CD20治疗且在筛选及基线时CD19+B细胞含量在正常范围内(如通过来自研究中心实验室的筛选及基线结果所测定)的患者可合格。

·在随机化3个月内预先使用芬戈莫德或另一神经鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂^a

·在随机化12个月内预先使用克拉屈滨^a

·在1年以上及随机化6个月内预先使用那他珠单抗^a

·在随机化3个月内预先使用霉酚酸酯、甲氨蝶呤、米托蒽醌、富马酸二甲酯、醋酸格拉替雷、干扰素、特立氟胺或拉喹莫德(laquinimod)进行治疗^a

先前使用特立氟胺治疗的患者需要适当消除方案(根据局部标记)。

·使用达利珠单抗、阿仑单抗或环磷酰胺的任何先前治疗

·使用任一未列示于上文中的其他免疫调节药物或免疫抑制药物的先前治疗未适当清除，如在适当局部标记中所阐述。若清除需求未阐述于适当局部标记中，则清除期必须是药物半衰期的5倍。在确定所需清除时间时，还必须考虑先前药物的PD效应。^a

·具有下列实验室结果中的一项或多项：

-估计的肾小球滤过率(eGFR)<60mL/min/1.73m²(在eGFR为45-59mL/min/1.73m²时可重复)

-ALT或AST>2×ULN(在2-3×ULN时可重复)

-总胆红素大于1.5×ULN(在1.6-3×ULN时可重复)，吉尔伯特氏病(Gilbert’sdisease)患者除外

-血红蛋白<9.5g/dL(在9-9.4g/dL时可重复)

-血小板计数<100×10⁹/L(在80-100×10⁹/L时可重复)

-在肝脏合成功能测试(例如PT、INR、PTT、白蛋白)中具有由研究者判断为临床显著的异常

^a出于满足试验合格性的唯一目的，经筛选用于此研究的患者不应退出疗法。出于非医学原因中止当前疗法的患者应在决定进入研究之前明确告知其治疗选择。

开放标记扩展阶段的合格性标准

满足下列标准的患者可参与OLE阶段：

·完成研究的DBT阶段(维持研究治疗；未施用其他DMT)且在研究者看来可受益于菲那替尼治疗

·能够且愿意提供书面知情同意书以参与OLE阶段并遵守研究方案

·对于具有生育潜力的女性而言：同意保持禁欲(避免异性***)或在治疗期期间及在最终剂量的菲那替尼之后至少28天使用每年失败率<1％的避孕方法。女性必须避免在同一时期捐赠卵子。

·对于男性而言：同意保持禁欲(避免异性***)或使用避孕套，并且同意不捐赠***。

研究终点

本研究的终点定义为在OLE阶段中进行最后患者的最后访视(LPLV)或在OLE-SFU阶段中进行LPLV(以后发生者为准)的日期。

研究持续时间

DBT阶段的持续时间为大约225周或大约4.7年(假设在招募至研究中的最后患者在122周招募+120周DBT阶段之后将最后患者随机分组)。最大研究持续时间(自筛选第一名患者至研究结束)预计为大约370周或大约7年(假设招募至研究中的最后患者进行122周招募+120周DBT阶段+24周清除+96周OLE菲那替尼治疗+8周OLE-SFU)。

另外，委托者可在任一时间决定终止研究或延长OLE持续时间。

试验用药品

菲那替尼或安慰剂

患者每日两次经口服用两个100mg片剂，每天的总剂量为400mg菲那替尼(或安慰剂)。患者在早晨经口自施用两个100mg片剂且在晚上自施用两个100mg片剂。菲那替尼(或安慰剂)可与或不与食物一起经口服用。研究药物施用应与抗酸剂使用错开(即，研究药物应在施用抗酸剂之前2小时或之后2小时服用)。患者应被告知，在错过一个剂量时不应服用下一排定剂量。

