CN115154642A - 一种仿生非对称海绵敷料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种仿生非对称海绵敷料及其制备方法,属于生物医用材料领域。敷料包含三层结构:中层为冷冻干燥技术制备的海绵基底,能够吸收伤口多余渗出液并保持润湿环境;外层为静电纺丝技术制备的疏水性纳米纤维膜,具有防水和防止细菌附着和侵袭的功能;内层为定向静电纺丝技术负载药物制备的定向、亲水的纳米纤维膜,具有抗炎、抗氧化、抗菌、促进细胞迁移和增殖功能。本发明所制得的海绵敷料通过模拟人体皮肤结构和特性、荷叶疏水特性以及天然真皮层纤维结构,具有良好的非对称特性和多功能作用。所制备的仿生非对称海绵敷料通过结构、拓扑形貌和成分协同促进深度和难愈合创面的愈合。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料领域,尤其是一种仿生非对称海绵敷料的制备方法。
背景技术
深度创伤,包括刀伤、烧伤、运动伤、交通事故伤以及火器伤等,和难愈合创面,如压疮、感染创面、下肢静脉溃疡、糖尿病足、放射性损伤等,通常需要较长的愈合周期,如护理不当容易导致危及患者生命的并发症。虽然越来越多研究表明使用生长因子、干细胞、外泌体等能够加速创面修复效果,但是目前存在的生长因子价格昂贵,干细胞获取和培养局限以及其致瘤效应,外泌体提取步骤繁琐以及质量控制难等问题,严重影响了这些技术的临床应用。因此,研发制备工艺简单、成本低且能够显著促进深度创面和难愈合创面的功能敷料仍然是当前的主要目标。
人的皮肤主要由表皮和真皮组成,致密疏水的表皮层能够有效避免细菌渗透、伤口快速脱水以及渗出液积聚,而疏松亲水的真皮层则负责营养物质的输送与传递。此外,研究表明真皮层下定向排列的天然胶原纤维能够显著促进细胞迁移组织的生长。因此,通过模拟天然皮肤的结构、特性以及拓扑形貌设计和制备新型敷料有望实现促进创面修复的功能。其中,表皮层的制备可以通过模拟植物叶片、昆虫翅膀、鲨鱼皮肤等一些自然界本身存在的超疏水表面结构获得,从而发挥自清洁性能,降低细菌与材料表面的相互作用以及防止细菌的粘附。
鉴于此,本发明将海绵与纳米纤维膜有机结合制备仿生非对称敷料。基于仿生设计思维,通过调控材料形貌结构和成分,制备仿皮肤结构和功能的敷料。其中,制备模拟真皮层组织形态的定向排列纳米纤维载药内层,发挥其抗炎、抗氧化、抗菌以及接触引导作用,促进愈合相关细胞的粘附和迁移;制备类似荷叶表面微/纳米层级结构的仿生疏水外层,减少细菌粘附与定植,降低伤口细菌感染风险;制备海绵作为中间层,吸收伤口多余渗出液并保持润湿环境。三层结构和成分共同实现抗炎、抗氧化、促细胞迁移、吸收渗出液、较少细菌定植、避免外部液体污染以及抗菌等多重功能,协同促进深度创伤和难愈合创面愈合。
发明内容
本发明的目的在于提供一种仿生非对称海绵敷料及其制备方法,所述仿生非对称海绵敷料具有静电纺丝-海绵-静电纺丝三层复合结构,创伤修复性能优良,可解决传统敷料频繁更换、造成伤口二次伤害、不适用于低渗出液的伤口以及促愈合能力低等问题。
所述仿生非对称海绵敷料模拟人体皮肤结构和特性制备,所述仿生非对称海绵敷料为包括内层、中间层和外层的三层结构;其中,所述中间层为通过冷冻干燥技术制备的海绵基底层,可吸收伤口渗出液并保持润湿环境;外层为通过静电纺丝技术制得的仿生疏水层,所述外层模拟荷叶疏水结构,具有防水、减少细菌粘附和侵袭的作用,降低伤口细菌感染风险;所述内层通过模拟真皮层定向排列的纳米纤维结构,采用定向静电纺丝技术制备了负载药物的定向排列纳米纤维膜,具有抗炎、抗氧化、抗菌、促进愈合相关细胞的粘附和迁移的作用。
所述仿生非对称海绵敷料的制备方法,包括以下步骤:
(1)称取天然高分子材料溶于去离子水中;随后,将混合溶液倒入定制的聚四氟乙烯模具中,将其转移至-20 ℃冰箱中,将预冻好的样品放到冷冻干燥机冷冻干燥得到未交联海绵基底,接着将未交联海绵基底浸泡于含交联剂的无水乙醇中,室温下避光交联24 h后,用无水乙醇浸泡清洗5次,去除其中的多余交联剂,再次冷冻干燥24 h,即得到交联的海绵基底;
(2)将具有生物相容性的亲水聚合物和药物溶于有机溶剂中,磁力搅拌至溶液完全溶解,得到内层溶液,将制备好的海绵基底固定在高速取向接收器上,将内层溶液进行定向静电纺丝至海绵表面后得到中间层海绵、内层纳米纤维的双层敷料;
