CN115154605A - 降低内皮细胞特异性分子-1水平的产品制备治疗血管炎症或动脉粥样硬化产品中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及降低内皮细胞特异性分子‑1水平的产品制备治疗血管炎症或动脉粥样硬化产品中的用途。本发明研究发现，冠状动脉粥样硬化和血管炎症患者的内皮细胞特异性分子‑1表达显著升高，与疾病严重程度相关。动物实验水平发现降低内皮细胞特异性分子‑1的表达水平可明显降低或延缓动脉粥样硬化和血管炎症的进展，降低甘油三酯的含量和/或降低总胆固醇的含量，降低动脉粥样硬化相关炎症因子的表达水平，进而降低内皮细胞特异性分子‑1表达水平产品或抑制内皮细胞特异性分子‑1表达的产品可以用于制备预防、缓解、辅助治疗或治疗血管炎症或动脉粥样硬化的产品。

Description

降低内皮细胞特异性分子-1水平的产品制备治疗血管炎症或 动脉粥样硬化产品中的用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种降低内皮细胞特异性分子-1 水平的产品制备治疗血管炎症或动脉粥样硬化产品中的用途。
背景技术
内皮细胞特异性分子-1(Endothelial specific molecule-1，ESM-1)，又名Endocan，是一种可溶性的蛋白多糖-硫酸软骨素蛋白，由血管内皮细胞分泌至血液中,主要在人肺、肾脏以及血管网中表达。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者血清中内皮细胞特异性分子-1的表达显著升高，其表达水平且与颈内动脉中层血管厚度显著相关，持续正压通气治疗可显著减低内皮细胞特异性分子-1的表达。
动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)，是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病理学基础，是影响患者发生不良心血管事件的重要影响因素。因此，能够治疗或预防动脉粥样硬化或内皮功能恶化的研究具有鲜明的问题导向，能降低未来心脑血管事件发生率。
血管炎症是一组反复发作不连续的血管慢性炎症疾病，并伴有血管损伤引起的相应器官或组织的供血不足，血管炎可分为原发性血管炎和继发性血管炎两大类，一般原发性血管炎是指血管壁直接发生损伤并产生一定的临床症状，继发性血管炎是由于附近组织炎症和病变导致的。
然而目前尚未有内皮细胞特异性分子-1应用在治疗血管炎症或动脉粥样硬化中的相关研究。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于提供一种降低内皮细胞特异性分子-1水平的产品制备治疗血管炎症或动脉粥样硬化产品中的用途。
一种降低内皮细胞特异性分子-1表达水平的产品或抑制内皮细胞特异性分子-1表达的产品在制备预防、缓解、辅助治疗或治疗血管炎症或动脉粥样硬化的产品中的用途。
可选的，所述预防、缓解、辅助治疗或治疗动脉粥样硬化包括降低动脉粥样硬化相关的炎症因子的表达水平或抑制动脉粥样硬化相关的炎症因子的表达。
可选的，动脉粥样硬化相关的炎症因子包括血清中的白介素1β、白介素2、白介素3、白介素4、白介素5、白介素6、白介素10、白介素17和 /或粒细胞/单核细胞集落刺激因子。
可选的，所述预防、缓解、辅助治疗或治疗动脉粥样硬化包括降低血清中甘油三酯的含量和/或降低总胆固醇的含量。
可选的，所述预防、缓解、辅助治疗或治疗血管炎症包括降低血清中白介素1β、白介素2、白介素3、白介素4、白介素5、白介素6、白介素 10、白介素17和/或粒细胞/单核细胞集落刺激因子的表达水平或抑制血清中的白介素1β、白介素2、白介素3、白介素4、白介素5、白介素6、白介素10、白介素17和/或粒细胞/单核细胞集落刺激因子的表达。
一种降低内皮细胞特异性分子-1表达水平的产品或抑制内皮细胞特异性分子-1表达的产品具有如下的用途：
(1)制备降低血清中白介素1β、白介素2、白介素3、白介素4、白介素5、白介素6、白介素10、白介素17和/或粒细胞/单核细胞集落刺激因子的表达水平或抑制血清中的白介素1β、白介素2、白介素3、白介素4、白介素5、白介素6、白介素10、白介素17和/或粒细胞/单核细胞集落刺激因子的表达的产品的用途；所述的产品包括药物或设备；
(2)制备降低血清中甘油三酯的含量和/或降低总胆固醇的含量的产品的用途；所述的产品包括药物或设备；
(3)制备预防、缓解、辅助治疗或治疗冠心病、脑梗死或外周血管病的产品中的用途；所述的产品包括药物或设备。
可选的，所述预防、缓解、辅助治疗或治疗血管炎症或动脉粥样硬化的产品包括药物或设备。