对于参与密集PK采样亚组的患者而言，在第1天及第15天，菲那替尼(或安慰剂)早晨剂量应在患者禁食下于早晨(强制)临床访视时施用。患者应被告知，在错过一个剂量时不应服用下一排定剂量。

奥瑞珠单抗或安慰剂

每24周施用患者600mg奥瑞珠单抗(或安慰剂)的IV输注。以两个300-mg IV输注形式施用第一剂量的奥瑞珠单抗(或安慰剂)，且间隔14天给予。对于后续剂量而言，每24周以单一600-mg IV输注形式来施用奥瑞珠单抗(或安慰剂)。每一单一输注之间必须维持22周的最小间隔。每一奥瑞珠单抗(或安慰剂)300-mg剂量应以缓慢IV输注形式经大约2.5小时来施用。每一奥瑞珠单抗600-mg剂量应以缓慢IV输注形式经大约3.5小时来施用。

所有患者必须强制接受使用100mg甲基***龙(methylprednisolone)(通过缓慢IV输注施用)的防治性治疗，该治疗应在开始每一奥瑞珠单抗(或安慰剂)输注之前大约30分钟完成。倘若患者禁忌使用甲基***龙，则应在输注之前使用等效剂量的替代类固醇作为术前用药。另外，必须在开始每一奥瑞珠单抗(或安慰剂)输注之前大约30-60分钟施用强制性口服或IV抗组胺药(例如50mg IV苯海拉明(diphenhydramine)或等效剂量的替代剂)。也可考虑止痛剂/退热剂，例如对乙酰氨基酚(acetaminophen)/扑热息痛(paracetamol)(1g)。

统计方法

主要分析

此试验的主要功效终点是cCDP12的发作时间，其定义为自基线至第一cCDP12的时间。每一场所的独立检验研究者将评估场所中所有患者在筛选场所、基线、DBT阶段期间的规则定期访视、非定期访视及治疗中止访视时cCDP的组成部分(EDSS、9-HPT及T25FWT)。独立检验研究者并非负责患者护理的医生(即治疗研究者)。

比较菲那替尼组及奥瑞珠单抗组中的cCDP12的发作时间且使用分层对数秩测试利用如下零假设及替代假设进行测试：

H₀：在菲那替尼组与奥瑞珠单抗组之间，cCDP12的发作时间并无差异。

H₁：在菲那替尼组与奥瑞珠单抗组之间，cCDP12的发作时间具有差异。

使用卡普兰-迈耶方法(Kaplan-Meier methodology)来估计具有cCDP12的患者随时间变化的比例，且使用分层Cox比例危害模型来估计总体危险比。

需要生成初始复合残疾进展事件的特定复合组成部分来确认cCDP。初始事件与确认访视之间的所有评估都需要满足待确认复合残疾进展事件的定义。发生于方案定义性复发之后30天内的评估将不用于确认初始疾病进展。过早中止研究药物的患者将被要求继续进行研究指定的评估，且在下一排定访视中竭尽全力随访其主要及次要评估。在下一排定访视中进行相应确认访视的所有初始残疾进展事件皆将考虑用于统计学分析，不论患者是否中止研究药物或确认访视是否发生于DBT阶段期间。

样品量的确定

本研究的目的是关于相对于奥瑞珠单抗，菲那替尼对基线至cCDP12时间的效应的估计及假设测试。获得真实潜在危险比的P值以及点以及间隔估计值。

该试验的样品大小是基于测试对照组与实验组之间无差异的零假设。此研究将招募大约946名患者且预计招募122周以上。该研究的样品大小取决于cCDP12的主要功效分析及下列假设：

·两组测试的至cCDP12的时间相等

·双侧I型误差＝0.05

·每一组中的至cCDP12的时间遵循指数分布

·至第120周时，对照组中的50％患者发生cCDP12事件

·最终分析是基于大约486个cCDP12事件

·在真实风险降低率＝25％时具有大约89％的效力(即，危险比＝0.75)

