CN115175675A - 基于蛋白质的***组合物 - Google Patents
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Abstract
本文描述了新型组合物,其包括***组分和蛋白质,所述***组分选自***素、类黄酮和萜类化合物,所述蛋白质选自乳清和植物蛋白。根据实施方式,所述***组分与所述乳清或所述植物蛋白非共价结合。所述植物蛋白可以选自:大豆蛋白、豌豆蛋白、大米蛋白、***蛋白和啤酒花蛋白或其他植物来源的蛋白。
Description
相关申请的交叉引用
要求于2019年8月29日提交的美国临时专利申请62/893,201的权益;其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本文提供了包括***组分和蛋白质的组合物。
背景技术
***是包括物种***、印度***和莠草***的植物属。种植***植物有多种用途,包括制作纤维(***)和医药用途。***(Cannabis)通常也称为***(marijuana)。
***在许多国家用于医药用途(也称为医用***)的最常见方式之一是通过抽吸。通常通过使用烟斗、通过使用在吸入之前通过水过滤香烟的水烟斗(water-pipe)(也称为水烟斗(bong))或通过卷入纸中形成***香烟(也通俗地称为“***烟卷”)来抽吸***。通常用于抽吸的植物部分为整个花和出芽叶。
***素是对人类***素受体有活性的化合物。植物来源的***素,也称为植物***素,在***属植物中含量丰富。在***中以相对高浓度存在的两种已知***素是四氢***酚酸(THCA)或其脱羧产物四氢***酚(THC)和***二酚酸(CBDA)或其脱羧产物***二酚(CBD)。已经研究了许多***素的精神和其他医学作用。例如,发现THC具有精神(镇静)作用、镇痛作用、抗氧化作用和增加食欲。发现CBD具有神经保护作用并且在患有精神***症和帕金森病的患者中具有改善作用。
除了***素之外,萜类化合物和类黄酮也存在于***属物种中。发现一些萜类化合物具有生物效应并且有助于***植物物质的部分药理学效应。***植物物质中存在的示例性萜类化合物包括β-月桂烯和α-蒎烯。
尽管已经分离出***的各个化学成分,但许多司法管辖区批准用于各种适应症的医用***植物物质的使用和销售。研究表明,医用***具有潜在的益处,包括但不限于:疼痛缓解,例如慢性疼痛或癌症相关疼痛、神经性疼痛;食欲不振和恶心,例如在患有HIV/AIDS的患者和接受化疗的患者中;自身免疫疾病,如多发性硬化;癫痫;青光眼;神经变性疾病和创伤后应激障碍(PTSD)。炎性疾病,例如克罗恩病是***可能具有积极作用的另一种适应症。
抽吸医用***虽然证明在某些适应症中是有益的,但也有缺点。由于***是植物,因此被抽吸的植物部分中的活性成分的量可能因植物部位和植物不同而异。在***种植设施中,不断变化的生长条件(例如植物每天接收的光照量或温度)可能会有所不同,从而提供其中活性成分的浓度在一年中变化的产品。因此,使用医用***治疗的患者可能缺乏对活性***素的适当剂量的控制。
抽吸医用***的另一个缺点是***香烟的一些成分的负面影响。除了所需的***素之外,来自植物物质的香烟还可以包括致癌物。
发明内容
本文描述了新型组合物,其包括***组分和蛋白质,所述***组分选自***素、类黄酮和萜类化合物,所述蛋白质选自乳清和植物蛋白。根据实施例,所述***组分与所述乳清或所述植物蛋白非共价结合。所述植物蛋白可以选自:大豆蛋白、豌豆蛋白、大米蛋白、***蛋白和啤酒花蛋白或其他植物来源的蛋白。任选地,可以干燥所述组合物。任选地,所述组合物可以包括一种***组分,并且可以不含其他***组分。
本文所述的组合物是水分散性的,与已知组合物相比时,具有更高的生物利用度、增加的胃肠道吸收和/或延长的半衰期。
另外,本文描述了制备组合物的方法,所述组合物包括***组分和蛋白质,所述***组分选自***素、类黄酮和萜类化合物,所述蛋白质选自乳清和植物蛋白。本文还描述了可食用、可饮用的和其它类食品的组合物。
附图说明
图1描绘了冻干的CBD-乳清产品(图1A-图1C)和相同产品的喷雾干燥颗粒(图1E-图1G)的扫描电子显微照片。冻干产品显示出融合纳米结构的晶格状结构,这在该干燥方法期间是预期的。喷雾干燥产品中颗粒的明显变形最可能是由于在SEM分析准备过程中所需的剧烈干燥。图1D和图1H分别描绘了在没有摇动的情况下分散在水中时的冻干颗粒和喷雾干燥颗粒。在两个图(图1D和图1H)中,产品的亚微米结构清晰可见;