可选的，降低内皮细胞特异性分子-1表达水平的产品或抑制内皮细胞特异性分子-1表达的产品包括药物或设备。
可选的，降低内皮细胞特异性分子-1表达水平的产品或抑制内皮细胞特异性分子-1表达的产品包括内皮细胞特异性分子-1单克隆抗体或反义寡核苷酸。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明研究发现，冠状动脉粥样硬化和血管炎症患者外周血内皮细胞特异性分子-1表达显著升高，与疾病严重程度相关。动物实验水平发现降低或抑制内皮细胞特异性分子-1的表达可明显降低或延缓动脉粥样硬化和血管炎症的进展，降低甘油三酯的含量和/或降低总胆固醇的含量，降低动脉粥样硬化相关炎症因子的表达水平的表达，进而降低内皮细胞特异性分子-1表达水平的产品或抑制内皮细胞特异性分子-1表达的产品可以用于制备预防、缓解、辅助治疗或治疗血管炎症或动脉粥样硬化的产品。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实验例1中健康对照组和动脉粥样硬化患者的ESM-1的表达水平；图中，con健康对照组；AS动脉粥样硬化患者；ESM-1,内皮细胞特异性分子1；*代表P＜0.05，差异有统计学意义；**代表P＜0.001，差异有显著统计学意义；
图2是实验例1中健康对照组和动脉粥样硬化患者颈内动脉内膜厚度结果对比；图中，con健康对照组；AS动脉粥样硬化患者；CIMT,颈内动脉血管内膜厚度；*代表P＜0.05，差异有统计学意义；**代表P＜0.001，差异有显著统计学意义；
图3是实验例1中外周血ESM-1的表达水平与颈内动脉血管内膜厚度相关性结果；图中，CIMT,颈内动脉血管内膜厚度；ESM-1,内皮细胞特异性分子1；
图4是实验例2中给予ESM-1单克隆抗体后小鼠主动脉动脉粥样硬化病变对比结果；图中，A图为A组小鼠；B图为B组小鼠；
图5是实验例2中给予ESM-1单克隆抗体后小鼠外周血炎症因子表达变化；
图6是实验例2中注射ESM-1单克隆抗体后小鼠血脂和血糖表达变化；图中：TC表示总胆固醇；TG表示甘油三酯；FBG表示空腹血糖；HDL表示高密度脂蛋白；LDL表示低密度脂蛋白。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实验例1临床水平
本研究所有过程均通过首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会认证，并符合伦理要求，所有受试者及家属均有知情权并签署知情同意书。
1)研究对象
所有参与者均为在首都医科大学附属北京安贞医院健康管理中心就诊的患者，所有患者均进行颈内动脉血管超声测量颈动脉内膜中层厚度 (CIMT)。
纳入标准：年龄18-65岁，均为首都医科大学附属北京安贞医院健康管理中心就诊的患者，所有患者均进行颈内动脉血管超声测量颈动脉内膜中层厚度(CIMT)。
排除标准：(1)心肌病、风湿性心脏等严重器质性心脏病患者；(2) 难治性高血压；(3)肝、肾功能衰竭者；(4)严重的炎症性疾病；(5)恶性肿瘤患者；(6)原发性神经***疾病(如脑梗死、脑出血、脑炎、脑膜炎、阿尔兹海默病等)所导致的睡眠呼吸障碍者；(7)大量饮酒、滥用镇静催眠类药物、服用精神类药物病史者。
临床资料的获取：患者入选后即详细询问病史，完成问卷调查，获取基线临床资料，包括年龄、性别、身高、体重、既往病史、用药情况、吸烟、饮酒嗜好等，计算体重指数(BMI)：BMI＝体重(kg)/身高2(m2)。
2)标本采集
受检者于测量血压后空腹采取静脉血，其中3.0mL采集入备有枸橼酸钠的抗凝管中，其余3.0mL采集入有分离胶的管中。于采血1小时内，于3000r/min条件下离心，分离上层血清，置于-80℃冰箱中保存待检。
3)血清学指标检测
记录空腹静脉血的生化结果，包括血常规、血生化、凝血、超敏C-反应蛋白(highsensitivity C-reactive protein，hsCRP)、同型半胱氨酸。血液检验指标采用德灵Dimension XpandPlus型全自动生化分析仪、迈瑞5500 型血细胞分析仪及配套试剂完成。
4)悬液芯片分析
通过悬液芯片分析检测外周血中ESM-1的表达水平。
5)统计学方法采用
SPSS 22.0进行统计分析，计数资料采用例数(百分比)，组间差异采用卡方检验。计量资料采用平均数±标准差或中位数(四分位数间距)表示，通过独立的学生t检验、卡方检验或Wilcoxon检验分别比较各组之间的差异。P＜0.05为差异具有统计学意义。所有P值均进行双尾检验，以P ＜0.05为差异有统计学意义。
6)、实验结果