·至第120周时，每组退出20％

实例2：用于评估菲那替尼与奥瑞珠单抗相比在患有原发进展型多发性硬化症的成人患者中的功效及安全性的III期多中心、随机化、双盲、双模拟、平行组研究

此III期研究将检验菲那替尼与奥瑞珠单抗相比在患有PPMS的成人受试者中的功效及安全性。本研究的具体目标、相应终点、纳入标准、排除标准及其他方面如上文的实例1中所述，且进行下列增加和/或更改：

·主要功效目标：在评估cCDP12的发作时间时：初始事件与确认访视之间的所有评估都需要满足待确认复合残疾进展事件的定义。发生于方案定义性复发之后90天内的评估将不用于确认初始疾病进展。

·次要功效目标：

-总脑体积自第24周起的变化百分比，如通过MRI扫描所评估

-MS的患者-报告性身体冲击自基线的变化(如通过多发性硬化症影响量表、29-项式[MSIS-29]身体量表所测量)

·增加以下探索性终点-MS变化的总体印象(患者对变化的总体印象)在第120周自基线的变化及自基线显著衰退的患者的比例

·将安全性目标-哥伦比亚***严重度评级量表自基线的变化更改为：

具有***意念或行为的患者的比例，如通过哥伦比亚***严重度评级量表所评估

·根据下列标准进行随机化分层：

-全球区域(美国对非美国)

-EDSS分数(≤5.0对＞5.0)

-筛选时的MRI T1Gd+(存在或不存在)

·纳入标准：

-患者必须能够且愿意签署参与的知情同意书。

-使用基线前残疾进展问卷将确认一年内独立于临床复发的残疾进展

·排除标准：

-患者具有严重IRR(不良事件通用术语标准-等级≥4)和/或任一奥瑞珠单抗过敏性反应的先前历史

-吉尔伯特氏综合征包括于临床显著的肝脏疾病中，其在研究者看来可妨碍患者参与

-在研究期间或在最终剂量的研究药物之后6个月或12个月打算作为父亲生养孩子的男性(适用于奥瑞珠单抗的局部标记)

·更新关于伴随和/或先前施用的药物的排除标准以包括：

-在随机化之前7天或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内使用强CYP3A4抑制剂、强或中度CYP3A4诱导剂进行治疗

-在随机化之前7天或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内使用具有窄治疗窗的CYP3A4底物进行治疗

-在随机化6个月内预先使用抗CD20(包括奥瑞珠单抗)，且治疗中止的动机并非出于安全性原因或功效缺乏

-在随机化8周内预先使用芬戈莫德、西尼莫德或奥扎尼莫德

-在1年以上及随机化6个月内预先使用那他珠单抗

-在随机化4周内使用富马酸二甲酯、干扰素及醋酸格拉替雷预先治疗

-在随机化12周内使用霉酚酸酯或甲氨蝶呤预先治疗

-使用特立氟胺预先治疗，除非自筛选起>/＝24个月或在筛选时的特立氟胺血浆浓度为＜0.02mg/L

-使用克拉屈滨、米托蒽醌、达利珠单抗、阿仑单抗或环磷酰胺进行任一先前治疗

·妊娠测试：在第12周之前，在每一排定诊所访视时实施妊娠测试。在第12周之后，除在每一排定诊所访视时实施之尿液妊娠测试外，具有生育潜力的女性应每月在家实施尿液妊娠测试。在每一排定诊所访视时向女性患者提供尿液妊娠测试试剂盒。若患者在研究期间怀孕，则必须指导患者立即停止研究药物，告知研究者，且在发现怀孕5天内接受未排定访视。必须通过较佳地来自中心实验室的血清妊娠测试来确认在家尿液怀孕测试结果呈阳性。在永久性中止研究治疗之后超过28天时，无需在家妊娠测试。