(3)将具有生物相容性的疏水性聚合物溶于有机溶剂中,常温下搅拌至溶解,得到外层溶液,将步骤(2)得到的双层敷料的海绵面朝外固定在平板接收器上,将外层溶液进行定向静电纺丝至海绵表面后即得到所述仿生非对称海绵敷料。
进一步的,步骤(1)中用于海绵基底层的高分子材料选用胶原蛋白、季铵盐壳聚糖、海藻酸钠、明胶中的任一种或任意组合,混合溶液浓度为5wt%-15wt%。
进一步的,步骤(2)中亲水聚合物选用明胶、胶原蛋白、海藻酸钠、壳聚糖、聚己内酯、聚乳酸、聚乙二醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的至少含一种亲水组分的任意组合,其中,亲水组分为明胶、胶原蛋白、海藻酸钠和壳聚糖,内层溶液中聚合物的浓度为10wt%-25wt%。
进一步的,步骤(3)中疏水性聚合物选自聚己内酯、聚氨酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的任一种或任意组合,外层溶液的浓度为10wt%-25wt%。
进一步的,在步骤(3)得到的外层溶液中可选择添加疏水性微球,增加表面疏水性,疏水微球的浓度为1wt%-5wt%。微球粒径为5μm-20 μm,最优为10 μm,所述的疏水性微球选用聚苯乙烯微球、聚甲基丙烯酸甲酯微球、疏水性二氧化硅微球中的任一种,聚合物溶液中疏水性微球的浓度为1%-5%。
进一步的,静电纺丝溶剂均采用低毒的甲酸/乙酸混合溶剂。
进一步的,药物选用姜黄素、布洛芬、阿莫西林、甲硝唑、庆大霉素中的任一种,内层溶液中药物浓度为1wt%-5wt%,优选为2wt%-3wt%,药物的存在可以通过所发挥抗炎或抗氧化或抗菌作用进一步促进伤口愈合。
进一步的,所述的交联剂选用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、戊二醛中的任一种,含交联剂的无水乙醇中交联剂的浓度为1%-5%。
进一步的,内层定向静电纺丝参数为纺丝电压为15-30 kV,针头与收集器之间的距离为7-15 cm,溶液流速为0.1-1 mm/min,接收器转速为2000-3600 rpm。
进一步的,外层定向静电纺丝参数为纺丝电压为12-25 kV,针头与收集器之间的距离为8-15 cm,溶液流速为0.1-1 mm/min,接收器转速为100-500 rpm。
本发明的有益效果为:
(1)本发明所制得的生物医用敷料通过静电纺丝-海绵-定向静电纺丝仿生结构增强了皮肤伤口修复能力,同时对于深度创伤和难愈合创面修复效果相对于传统功能敷料更加明显。
(2)本发明的制备生物医用敷料的方法操作简便、绿色且廉价。
附图说明
图1 为实施例1所制得生物医用敷料的产品图片;
图2为实施例1所制得生物医用敷料的截面图;
图3为实施例1所制得生物医用敷料的外层纤维电镜图;
图4为实施例1所制得生物医用敷料的内层纤维电镜图;
图5为实施例6所制得生物医用敷料的外层负载疏水微球电镜图;
图6为实施例1所制得生物医用敷料中层海绵电镜图;
图7为实施例1-6所制得生物医用敷料接触角统计图;
图8为实施例1所制得生物医用敷料细胞骨架荧光图;
图9为实施例1-6所制得生物医用敷料外层大肠杆菌粘附量化图,control组为在海绵基底两面涂覆聚合物的细菌粘附情况;其中,control组外层是PCL层(PCL溶解后浇铸在海绵层上),内层为PCL+明胶(溶解后浇铸在海绵层上);
图10为医用敷料用于大鼠第十五天伤口愈合图,A为商业敷料3M敷料(TegadermTM)的伤口修复情况,B为实施例1所制得生物医用敷料的伤口修复情况,C为实施例6所制得生物医用敷料的伤口修复情况。
具体实施方式:
一种仿生非对称海绵敷料的制备方法,包括以下步骤:
(1)称取天然高分子材料溶于去离子水中;随后,将混合溶液倒入定制的聚四氟乙烯模具中,每个模具含25 mL混合溶液,于4 ℃冰箱中静置过夜以除泡,然后将其转移至-20℃冰箱中12 h进行预冻,将预冻好的样品放到冷冻干燥机冷冻干燥36 h,得到未交联的海绵敷料,接着将未交联海绵敷料浸泡于含交联剂的无水乙醇溶液中,室温下避光交联24 h后,用无水乙醇浸泡清洗5次,去除其中的多余交联剂,再次冷冻干燥24 h,即得到交联的海绵敷料;
(2)将具有生物相容性的亲水聚合物和药物溶于有机溶剂中,磁力搅拌至溶液完全溶解,得到内层溶液,将制备好的海绵基底固定在高速取向接收器上,将内层溶液进行定向静电纺丝至海绵表面后得到中间层海绵、内层纳米纤维的双层敷料;