图2描绘了使用热板法疼痛模型向小鼠施用THC-乳清后的剂量反应曲线;以及
图3描绘了在施用20.0mg/kg THC-乳清后,使用热板法模型的小鼠对热痛刺激(抗伤害感受作用的指标)的反应潜伏期随时间的变化。
具体实施方式
I、术语
除非另有说明,否则根据常规用法使用技术术语。分子生物学中常见术语的定义可见于牛津大学出版社1994年出版的基因V,本杰明·卢因(ISBN 0-19-854287-9);布莱克韦尔科学有限公司1994年出版的英汉分子生物学百科辞典,肯德鲁等人(编)(ISBN 0-632-02182-9);和VCH出版社公司1995年出版的分子生物学和生物技术:综合案头参考资料,罗伯特·迈尔斯(编)(ISBN 1-56081-569-8)。
除非另有说明,否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。除非上下文另有明确说明,否则单数术语“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数指示物。类似地,除非上下文另有明确说明,否则词语“或”旨在包括“和”。还应理解,对于核酸或多肽或肽或蛋白质或其部分或组分给出的所有碱基大小或氨基酸大小以及所有分子量或分子质量值是近似的,并且提供用于描述。尽管在本公开的实践或测试中可以使用与本文所述的类似或等同的方法和材料,但下文描述了合适的方法和材料。术语“包括(comprises)”意指“包括(includes)”。缩写“例如(e.g.)”衍生自拉丁语例如(exempli gratia),并且在本文中用于指示非限制性实例。因此,缩写“例如(e.g.)”与术语“例如(for example)”同义。
在冲突的情况下,将以本说明书(包括术语的解释)为准。此外,所有材料、方法和实施例都是说明性的,而不是限制性的。
***素:具有***素结构的化合物。优选地,植物***素。***素可以合成产生,例如,通过化学合成过程或通过使用生物有机体如经修饰以产生***素的酵母或细菌。或者,***素可以源自***植物。***素可以是分离的、纯的形式或与其他***素组合。任选地,***素可以是脱羧的***素或以其他方式热转化的***素,或具有在人体中经历代谢转化的代谢物结构的其他***素。任选地,***素是***模拟剂。
***:来自***科的植物,任选地***、印度***和莠草***以及纤维型***。优选包括***素的植物。
CBD:***二酚。具有以下结构的***素:
类黄酮:类黄酮是多酚化合物,其通常可以天然存在于植物中。类黄酮可以是黄烷、异黄酮、黄烷酮醇、黄烷酮、花黄素或花色素。
萜烯:一类化合物,其特征在于存在异戊二烯的重复碳骨架。该类包括产生萜类化合物和类异戊二烯的萜烯的修饰。萜烯是在许多植物中发现的一类化合物,并且通常是植物来源的精油中的主要芳香组分。
THC:四氢***酚。具有以下结构的***素:
II、若干实施方式的概述
本文提供了组合物,其包括选自***素、类黄酮和萜类化合物的***组分,并且当与已知组合物相比时具有增强的物理和生物特征。
优选地,使用的***素是植物***素。优选地,它是***植物中存在的植物***素。***素可以从植物中提取或合成产生。优选地,***素是CBD或THC。THC可以是Δ9-THC或Δ8-THC。
可用于本文所述组合物中的其他***素包括但不限于以下中的一种或组合:***萜酚(CBG)、***萜酚酸(CBGA)、***萜酚单甲醚(CBGM)、***环萜酚(CBC)、***色满酮(CBCN)、***环萜酚酸(CBCA)、次***色烯(CBCV)、次***环萜酚酸(CBCVA)、异四氢***酚(异THC)、***酚(CBN)、***酚酸(CBNA)、***酚甲醚(CBNM)、***酚C4(CBN-C4)、***酚C2(CBN-C2)、***酚C1(CBN-C1)、脱氢***二酚(CBND)、脱氢次***酚酸(CBNVA)、脱氢次***酚(CBNV)、***艾尔松(CBE)、***艾尔松酸A(CBEA-A)、***艾尔松酸B(CBEA-B)、***环酚(CBL)、***环酚酸(CBLA)、次***环酚(CBLV)、二羟基***酚(CBT)、二羟基次***酚(CBTV)、乙氧基-二羟基次***酚(CBTVE)、次***酚(CBV)、脱氢次***二酚(CBVD)、四氢次***酚(THCV)、次***二酚(CBDV)、次***萜酚(CBGV)、次***萜酚酸(CBGVA)、***呋喃(CBF)、脱氢***呋喃(DCBF)、(6aR,9S,10S,10aR)-9,10-二羟基六氢***酚(CBR)。
