CN115160226A - 一种一步缩合法制备联苯吡菌胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一步缩合法制备联苯吡菌胺的方法，以1‑甲基‑3‑二氟甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酸为原料，在有机溶剂中，在碱和催化剂的作用下，与3′,4′‑二氯‑5‑氟‑2‑联苯胺盐酸盐发生反应，一步缩合生成联苯吡菌胺，经过后处理得到产品联苯吡菌胺。本发明使用甲基磺酰氯等作为酸和胺的缩合催化剂进行酰胺化一锅法反应，使原先的两步反应合并到一釜中完成，无论反应步骤还是后处理过程均大大简化，工艺操作方便，安全性高，缩短了工艺周期；本发明避免和减少了现存工艺中产生污染性气体二氧化硫、氯化氢等和大量繁杂的后处理过程，有效的减少废酸、废水、废气等三废产生，生产过程更加简洁安全、清洁环保，更加适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于精细化工品合成技术领域，涉及一种农药杀菌剂的合成，具体涉及一种一步缩合法制备联苯吡菌胺的方法。
背景技术
联苯吡菌胺是由拜耳作物科学公司开发的吡唑酰胺类杀菌剂，是目前增长最快的琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）类杀菌剂中的重要成员。2018年，联苯吡菌胺的销售额为2.65亿美元；2019年的销售额为2.76亿美元，联苯吡菌胺是拜耳、富美实联袂打造的重磅杀菌剂，现已跻身SDHI类杀菌剂四强之列，联苯吡菌胺的年峰值销售额将突破3.00亿欧元。其未来在小麦和玉米上都具有良好的推广前景。
联苯吡菌胺的合成以1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸与3',4'-二氯-3-氟-联苯基-2-胺进行酰胺化得到。传统合成工艺存在较大缺陷，传统合成方法分为两步反应，以1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸为原料在溶剂中与氯化亚砜进行酰氯化反应，反应完毕后还要蒸馏脱出过量溶剂和氯化亚砜等操作过程，先制得1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯；然后在溶剂、碱条件下使1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯与3′,4′-二氯-5-氟-2-联苯胺反应生成联苯吡菌胺，再水解水洗、分液、减压蒸出有机相、结晶后获得联苯吡菌胺成品。传统工艺为两步反应，无论是投料反应还是后处理操作都十分繁琐，不仅反应和后处理（如常减压蒸馏等）过程需要高温，且反应产生大量酸性废气二氧化硫SO2和氯化氢尾气，环境不友好；另外，反应中使用的氯化亚砜腐蚀性强，易腐蚀设备，无形之中增加了生产成本。
1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸和氯化亚砜发生酰化反应生成1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯，并副产HCl和二氧化硫，其反应方程式如下：
1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯和3′,4′-二氯-5-氟-2-联苯胺反应生成联苯吡菌胺，并副产HCl和碱成盐，其反应方程式如下：
因此，亟需寻找一种更为高效简单的方法合成联苯吡菌胺，使联苯吡菌胺的合成更加安全、简洁、环保。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种一步缩合法制备联苯吡菌胺的方法，本发明使用甲基磺酰氯等作为酸和胺的缩合催化剂进行酰胺化一锅法反应，使原先的两步反应合并到一釜中完成，无论反应步骤还是后处理过程均大大简化，工艺操作方便，安全性高，缩短了工艺周期。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种一步缩合法制备联苯吡菌胺的方法，以1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸为原料，在有机溶剂中，在碱和催化剂的作用下，与3′,4′-二氯-5-氟-2-联苯胺盐酸盐发生反应，一步缩合生成联苯吡菌胺，经过后处理得到产品联苯吡菌胺。
化学反应方程式如下：
本发明的反应机理如下所示：
本发明的进一步改进方案为：
