CN115137841A - 纳米纤维和生物活性组合物及相关方法 - Google Patents
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Abstract
本文描述的是包括一种或多种可释放地结合到其上的化合物的纳米纤维形式的组合物。在一个实施方案中，所述组合物被描述为包含至少一种纳米纤维和至少一种生物活性化合物。所述纳米纤维由以水基溶剂溶液形式溶解有所述生物活性物质的基础材料形成，且所述基础材料和生物活性物质通过电纺丝法纺在一起以形成干纤维，而所述生物活性物质化学键合至纳米纤维且生物活性物质在组合物于基本上不含水分的环境条件下的储存过程中保持稳定。在暴露于水分时，纳米纤维溶解，从而释放生物化学物质。
Description
本专利申请是于2014年3月12日提交的、申请号为201480026904.X、发明名称为“纳米纤维和生物活性组合物及相关方法”(基于PCT国际申请号PCT/NZ2014/000034)发明专利申请的分案申请。
技术领域
本文描述的是纳米纤维和生物活性组合物及相关方法。更具体而言，组合物以包括一种或多种可释放地结合到其上的生物活性化合物的纳米纤维的形式进行描述。
背景技术
生物活性物质的递送是许多技术文献中存在的一个问题。常见主题是将一种或多种生物活性物质转化成稳定形式，以使产品可具有有用的贮存期限。另一考虑是将一种或多种活性物质结合至可用于协助递送的基底中或基底上，例如结合至患者的皮肤。
已知使用电纺丝法制备包含活性物质的纳米纤维基质。参见例如US专利7,732,427和于2011年6月2日作为US 2011/0129510公布的US专利申请13/058,033。然而，仍然需要特别适于递送至哺乳动物的皮肤的活性剂递送***。现有技术纳米纤维和活性剂结合物的一个问题是所述活性物质保持键合至纳米纤维并且在应用中不能快速地释放。
纳米纤维和生物活性组合物的其他方面和优点及其用途通过随后仅以实例的方式给出的描述将变得更加明显。
发明内容
本文描述的是包括一种或多种可释放地结合到其上的化合物的纳米纤维形式的组合物。
在第一方面，提供一种组合物，其包含：
至少一种纳米纤维；和
有效量的至少一种生物活性化合物；
其中所述纳米纤维由以水基溶剂溶液的形式溶解有所述生物活性物质的基础材料(base material)形成，且所述基础材料和生物活性物质通过静电纺丝法纺在一起以形成干纤维；并且
其中所述生物活性物质化学键合至纳米纤维，并且生物活性物质在组合物于基本上不含水分的环境条件下的储存过程中保持稳定；并且，
在暴露于水分时，纳米纤维溶解，从而释放生物化学物质。
在第二方面，提供一种包含多个层的多层基质，各层包含基本上如上所述的组合物，其中；
(a)在储存过程中把至少一层中的生物活性物质与至少另一层的生物活性物质分开，防止储存过程中各层中的生物活性物质之间的任何反应；并且
(b)在暴露于水分时，纳米纤维溶解，并且不同层中的生物活性物质混合并一起反应。
在第三方面，提供一种将至少一种生物活性化合物局部施用于患者以治疗患者的皮肤的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)选择基本上如上所述的组合物；
(b)润湿所述组合物；
(c)将所述组合物局部施用至患者的皮肤。
在第四方面，提供通过局部给药基本上如上所述的组合物治疗有此需要的患者的美容方法，所述治疗选自：促进皮肤护理或修复；协助或增强伤口愈合；解决微生物感染；治疗或预防炎症；促进或增强细胞增殖；保持或改善皮肤弹性；保持或改善皮肤保湿性；提亮和/或增白皮肤颜色；向皮肤递送至少一种抗氧化剂；及其组合。
在第五方面，提供基本上如上所述的组合物在制造用于治疗的药物中的用途，所述治疗选自：促进皮肤护理或修复；协助或增强伤口愈合；解决微生物感染；治疗或预防炎症；促进或增强细胞增殖；保持或改善皮肤弹性；保持或改善皮肤保湿性；提亮和/或增白皮肤颜色；向皮肤递送至少一种抗氧化剂；及其组合。
在第六方面，提供一种包含基本上如上所述的组合物的美容护肤产品，其中所述产品的形式为：药膏(plaster)、绷带、敷料(dressing)、面膜、面部条带(facial strip)、美容贴片。
在第七方面，提供一种通过以下步骤制备基本上如上所述的组合物的方法：
(a)选择至少一种生物活性化合物；
(b)选择至少一种纳米纤维基础材料；
(c)将所述生物活性化合物和所述纳米纤维基础材料与水混合以形成水溶液；
(d)将所述溶液电纺丝，以形成一种或多种与生物活性化合物化学键合的纳米纤维。
在第八方面，提供一种通过以下步骤制备基本上如上所述的多层基质的方法：
(a)通过以下步骤制备第一层：
I.提供一种或多种活性剂；
II.提供纳米纤维基础材料；
III.在溶剂相中混合所述一种或多种活性剂和纳米纤维基础材料，以形成溶液；
IV.将所述溶液电纺丝以形成一种或多种与生物活性物质化学键合的纳米纤维作为第一层；
(b)通过分别重复步骤(I)至(IV)形成第二层或另一层，以形成另外的层；
(c)结合第一层和随后的层以形成多层组合物。
可以理解，上述方面制备了一种具有稳定并固定于纳米纤维上的生物活性物质的产物。生物活性物质的稳定对于确保他们具有有用的贮存期限并在最终的使用条件下保持充分的效力而言是重要的。将生物活性物质/纳米纤维进一步固定于基底上还可使所述生物活性物质处于立即可用的形式，例如条带或敷料，而不需要进一步加工。此外，所述活性物质提供一种已知且可重复的剂量，所述剂量不同于现有技术含活性物质的组合物如面霜，其中所述活性剂在整个载体基质中可能不均匀。另一个优点是所述纳米纤维和生物活性物质之间的键在不存在水分的情况下很强，因此可用于长期储存。在暴露于水时，纳米纤维迅速地溶解并释放生物活性物质。类似的现有技术产品不是以相同的方式释放生物活性物质，现有技术纤维与所述生物活性物质产生不可逆的键并且不溶解或仅缓慢地溶解，因此无法以及时或实用的方式释放生物活性物质。
附图说明
所述纳米纤维和生物活性组合物的其他方面及其用途将从仅通过实例的方式并参照附图给出的以下描述中变得更加明显，其中：
