CN115154469A - 瑞美吉泮或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肥胖的药物中的应用 - Google Patents

瑞美吉泮或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肥胖的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及瑞美吉泮或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肥胖及其相关代谢疾病的药物中的应用。本发明创造性地发现瑞美吉泮或其药学上可接受的盐可以作为预防或治疗肥胖的药物进行使用，其能够显著促进白色脂肪细胞褐色化，还能够在小鼠体内抵抗高脂饲料诱导的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。本发明为研究肥胖及其相关代谢疾病的治疗策略提供了理论依据，为制备新的预防或治疗肥胖及其相关代谢疾病的药物提供了一个嵌入点。

Description

瑞美吉泮或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肥胖的药 物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及瑞美吉泮或其药学上可接受的盐的药用新用途，具体涉及瑞美吉泮或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肥胖的药物中的应用。
背景技术
随着经济条件的不断改善和生活水平的不断提高，肥胖日渐成为危险身体健康的重要因素之一。肥胖的发生是由于能量不平衡导致，能量摄入的增加或者能量消耗的减少都会导致机体肥胖发生。多余的能量便会转化为白色脂肪组织储存起来。但是，哺乳动物体内除了白色脂肪组织，还有褐色脂肪组织。褐色脂肪细胞细与白色脂肪细胞有着很多不同，形态上：白色脂肪细胞内含有一个巨大的圆形脂滴，细胞核呈扁平状且位于细胞边缘。脂滴几乎占据了细胞的 99％的空间；褐色脂肪细胞的外形呈多边形，细胞核为圆形，且细胞内的脂滴呈多室分布于整个细胞中。褐色脂肪细胞含有大量的细胞质基质，并且细胞内的线粒体含量很高。因为线粒体内的细胞色素含有铁原子，所以含有大量线粒体的褐色脂肪细胞的颜色为褐色。功能上，白色脂肪细胞储存能量而褐色脂肪细胞消耗能量，因为褐色脂肪细胞中高表达解偶联蛋白1(Ucp1)。解偶联蛋白1可以将氧化电子呼吸传递产生的质子动力势转化为热量而不是ATP，从而促进机体的能量消耗。
随着研究的不断深入，发现啮齿动物腹股沟部位的白色脂肪组织内也存在高表达UCP1的和线粒体较多的类似于褐色脂肪细胞的细胞，这类细胞被称之为米色(Beige)细胞。米色脂肪细胞存于白色脂肪组织中，这类型细胞可由白色脂肪细胞转分化而来，此过程被称为白色脂肪细胞褐色化。促进白色脂肪细胞褐色化的细胞因子FGF21等可以有效的抵抗肥胖等疾病的发生。移植了米色脂肪细胞的小鼠能够有效的抵抗高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。因此寻找能够促进白色脂肪细胞褐色化的药物成为了研究热点，此类研究对于人类肥胖相关代谢疾病的治疗具有重大意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供瑞美吉泮或其药学上可接受的盐的药用新用途，具体提供瑞美吉泮或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肥胖的药物中的应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供瑞美吉泮或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肥胖及其相关代谢疾病的药物中的应用。