所述催化剂为甲基磺酰氯或N,N’-碳酰二咪唑或二者混合，优选的，所述催化剂为甲基磺酰氯。
进一步的，所述催化剂的加料方式为匀速滴加、分批次加料或者用反应溶剂配置成溶液的形式再滴加至反应体系，优选的，所述催化剂的加料方式为匀速滴加。
进一步的，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯或甲基环己烷中的一种两种以上混合。
进一步的，所述1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸、3′,4′-二氯-5-氟-2-联苯胺盐酸盐、催化剂以及碱的摩尔比为1:（1.00~1.10）:（1.15~1.5）:（3.00~6.00），所述有机溶剂与1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸的投料质量比为（2~10）:1；优选的，所述1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸、3′,4′-二氯-5-氟-2-联苯胺盐酸盐、催化剂以及碱的摩尔比为1:（1.00~1.005）:（1.15~1.30）:（3.10~4.00）。
进一步的，所述碱为取代或未取代的三乙胺、吡啶、DMAP中的一种或两种以上混合，优选的，所述碱为三乙胺。
进一步的，所述碱为无机碱，反应体系中还需要加入相转移催化剂，所述相转移催化剂的投料摩尔为1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸的摩尔量的0.30%～3.00%。
进一步的，所述碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种或两种以上混合。
进一步的，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、氯化甲基三丁基铵、PEG400、PEG600、PEG1000、聚乙二醇二烷基醚、18-冠醚-6、15-冠醚-5或环糊精中的一种或两种以上混合；优选的，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。
进一步的，物料混合过程中，控制体系温度0~30℃，投料完毕后反应温度控制为10~30℃，反应时间为1~6h。
进一步的，所述的后处理方式为本行业技术人员众所周知的加水、水洗、静置分层、有机层减压浓缩、加结晶溶剂冷却结晶、过滤、洗涤、真空干燥等过程。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1、本发明使用甲基磺酰氯等作为缩合催化剂来促进酸和胺进行酰胺化一锅法反应，使原先的两步反应合并到一釜中完成，无论反应步骤还是后处理过程均大大简化，工艺操作方便，安全性高，缩短了工艺周期，产品的含量97%以上，收率可高达92%左右，比现有大生产收率72%左右有了较大提升；
2、本发明避免和减少了现存工艺中原料酸先采用氯化亚砜等酰氯化试剂反应生成酰氯中间体、酰氯化过程产生污染性气体二氧化硫、氯化氢等和大量繁杂的后处理过程如中间体酰氯减压蒸馏浓缩、腐蚀性中间体酰氯转料等等，有效的减少废酸、废水、废气等三废产生，生产过程更加简洁安全、清洁环保，更加适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
在1000mL反应瓶中，安装有搅拌、温度计和冷凝回流管，向反应器中加入有机溶剂二氯甲烷400g，开启搅拌，调节搅拌转速，冷却降温至10℃，加入原料1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸66g、三乙胺120g，搅拌混合均匀，向反应器中缓慢滴加缩合催化剂甲基磺酰氯55.0g，控制反应温度在20～25℃，1.0h滴加完成。滴加完毕，维持温度在20～25℃继续搅拌反应1.5h，分批次加入3′,4′-二氯-5-氟-2-联苯胺盐酸盐108g，加毕后20～25℃保温反应2.0h，取样分析，反应合格后向反应器中缓慢加水100ml，静置分层，有机相进行减压脱溶，加入结晶溶剂150ml，冷却降温至0℃，抽滤、洗涤、真空干燥得到产品联苯吡菌胺142.37g，含量98.3%（HPLC），收率90.1%。
实施例2