根据实施方式,所述组合物包括萜类化合物。该萜类化合物选自:红没药醇、石竹烯、冰片、萜品油烯、萜品醇、蒎烯、植醇、水芹烯、橙花叔醇、月桂烯、薄荷醇、芳樟醇、柠檬烯、异胡薄荷醇、蛇麻烯、愈创木醇、乙酸香叶酯、香叶醇、桉油精(eucalyptol)(桉油精(Cineol))、伞花烃、δ3蒈烯、樟脑、莰烯、朱栾倍半萜和罗勒烯。
制备方法:
如下制备含有植物蛋白的水性组分:将植物来源的材料浸渍,然后通过在存在或不存在混合的情况下加入水来提取水溶性组分。此后,将水混合物过滤(任选地1微米至1mm),并将滤液进行另外的沉降。沉降可以是被动的或通过离心力强制的。在另一个实施方式中,水分散和/或溶解的蛋白质根据其分子量通过透析、尺寸排阻、超速离心或其他方法进行分级分离。在收集所需的蛋白质组分后,将***组分(例如***素)溶解在有机溶剂中,并将有机相添加到蛋白质组分溶液中。通过纳米沉淀或乳化或其他方法形成***组分和蛋白质的复合物。通过透析、渗滤、旋转蒸发、冻干、喷雾干燥或其他方法除去残留的有机相,得到基于蛋白质的固体核心颗粒。
物理特性:
根据实施方式,包括***组分和乳清或植物蛋白的组合物以水性悬浮液的形式存在。已经发现,组合物形成稳定的水性悬浮液,其中***组分以约2mg/mL保持悬浮,即使在水性悬浮液以3,300rpm离心一分钟之后。相比之下,在***组分与乳清或植物蛋白之间没有包封或其他形式的物理相互作用的已知组合物中,水性悬浮液以3,300rpm离心一分钟导致***组分(例如***素)从水相中沉淀出来。
根据实施方式,可以制备具有下表1中所述比例的***组合物。
表1:
***组分量(mg) | 蛋白质量(mg) |
0.008 | 1 |
0.01 | 1 |
0.025 | 1 |
0.05 | 1 |
0.1 | 1 |
0.18 | 1 |
0.25 | 1 |
0.4 | 1 |
0.5 | 1 |
0.7 | 1 |
0.8 | 1 |
0.9 | 1 |
1 | 1 |
1.2 | 1 |
任选地,所述***组分与所述蛋白质的重量比在0.008:1和1.2:1之间。优选地,所述***组分与所述蛋白质的重量比在0.025:1和0.5:1之间。
任选地,本文所述的组合物中使用的所述蛋白质组分为所述蛋白质的水悬浮组分。所述蛋白质的分子量可为1-100千道尔顿(kDa),优选2-10kDa或10-80kDa或最优选20-70kDa或30-67kDa。
本文所述的组合物的优点:
发现本文所述的新组合物的以下优点:在生物利用度增加、Cmax增加、tmax缩短、AUC提高、在水性载体中更均匀和更容易分散方面的药代动力学特征增强,以及所述组合物的遮味特征。
可食用组合物:
一些实施方式涉及可食用组合物,其包括***组分和蛋白质,所述***组分选自***素、类黄酮和萜烯,所述蛋白质选自乳清和植物蛋白。
治疗方法:
一些实施方式涉及用于治疗疾病的方法,所述方法包括向其有需要的患者施用治疗有效量的组合物,所述组合物包括蛋白质和***组分,所述***组分选自:本文所述的***素、类黄酮和萜类化合物。所述治疗有效量可以是在施用于患者后改善与疾病相关的症状或改变与患者的疾病相关的生物标志物的水平的量。
根据实施方式,治疗方法包括用***素,任选地THC或CBD治疗其有需要的患者。THC的量任选地为0.1-25mg/剂量、1-10mg/剂量、或1-5mg/剂量。CBD的量任选地为0.1-200mg/剂量、1-10mg/剂量、10-25mg/剂量、15-50mg/剂量或100-200mg/剂量。剂量可以每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用。或者,剂量可以每周施用1-3次。
根据实施方式,用于施用的方法是通过口服途径(per-os)。任选地,施用途径是鼻内、粘膜、舌下、皮肤或颊部。任选地,所述途径是通过静脉内、皮下或肌内途径的肠胃外注射。
提供以下实施例以说明某些特定特征和/或实施方式。这些实施例不应被解释为将本公开限制于所描述的特定特征或实施方式。
实施例
实施例1:包括乳清和***组分的组合物的制备
将乳清蛋白粉末(约20g)溶解在约100mL水中,以3,300rpm离心5min,并将上清液渗滤至约40mL。为了制备所述组合物,将1g浓缩乳清蛋白稀释至100ml,并补充有25ml总***素和萜烯浓度为1.6mg/ml的植物***素和萜烯溶液。此后,将混合物在室温下孵育约2小时,然后使用10kDa截留膜渗滤。将最终体积减少至约40mL并用于下游应用或通过冷冻干燥或喷雾干燥进行干燥以获得固体粉末形式。