图1是示出了原花青素B2生物活性物质从结合至PVOH、VB和PA-6纳米纤维中的VinanzaTM皮肤效能增强提取物中释放的图；
图2是示出了如实施例3中所述的从PVOH纳米纤维基质中释放各个酚类活性剂3-pCoQA(◆)、儿茶酚(■)、原花青素B2(▲)和表儿茶酚(X)的图；
图3是示出了如实施例3中所述的从PA-6基质中释放各个酚类活性剂3-CQA(◆)、3-pCoQA(■)、儿茶酚(▲)、原花青素B2(X)和表儿茶酚(*)的图；
图4是示出了作为霜施用的VinanzaTM皮肤效能增强混合物对皮肤性能的影响的图；
图5是示出了作为PVOH纳米纤维贴片施用的VinanzaTM皮肤效能增强混合物对受损皮肤的影响的图；以及
图6是示出了在加速老化的条件下贮存的样品的ORAC值的图。
具体实施方式
如上所示，本文描述的为纳米纤维形式的组合物，所述纳米纤维包含一种或多种可释放地结合到其上的生物活性化合物。
为了该说明书的目的，术语“约(about)”或“大约(approximately)”及其语法变体意指与参比数量、水平、程度、值、数目、频率、百分比、量纲、大小、量、重量或长度相比，数量、水平、程度、值、数目、频率、百分比、量纲、大小、量、重量或长度的变化多达30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1％。
术语“基本上”或其语法变体是指至少约50％，例如75％、85％、95％或98％。
术语“包含”及其语法变体应具有包括性含义--即其将表示不仅包括其直接参考的所列的组分，而且还包括其他未具体指出的组分或元素。
术语“一种或多种活性剂”或“一种或多种生物活性物质”及其语法变体包括活性剂的类似物。
术语“生物活性物质”和“试剂”或其语法变体对于该说明书的目的而言可交换地使用，其是指可为美容的或医疗的在体内或体外具有活性的化合物。反之亦然，使用各词的单数或复数形式，并且任一术语的单数或复数的使用都不应视为限制性的。
术语“活性剂的类似物”或其语法变体是指结构、功能和/或组成相当于天然或天然未萃取形式的试剂的结构、功能和/或组成的活性剂。测定活性剂如获自植物的那些及其类似物的功能等效的示例性方法在本技术领域中是众所周知的，并且在本文中的实施例中提供代表性方法。
如本文所用，术语“敷料”或其语法变体包括贴片、条带、绷带或药膏。
如本文所用，术语“促进”或其语法变体包括引发、增强或介导，例如促进生物响应包括引发、增强或介导生物响应。
关于本文所述的组合物的量或剂量的术语“有效量”或其语法变体是指足以有效引起所述作用如防止、治疗或降低症状的组合物的量，所述症状为美容变化或医疗变化。
术语“稳定的”或其语法变体是指所述活性剂在不存在水分的条件下贮存时随着时间没有显著的物理变化、化学变化、微生物生长、或活性没有任何显著的降低。
术语“天然”或“基于天然的”及其语法变体是指获自自然的化合物或自然界中发现的化合物的一种或多种合成型式。理想地，所用的化合物符合天然产品协会(NaturalProducts Association(NPA))指南的要求，即它们衍生自自然中的可再生来源，它们不使用石油化合物，满足由USA FDA制定的一般认为是安全的或GRAS标准的要求，且它们基于NPA批准的方法制造。
术语“酚类化合物”及其语法变体是指酚酸、酚盐、酚酯和引入一个或多个酚部分的相关多酚化合物。
术语“干燥”及其语法变体是指足以损害或停止微生物活性的水分活度。
术语“水分”及其语法变体是指至少足以支持微生物生长的量的水合流体(如水)的存在。
关于固体如纳米纤维的术语“溶解”及其语法变体是指固体变成液体或结合至液体中以致形成溶液。
在第一方面，提供一种组合物，包含：
至少一种纳米纤维；和
有效量的至少一种生物活性化合物；
其中所述纳米纤维由以水基溶剂溶液形式溶解有所述一种或多种生物活性物质的基础材料(base material)形成，且所述基础材料和生物活性物质通过静电纺丝法纺在一起以形成干纤维；并且
其中所述生物活性物质化学键合至纳米纤维，并且所述生物活性物质在组合物于基本上不含水分的环境条件下的储存过程中保持稳定；并且，
在暴露于水分时，纳米纤维溶解，从而释放生物化学物质。
发明人已确认一种既在整个储存过程中将生物活性物质稳定于纳米纤维上又将生物活性物质从纳米纤维中以可控且可重复的方式释放的方法。
稳定性
所述组合物在不存在水分的条件下可随时间基本上保持稳定。在一个实施方案中，所述组合物在20℃于不存在水分的条件下储存时可基本上稳定至少7，或14，或21，或28天。所述组合物在20℃下于不存在水分的条件下储存时可基本上稳定至少1，或2，或3，或4，或5，或6，或7，或8，或9，或10，或11，或12个月。基于发明人的经验，常规环境条件(15至30℃)下储存时的预期稳定性可大于1年。所述组合物在45℃和95％相对湿度下可稳定至少28天。
如上所述，所述组合物在纺丝后基本上稳定。
还如上所述，维持稳定性中重要的是不存在水分。术语“不存在水”可指水的活度低于约0.7。术语“不存在水分”可替代性地指相对湿度低于约80％，或70％，或60％，或50％，或40％，或30％，或20％。应理解，通过将该组合物封装在密封的包装中来相对简单地实现所述不存在水分。纺丝后，水的活性也远低于0.7，因此，短期储存可能甚至不需要完全密封封装。还如上所述，所述组合物不需要任何特定的温度储存条件并可在环境温度下储存，避免了需要额外的能量需求，如冷藏。
上述特性使所述组合物相对于随着时间易于失去活性的活性化合物的储存而言是优异的。上述特性还使得释放所述生物活性物质很简单，因为简单的操作如将所述组合物浸渍于水中或用水润湿所述组合物将通过纳米纤维的溶解而释放生物活性物质。
键合
如上所述，经纺丝后的生物活性物质化学键合至纳米纤维上并在长时间储存时保持稳定。发明人认为，所述稳定性至少部分是由于生物活性化合物和纳米纤维之间形成的强化学键。该键可为共价键。已知共价键为特别强且稳定的键。因为生物活性物质上的活性位点共价键合至纳米纤维上，从而使生物化学物质在键合的同时失活。这确保生物活性物质可长时间有效地保存，直到纳米纤维溶解。当溶解发生时，如下文中将进一步所述，然后，生物活性化合物重新活化——换言之，所述化学键合是可逆的。