在1000mL反应瓶中，安装有搅拌、温度计和冷凝回流管，向反应器中加入有机溶剂二氯甲烷350g，开启搅拌，调节搅拌转速，冷却降温至5℃，加入原料1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸66g，三乙胺125g，搅拌混合均匀，向反应器中缓慢滴加缩合催化剂甲基磺酰氯58.70g，控制反应温度在10～15℃，1h滴加完成。滴加完毕，维持温度在20～25℃继续搅拌反应2h，分批次加入3′,4′-二氯-5-氟-2-联苯胺盐酸盐108g，滴毕后20～25℃保温反应2.5h，取样分析，反应合格后向反应器中缓慢加水100ml，静置分层，有机相进行减压脱溶，加入结晶溶剂100ml，冷却降温至0℃，抽滤、洗涤、真空干燥得到产品联苯吡菌胺145.07g，含量98.5%（HPLC），收率92.0%。
实施例3
在1000mL反应瓶中，安装有搅拌、温度计和冷凝回流管，向反应器中加入有机溶剂二氯乙烷500g，开启搅拌，调节搅拌转速，冷却降温至5℃，加入原料1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸66g，碳酸钾185g和相转移催化剂四丁基溴化铵2g，搅拌混合均匀，向反应器中缓慢滴加缩合催化剂甲基磺酰氯50.0g，控制反应温度在25～30℃，1h滴加完成。滴加完毕，维持温度在25～30℃继续搅拌反应1.5h，分批次加入3′,4′-二氯-5-氟-2-联苯胺盐酸盐108g，加毕后20～25℃保温反应2h，取样分析，反应合格后向反应器中缓慢加水200ml，静置分层，有机相进行减压脱溶，加入结晶溶剂100ml，冷却降温至5℃，抽滤、洗涤、真空干燥得到产品联苯吡菌胺137.58g，含量98.0%（HPLC），收率86.8%。
Claims (10)
1.一种一步缩合法制备联苯吡菌胺的方法，其特征在于，以1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸为原料，在有机溶剂中，在碱和催化剂的作用下，与3′,4′-二氯-5-氟-2-联苯胺盐酸盐发生反应，一步缩合生成联苯吡菌胺，经过后处理得到产品联苯吡菌胺。
2.根据权利要求1所述的一种一步缩合法制备联苯吡菌胺的方法，其特征在于：所述催化剂为甲基磺酰氯或N,N’-碳酰二咪唑或二者混合。
3.根据权利要求1或2任意一项所述的一种一步缩合法制备联苯吡菌胺的方法，其特征在于：所述催化剂的加料方式为匀速滴加、分批次加料或者用反应溶剂配置成溶液的形式再滴加至反应体系。
4.根据权利要求1所述的一种一步缩合法制备联苯吡菌胺的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯或甲基环己烷中的一种两种以上混合。
5.根据权利要求1所述的一种一步缩合法制备联苯吡菌胺的方法，其特征在于：所述1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸、3′,4′-二氯-5-氟-2-联苯胺盐酸盐、催化剂以及碱的摩尔比为1:（1.00~1.10）:（1.15~1.5）:（3.00~6.00）；所述有机溶剂与1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸的投料质量比为（2~10）:1。
6.根据权利要求1所述的一种一步缩合法制备联苯吡菌胺的方法，其特征在于：所述碱为取代或未取代的三乙胺、吡啶、DMAP中的一种或两种以上混合。
7.根据权利要求1所述的一种一步缩合法制备联苯吡菌胺的方法，其特征在于：所述碱为无机碱，反应体系中还需要加入相转移催化剂，所述相转移催化剂的投料摩尔为1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸的摩尔量的0.30%～3.00%。
8.根据权利要求7所述的一种一步缩合法制备联苯吡菌胺的方法，其特征在于：所述碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种或两种以上混合。
9.根据权利要求7所述的一种一步缩合法制备联苯吡菌胺的方法，其特征在于：所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、氯化甲基三丁基铵、PEG400、PEG600、PEG1000、聚乙二醇二烷基醚、18-冠醚-6、15-冠醚-5或环糊精中的一种或两种以上混合。
10.根据权利要求1所述的一种一步缩合法制备联苯吡菌胺的方法，其特征在于：物料混合过程中，控制体系温度0~30℃，投料完毕后反应温度控制为10~30℃，反应时间为1~6h。
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