本研究共纳入147例入组，其中健康对照组55例，92例动脉粥样硬化患者，结果发现动脉粥样硬化患者ESM-1的表达水平和颈内动脉内膜中层厚度(carotid intima mediathickness，CIMT)显著高于健康对照组，差异有显著统计学差异(P＜0.05，图1、图2)。ESM-1与早期的动脉粥样硬化密切相关。进一步，对CIMT的厚度与ESM-1的表达水平进行相关性分析，发现二者具有显著相关性((P＜0.05，图3)。
实验例2动物水平
1、方法
1.1研究对象
ApoE-/-小鼠，20-25g，雄性，7-8w，高脂饮食(含0.25wt％胆固醇、15wt％脂肪，0.2wt％无胆酸盐)，购自北京华阜康生物科技有限公司。
1.2实验分组及处理
1.2.1动脉粥样硬化模型
动脉粥样硬化模型构建：7-8周龄ApoE-/-小鼠(北京华阜康公司)，SPF 环境下喂养，给予高脂饮食(15％脂肪、1.25％胆固醇和0.2％胆酸盐)，12 周(w)后小鼠主动脉可见动脉粥样硬化斑块形成，视为造模成功。ApoE-/-小鼠高脂饮食喂养12w(12周)，构建动脉粥样硬化模型。根据是否接受 ESM-1单克隆抗体封闭干预条件，将24只ApoE-/-小鼠随机分为2组，每组 6只。A：给予ESM-1单克隆抗体组；B：对照组。A组ApoE-/-小鼠在构建动脉粥样硬化模型的12周中的第7周开始腹腔注射ESM-1单克隆抗体 (ESM-1单克隆抗体由RD公司提供，MAB1999)，10ug/周，注射到12周， B组对照组给予等剂量PBS缓冲液腹腔注射。
1.2.2检测方法
(1)主动脉分离：3％戊巴比妥麻醉小鼠，将小鼠固定后沿颈部正中逐层分离直至暴露双侧颈动脉，用细线固定双侧颈动脉，向下分离直至主动脉弓。用剪刀从右侧肋缘下开口，由下及上去掉整个胸廓，暴露心脏，去除双侧肺。依次暴露腹腔，将内脏器官拖至一侧，暴露腹主动脉、双侧肾动脉、肾脏。去除血管外周脂肪组织，剥离主动脉，拍照。
(2)炎症因子测定：蛋白芯片分析(GSM-CYT-5，Raybiotech， Guangzhou)检测血清动脉粥样硬化炎性因子的含量，心尖取血，3000转离心15分钟，收集血清。将玻片芯片从盒子中取出来，在室温平衡20-30min 后，将包装袋打开，揭开密封条，然后将芯片放在真空干燥器或者室温干燥1-2小时。每个孔中加100μL的样品稀释液，室温摇床上孵育1h，封闭定量抗体芯片。抽去每个孔中的缓冲液，添加100μL的样品到孔中，4℃过夜孵育(样品2倍稀释上样)。使用Thermo Scientific Well wash Versa芯片洗板机清洗玻片，分为两步，首先用1×洗液I进行清洗，每孔250μL的1×洗液I，清洗10次，每次震荡10s，震荡强度选择高，用去离子水稀释20×洗液I。然后换用1×洗液II通道进行清洗，每孔250μL的1×洗液II，清洗6次，每次震荡10s，震荡强度选择高，用去离子水稀释20×洗液II。离心检测抗体混合物小管，然后加入1.4ml的样品稀释液，混合均匀后再次快速离心。添加80μL的检测抗体到每个孔中，RT摇床上孵育2小时。清洗，离心Cy3-链霉亲和素小管，然后加入1.4ml的样品稀释液，混合均匀后再次快速离心。添加80μl的Cy3-链霉亲和素到每个孔中，用铝箔纸包住玻片避光孵育，RT摇床上孵育1个小时。清洗，采用激光扫描仪例如InnoScan 300扫描信号，采用Cy3或者绿色通道(激发频率＝532nm)，分析数据。
(3)血脂以及血糖测定：采用常规方法，CHOL测定试剂盒(2401096，中生北控)，TG测定试剂盒(2400210，中生北控)，HDL测定试剂盒 (A112-2，南京建成)，LDL测定试剂盒(A113-2，南京建成)，测定小鼠血清总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)含量。葡萄糖(Glu)试剂盒(南京建成，F006-1-1)测定空腹血糖(FBG)。
1.5实验统计
实验数据用均数±标准差(Mean±SD)表示，两组间比较采用t检验，多组间比较釆用单因素方差分析；对于不满足正态分布的变量，改用非参数 KruskalWallis H检验比较组间水平差异。使用SPSS19.0统计软件分析，认为P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1降低ESM-1的水平可一定程度逆转动脉粥样硬化的进展
本实验建立高脂饮食诱发动脉粥样硬化的ApoE-/-基因敲除动物模型。结果发现，ApoE-/-基因敲除小鼠高脂饮食饲养12周，小鼠从主动脉弓到左右髂总动脉包含了广泛的动脉粥样硬化病变；ESM-1单克隆抗体腹腔注射后可在一定程度上延缓动脉粥样硬化的进展(图4中A和B)。结合实验例 1中的临床研究，发现ESM-1在动脉粥样硬化的人群中的表达水平显著高于健康人，且与颈动脉内膜中层厚度的增厚有显著相关性，提示ESM-1是一种与血管功能障碍密切相关的炎症因子和标志物(图3)。由此可以验证，封闭ESM-1的表达可以延缓动脉粥样硬化的发生。