实施例2:包括植物基蛋白质和***组分的组合物的制备
将包括植物蛋白的植物生物质(约30g植物生物质)研磨至约5mm粒度。然后将研磨的生物质转移到烧杯中并加入约200ml水。使用螺旋桨式混合器以约1,000rpm的最大速度搅拌混合物至少2小时。此后,将混合物静置约1小时或通过1号Whatmann纸过滤,并以3,300rpm离心5分钟,并将上清液渗滤至约40mL。加入***组分,然后以与实施例1类似的方式进一步加工所述组合物。
用于该程序的起始材料可以包括大豆蛋白粉、豌豆蛋白粉、啤酒花颗粒或***蛋白粉。
实施例3A:组合物的分散
将如实施例1中制备的组合物1喷雾干燥或冻干。为了比较通过喷雾干燥和冻干获得的组合物1的溶解度性质,将等量的粉末分散在含有等量水的20ml玻璃瓶中。测量通过目视观察评估的直至完全分散的时间。
结果表明,尽管冻干的组合物1粉末在2分钟后完全分散而不需要摇动,但喷雾干燥的组合物1粉末分散略慢,并且在开始后3分钟通过施加温和的机械摇动完成。在两种情况下,不透明的均匀悬浮液表明分散。冻干组合物1的分散比喷雾干燥略快,这可能是由于干结构的高体积为材料-水接触提供了更大的表面积。
实施例3B:组合物粒度的测试
使用扫描电子显微镜(SEM)动态光散射(DLS)技术获得粒度分布和形态。对于SEM,粉末以其固体形式测试,并且在成像之前立即将它们分散在水中之后测试。对于DLS,使用型号为Zetasizer nano ZDP的粒度仪测量水中分散颗粒的尺寸。作为一式三份的Z-平均值呈现的数据是通过DLS测量的颗粒集合的强度加权平均流体动力学尺寸。PDI表示给定样品内大小群体的分布。PDI的数值范围为0.0(对于粒度完全均匀的样品)至1.0(对于具有多个粒度群的高度多分散的样品)。PDI小于0.4被认为对于分布均匀性是可接受的。
为了获得关于喷雾干燥和冻干的两种类型的CBD-乳清粉末的表面形貌的信息,进行SEM分析。固体形式的粉末在其形貌上表现出显著差异。冻干产物似乎存在于具有豆状微米尺寸颗粒的连续材料片材中(图1A-C)。通过喷雾干燥制备的粉末似乎是微米级颗粒的聚集体(图1E-G)。喷雾干燥产品中颗粒的明显变形最可能是由于在SEM分析的制备过程中所需的剧烈干燥。在分散于水中时,两种产品均表现出若干亚微米颗粒的簇,表明干燥方法对组合物1的亚微米颗粒没有负面影响(图1D和H)。
为了测量干燥技术对颗粒尺寸的影响,将来自不同制剂的粉末分散在1.5ml水中,并将1ml的每个样品转移到比色皿中。在粒度仪(zetasizer)中一式三份检查每个比色皿。以两种不同方式制备的组合物1的粒度基本上相同(喷雾干燥器为344nm,冻干器为355nm)。此外,PDI分别为0.24和0.28,两者均低于0.3,表明尺寸分布的均匀性。总之,喷雾干燥的组合物1是有利的,因为与冻干的组合物1相比,其具有更均匀的颗粒并且可以形成流动的粉末,而冻干的组合物1比喷雾干燥的组合物分散得略快。
实施例3C:组合物的物理特性的测试
与包括乳清和CBD的标准现成产品相比,测试如实施例1中制备的包括乳清和CBD的组合物1的溶解度。此外,仅含乳清的粉末用作阴性对照。
对组合物1和市售产品CBD回收蛋白(由莱德维尔的Floyd's制作,地址为莱德维尔,科罗拉多州,美国,下文称为“Floyd's”)进行以下程序。该组合物用作标准的现成乳清/CBD产品,代表目前可获得的产品。
为了测试Floyd’s和Floyd’s中乳清和CBD之间的结合,将2g Floyd’s加入50ml水中,并通过倒置轻轻但彻底地混合,然后用10kDa截留膜透析。然后将透析的产物在离心机中以3,300rpm旋转1分钟。水性上清液中CBD的量降低至不可检测的值,表明CBD不存在于水相中,并且最可能在透析期间被除去。
接下来,将2.4mg纯CBD加入到“Floyd’s”产物中,并重复上述混合和透析程序。结果与之前相似,并且未检测到CBD。
为了验证这些结果,制备2.9mg CBD和0.5g乳清粉末的混合物,并添加1mL水。进行相同的透析和离心方案,并且结果显示CBD没有保留在上清液中。
将组合物1加入1mL水中,并通过倒置轻轻但彻底地混合。然后将组合物以3,300rpm旋转1分钟,并测试上清液中CBD的存在,得到上清液中191μg/mL的CBD。
然后将1.9mg纯CBD(不是蛋白质缔合的)加入到组合物中,然后将组合物在相同条件下旋转。在纺丝后完全除去外部添加的CBD,返回到基于组合物1的CBD的原始浓度(191μg/mL)。