发明人已发现，不同于现有技术组合物，上述组合物中的键合是可逆的——换言之，该键在不存在水法条件下相对于半永久性而言是永久性的，然而，在纳米纤维暴露于水分时，该键快速地消失并发生生物活性物质的释放。现有技术纤维不溶解或仅缓慢溶解，因此无法将生物活性物质快速地释放至给药位置。
生物活性物质
所述生物活性物质可选自:具有至少一个酚部分的化合物；包括具有一个或多个铬氨酸残基的多肽的酶；及其组合。
可包含一个或多个酚部分且可使用的生物活性化合物可选自:一种或多种苯甲酸，如没食子酸、丁香酸、香草酸；一种或多种羟基桂皮酸，包括咖啡酸、咖啡酰酒石酸、GRP、对香豆酸、3-脱氧咖啡酸(coutaric acid)；一种或多种黄烷-3-醇，如儿茶酚、表儿茶酚；一种或多种芪，包括叔白藜芦醇(t-resveratrol)和叔白藜芦醇苷(t-piceid)；一种或多种黄烷醇(flavanols)，包括槲皮素、杨梅黄酮(myricetin)和芦丁(rutin)，以及一种或多种花青苷，包括飞燕草素(delphinidin)、矮牵牛素(petunidin)、矢车菊色素(cyanidin)、锦葵色素(malvidin)和芍药色素(peonidin)。活性剂还可包括：苯乳酸、甲氧基化苯乳酸、甲氧基化苯甲酸、丁香酸、丁香酸甲酯、丁香酸甲酯的异构体形式，及其组合。
如上所述，生物活性物质还可为酶。所述酶可选自：黑芥子酶、过氧化物酶、葡萄糖氧化酶、王浆素(royalisin)、apalbumin、王浆多肽(apisimin)、猕猴桃蛋白酶，木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、醌氧化还原酶、谷胱甘肽-S-转移酶(glutathioe S-transferase)、酪氨酸酶和髓过氧化物酶。
所述生物活性物质还可包括多肽、肽或肽片段化细胞物质，如细胞壁片段。所述细胞物质可来自植物或动物。
所述生物活性物质可直接从植物或植物部位中提取。活性剂可替换地从至少部分地包含衍生自植物或植物部位的化合物的基于天然的产品中提取。上述来源包括从植物中分离的生物活性物质或化学物质，或其类似物。植物含有一系列的生物活性化合物，例如，保护植物免受环境胁迫(如UV辐射和微生物侵害)的化合物。这类化合物对人类健康或动物健康而言可能有用。
有用的生物活性物质的直接来源的实例可包括但不限于：葡萄籽、猕猴桃、黑醋栗、博伊森莓、红葡萄、花茎甘蓝、花椰菜芽、橄榄叶、芦荟、姜、橄榄或橄榄叶、人参、海藻、松树皮，以及精华油和来自这些油的生物活性物质的提取物。
包括植物衍生的生物活性物质的天然制造的产品的实例可包括蜂蜜、蜂胶、蜂王浆，及其组合。可理解，这些产品包含衍生自植物材料而言还包括其他材料的生物活性物质和来自其他来源的潜在生物活性化合物。蜂蜜中的另一潜在有用的生物活性物质的实例为所分离或结合至蛋白质的化合物arabinogallactan(AG)，所述蛋白质也可与纳米纤维结合或键合至纳米纤维上。落入该组的蜂蜜产品的具体实例包括麦卢卡蜂蜜、卡努卡(kanuka)蜂蜜、瑞瓦瑞瓦(Rewarewa)蜂蜜。
例如，具有抗氧化活性的生物活性物质可获自葡萄、博伊森莓、黑醋栗、猕猴桃中的一种或多种。具有抗炎和抗氧化活性的生物活性物质可由葡萄获得。具有抗氧化和抗菌活性的生物活性物质可由葡萄和黑醋栗获得。具有医学应用的生物活性物质可从蜂蜜中提取。
在一些实施方案中，可在与纳米纤维混合之前使用溶剂提取来提取原料中的生物活性物质。所述溶剂可为水或乙醇。
在例如蜂蜜的情况下，可去除蜂蜜的糖类部分以提供上述组合物中使用的生物活性物质提取物。上述组合物的一个优点是，可通过本文所述的提取和结合至纳米纤维中来去除蜂蜜的固有粘性或胶粘性和流动性。结果可能是非常简单地使用组合物，而没有使用纯蜂蜜本身特别是用于局部给药的许多并发症。所述组合物的另一优点，至少在蜂蜜峰方面，可能是蜂蜜的化学组成随时间变化，其中一个变化是可测量酚类化合物的水平。当制备药物组合物时，活性随时间的变化是不期望的，因此，可能高度想要一种例如用于稳定所述化合物的方法。
应理解，生物活性物质可以以足以向施用一种或多种纳米纤维的表面提供有效量的生物活性物质的浓度或量与一种或多种纳米纤维一起存在，或存在于纳米纤维基质中。例如，在某些实施方案中，一种或多种生物活性物质可以以足以向其上施用一种或多种纳米纤维的皮肤表面提供有效剂量的生物活性物质的浓度或量存在于一种或多种纳米纤维中。
剂量和已知计量的量实际上是本文所述的组合物的主要优点。在其他生物活性物质递送***(如霜和软膏)的条件下，活性物质可能变成与载体中分离或不能均匀地分散在整个载体中。在目前情况下，该生物活性物质或活性物质可以以已知的量键合至纳米纤维上，该量不随时间变化意指施用的剂量在生产过程中和储存后可为已知且可重复的。
所述活性剂在所述纳米纤维上的负载量可为约0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、15、20、25或30g/m2。所述负载量可为约0.1至30g/m2。
所述活性剂可由约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80重量％的组合物组成。所述活性剂可由约10至80重量％的组合物组成。
纳米纤维
在一个实施方案中，所述纳米纤维可由选自以下的聚合物制造：聚乙烯醇(PVOH)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺6(PA-6)、聚乙烯醇缩丁醛(PVB)、聚酰胺6,6(PA-6,6)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚乳酸(PLA)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)、聚己酸内酯(PCL)、尼龙、藻酸盐、纤维素、，包括乙酸纤维素和羧甲基纤维素(CMC)的纤维素衍生物、白明胶(gelatine)、明胶(gelatin)、壳聚糖、角叉菜胶、黄原胶、玉米蛋白、常规多糖、聚羟基链烷酸酯(PHA)、聚羟基丁酸酯(PHB)、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)(PHBV)，及其组合。