·若检测到怀孕，则必须通过血清妊娠测试被确认。若确认怀孕，则患者必须永久性中止研究药物。

·在双盲治疗(DBT)阶段中，使患者以1:1比率随机使用200mg每日两次口服菲那替尼(或安慰剂)或600mg IV奥瑞珠单抗(或安慰剂)。

·在DBT阶段期间，自第24周起，在研究访视之间每6周实施半结构性电话采访(±3天)。

·在OLE阶段中，自第24周起，在研究访视之间每6周实施半结构性电话采访(±3天)。

禁止疗法

在第一剂量的研究药物之前，应禁止下列类别中的药物7天或5个半衰期(以较长者为准)，直至最终剂量的研究药物：

·强CYP3A4抑制剂

·强或中度CYP3A诱导剂

在研究治疗期间应禁止下列药物：

·具有窄治疗窗的CYP3A4底物

表1汇总了禁止药物的列表。该列表并不完整：

其他禁止疗法

禁止使用下列伴随疗法，如下文针对DBT阶段(维持研究治疗者)、OLE阶段及OLE-SFU阶段中的患者所阐述：

·研究性疗法(方案强制性研究治疗除外)

·任何B细胞靶向疗法(例如利妥昔单抗(rituximab)、阿仑单抗、阿塞西普(atacicept)、贝利木单抗(belimumab)、奥法木单抗(ofatumumab)或商业奥瑞珠单抗)

·BTK抑制剂(菲那替尼除外)

·任何用于MS的其他DMT(包括(但不限于)高剂量生物素、克拉屈滨、米托蒽醌、干扰素、富马酸二甲酯及其他富马酸酯以及芬戈莫德及其他神经鞘氨醇1磷酸受体调节剂)

·除非类固醇抗炎药、阿司匹林及其他水杨酸盐(允许每日一次最多162mg阿司匹林)外，还需要全身性抗凝血剂(口服或可注射)或抗血小板剂

·禁止在需要PK采样的访视时使用独立剂量的降酸剂(例如PPI、H2RA)。

禁止使用下列伴随疗法，如下文针对DBT阶段及DBT-SFU期间的中止DBT治疗的患者所述：

·研究性疗法(方案强制性研究治疗除外)

在使用菲那替尼之后谨慎施用DMT。可用于与自菲那替尼切换至其他产品有关的风险的数据并不充分。

表2汇总了可同时施用的药物的列表，但该施用可包括某些注意事项。该列表并不完整：

复发评估

在本研究中，复发是发生归因于MS的新或恶化性神经症状，且在此之前已相对稳定地改善神经状态至少90天。症状必须持续＞24小时且不应归因于混杂临床因素(例如发热、感染、损伤、对伴随药物的不良反应)。新或恶化性神经症状必定伴有与以下各项中的至少一项的增加一致的客观神经恶化：

·EDSS上的半步(0.5分)

·下文所列示的一种所选FSS上的两分

·下文所列示的两种或更多种所选FSS上的一分

变化必须影响以下所选的FSS：锥体、步行、小脑、脑干、感觉或视觉。阵发性痉挛、性功能障碍、疲劳、情绪变化或膀胱或肠急或失禁不足以确定复发。应注意，以下项目无需进行评分：性功能障碍及疲劳。

实例3：BTK抑制剂的体外性质的对比

三种BTK抑制剂：菲那替尼、埃沃布鲁替尼(evobrutinib)及托鲁替尼(tolebrutinib)的体外性质汇总于表3中。埃沃布鲁替尼及托鲁替尼是共价抑制剂，而菲那替尼系非共价抑制剂。菲那替尼、埃沃布鲁替尼、托鲁替尼及共价BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)的激酶选择性还示出于图1中。