这些结果表明,组合物1是其中CBD和乳清蛋白缔合的组合物,允许形成稳定的悬浮液。此外,包括乳清和CBD的可商购获得的组合物似乎含有CBD和乳清,但是它们是将乳清粉末与固体CBD粉末(晶体、分离物)混合而彼此没有任何物理缔合的结果,除了存在于同一器皿/容器中之外,导致水不溶性固体CBD从悬浮液中快速沉淀出来。
实施例4:包括THC的组合物的生物学特征的测试
在9-11周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠中进行研究以测试各种形式的THC的药代动力学特征。在研究开始时使体重为280-310g的大鼠适应7天,然后施用测试药物。将72只大鼠分成6组,每组12只大鼠。根据以下分组向各组施用单剂量的测试药物:
A组:口服在芝麻油中的THC。体积:2mL/kg。剂量为15mg/kg。
B组:口服THC-白蛋白组合物。体积:2mL/kg。剂量为15mg/kg。使用美国专利申请公开2015/0265720中描述的程序制备该组合物。简言之,将THC溶解在乙醇中并加入到30%乙醇的蛋白质溶液中,然后在37℃下孵育24小时。
C组:口服如实施例1中所述制备的THC-乳清蛋白组合物。体积:2mL/kg。剂量为15mg/kg。
D组:THC,静脉注射(IV),溶于乙醇:聚氧乙烯蓖麻油:盐水(1:1:18)中。体积:2mL/kg。剂量为5mg/kg。
E组:THC-白蛋白组合物,皮下。体积:2mL/kg。剂量为11.6mg/kg。使用美国专利申请公开2015/0265720中描述的程序制备该组合物。
F组:THC-乳清蛋白组合物,舌下。体积:0.2mL/kg。剂量为7.7mg/kg。
将THC-白蛋白和THC乳清蛋白组合物溶解在盐水中。将F组舌下给药溶解在少量盐水中以形成糊状组合物。
在给药后观察大鼠的行为变化的迹象、对测试物的反应或疾病。未观察到异常。
施用测试项目,并在施用后0.25、0.5、1、2、4、5、6、8和24小时从眶后窦收集血液样品。收集血浆并储存在-80℃。从3只幼稚大鼠收集对照血浆样品。测定THC、THC-COOH(11-去甲-9-羧基-THC)和THC-OH(11-羟基-THC)的血浆浓度。
将各组中THC的药代动力学参数制成表格并显示在下表2中。
表2:
结论:在静脉给药后,在包括24小时时间点的分析中,在给药后立即达到最大血浆浓度,此后下降,终点t1/2约为10小时。CL(8233mL/h/kg)超过流向肝脏的血浆流量,表明THC是高提取比化合物。此外,Vz超过了全身水分,表明组织分布。在血管外给药后,THC通常被快速吸收,在给药后2小时内达到最大浓度。终点t1/2的范围为舌下给药后约2小时至口服给药后16小时。在芝麻油制剂中口服递送THC导致生物利用度高于THC预期的生物利用度,这最可能是由于高剂量含芝麻油制剂的淋巴吸收。有趣的是,皮下和舌下给药后的绝对生物利用度高于静脉注射。
实施例5:包括CBD的组合物的药代动力学参数的测试
在研究开始时8周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠中进行研究以测试各种形式的CBD的药代动力学特征。在研究开始时使体重为190-240g的大鼠适应至少5天,然后禁食至少4小时,然后施用测试药物。将36只大鼠分成3组,每组12只大鼠。根据以下分组向各组施用单剂量的测试药物:
A组:口服如实施例1中所述制备CBD-乳清蛋白组合物。体积:10ml/kg。剂量为21mg/kg。
B组:口服上述Floyd’s CBD回收乳清蛋白产品。体积:10ml/kg。剂量为21mg/kg。
C组:口服橄榄油中的CBD。体积:10ml/kg。剂量为21mg/kg。
将A组和B组的组合物溶解在盐水中。
施用测试项目,并在施用后0.25、0.5、1、2、3、4、6和8小时从眶后窦收集血液样品。收集血浆并储存在-80℃。对照样品来自从3只幼稚大鼠抽取的血液。测定CBD的血浆浓度。药代动力学数据如表3所示。
表3:
参数 | 单位 | A-CBD和乳清 | B-Floyd | C-CBD橄榄油 |
t<sub>1/2</sub> | h | 24.5 | 3.2 | 5.9 |
T<sub>max</sub> | h | 0.5-1 | 1和3 | 3-4 |
C<sub>max</sub>(平均值) | ng/mL | 405 | 52 | 112 |
AUC<sub>0-t</sub> | ng/mL*h | 1188 | 268 | 533 |
AUC 0-inf_obs | ng/mL*h | 3487 | 342 | 1140 |