在一个替代性实施方案中，所述纳米纤维可由胶原蛋白形成。在一个实施方案中胶原蛋白可获自海洋。获自海洋的胶原可源自冷水鱼，如长尾鳕(蓝尖尾无须鳕(Macruronus novaezelandiae))。获自海洋的胶原具有某些有利的特性，如较低的凝胶化温度。海洋来源，且特别是长尾鳕还具有的优点是相比于来自幼牛(黄牛(Bos taurus))(232/1000)的皮肤的胶原和来自温带鱼类、鲤鱼(carp)(锦鲤(Cyprinus carpio))(197/1000)的胶原具有低的氨基酸(脯氨酸和羟脯氨酸)含量(147残基/1000残基)。氨基酸赋予α-链螺旋刚度。因此，低氨基酸含量有助于将所述螺旋分解成α链(变性的完整链)，其相比于天然胶原、端胶原和明胶更适于电纺丝。
胶原作为纳米纤维的另一优点是从自然中获得材料的能力。从营销的角度看，合成来源，如非天然的聚合物，可能对消费者来说与基于天然的胶原纳米纤维相比吸引力更小。
可在纺丝之前使胶原蛋白变性。所述变性过程使胶原转换以除去其螺旋结构，并形成完整的链(α链)。变性是指破坏蛋白质螺旋结构。在使蛋白质变性中，通常存在的两个用于键合的活性位点可增加2倍、或3倍、或4倍、或5倍、或6倍——换言之，使蛋白质变性显著提高了纳米纤维负载生物活性物质的能力从而提高生物活性物质的负载速率。制备溶剂溶液时可发生变性，例如所述变型通过加入有机酸或醇降低溶液pH而发生。例如，美容贴片对于与可比较的天然状态胶原蛋白相同浓度的生物活性物质而言可能更小。发明人还发现，通过使胶原变性，所得的包含变型胶原的溶剂溶液更易于电纺丝。电纺丝天然胶原很难，然而其变性形式出乎意料地更易于电纺丝。可以理解，如上所述的变性与本领域中通常所指的水解过程或去端肽胶原不同，所述过程不具有同样提高活性位点数量的效果。
胶原纳米纤维材料可包括至少一种具有一个或多个铬氨酸残基的多肽。发明人发现，至少在酚类化合物的情况下，其中存在的生物活性物质的酚基对氨基酸残基如铬氨酸残基具有高的化学亲和力。
纳米纤维可形成为均质纳米纤维或异质纳米纤维。均质纳米纤维是一种其中纳米纤维由单一聚合物/蛋白质例如胶原形成的纳米纤维。异质纳米纤维是一种其中纳米纤维由两种或多种聚合物/蛋白质例如胶原蛋白和PVOH聚合物形成的纳米纤维。
当形成为多聚合物纳米纤维时，由一种聚合物/蛋白质形成的纤维可缔合在一起，例如使用范德华力缔合，且第二聚合物/蛋白质可与第一聚合物/蛋白质缔合。例如，在由胶原和PVOH形成的纳米纤维的一种情况下，胶原形成纤维，其中胶原纳米纤维通过范德华力彼此缔合，且PVOH纳米纤维形成缔合聚合物。
在一些实施方案中，纳米纤维可形成纳米纤维基质。所述基质可以是织造的或非织造的。
纳米纤维的直径可为约10,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,550,600,650,700,750,800,850,900,950,1000nm且有用的范围可在这些值之间进行选择(例如，约10至约1000，约10至约900，约10至约750，约10至约600，约10至约500，约10至约300，约10至约100，约100至约1000，约100至约950，约100至约800，约100至约600，约100至约500，约100至约350，约250至约1000，约250至约900，约250至约850，约250至约750，约250至约550，约250至约500，约250至约400，约300至约1000，约300至约750，约300至约600，约300至约400，约400至约1000，约400至约900，约400至约700，约400至约600，约400至约500，约500至约1000，约500至约750，约500至约600，约650至约1000，约650至约900，约650至约750，约700至约1000或约800至约1000nm)。纳米尺寸纤维具有重要意义，这是因为它们确保了其上活性剂可缔合和/或键合的最大可能的表面积。小尺寸还允许在暴露于水分时更快地溶解，从而引起生物活性物质更快地释放。
电纺丝溶液
可以理解，形成所期望的纳米纤维和生物活性物质结合物的关键方面在于获得最优的溶剂溶液。现有技术文献教导了使用许多不同的化学物质作为电纺丝溶剂和增强剂，然而，这些化合物中的许多是非天然的，且可能很昂贵和/或难以获得和处理。如上所述，在制备上述溶剂溶液中使用水性或水基溶液。水、纳米纤维基础材料和生物活性物质的结合物可全部用于形成溶液。在一个实施方案中，所述溶剂溶液还可包含至少一种有机酸化合物和/或至少一种醇化合物。所述有机酸和/或醇可能相对较弱。所述有机酸可选自：柠檬酸、乙酸、甲酸、碳酸，及其组合。所述醇可选自：乙醇、苯甲醇、异丙醇，及其组合。所述有机酸和/或醇可包含小于约20％的溶剂溶液。
包含上述化合物的目的可能是调整溶液的电导率、表面张力和溶液的粘度，以优化随后的电纺丝过程。可以理解，所用的有机酸和醇是相对良性，且通常源于天然。可不将其他试剂加入溶剂溶液中，以便获得所述纺丝纳米纤维和生物活性物质组合物。作为说明，所述溶液的电导率可为约1，或2，或3，或4，或5mS/cm或1至5mS/cm。所述溶液的表面张力可为约50，或100，或150，或200，或250，或300，或350，或400，或450，或500mN/m或50-500mN/m。所述溶液的粘度可为约250，或500，或750，或1000，或1250，或1500，或1750，或2000cSt或250至2000cSt。上述范围仅是作为说明而提供的，并且应理解，上述范围可变化以适于所选择的纳米纤维材料、生物活性物质和所用的任意其他试剂或化合物(如果有的话)。上述化合物还可在其可以以增加活性位点的数目的方式使胶原蛋白的结构变性。
在一个实施方案中，用于制备溶剂溶液的最适当的化合物为纳米纤维聚合物或蛋白质、生物活性物质、水和任选地至少一种有机酸和/或醇。通过上述仔细选择，发明人已设法将形成最优电纺丝溶液所需的化合物的数目最少。此外，如果需要，所用的所有化合物可为天然来源。
施用时的分层