在内部或在超过200种人类激酶的商业组中评估菲那替尼(FEN)、埃沃布鲁替尼(EVO)及托鲁替尼(TOL)的BTK抑制功效(IC₅₀)及激酶选择性。在1μM下筛选FEN、TOL及EVO，且也在10μM下筛选EVO，这是因为其BTK IC₅₀弱于FEN及TOL。在初始筛选中于1μM或10μM下，测定经抑制至少50％的所有激酶IC₅₀值。为证实使用IC₅₀值测得的选择性值与共价抑制剂EVO及TOL相关，在生物化学分析中通过实时监测共价抑制剂与BTK及BMX的荧光活性位点配体的竞争来量测其共价反应性或k_inact/K_i失活效率。还在人全血中测试FEN阻断B细胞(CD69)及嗜碱性粒细胞(CD63)的活化的能力。在生化预培养-稀释实验中量化FEN自BTK·FEN复合物的释放速率，其中使用速率常数k_解离及滞留时间1/k_解離来获得BTK活性。

FEN强效抑制BTK(IC₅₀＝2.3nM)；TOL以IC₅₀＝1.5nM抑制BTK，而EVO的功效极小(IC₅₀＝32nM)。在全血中，FEN强效阻断B细胞(CD69 IC₅₀＝8nM)及嗜碱性粒细胞(CD63 IC₅₀＝31nM)的活化。在激酶组中，FEN(1μM)抑制(>50％)仅3/286的脱靶激酶，而TOL(1μM)抑制19/218的脱靶激酶。EVO在1μM下抑制3/221的脱靶激酶，但在10μM下其抑制18/218的激酶。基于激酶IC₅₀值，FEN针对所测试的所有286种激酶具有>130倍的选择性，而EVO针对Bmx(0.5x)、TEC(2x)、ErbB4(10x)、Blk(23x)及Flt3(71x)具有<75倍的选择性。TOL针对BMX、BLK、ERBB4、TXK及LCK具有<10倍的选择性，且以<100倍的选择性抑制十一种其他激酶(Src、Fgr、TEC、RIPK2、BRK、CSK、YES、ERBB2、EGFR、HCK及SRM)。测试化合物中的激酶选择性差异进一步图解说明于图1中。另外，发现EVO及TOL针对BMX与BTK的共价动力学选择性(EVO＝0.5,TOL＝1)(如通过k_inact/K_i的比率所评估)几乎等于这些抑制剂针对这些激酶的IC₅₀选择性(EVO＝0.5,TOL＝2)。最后，在预培育-稀释分析中，BTK·FEN复合物显示高稳定性；FEN自BTK缓慢解离且示出18.3小时的结合至BTK的滞留时间。

表3汇总了菲那替尼、埃沃布鲁替尼及托鲁替尼的体外性质

a-Crawford,等人，J Med Chem 2018,61:2227-2245

b-Haselmeyer,J Immunol 2019,202:2888-2906

c-Francesco,ECTRIMS 2017poster(PRN)，参见

<https://onlinelibrary.ectrims-congress.eu/ectrims/2017/ACTRIMS-ECTRIMS2017/200644/michelle.r.francesco.prn2246.a.potent.and.selective.blood.brain.barrier.html>

d-未公开

NA＝不适用

通常遵循以下文献中的程序来获得未公开激酶选择性数据：Crawford,等人，JMed Chem 2018,61:2227-2245(SI pp S31-S32)。通常遵循以下文献中的程序使用N-末端加His标记的全长重组人BTK来获得未公开共价反应(k_inact/K_i)数据：Schnute,等人，ACSMed Chem Lett2018,10:80-85(SI pp S29-S31)。遵循以下文献中的程序来获得BTK滞留时间数据：Crawford,等人，J Med Chem 2018,61:2227-2245(SI pp S43)。通常遵循以下文献中的程序使用N-末端加His标记的全长重组人BTK来获得未公开竞争性结合动力学数据：Schnute,等人，ACS Med Chem Lett 2018,10:80-85(SI pp S29-S31)。还评估依鲁替尼(ibrutinib)(另一共价BTK抑制剂)对人全血中的B细胞及嗜碱性粒细胞的活化的影响(CD63 IC₅₀ nM＝171；CD69 IC₅₀ nM＝12；Crawford,等人，J Med Chem 2018,61:2227-2245)。