(3)将具有生物相容性的疏水性聚合物溶于有机溶剂中,常温下搅拌至溶解,得到外层溶液,将步骤(2)得到的双层敷料的海绵面朝外固定在平板接收器上,将外层溶液进行定向静电纺丝至海绵表面后即得到所述仿生非对称海绵敷料;
本发明人截取了如下6个实施例(即实施例1-实施例6),这6个实施例均按照上述一种仿生非对称海绵敷料的制备方法和应用进行,其中,实施例1-实施例6的海绵敷料、内层静电纺丝溶液、外层静电纺丝溶液、内层药物及交联剂列举于下表1,实施例1-实施例6的静电纺丝机的参数设置列举于下表2:
表1
表2
同时,本发明人分别测定在上述实施例1-实施例6所制得生物医用敷料的降解性能、机械性能、水蒸气透过率及吸水性能。测试方法分别如下:
(1)将敷料裁剪为 2 cm × 2 cm 大小,将其浸入在37°C,含0.02 U/mL胶原酶的PBS(PH = 7.4)中进行体外降解性能测试。然后在固定时间点(7 d、14 d、21 d)收集敷料,干燥后称重,计算敷料的剩余重量百分比。按照以下公式(1)计算敷料降解率:公式(1)
(2)按照医药行业标准YY/T 0471.4-2004的测试方法分别测定各敷料的机械性能。具体步骤如下:将样品裁剪为2 cm × 8 cm大小,然后固定在质构仪上,样品的夹持距离为5 cm。在温度为25 ℃、相对湿度为50%的恒温恒湿条件下进行单轴拉伸实验,测试敷料的拉伸强度,每组样品做五次平行实验取平均值。
(3)根据美国标准局的ASTM E96-00方法测定定向纳米纤维复合敷料的水蒸气透过率(WVTR)。具体步骤如下:首先,将直径为13 mm的小瓶中装入10 mL去离子水,然后将敷料剪成1.5 cm × 1.5 cm大小置于瓶口,密封敷料与瓶口之间的空隙并称重,空白对照为只装有10 mL去离子水的样品瓶。随后将样品瓶放入恒温恒湿培养箱(温度为37 ℃,相对湿度为79%)中24 h。取出后称其重量。按照如下公式(2)计算样品的水蒸气透过率: 公式(2)
(4)将仿生敷料裁剪成2 cm × 2 cm的正方形,分别称重,记为Mo;随后将样品敷料置于PBS缓冲溶液30 min,然后将样品从PBS中取出并迅速用吸水纸吸去表面的水分,称重并将样品质量记为Mw。样品吸水率按如下公式(3)计算: 公式(3)
结果如下表3-4:
表3
表4
本发明还建立了SD大鼠皮肤深II度烧伤模型,将实施例1-6制得的仿生敷料用于大鼠伤口的修复实验中,与商业敷料3M(TegadermTM)对比,宏观评价了伤口愈合情况,结果显示如下表5:
表5
在伤口愈合速率上,敷料组(伤口处覆盖实施例1-6制得的仿生敷料)显著快于商业敷料3M组(伤口处覆盖商业敷料3M)。在组织学观察中,在第15天仿生敷料组伤口可以看到表皮生成多于商业敷料组,加速了再上皮化进程。敷料组在第15天胶原沉积为28.50±0.70%,胶原的合成和沉积明显高于商业3M组(13 .63±1.33%)。同时,敷料组在第15天血管密度是47.67±3.27/mm2,血管密度显著高于商业3M组(22.35±2.97/mm2)。由此可知,敷料组显示出良好的再上皮化、致密胶原沉积和血管生成等特征。
图1为敷料的整体外观图。
图2可以看出纳米纤维内层、外层与海绵层结合紧密。
图3观察了纳米纤维的形态,纳米纤维随机排布,均表现出光滑、连续且无珠子的均匀形态。
图4可以看出纳米纤维具有明显的定向趋势,可模拟真皮层定向排列的纳米纤维结构。
图5外层负载疏水微球,增加其疏水性能。
图6交联后的海绵敷料表面均匀、光滑,且内部具有多孔结构。
图7内层表现出优异的亲水性,外层表现出优异的疏水性,加入微球后疏水性进一步提高。
图8可以看出细胞沿纤维排列定向生长,细胞粘附的数量较多,说明定向的纳米纤维结构可以促进细胞有序生长,使其结构更类似于天然皮肤的真皮层,并且定向的纳米纤维结构对细胞增殖有刺激作用,可以促进细胞的粘附和生长。
图9表明疏水度高的物体表面可以有效减少细菌粘附,外层疏水层与在海绵基底两面涂覆聚合物相比细菌菌落数量减少。
图10说明仿生非对称敷料可以促进烧伤伤口的愈合,相较市面产品效果更好。