相对C<sub>max</sub> | 779% | 100% | 215% | |
相对生物利用度 | ||||
0-t | 444% | 100% | 199% | |
0-inf | 1019% | 100% | 333% |
从表3中可以看出,当与其他组合物相比时,当使用根据实施例1制备的组合物将CBD施用于A组时,Cmax和药代动力学特征通常得到改善。
实施例6:动物模型中的THC-乳清抗伤害感受作用
用根据实施例1制备的THC-乳清进行动物模型。在基于热板模型的急性疼痛小鼠模型中,通过口服给药以等效剂量测试THC(不含乳清),并与口服的根据实施例1制备的THC-乳清进行比较。
平均体重为23g的C57BL/6JOlaHsd品系的小鼠在研究开始时为7周龄。
将THC溶于乙醇中。通过混合将乙醇溶液与食品级橄榄油合并,并制备成用于口服给药的适当浓度。将THC-乳清冻干并用盐水重构用于口服给药。使用灌胃针对小鼠进行口服给药。在研究开始时对小鼠称重并随意喂食,并在12小时光照和12小时黑暗循环的标准实验室条件下圈养。
在实验前一天,训练所有小鼠进行热板测试以获得基线参考值,并且第二天,施用测试项目。在施用后30分钟开始热板评估。在施用后30分钟将每只动物置于热板上,并且从放置在热板上直到显示出轻微和严重的不适,测量以秒为单位的潜伏期。
轻微不适的特征在于舔前爪。并且严重的不适的特征在于摇晃的后爪。以30分钟的间隔进行观察,直至给药后240分钟。每个体内实验分两个阶段进行:相同的小鼠参与了不同测试项目的第1阶段和第2阶段。在第一阶段结束和第二阶段开始之间经过至少1周。
给药六只动物,每种测试项目的体积为10ml/kg。以10、15、20、25、30和35mg/kg的剂量施用橄榄油测试项目中的THC。以5、10、15、20、25和30mg/kg的剂量施用THC-乳清测试项目。进行统计分析。使用四分位范围鉴定极端异常值。发现高于上限(Q3+1.5*IQR)或低于下限(Q1-1.5*IQR)的值被认为是极端异常值并从计算中省略。没有发生与方案的偏差。
使用sigma plot软件分析剂量反应曲线,并使用所有测试剂量计算并确定每个时间点的轻微和严重不适的R、R2、min、max、EC50和曲线中点参数。
每个参数下轻微不适的橄榄油中的THC剂量反应参数如表4所示:
时间(min) | R | R<sup>2</sup> | min | Max | EC<sub>50</sub> | 曲线中点 |
30 | 0.6240 | 0.3894 | 11 | 19 | 29.8 | -22.110 |
60 | 0.5333 | 0.2844 | 14 | 22 | 21.0 | -125.957 |
90 | 0.3941 | 0.1553 | 15 | 23 | 24.2 | -98.896 |
120 | 0.3753 | 0.1408 | -3472771 | 20 | 45.5 | 48.598 |
150 | 0.3197 | 0.1022 | 15 | 23 | 15.9 | -63.278 |
180 | 0.5039 | 0.2539 | 15 | 22 | 17.3 | 203.360 |
每个参数下严重不适的橄榄油中的THC剂量反应参数如表5所示:
在口服给药橄榄油中的THC后,不可能产生严重和轻微不适的S形剂量反应曲线。
每个参数下轻微不适的THC-乳清剂量反应参数如表6所示:
时间(min) | R | R<sup>2</sup> | min | Max | EC<sub>50</sub> | 曲线中点 |
30 | 0.7261 | 0.5272 | 18 | 31 | 12.1 | -155.2993 |
60 | 0.9692 | 0.9393 | 16 | 44 | 13.7 | -4.6552 |
90 | 0.9478 | 0.8983 | 15 | 44 | 18.3 | -3.7382 |
120 | 0.9703 | 0.9415 | 13 | 44 | -21.7 | -1366.0978 |
150 | 0.982 | 0.9643 | 18 | 38 | 21.2 | -23.4176 |
每个参数下严重不适的THC-乳清剂量反应参数如表7所示:
时间(min) | R | R<sup>2</sup> | min | Max | EC<sub>50</sub> | 曲线中点 |
30 | 0.8272 | 0.6843 | 21 | 58 | 30.7 | -110.3000 |