在一些实施方案中，在施用至皮肤时，所溶解的纳米纤维可在施用位置形成覆盖层，这是因为所溶解的纳米纤维变干。如本文所用，术语“覆盖层”是指所溶解的纤维以半渗透的方式或以不可渗透的方式形成覆盖皮肤位点以降低皮肤位点暴露于环境的层。
溶解度性和溶解
如上所述，本文所述的纳米纤维在存在水分的条件下溶解。在一个实施方案中，在润湿时，纳米纤维溶解并在约5分钟内基本上释放所有的生物活性物质。在15-30℃的温度下溶解于水中时，溶解速率可为至少0.1mg/min的速率。
溶解，特别是在所述的较快的速率下的溶解相对于其中例如不可逆的共价键合发生的现有技术而言具有显著的改变。在现有技术中，生物活性物质--如果存在的话--通常仅以缓慢的方式从纤维基质中释放，或甚至完全不释放。发明人已发现，通过使用高表面积纳米纤维，所述纤维在水分的存在下快速地溶解并释放任何与纳米纤维缔合或键合至纳米纤维的活性物质。
所述纳米纤维可进行调整，以在施用至皮肤时于约5分钟内，约4分钟内，约3分钟内，约2分钟内，约110s内，约100s内，或约60秒内基本上释放缔合或键合至纳米纤维的活性剂中的一种或多种的全部。
溶解性的温度的范围可为15，或16，或17，或18，或19，或20，或21，或22，或23，或24，或25，或26，或27，或28，或29，或30℃。如上所述，快速的溶解速率可在皮肤上且在约15-30℃的皮肤温度下出现。局部递送是优选的施用方式，因此所述组合物必须设计成使递送或溶解在皮肤温度下最大化。通常温度较高使溶解较快，然而，在目前情况下，高于30℃的温度是不期望的，这是因为较高温度对皮肤具有令人不愉快的影响并且需要在使用前加热所述组合物。
基底
在一些实施方案中，可将所述纳米纤维或纳米纤维的基质纺至基底或。所述支撑物可由织造材料如布或非织造材料如塑料形成。支撑物或基底的一些具体实例包括维莱恩(Vilene)、尼龙、纤维胶、棉花、纱布形式的聚丙烯、网状物、非织造织物或织造织物。基底的目的可能是赋予纳米纤维更大的结构强度，其可能是所述组合物的最终产物(如贴片)需要的。
层
在第二方面，提供一种包含多个层的多层基质，各层包含基本上如上所述的组合物，其中；
(a)在储存过程中把至少一个层中的生物活性物质与至少另一个层的生物活性物质分开，以防止储存过程中各层中的生物活性物质之间的任何反应；并且
(b)在暴露于水分时，纳米纤维溶解，并且不同层中的生物活性物质混合并一起反应。
在上述实施方案中，至少一层由以相对于第二层或其他层而言以不同的速率溶解的纳米纤维材料制成，从而以不同的速率释放生物活性物质。
可以理解，在单一的递送媒介物中分离生物活性物质可能是有利的，这是因为其避免了例如生物活性物质在储存过程中相互反应，此外还允许共给药，避免了施用两种不同的产品的需要。至少从便利的角度来看，提供一种递送多种生物活性物质的产品将是有益的，特别是如果生物活性物质通常为不相容的。
第一纳米纤维和至少一种其他纳米纤维可以是相同的材料。或者，第一纳米纤维可不同于其他层中所用的纳米纤维中的至少一种或多种。例如，多层基质可由第一层形成，所述第一层由与第一生物活性物质键合的PVOH纳米纤维制成，并且所述基质的第二层由具有其上键合的不同的生物活性物质的PA-6纳米纤维形成。
各层的纳米纤维可形成均质纳米纤维基质或异质纳米纤维基质。均质纳米纤维基质为一种其中所述基质层可由单一纳米纤维形成的基质。异质纳米纤维基质为一种其中所述基质由多种不同的纳米纤维形成的基质。
由一种聚合物/蛋白质形成的纳米纤维可缔合在一起，例如使用范德华力缔合，以形成层，且由不同的聚合物或蛋白质形成的纳米纤维可缔合在一起以形成另一层。各层可例如通过范德华力与其他层缔合。例如，在由胶原和PVOH形成的多层纳米纤维基质的一种情况下，所述胶原纳米纤维形成层，其中胶原纳米纤维例如通过范德华力彼此缔合，且PVOH纳米纤维形成缔合层。
如上所述，可改变所述纳米纤维材料以控制活性物质的释放速率。聚合物和蛋白质可以以不同的速率溶解。在一个实施方案中，第一层可由以第一速率释放生物活性物质的纳米纤维制成，而第二层可以以第二速率释放第二生物活性物质。第二速率可慢于第一速率。第二速率可快于第一速率。该实施的一个实例可为需要通过酶活化或催化的生物活性化合物的递送。第一层快速地溶解以将非活性生物活性物质释放至皮肤上，然后在较慢的速率下，第二纳米纤维层溶解释放活性酶，所述活性酶催化将非活性生物活性物质转化成活性状态的转化作用。可以理解，所述的多层组合物可能是有用的，因为其确保了非活性生物活性物质的转化，并在需要生物活性物质的实际部位(例如，皮肤)进行该转化。这意指活性损失最小，因此以已知且可重复的剂量施用。
应理解，有目的地选择生物活性物质和纳米纤维使得能够制备具有多个生物活性物质释放动力学的多层纳米纤维基质，例如其中一种或多种生物活性物质可快速地从存在于基质中的一种纳米纤维中释放，例如以赋予抗菌或抗微生物效果，而一种或多种生物活性物质可在较长的时间内释放，例如以支持皮肤修复，募集免疫细胞至施用部位等。
使用和治疗方法
在第三方面，提供一种将至少一种生物活性化合物局部施用于患者以治疗患者的皮肤的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)选择基本上如上所述的组合物；
(b)润湿所述组合物；
(c)将所述组合物局部施用至患者的皮肤。
在第四方面，提供通过局部给药基本上如上所述的组合物治疗有此需要的患者的美容方法，所述治疗选自：促进皮肤护理或修复；协助或增强伤口愈合；解决微生物感染；治疗或预防炎症；促进或增强细胞增殖；保持或改善皮肤弹性；保持或改善皮肤保湿性；提亮和/或增白皮肤颜色；向皮肤递送至少一种抗氧化剂；及其组合。
在第五方面，提供基本上如上所述的组合物在制造用于治疗的药物中的用途，所述治疗选自：促进皮肤护理或修复；协助或增强伤口愈合；解决微生物感染；治疗或预防炎症；促进或增强细胞增殖；保持或改善皮肤弹性；保持或改善皮肤保湿性；提亮和/或增白皮肤颜色；向皮肤递送至少一种抗氧化剂；及其组合。
如上所述，可以以各种不同的方式使用所述组合物。发明人所设想的应用包括(但不限于)：美容局部治疗，如促进皮肤护理或美容修复，促进或增强皮肤中的细胞增殖，保持或改善皮肤弹性，保持或改善皮肤保湿性；提亮和/或增白皮肤颜色；或向皮肤递送至少一种抗氧化剂；或以上治疗的组合。