瑞美吉泮是一种选择性的、竞争性的人降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂。CGRP是神经肽家族的一员，具备多种生物学功能，如在治疗疼痛，炎症反应及成骨细胞的形成等生理过程中具有重要的作用。瑞美吉泮是否可以治疗肥胖及其相关代谢疾病尚未见相关报道。
本发明创造性地发现瑞美吉泮或其药学上可接受的盐可以作为预防或治疗肥胖的药物进行使用，其能够促进白色脂肪细胞中解偶联蛋白1的表达，促进相关RNA的表达，显著促进白色脂肪细胞褐色化，还能够在小鼠体内抵抗高脂饲料诱导的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。本发明为研究肥胖及其相关代谢疾病的治疗策略提供了理论依据，为制备新的预防或治疗肥胖及其相关代谢疾病的药物提供了一个嵌入点。
在上述应用中，所述药物促进白色脂肪细胞褐色化。
在上述应用中，所述药物促进白色脂肪细胞中解偶联蛋白1的表达。
在上述应用中，所述药物增强葡萄糖耐受能力。
在上述应用中，所述药物增强胰岛素敏感性。
第二方面，本发明提供瑞美吉泮或其药学上可接受的盐在制备促进白色脂肪细胞褐色化的制剂中的应用。
第三方面，本发明提供瑞美吉泮或其药学上可接受的盐以非疾病治疗为目的地在制备促进白色脂肪细胞褐色化的制剂中的应用。
第四方面，本发明提供一种促进白色脂肪细胞褐色化的方法，所述方法包括向白色脂肪细胞提供瑞美吉泮或其药学上可接受的盐。
根据本发明的研究结果，瑞美吉泮或其药学上可接受的盐具有显著地促进白色脂肪细胞褐色化的作用，因此，该结果表明瑞美吉泮或其药学上可接受的盐可以作为一种制剂，用于科学研究，例如用于白色脂肪细胞褐色化机制的理论研究、用于筛选更多的促进白色脂肪细胞褐色化的药物等等。
第五方面，本发明提供瑞美吉泮或其药学上可接受的盐在制备白色脂肪细胞中解偶联蛋白1表达促进剂中的应用。
第六方面，本发明提供瑞美吉泮或其药学上可接受的盐以非疾病治疗为目的地在制备白色脂肪细胞中解偶联蛋白1表达促进剂中的应用。
第七方面，本发明提供一种促进白色脂肪细胞中解偶联蛋白1的表达的方法，所述方法包括向白色脂肪细胞提供瑞美吉泮或其药学上可接受的盐。
根据本发明的研究结果，瑞美吉泮或其药学上可接受的盐具有显著地促进白色脂肪细胞中解偶联蛋白1的表达的作用，因此，该结果表明瑞美吉泮或其药学上可接受的盐可以作为一种制剂，用于科学研究，例如用于研究解偶联蛋白1在生命体中参与的生理代谢行为等等。
第八方面，本发明提供瑞美吉泮或其药学上可接受的盐在制备增强葡萄糖耐受能力的制剂中的应用。
第九方面，本发明提供瑞美吉泮或其药学上可接受的盐以非疾病治疗为目的地在制备增强葡萄糖耐受能力的制剂中的应用。
根据本发明的研究结果，瑞美吉泮或其药学上可接受的盐具有显著地增强葡萄糖耐受能力的作用，因此，该结果表明瑞美吉泮或其药学上可接受的盐可以作为一种制剂，用于制备具有相关功能的食品或保健品等。
第十方面，本发明提供瑞美吉泮或其药学上可接受的盐在制备增强胰岛素敏感性的制剂中的应用。
第十一方面，本发明提供瑞美吉泮或其药学上可接受的盐以非疾病治疗为目的地在制备增强胰岛素敏感性的制剂中的应用。
第十二方面，本发明提供一种预防或治疗肥胖及其相关代谢疾病的药物，所述药物的活性成分包括瑞美吉泮或其药学上可接受的盐。
优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
优选地，所述辅料包括赋形剂、稀释剂、载体、调味剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、酸碱调节剂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述药物的剂型为药剂学上可接受的任意一种剂型，例如片剂、散剂、混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、灌肠剂、乳剂等。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