Claims

1.一种治疗有需要的受试者的原发进展型多发性硬化症(PPMS)的方法，其包括每日两次向所述受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括评估所述受试者的残疾进展，其中使用扩展型残疾状态量表(EDSS)、九孔插棒测试(9-HPT)、或定时25英尺步行测试(T25FWT)、或其任何组合来评估残疾进展。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其进一步包括评估复合12周确认残疾进展(cCDP12)的发作，其中所述cCDP12的发作包括至少一种选自由以下项组成的组的进展事件：

(b)完成所述9-HPT的时间比基线增加至少20％；以及

(c)T25FWT比基线增加至少20％，

并且其中所述进展事件在初始进展后至少12周被确认。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者的进展事件的时间是增加的，其中所述进展事件为：

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者的进展事件的时间是增加的，其中所述进展事件为完成所述9-HPT的时间比基线增加至少20％。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者的进展事件的时间是增加的，其中所述进展事件为T25FWT比基线增加至少20％。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的患有PPMS的受试者相比，CDP12、cCDP12、CDP24或cCDP24的发作时间增加。

8.根据权利要求7所述的方法，其中向未施用菲那替尼的患有PPMS的所述受试者施用抗CD20抗体。

9.根据权利要求4至8中任一项所述的方法，其中进展事件的时间或发作时间至少增加10％。

10.一种减缓有需要的受试者的PPMS进展的方法，其包括每日两次向所述受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述PPMS进展是使用以下项来评估：MSIS-29、Neuro-QoL上肢、PROMIS-疲劳_MS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI或NfL水平。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述PPMS进展包括至少一种进展事件。

13.一种延迟患有PPMS的受试者的至少一种进展事件的发作的方法，所述方法包括每日两次向所述受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

14.一种降低患有PPMS的受试者具有至少一种进展事件的风险的方法，所述方法包括每日两次向所述受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中所述至少一种进展事件选自由以下项组成的组：

(b)完成所述9-HPT的时间比基线增加至少20％；以及

(c)T25FWT比基线增加至少20％。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述进展事件在所述初始进展后至少12周被确认。

17.根据权利要求1至12、15或16中任一项所述的方法，其中与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐而施用抗CD20抗体的患有PPMS的另一受试者相比，所述受试者的所述PPMS进展减缓至少10％。

18.根据权利要求13、15或16中任一项所述的方法，其中与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐而施用抗CD20抗体的患有PPMS的另一受试者相比，所述至少一种进展事件的发作延迟至少10％。

19.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐而施用抗CD20抗体的患有PPMS的另一受试者相比，所述受试者具有至少一种进展事件的风险降低至少10％。

20.一种减少患有PPMS的受试者的残疾的方法，所述方法包括每日两次向所述受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

21.根据权利要求20所述的方法，其中减少残疾包括：

减少MS的心理冲击；

增加上肢功能；

增加行走能力；

减少疲劳；

改善工作状态；或

降低MS严重度的总体印象；

或其任何组合。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述受试者在开始用菲那替尼或其药学上可接受的盐治疗后，PPMS的一种或多种症状减轻。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括测量所述受试者的一个或多个临床或实验室终点以评估治疗PPMS的功效的步骤。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述一个或多个临床或实验室终点选自由以下项组成的组：所述受试者的MSIS-29、Neuro-QoL上肢、PROMIS-疲劳_MS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI或NfL水平。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述菲那替尼或其药学上可接受的盐是口服施用的。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述菲那替尼或其药学上可接受的盐是以一个或多个片剂或胶囊的形式来施用。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述菲那替尼或其药学上可接受的盐是以每日两次、两个片剂的形式施用，各片剂包括约100mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中施用的是游离形式的菲那替尼。