所述组合物还可用于各种医学治疗。这种用途的实例包括(但不限于)：促进皮肤护理或修复；或协助或增强伤口愈合；或解决微生物感染；或治疗或预防炎症；或促进或增强细胞增殖；向皮肤递送至少一种抗氧化剂；或以上治疗的组合。
上述患者可为人类。所述患者还可为非人类。设想到用于美容和医学治疗的人类用途是因为所述组合物可灭菌，可易于使用，且可用于各种最终产品。非人类应用可包括以更快的方式向家畜递送活性剂——例如，当马受伤时，可施用敷料并在敷料下给药抗菌霜。使用上述组合物，纳米纤维可包括全部负载于敷料基底上的纳米纤维上的抗菌和抗炎生物活性物质，从而消除施用霜的需要。环境水分，如湿度和汗液以及任意的分泌液，可足以导致纳米纤维溶解并释放生物活性物质。非人类动物可包括马、牛、绵羊、山羊以及宠物，如狗和猫。
应理解，所述组合物可用于各种治疗，所述治疗选择至少部分基于纳入所述组合物中的生物活性物质。生物活性物质在储存过程中的稳定性和组合物施用时的快速释放在至少上文所述的应用中可能是高度想要的属性。
具体实施方案
如上所述，所述组合物广泛地涉及纳米纤维和一种或多种化学键合至纳米纤维上的生物活性物质的结合物，其中纳米纤维暴露于水分时溶解并释放生物活性物质。
一个主要的实施方案可为美容产品。
在第六方面，提供一种包含基本上如上所述的组合物的美容护肤产品，其中所述产品的形式为：药膏(plaster)、绷带、敷料(dressing)、面膜、面部条带(facial strip)、美容贴片。
如上所述，在一个实施方案中，所述组合物可为胶原纳米纤维和生物活性物质的混合物。该结合对美容应用而言可具有双重治疗效果。众所周知胶原具有解决皮肤皱纹的速效保湿效果。所使用的生物活性物质可具有长期作用皮肤皱纹效果。则结合产品可用作既具有即时效果又具有更持久效果的皮肤皱纹疗法。
在另一实施方案中，所述组合物可包括一种或多种由冷水鱼胶原形成且额外地包括约10至约80重量％的活性剂的纳米纤维，并且其中纤维的直径可在约10至约1000nm之间。
在另一实施方案中，所述组合物包括一种或多种由冷水鱼胶原形成且额外地包括约10至约80重量％的活性剂的纳米纤维，并且其中纳米纤维在约15-30℃的温度下于水中的溶解速度为至少0.1mg/min。
如上所述，可配制该组合物用于局部递送，所述局部递送包括用于美容应用中，以及用于医疗治疗中。
如上所述，可将包含所述纳米纤维和所述活性物质的组合物保持在支撑物或基底上。所述支撑物或基底可由塑料或布制成。例如，背衬可由聚丙烯片制成。应理解，可使用任何合适的惰性背衬支撑物。适合性可取决于支撑物或基底与皮肤的相容性(即无毒的)以及从支撑物或基底上承载纳米纤维而纳米纤维没有显著的损失的能力。在一些实施方案中，所述纳米纤维可施用至支撑物并用作药膏、绷带、敷料、手术罩衫(operating gown)、面膜、面部条带和美容贴片。
在一个具体的实施方案中，包含所述纳米纤维和活性物质的组合物可保持在两个相对的惰性层内以在储存过程中保持该组合物基本上不含水分中。使用时，其中所述层中的一层可除去以暴露组合物纳米纤维和活性层。可润湿该组合物，例如通过将组合物浸渍于水中或将所述层保留在水中，或通过将水施加至皮肤表面然后可将该组合物施用于皮肤表面使所述纳米纤维和活性物质直接接触皮肤表面而进行。然后，可在施用后去除该层。向皮肤按压所述组合物的动作将活性物质输送至皮肤表面，并且由于纳米纤维的快速溶解，活性物质可以自由输送，即不再缔合或化学键合至纳米纤维。施用时间可可短至约为秒以进行输送。上述的分层方法可以是条带、片或轮廓形状以适于体型特征，如脸。
杀菌
上述组合物可杀菌以满足医疗要求，并且生物活性物质还保持其功效。
在一个实施方案中，使用辐照完成杀菌。杀菌有效剂量可大于10kGy。在一个实施方案中，所述剂量可大于20kGy。在另一实施方案中，所述剂量可大于30kGy。在又一实施方案中，所述剂量可为32.5kGy至60kGy。，一些现有技术组合物在辐照处理后变得不稳定且分离，因此，辐照后的稳定性优于现有技术。所述辐照在许多应用如医疗应用中很重要，以确保没有可引起伤口感染的残留微生物。
制造
在第七方面，提供一种通过以下步骤制备基本上如上所述的组合物的方法：
(a)选择至少一种生物活性化合物；
(b)选择至少一种纳米纤维基础材料；
(c)将所述生物活性化合物和所述纳米纤维基础材料与水混合以形成水溶液；
(d)将所述溶液电纺丝，以形成一种或多种与生物活性化合物化学键合的纳米纤维。
在第八方面，提供一种通过以下步骤制备基本上如上所述的多层基质的方法：
(a)通过以下步骤制备第一层：
I.提供一种或多种活性剂；
II.提供一种纳米纤维基础材料；
III.在溶剂相中混合所述活性剂和纳米纤维基础材料，以形成溶液；
IV.将所述溶液电纺丝以形成一种或多种与生物活性物质化学键合的纳米纤维作为第一层；
(b)通过分别重复步骤(I)至(IV)形成第二层或另一层，以形成另外的层；
(c)结合第一层和随后的层以形成多层组合物。
步骤(c)中所用的溶剂可为任意合适的溶剂，前提是所述溶剂不会留下有毒的残余物，使聚合物和生物活性物质溶解，不会以永久性的方式使生物活性物质失活，并在电纺丝的过程中蒸发除去。所选择的溶剂还可有助于形成一种或多种纳米纤维。
在一些实施方案中，仅可使用单一聚合物/蛋白质。例如，可使用胶原蛋白制备均质纳米纤维。或者，可将其他聚合物/蛋白质引入基本上如上所述的溶剂中。可直接将所述组合物纺至所述支撑物或基底上。
可在电纺丝后将所得组合物施用至支撑物或基底上用于最终应用，如上文所述的那些。
如上所述，所述制造过程的关键方面可为选择纳米纤维材料和优化主要电纺丝参数，以便适于生物活性物质。如上所述，关键参数包括优化溶剂溶液，特别是在电导率、表面张力和粘度方面优化溶剂溶液。
总之，上述组合物和其他方面相比现有技术具有很多优点，包括供给稳定并固定于基底上的活性剂。生物活性物质的稳定对于确保其保持有用的贮存期限并在最终的使用条件下保持充分的效力而言是重要的。固定于基质上有用是因为这使所述活性物质置于立即可用的形式，例如条带或敷料，而不需要进一步加工。此外，所述活性物质提供一种已知且可重复的剂量，所述剂量不同于现有技术含活性物质的组合物如霜，其中所述生物活性物质在整个载体基底中可不均匀。另一个优点是，所述纳米纤维和活性物质之间的键在不存在水分的情况下很强，可用于长期储存，但是，在暴露于水时，所述基底迅速地溶解并释放生物活性物质。类似的现有技术产品不以相同的方式释放生物活性物质。