优选地，所述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明创造性地发现瑞美吉泮或其药学上可接受的盐可以作为预防或治疗肥胖的药物进行使用，其能够促进白色脂肪细胞中解偶联蛋白1的表达，促进相关RNA的表达，显著促进白色脂肪细胞褐色化，还能够在小鼠体内抵抗高脂饲料诱导的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。本发明为研究肥胖及其相关代谢疾病的治疗策略提供了理论依据，为制备新的预防或治疗肥胖及其相关代谢疾病的药物提供了一个嵌入点。
附图说明
图1是瑞美吉泮促进白色脂肪细胞中解偶联蛋白1的表达试验结果统计图；
图2是瑞美吉泮组和对照组小鼠的体重增长情况统计图；
图3是瑞美吉泮组和对照组小鼠脂肪组织中相对mRNA含量的结果统计图；
图4是瑞美吉泮增强小鼠的葡萄糖耐受试验结果图；
图5是瑞美吉泮增强小鼠的胰岛素敏感性试验结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。各实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另有说明，本说明书中使用的全部专业术语和科学用语的含义均与本发明所属技术领域的技术人员一般理解的含义相同。但如有冲突，以包含定义的本说明书为准。
下述实施例所涉及的药物瑞美吉泮(Rimegepant)由Selleck公司提供。
实验动物购自于上海南方模式生物科技股份有限公司。
实施例1
体外促进白色脂肪细胞褐色化试验：
(1)取敲入有解偶联蛋白1-荧光素酶的小鼠(构建方式参照 ZL201410146792.3的专利中公开的方法)断颈处死，在75％的酒精中浸泡5分钟，然后转移到操作台中，取出腹股沟的白色脂肪；
(2)用PBS清洗3次，用剪刀将脂肪组织剪碎，1g脂肪组织加入10ml胶原酶I溶液(用D-Hanks溶液配制，100ml加入0.1g胶原酶I)，放置37℃消化40 分钟；
(3)用250μm滤膜过滤，加入细胞培养液，然后转移到离心管中，1000rpm 离心3分钟；
(4)获得的脂肪间充质细胞在添加10％胎牛血清(Hyclone)高糖的DMEM(Hyclone)的培养液生长至满；
(5)更换培养液为添加了MDIR(0.5mM异丁基黄嘌呤，1μM***， 87nM胰岛素和0.5μM罗格列酮:IBMX+Dex+Insulin+Rosiglitazone)的诱导培养液(添加10％胎牛血清高糖的DMEM的培养液)，培养2天；
(6)2天后，培养液更换为只添加IR(87nM胰岛素和0.5μM罗格列酮: Insulin+Rosiglitazone)的诱导培养液(添加10％胎牛血清高糖的DMEM的培养液)，每两天更换一次，直到细胞完全分化为脂肪细胞；
(7)将培养基更换为正常的培养基(添加10％胎牛血清高糖的DMEM的培养液)，同时添加不同浓度的药物Rimegepant刺激24小时。24小时后，裂解细胞，检测荧光素酶活性，结果如图1所示。
由图1可知：瑞美吉泮在体外剂量依赖性促进解偶联蛋白1的表达。
实施例2
体内促进白色脂肪细胞褐色化试验：
8周龄的雄性C57/BL6小鼠给予高脂饲料喂养(Research Diets,D12492)，同时给予每天一次的25mg/kg的瑞美吉泮，剂量按照5μl/g给予，对照为溶剂生理盐水，每天给予药物时观察小鼠状态。每周称量一次体重，结果如图2所示。
由图2可知：瑞美吉泮能够抵抗高脂饲料诱导的肥胖。
在实验终点时，分离小鼠的腹股沟的皮下白色脂肪组织用于检测基因表达。检测方法如下：将小鼠分离的脂肪组织称取20-50mg，然后加入1ml的Trizol，研磨10分钟，然后转移到EP管中，加入200μl氯仿/ml Trizol，用力振荡混匀 15秒，室温放置3分钟，4℃，12,000g离心15分钟，溶液分成三层：无色的上清水相、中间的白色层及粉红色的下层有机相，小心吸取上清至新的离心管，加入500μl异丙醇，轻轻混匀，室温放置10分钟，4℃，12,000g离心10分钟；小心去除上清，加入1ml 75％乙醇(DEPC水配制)，轻轻混匀，悬浮沉淀，4℃，7500g离心5分钟；去除上清，自然烘干5分钟左右，加入40μl DEPC水溶解 RNA沉淀；取5μl进行电泳检测提取RNA的质量，28S条带亮度是18S条带两倍的RNA是质量较好的RNA，凝胶与电泳缓冲液需新鲜配制；取2μl测定RNA 浓度，RNA的浓度＝OD260×稀释倍数×0.04μg/μL，OD260nm/OD280nm在1.8～2.0 视为抽提的RNA的纯度很高。