29.一种用于在治疗有需要的受试者的原发进展型多发性硬化症(PPMS)的方法中使用的化合物，其中所述化合物为菲那替尼或其药学上可接受的盐，并且其中所述方法包括每日两次向所述受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

30.根据权利要求29所述使用的化合物，其中所述方法进一步包括评估所述受试者的残疾进展，其中残疾进展是使用扩展型残疾状态量表(EDSS)、九孔插棒测试(9-HPT)、或定时25英尺步行测试(T25FWT)、或其任何组合来评估。

31.根据权利要求29或30所述使用的化合物，其中所述方法进一步包括评估复合12周确认残疾进展(cCDP12)的发作，其中所述cCDP12的发作包括至少一种选自由以下项组成的组的进展事件：

(b)完成所述9-HPT的时间比基线增加至少20％；以及

(c)T25FWT比基线增加至少20％，

并且其中所述进展事件在初始进展后至少12周被确认。

32.根据权利要求29至31中任一项所述使用的化合物，其中进展事件的时间是增加的，其中所述进展事件为：

33.根据权利要求29至32中任一项所述使用的化合物，其中进展事件的时间是增加的，其中所述进展事件为完成所述9-HPT的时间比基线增加至少20％。

34.根据权利要求29至33中任一项所述使用的化合物，其中进展事件的时间是增加的，其中所述进展事件为T25FWT比基线增加至少20％。

35.根据权利要求29至34中任一项所述使用的化合物，其中与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的患有PPMS的受试者相比，CDP12、cCDP12、CDP24或cCDP24的发作时间增加。

36.根据权利要求35所述使用的化合物，其中向未施用菲那替尼的患有PPMS的所述受试者施用抗CD20抗体。

37.根据权利要求32至36中任一项所述使用的化合物，其中所述进展事件的时间或发作时间至少增加10％。

38.一种用于在减缓有需要的受试者的PPMS进展的方法中使用的化合物，其中所述化合物为菲那替尼或其药学上可接受的盐，并且其中所述化合物包括每日两次向所述受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

39.根据权利要求38所述使用的化合物，其中所述PPMS进展是使用以下项来评估：MSIS-29、Neuro-QoL上肢、PROMIS-疲劳_MS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI或NfL水平。

40.根据权利要求38或39所述使用的化合物，其中所述PPMS进展包括至少一种进展事件。

41.一种用于在延迟患有PPMS的受试者的至少一种进展事件的发作的方法中使用的化合物，其中所述化合物为菲那替尼或其药学上可接受的盐，并且其中所述方法包括每日两次向所述受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

42.一种用于在降低患有PPMS的受试者具有至少一种进展事件的风险的方法中使用的化合物，其中所述化合物为菲那替尼或其药学上可接受的盐，并且其中所述方法包括每日两次向所述受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

43.根据权利要求40至42中任一项所述使用的化合物，其中所述至少一种进展事件选自由以下项组成的组：

(b)完成所述9-HPT的时间比基线增加至少20％；以及

(c)T25FWT比基线增加至少20％。

44.根据权利要求43所述使用的化合物，其中所述进展事件在初始进展后至少12周被确认。

45.根据权利要求38至40、43或44中任一项所述使用的化合物，其中与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐而施用抗CD20抗体的患有PPMS的另一受试者相比，所述进展减缓至少10％。

46.根据权利要求41、43或44中任一项所述使用的化合物，其中与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐而施用抗CD20抗体的患有PPMS的另一受试者相比，所述至少一种进展事件的发作延迟至少10％。

47.根据权利要求42至44中任一项所述使用的化合物，其中与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐而施用抗CD20抗体的患有PPMS的另一受试者相比，所述具有至少一种进展事件的风险降低至少10％。

48.根据权利要求38至47中任一项所述使用的化合物，其中与未施用菲那替尼或其药学上可接受的盐的患有PPMS的受试者相比，所述进展减缓、或所述发作延迟、或所述风险降低。