2.2降低ESM-1的表达水平可降低动脉粥样硬化相关的炎症因子表达
血清中白介素1β(IL-1β)、白介素2(IL-2)、白介素3(IL-3)、白介素4(IL-4)、白介素5(IL-5)、白介素6(IL-6)、白介素10(IL-10)、白介素17(IL-17)、粒细胞/单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)等炎症因子的分泌受到明显的抑制作用(P＜0.05，图5，图5中A1、A2、A3、A4表示A组中的4个样本，B1、B2、B3、B4表示B组中的4个样本)，说明降低ESM-1的表达水平可降低动脉粥样硬化相关的炎症因子表达。
2.3注射ESM-1单克隆抗体可降低甘油三酯和总胆固醇的水平
提取小鼠血清，检测其血糖、血脂分泌情况，发现封闭ESM-1的表达对血糖、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白的分泌没有影响(P＞0.05)，而对甘油三酯和总胆固醇的分泌有明显的抑制作用(P＜0.05，图6)。因此可以说明，ESM-1单克隆抗体通过抑制甘油三酯和总胆固醇的分泌延缓动脉粥样硬化的发生发展。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (9)

1.一种降低内皮细胞特异性分子-1表达水平的产品或抑制内皮细胞特异性分子-1表达的产品在制备预防、缓解、辅助治疗或治疗血管炎症或动脉粥样硬化的产品中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述预防、缓解、辅助治疗或治疗动脉粥样硬化包括降低动脉粥样硬化相关的炎症因子的表达水平或抑制动脉粥样硬化相关的炎症因子的表达。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，动脉粥样硬化相关的炎症因子包括血清中的白介素1β、白介素2、白介素3、白介素4、白介素5、白介素6、白介素10、白介素17和/或粒细胞/单核细胞集落刺激因子。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述预防、缓解、辅助治疗或治疗动脉粥样硬化包括降低血清中甘油三酯的含量和/或总胆固醇的含量。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述预防、缓解、辅助治疗或治疗血管炎症包括降低血清中的白介素1β、白介素2、白介素3、白介素4、白介素5、白介素6、白介素10、白介素17和/或粒细胞/单核细胞集落刺激因子的表达水平或抑制血清中的白介素1β、白介素2、白介素3、白介素4、白介素5、白介素6、白介素10、白介素17和/或粒细胞/单核细胞集落刺激因子的表达。
6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其特征在于，所述预防、缓解、辅助治疗或治疗血管炎症或动脉粥样硬化的产品包括药物或设备。
7.一种降低内皮细胞特异性分子-1表达水平的产品或抑制内皮细胞特异性分子-1表达的产品具有如下的用途：
(1)制备降低血清中的白介素1β、白介素2、白介素3、白介素4、白介素5、白介素6、白介素10、白介素17和/或粒细胞/单核细胞集落刺激因子的表达水平或抑制血清中的白介素1β、白介素2、白介素3、白介素4、白介素5、白介素6、白介素10、白介素17和/或粒细胞/单核细胞集落刺激因子的表达的产品的用途；所述的产品包括药物或设备；
(2)制备降低血清中甘油三酯的含量和/或总胆固醇的含量的产品的用途；所述的产品包括药物或设备；
(3)制备预防、缓解、辅助治疗或治疗冠心病、脑梗死或外周血管病的产品中的用途；所述的产品包括药物或设备。
8.根据权利要求1-7任一项所述的用途，其特征在于，降低内皮细胞特异性分子-1表达水平的产品或抑制内皮细胞特异性分子-1表达的产品包括药物或设备。
9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其特征在于，降低内皮细胞特异性分子-1表达水平的产品或抑制内皮细胞特异性分子-1表达的产品包括内皮细胞特异性分子-1单克隆抗体或反义寡核苷酸。
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