RNA逆转录：利用SuperScriptTMⅡRT逆转录试剂盒合成cDNA；
荧光实时定量PCR：采用Takara公司
Figure BDA0003759305130000071
RT-PCR Kit(Perfect Real Time)定量PCR试剂盒，根据说明进行定量PCR反应。
反应条件：
预变性：95℃，20秒；
变性：95℃，10秒；
退火：60℃，20秒；
孵育：70℃，1秒；
根据基因的表达量重复38～45个循环，65～95℃做溶解曲线，每0.5℃读一次板，时间为1秒。
结果如图3所示。
由图3可知：瑞美吉泮在体内促进白色脂肪细胞褐色化。
实施例3
葡萄糖耐受和胰岛素耐受试验：
8周龄的雄性C57/BL6小鼠给予高脂饲料喂养(Research Diets,D12492)，同时给予每天25mg/kg的瑞美吉泮，剂量按照5μl/g给予，对照为溶剂生理盐水。
用生理盐水配制20％的葡萄糖溶液，然后在第2周时进行葡萄糖耐受试验：按照2g葡萄糖/kg体重的剂量注射小鼠，腹腔注射经12小时禁食(晚上9点～次日早上9点)的小鼠。以血糖仪监测注射前(0分钟)以及注射后小鼠在不同时间点的血糖浓度(15分钟、30分钟、60分钟、120分钟)，时间误差控制在5秒以内。结果如图4所示。由图4可知：瑞美吉泮在体内增强小鼠的葡萄糖耐受性。
然后在第3周时进行胰岛素耐受试验，按照胰岛素剂量为0.5单位/kg体重注射小鼠，腹腔注射经6小时禁食(晚上9点～下午3点)的小鼠。以血糖仪监测注射前(0分钟)以及注射后小鼠在不同时间点的血糖浓度(15分钟、30分钟、60 分钟、120分钟)，时间误差控制在5秒以内。结果如图5所示。由图5可知：瑞美吉泮在体内改善小鼠的胰岛素敏感性。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的瑞美吉泮或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肥胖的药物中的应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (10)

1.瑞美吉泮或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肥胖及其相关代谢疾病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物促进白色脂肪细胞褐色化；
优选地，所述药物促进白色脂肪细胞中解偶联蛋白1的表达；
优选地，所述药物增强葡萄糖耐受能力；
优选地，所述药物增强胰岛素敏感性。
3.瑞美吉泮或其药学上可接受的盐在制备促进白色脂肪细胞褐色化的制剂中的应用。
4.一种促进白色脂肪细胞褐色化的方法，其特征在于，所述方法包括向白色脂肪细胞提供瑞美吉泮或其药学上可接受的盐。
5.瑞美吉泮或其药学上可接受的盐在制备白色脂肪细胞中解偶联蛋白1表达促进剂中的应用。
6.一种促进白色脂肪细胞中解偶联蛋白1的表达的方法，其特征在于，所述方法包括向白色脂肪细胞提供瑞美吉泮或其药学上可接受的盐。
7.瑞美吉泮或其药学上可接受的盐在制备增强葡萄糖耐受能力的制剂中的应用。
8.瑞美吉泮或其药学上可接受的盐在制备增强胰岛素敏感性的制剂中的应用。
9.一种预防或治疗肥胖及其相关代谢疾病的药物，其特征在于，所述药物的活性成分包括瑞美吉泮或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料；
优选地，所述辅料包括赋形剂、稀释剂、载体、调味剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、酸碱调节剂中的任意一种或至少两种的组合。
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