49.一种用于在减少患有PPMS的受试者的残疾的方法中使用的化合物，其中所述化合物为菲那替尼或其药学上可接受的盐，并且其中所述方法包括每日两次向所述受试者施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

50.根据权利要求49所述使用的化合物，其中减少残疾包括：

减少MS的心理冲击；

增加上肢功能；

增加行走能力；

减少疲劳；

改善工作状态；或

降低MS严重度的总体印象；

或其任何组合。

51.根据权利要求29至50中任一项所述使用的化合物，其中所述受试者在开始用菲那替尼或其药学上可接受的盐治疗后，PPMS的一种或多种症状减轻。

52.根据权利要求29至51中任一项所述使用的化合物，其中所述方法进一步包括测量所述受试者的一个或多个临床或实验室终点以评估治疗PPMS的功效的步骤。

53.根据权利要求52所述使用的化合物，其中所述一个或多个临床或实验室终点选自由以下项组成的组：所述受试者的MSIS-29、Neuro-QoL上肢、PROMIS-疲劳_MS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI或NfL水平。

54.根据权利要求29至53中任一项所述使用的化合物，其中所述菲那替尼或其药学上可接受的盐是口服施用的。

55.根据权利要求29至54中任一项所述使用的化合物，其中所述菲那替尼或其药学上可接受的盐是以一个或多个片剂或胶囊的形式来施用。

56.根据权利要求29至55中任一项所述使用的化合物，其中所述菲那替尼或其药学上可接受的盐是以每日两次、两个片剂的形式施用，各片剂包括约100mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐。

57.根据权利要求29至56中任一项所述使用的化合物，其中施用的是游离形式的菲那替尼。

58.根据权利要求1至28中任一项所述的方法、或根据权利要求29至57中任一项所述使用的化合物，其中所述患有PPMS的受试者在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前，从发作已患有进展性疾病，并且已在进展阶段至少12个月。

59.根据权利要求1至28或58中任一项所述的方法、或根据权利要求29至58中任一项所述使用的化合物，其中在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前，所述受试者具有以下项中的至少两项：

(b)脊髓中的两个或更多个T2高信号强度病变；以及

(c)脑脊液特异性寡克隆区带的存在。

60.根据权利要求1至28、58或59中任一项所述的方法、或根据权利要求29至59中任一项所述使用的化合物，其中所述受试者在开始施用菲那替尼或其药学上可接受的盐之前，具有3.0至6.5的EDSS分数。

61.根据权利要求1至28或58至60中任一项所述的方法、或根据权利要求29至60中任一项所述使用的化合物，其中所述患有PPMS的受试者不具有以下项中的一项或多项：

估计的肾小球滤过率(eGFR)＜60mL/min/1.73m²；

ALT或AST＞2×ULN；

总胆红素大于1.5×ULN；

血红蛋白＜9.5g/dL；

血小板计数＜100×10⁹/L；或

62.根据权利要求1至28或58至61中任一项所述的方法、或根据权利要求29至61中任一项所述使用的化合物，其中所述受试者在经每日两次施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐时，不同时施用强CYP3A4抑制剂。

63.根据权利要求1至28或58至62中任一项所述的方法、或根据权利要求29至62中任一项所述使用的化合物，其中所述受试者在经每日两次施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐时，不同时施用强CYP3A4诱导剂。

64.根据权利要求1至28或58至63中任一项所述的方法、或根据权利要求29至63中任一项所述使用的化合物，其中所述受试者在经每日两次施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐时，不同时施用中度CYP3A4诱导剂。

65.根据权利要求1至28或58至64中任一项所述的方法、或根据权利要求29至64中任一项所述使用的化合物，其中所述受试者在经每日两次施用约200mg菲那替尼或等量的其药学上可接受的盐时，在窄治疗窗不同时施用CYP3A4底物。

66.一种用于制备用于根据权利要求1至28或58至65所述的方法中任一项的药物的化合物，其中所述化合物为菲那替尼或其药学上可接受的盐。