60 | 0.9298 | 0.8646 | 23 | 70 | 19.0 | -2.6620 |
90 | 0.9354 | 0.8749 | 25 | 278 | 64.5 | -2.6066 |
120 | 0.9377 | 0.8793 | 24 | 60 | 24.8 | -98.3770 |
150 | 0.9909 | 0.982 | 28 | 60 | 20.9 | -47.9617 |
考虑到所有上述参数,生成了口服THC-乳清后90分钟时间点的轻微不适和60分钟时间点的严重不适的剂量反应曲线。剂量-反应分析导致轻微时EC50=18.3mg/kg和严重时EC50=19.0mg/kg的计算,并且可如图2所示。
当以20.0mg/kg(最接近EC50的剂量)施用THC-乳清时,显示随时间变化的潜伏期具有双相时间依赖性反应,如图3所示。
热板小鼠模式是用于评估新化合物和制剂的抗伤害感受作用的指示性体内测定。在热板模型中,证明疼痛性不适的潜伏期与药物的疼痛减轻作用负相关,即对疼痛刺激反应的时间更长表明药物的疼痛缓解作用更强。此外,在热板测定中,记录轻微不适感觉和随后的严重不适感觉的两个读数。可以进一步推断,轻微和严重的不适对于人类受试者具有转化相关性。与溶解在油中的THC相比,已经证明了THC-乳清的优异药效学效果。THC-乳清在减少疼痛刺激方面更有效,但也产生更持久的效果。在口服给药后,不可能产生橄榄油制剂中的THC的剂量-反应曲线,支持THC表现出U形反应的观点,这在预测治疗剂量方面造成困难。此外,单独的THC的可变药效学作用支持基于人类的研究,该研究报告了THC在油基制剂中的高度可变的作用。总之,THC-乳清早在施用后30分钟诱导显著的阳性抗伤害感受作用。与油中的THC不同,THC-乳清组合物导致可预测的剂量-反应行为。THC的基于油和基于CannTrap的制剂均表现出双相时间依赖性反应,但在基于乳清的组合物的情况下具有更高的抗伤害感受作用。
实施例7:乳清-萜烯组合物的制备
如实施例1中那样制备乳清-萜烯组合物,但不使用***素,并且取而代之的是将1mL萜烯溶液溶解在乙醇中,然后与蛋白质一起孵育。
萜烯溶液被称为“Grand Daddy Purple”,并且基于具有相同名称的***品系。该溶液具有以下特征:
萜烯 | 重量百分比 |
β-石竹烯 | 9.0 |
右旋柠檬烯 | 7.6 |
α-蛇麻烯 | 3.5 |
芳樟醇 | 5.1 |
β-月桂烯 | 24 |
α-蒎烯 | 50 |
冷冻干燥的乳清-萜烯粉末具有微弱的气味,但在以在50mL水中少至1mg粉末分散在水中时,萜烯气味明显存在。
乳清-萜烯粉末在重构(添加到水中)时保持气味超过一年,而没有乳清的萜烯是挥发性化合物,其不能长时间保持其气味。
本文所述的一些实施方式涉及:一种组合物,其包括***组分和蛋白质,所述***组分选自***素、类黄酮和萜烯,所述蛋白质选自乳清和植物蛋白,其中所述***组分与所述蛋白质非共价结合。任选地,所述***组分为***素,任选地为THC或CBD。任选地,所述蛋白质为乳清蛋白。任选地,所述蛋白质为植物蛋白。任选地,所述植物蛋白选自:大豆蛋白、豌豆蛋白、大米蛋白、***蛋白和啤酒花蛋白。任选地,所述***组分与所述蛋白质的重量比在0.008:1和1.2:1之间。任选地,所述***组分与所述蛋白质的重量比在0.025:1和0.5:1之间。任选地,所述蛋白质包括所述蛋白质的水悬浮组分。任选地,所述蛋白质的平均分子量为1-100千道尔顿(kDa)。任选地,所述蛋白质的平均分子量为30-67kDa。任选地,当所述组合物以***素浓度为2mg/mL的水性形式存在并且以3,300rpm离心1分钟时,所述***组分保持悬浮。任选地,所述组合物以可食用组合物的形式存在。任选地,所述组合物为干燥固体形式。任选地,所述组合物还包括明胶或果胶或琼脂。任选地,所述***组分为萜烯。任选地,所述***组分为***提取物形式的***素。任选地,所述组合物还包括至少一种萜烯。
本文描述的一些实施方式涉及一种用于治疗疾病的方法,所述方法包括向其有需要的患者施用组合物,所述组合物包括***组分和蛋白质,所述***组分选自:***素、类黄酮和萜烯;所述蛋白质选自乳清和植物蛋白,其中所述***组分与所述蛋白质非共价结合。任选地,所述疾病选自疼痛、慢性疼痛、癌症相关疼痛、神经性疼痛、食欲不振、恶心、自身免疫疾病、多发性硬化、癫痫、青光眼、神经变性疾病、创伤后应激障碍(PTSD)、炎性疾病和克罗恩病。任选地,所述组合物通过口服途径施用。任选地,所述疾病选自:继发于疾病的炎症状态;细胞因子风暴与失眠。