本发明加入疏水微球的作用是为了进一步提高疏水性,减少细菌粘附与定植,降低伤口细菌感染风险。疏水性提高原理:疏水微球具有纳米到微米的层次结构,在与水接触时会产生大量的空气滞留,从而显著减少了表面与水的接触面积,导致敷料表面疏水性得到极大地增强,进而具有优异的自清洁性能,减少细菌粘附与定植,降低伤口细菌感染风险,促进伤口修复。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰,皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (10)
1.一种仿生非对称海绵敷料,其特征在于:所述仿生非对称海绵敷料模拟人体皮肤结构和特性制备,所述仿生非对称海绵敷料具有三层结构,包括内层、中间层和外层,所述内层通过模拟真皮层定向排列的纳米纤维结构,采用定向静电纺丝技术制备了负载药物的定向排列纳米纤维膜;所述中间层为通过冷冻干燥技术制备的海绵基底层;所述外层为通过静电纺丝技术制得的仿生疏水层,所述外层模拟荷叶疏水结构。
2.权利要求1所述的一种仿生非对称海绵敷料的制备方法,其特征在于:所述制备方法包括以下步骤:
(1)称取高分子材料溶于去离子水中;随后,将混合溶液倒入聚四氟乙烯模具中,将其转移至-20 ℃冰箱中;将预冻好的样品放到冷冻干燥机冷冻干燥得到未交联海绵基底,接着将未交联海绵基底浸泡于含交联剂的无水乙醇中,室温下避光交联24h后,用无水乙醇浸泡清洗5次,去除其中的多余交联剂,再次冷冻干燥24 h,即得到交联的海绵基底;
(2)将具有生物相容性的亲水聚合物和药物溶于有机溶剂中,磁力搅拌至溶液完全溶解,得到内层溶液,将制备好的海绵基底固定在高速取向接收器上,将内层溶液进行定向静电纺丝至海绵表面后得到中间层海绵、内层纳米纤维的双层敷料;
(3)将具有生物相容性的疏水性聚合物溶于有机溶剂中,常温下搅拌至溶解,得到外层溶液,将步骤(2)得到的双层敷料的海绵面朝外固定在平板接收器上,将外层溶液进行定向静电纺丝至海绵表面后即得到所述仿生非对称海绵敷料。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中用于海绵基底层的高分子材料选用胶原蛋白、季铵盐壳聚糖、海藻酸钠、明胶中的任一种或任意组合,混合溶液浓度为5wt%-15wt%。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)中亲水聚合物选用明胶、胶原蛋白、海藻酸钠、壳聚糖、聚己内酯、聚乳酸、聚乙二醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的至少含一种亲水组分的任意组合,其中,亲水组分为明胶、胶原蛋白、海藻酸钠和壳聚糖,内层溶液中聚合物的浓度为10wt%-25wt%。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(3)中疏水性聚合物选自聚己内酯、聚氨酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的任一种或任意组合,外层溶液的浓度为10wt%-25wt%。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:静电纺丝溶剂均采用低毒的甲酸/乙酸混合溶剂。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:药物选用姜黄素、布洛芬、阿莫西林、甲硝唑、庆大霉素中的任一种,内层溶液中药物浓度为1wt%-5wt%。
8.根据权利要求2所述制备方法,其特征在于:所述的交联剂选用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、戊二醛中的任一种,含交联剂的无水乙醇中交联剂的浓度为1%-5%。
9.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:内层定向静电纺丝参数为纺丝电压为15-30 kV,针头与收集器之间的距离为7-15 cm,溶液流速为0.1-1 mm/min,接收器转速为2000-3600 rpm。
10.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:外层定向静电纺丝参数为纺丝电压为12-25 kV,针头与收集器之间的距离为8-15 cm,溶液流速为0.1-1 mm/min,接收器转速为100-500 rpm。
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