上述实施方案还可广泛地由本申请的说明书中所指出或所示的部分、元素和特征单独或共同组成，以及任意两个或多个所述部分、元素或特征的任意或所有组合组成，并且其中本文中所提的特定整合在所述实施方案涉及的领域中具有已知的等效物，所述已知的等效物被认为如同单独提出地并入本文中。
其中本文中所提的特定整合在所述实施方案涉及的领域中具有已知的等效物，所述已知的等效物被认为如同单独提出地并入本文中。
工作实施例
现通过参照具体实施例描述上述纳米纤维和生物活性物质组合物及其用途。
实施例1：伤口愈合基质
该实施例描述了使用皮肤贴片用于协助或增强伤口愈合的用途。
第一步，获得活性剂。活性剂为一种植物提取物，且使用水提取法从葡萄、博伊森莓、黑醋栗和猕猴桃中的一种或多种获得。所述活性剂包括具有酚部分的生物活性物质。
下一步是获得用于形成纳米纤维的聚合物。在该具体实施例中，所述聚合物为使用作为PCT国际专利申请WO 2001/038396A1公布的新西兰专利501386中所述的方法从长尾鳕——一种冷水鱼中获得的胶原。
然后，将活性剂和胶原蛋白在包含水和乙酸的溶剂相中混合。应理解，可使用任意合适的溶剂，前提是所述溶剂不会留下有毒的残余物，使聚合物和活性剂溶解，不会使活性剂失活，并在电纺丝的过程中蒸发去除。该溶剂相还可用于使胶原蛋白变性。
只要制备好聚合物-活性剂溶液便进行电纺丝。电纺丝制备纳米纤维基质。
然后直接将纳米纤维基质施用于支撑物，如织造支撑物或塑料贴片。此时所得的产物包括稳定的活性剂。当准备使用时，将支撑物或塑料贴片施用于伤口，含有纳米纤维的贴片的面施用于皮肤。
纳米纤维快速溶解以向伤口递送活性剂和胶原。
实施例2：皮肤修复
该实施例描述了皮肤贴片用于协助或增强皮肤修复的用途。
第一步，使用水提取法提供获自猕猴桃(绿果猕猴桃(Actinidia deliciosa))中提供活性剂猕猴桃蛋白酶。
下一步是提供用于形成纳米纤维的聚合物。在该具体实施例中，所述聚合物为使用作为PCT国际专利申请WO 2001/038396A1公布的新西兰专利501386中所述的方法获自长尾鳕——一种冷水鱼中获得的海洋胶原。
然后，将活性剂和胶原聚合物在包含水和乙酸的溶剂相中混合。
只要制备好聚合物-活性剂溶液便进行电纺丝。电纺丝制备纳米纤维基质。
然后直接将纳米纤维基质施用于支撑物，如织造支撑物或塑料贴片。然后将支撑物或塑料贴片施用于皮肤，含有纳米纤维的贴片的面施用于皮肤。
纳米纤维快速溶解，以向皮肤递送猕猴桃蛋白酶和胶原。
实施例3：生物活性物质敷料/贴片
该实施例分析含有皮肤修护和皮肤护理功能的生物活性物质提取物的敷料或贴片的功效。所述生物活性物质包含于以不同的速率溶解或释放活性物质的纳米纤维层中。
该实施例中的活性剂来自于包括葡萄、浆果、猕猴桃和其他植物材料的植物来源。植物提取物包含浓缩水平的生物活性物质，所述生物活性物质包括类胡萝卜素、酚类物质和酶。
使用三种不同的纳米纤维基质。
基质由浸有获自New Zealand ExtractsTMLimited的VinanzaTM皮肤效能增强提取物的PVOH或PVB或PA-6纳米纤维形成。
将所述纳米纤维进行纺丝以在聚丙烯片上形成纳米纤维层。
然后将该片孵育在汉克斯(Hanks)溶液中，并随时间测定生物活性物质的释放。
不同的纳米纤维材料以不同的速率释放生物活性物质。例如，酚类生物活性物质在两分钟内从PVOH纳米纤维中释放，而对于PA-6纳米纤维而言，生物活性物质在数天内从纤维中释放。PVB示出了甚至更长的释放时间段。
作为说明，图1示出了原花青素B2生物活性物质从浸有VinanzaTM皮肤效能增强提取物的纳米纤维基质中的释放。原花青素B2被选为赋予其为关键的皮肤治疗生物活性物质的标记化合物。从图1中可看出，由PVOH形成的纳米纤维立即有效地释放酚类生物活性物质，由PA-6形成的纳米纤维在长得多的时间段内释放酚类物质，而PVB纳米纤维仅仅只在试验时间结束时才开始释放生物活性物质。
所观察到的各酚类活性剂3-pCoQA(◆)、儿茶酚(■)、原花青素B2(▲)和表儿茶酚(X)从PVOH纳米纤维中释放的动力学示于图2中。所观察到的所述酚类活性剂3-CQA(◆)、3-pCoQA(■)、儿茶酚(▲)、原花青素B2(X)和表儿茶酚(*)从PA-6基质中释放的动力学示于图3中。可以看出，这些酚类化合物从各基质中的释放显著不同。
示于图4中的是VinanzaTM葡萄籽提取物对(1)经皮水分流失和(2)皮肤弹性的影响，以及VinanzaTM猕猴桃提取物对(1)皮肤发红和(2)皮肤黑色素含量的影响。
可从图4中看出，VinanzaTM葡萄籽提取物通过将经皮水分流失(TEWL)降低至少16％而改善皮肤细胞完整性，并使皮肤弹性提高15％。还表明VinanzaTM猕猴桃提取物使皮肤发红降低7％以及皮肤增亮3.5％。
示于图5中的是，以PVOH纳米纤维形式施用的VinanzaTM皮肤修复增强提取物对由施用月桂基硫酸钠(SLS)而损伤的皮肤的修复的作用。在本文中，百分比变化是受损皮肤上的皮肤损伤的标记与未损伤的皮肤上的相同标记的差异，其中较低的％变化表示更小的损害。
可以清楚地从图5中看出，在包含VinanzaTM皮肤修复增强提取物的情况下，施用包含本发明的纳米纤维基质的贴片对使皮肤损伤最小化和加速皮肤修护非常有效。
实施例4：伤口愈合基质
该实施例描述了用于协助或增强皮肤愈合的皮肤贴片的制备和用途。
获得包含包括一种或多种抗菌剂的活性剂的黑醋栗和红葡萄提取物和胶原(如上述实施例1中所述)。然后将包含一种或多种抗菌活性剂的提取物和胶原聚合物在有机相中混合。单独地，将包含一种或多种皮肤修复活性剂的葡萄籽提取物和PA-6聚合物在有机相中混合。
只要制备好，便将聚合物-活性剂溶液进行电纺丝。电纺丝制备了纳米纤维基质，其中所述基质包含胶原(水溶性的)和PA-6(实际上水不溶性的)聚合物。
将纳米纤维基质直接施用于适于应用的支撑物，如织造绷带或贴片。在该情况下，直接在绷带或伤口敷料上进行电纺丝。