本文描述的一些实施方式涉及一种用于制备组合物的方法,所述方法包括:将***组分溶解在有机溶剂中以形成有机溶液;以及将所述有机溶液与蛋白质水溶液合并以形成粗制***-蛋白质复合物。可选地,该方法还包括使用纳米沉淀或乳化形成***组分和蛋白质的复合物。任选地,该方法还包括去除残留的有机溶剂。任选地,该方法还包括去除残留的水溶剂。
鉴于可以应用所公开的发明的原理的许多可能的实施方式,应当认识到,所示实施方式仅是本发明的优选实施例,并且不应被视为限制本发明的范围。相反,本发明的范围由以下权利要求限定。因此,我们要求保护落入这些权利要求的范围和精神内的所有内容作为我们的发明。
Claims (26)
1.一种组合物,其包括***组分和蛋白质,所述***组分选自***素、类黄酮和萜烯,所述蛋白质选自乳清和植物蛋白,其中,所述***组分与所述蛋白质非共价结合。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中,所述***组分为***素。
3.根据权利要求2所述的组合物,其中,所述***素为四氢***酚(THC)或***二酚(CBD)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中,所述蛋白质为乳清蛋白。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物,其中,所述蛋白质为植物蛋白。
6.根据权利要求5所述的组合物,其中,所述植物蛋白选自:大豆蛋白、豌豆蛋白、大米蛋白、***蛋白和啤酒花蛋白。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中,所述***组分与所述蛋白质的重量比在0.008:1和1.2:1之间。
8.根据权利要求7所述的组合物,其中,所述***组分与所述蛋白质的重量比在0.025:1和0.5:1之间。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中,所述蛋白质包括所述蛋白质的水悬浮组分。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中,所述蛋白质的平均分子量为1-100千道尔顿(kDa)。
11.根据权利要求10所述的组合物,其中,所述蛋白质的平均分子量为30-67kDa。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中,当所述组合物以***素浓度为2mg/mL的水性形式存在并且以3,300rpm离心1分钟时,所述***组分保持悬浮。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其以可食用组合物的形式存在。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物,其为干燥固体形式。
15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其还包括明胶或果胶或琼脂。
16.一种用于治疗疾病的方法,其包括向其有需要的患者施用如前述权利要求中任一项所述的组合物,其中所述组合物为药物剂型的形式。
17.根据权利要求16所述的方法,其中,所述疾病选自疼痛、慢性疼痛、癌症相关疼痛、神经性疼痛、食欲不振、恶心、自身免疫疾病、多发性硬化、癫痫、青光眼、神经变性疾病、创伤后应激障碍(PTSD)、炎性疾病以及克罗恩病。
18.根据权利要求16所述的方法,其中,所述组合物通过口服途径施用。
19.根据权利要求16所述的方法,其中,所述疾病选自继发于疾病的炎症状态、细胞因子风暴以及失眠。
20.一种制备如权利要求1-15中任一项所述的组合物的方法,其包括:
将***组分溶解在有机溶剂中以形成有机溶液;以及
将所述有机溶液与蛋白质水溶液合并以形成粗制***-蛋白质复合物。
21.根据权利要求20所述的方法,其还包括使用纳米沉淀或乳化形成所述***组分和所述蛋白质的复合物。
22.根据权利要求21所述的方法,其还包括去除残留的有机溶剂。
23.根据权利要求22所述的方法,其还包括去除残留的水溶剂。
24.根据权利要求1所述的组合物,其中,所述***组分为萜烯。
25.根据权利要求1所述的组合物,其中,所述***组分为***提取物形式的***素。
26.根据权利要求25所述的组合物,其还包括至少一种萜烯。
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