然后在施用至伤口之前将敷料封装贮存。施用时，一部分纳米纤维，通常水溶性纳米纤维的一些或全部快速地溶解，以基本上立即向伤口递送抗菌活性剂中的一种或多种和胶原。然后，在较长的时间段内，通常在数天内发生对皮肤修复有效的活性剂从PA-6聚合物中释放。
实施例5：皮肤修复
该实施例描述了皮肤贴片用于协助或增强皮肤修复的用途。
获得包含包括一种或多种皮肤修护活性剂的活性剂的葡萄籽提取物和胶原(如上述实施例1中所述)。然后将包含葡萄籽提取物和胶原聚合物在有机相中混合。单独地，将葡萄籽提取物和PA-6聚合物在有机相中混合。
只要制备好，便将聚合物-活性剂溶液进行电纺丝。电纺丝制备了纳米纤维基质，其中所述基质包含水溶性的聚合物和水不溶性聚合物。
将纳米纤维基质直接施用于支撑物，如织造绷带或贴片。在该情况下，直接在贴片上进行电纺丝。
然后在施用于受损皮肤和晒伤皮肤之前将贴片封装贮存。施用于皮肤时，一部分纳米纤维，通常胶原纳米纤维的一些或全部快速地溶解，以基本上立即向皮肤递送存在于葡萄籽提取物中的活性剂中的一种或多种和胶原，以进行即使作用。然后，在较长的时间段内，一小时至数天，发生另外的活性剂从PA-6聚合物中释放，从而在施用贴片的持续时间内保持增强皮肤修复。
实施例6：抗炎
该实施例描述了在皮肤部位提高抗炎效果的皮肤贴片的制备和用途。
制备通过水或乙醇提取法获得的蜂蜜提取物。该蜂蜜提取物含有各种可用作抗炎剂的酚类和类黄酮化合物。制备胶原(如上述实施例1中所述)原料。然后将该提取物和胶原材料在有机相中混合。
只要制备好，便将聚合物-活性剂溶液就进行电纺丝。电纺丝制备了具有与纳米纤维缔合或化学键合至纳米纤维的蜂蜜衍生的活性物质的纳米纤维基质。
将纳米纤维基质直接施用于适于应用的支撑物，如织造绷带或贴片上。在该情况下，直接在绷带或伤口敷料上进行电纺丝。
然后在施用至发炎皮肤部位之前将敷料封装贮存。施用时，纳米纤维快速地溶解，以立即向伤口递送抗炎活性剂中的一种或多种和胶原。
实施例7：双重酶和生物活性物质递送
酶可通过局部给药以及通过其他给药方法用于活化或催化非活性化合物转化成活性化合物。在该实施例中，将黑芥子酶作为将油甙转化成活性成分如菜菔硫烷的催化剂结合至应用时所用的纳米纤维中。
与合适的聚合物如上文所述的那些同时选择纯化的黑芥子酶。将两者在溶剂相中混合，并小心地进行电纺丝以避免过高的加工温度。所得产品是与纳米纤维缔合的黑芥子酶，并在不存在水分的条件下保持储存稳定。
在使用中，可将含前体芥子油甙的化合物如椰菜提取物例如以霜的形式或通过其中缔合的芥子油甙的基于单独的纳米纤维的组合物施用于皮肤表面。通过润湿纳米纤维并将其施用于皮肤表面而将黑芥子酶释放至皮肤/芥子油甙层上。结果是非活性芥子油甙直接在给药部位转化成活性菜菔硫烷，从而能够将活性剂已知且可控地递送至皮肤。
以上双重递送概念还可以使用多层纳米纤维整合至单一敷料中。可电纺丝双层纳米纤维基质--含有芥子油甙的纳米纤维的第一皮肤接触层以及在含有黑芥子酶的第一层上的第二层。这两种化合物的混合物通常导致稳定的芥子油甙转化成不稳定的菜菔硫烷，所述菜菔硫烷在储存或制造过程中是不期望的。这就是为什么例如霜实施方案是不可能的原因。上述基质在制造和储存过程中保持活性剂分离，从而防止不想要的反应。在递送时，纳米纤维溶解以使所述试剂混合并反应。通过使用不同的纳米纤维原材料可以调整释放的速度，从而例如引起芥子油甙从第一层快速地释放至皮肤表面，并且黑芥子酶从第二层中略微慢地释放。
实施例8：抗氧化剂递送
该实施例描述向皮肤部位递送抗氧化剂的皮肤贴片的制备和用途。
制备通过水或乙醇提取法获得的橄榄叶提取物。所述橄榄叶提取物含有各种包含可用作抗氧化剂的洋橄榄苦甙和羟基酪醇的类黄酮化合物。制备胶原(如上述实施例1中所述)原料。然后将该提取物和胶原材料在有机相中混合。
只要制备好，便将聚合物-活性剂溶液进行电纺丝。电纺丝制备了具有与纳米纤维缔合或化学键合至纳米纤维的橄榄叶衍生的活性物质的纳米纤维基质。
然后将纳米纤维基质直接施用于适于应用的支撑物，如织造绷带或贴片。在该情况下，直接在绷带或伤口敷料上进行电纺丝。
然后在施用至皮肤部位之前将敷料封装贮存。施用时，纳米纤维快速地溶解，以立即向伤口递送抗氧化活性剂和胶原。
实施例9：抗氧化剂递送
该实施例描述了向皮肤部位递送抗氧化剂的皮肤贴片的制备和用途。
制备通过水或乙醇提取法获得的蜂胶提取物。所述蜂胶提取物含有各种可用作抗氧化剂的类黄酮化合物。制备胶原(如上述实施例1中所述)原料。然后将该提取物和胶原材料在有机相中混合。
只要制备好，便将聚合物-活性剂溶液进行电纺丝。电纺丝制备了具有与纳米纤维缔合或化学键合至纳米纤维的蜂胶衍生的活性物质的纳米纤维基质。
然后将纳米纤维基质直接施用于适于应用的支撑物，如织造绷带或贴片。在该情况下，直接在绷带或伤口敷料上进行电纺丝。
然后在施用于皮肤部位之前将敷料封装贮存。施用时，纳米纤维快速地溶解，以立即向伤口递送抗氧化活性剂和胶原。
实施例10：双重酶和酚类物质传递
该实施例描述了向皮肤部位递送酶和酚类物质的皮肤贴片的制备和用途。
制备蜂王浆提取物。产于蜂箱中的蜂王浆含有各种可用作活性剂的酚类化合物。蜂王浆还包含几种酶，其包括王浆素(royalisin)、apalbumin和王浆蛋白(apisimin)。制备胶原(如上述实施例1中所述)原料。然后将蜂王浆和胶原材料在有机相中混合。
只要制备好，便将聚合物-活性剂溶液进行电纺丝。电纺丝制备了具有与纳米纤维缔合或化学键合至纳米纤维的蜂王浆衍生的活性物质的纳米纤维基质。
然后将纳米纤维基质直接施用于适于应用的支撑物，如织造绷带或贴片上。在该情况下，直接在绷带或伤口敷料上进行电纺丝。
然后在施用至皮肤部位之前将敷料封装贮存。施用时，纳米纤维快速地溶解，以立即向伤口递送抗氧化活性剂和胶原。
实施例11：稳定性
研究储存效果和活性稳定性。
方法：将由New Zealand ExtractsTMLimited生产的actiVLayrTM贴片制备成具有与纳米纤维键合和/或缔合的抗氧化剂活性物质(VinanzaTM)的基于胶原的纳米纤维。将纳米纤维纺至聚丙烯背衬上。
在45℃和95％的RH下，将actiVLarTM产品储存在温度可控的培养箱中的密封箔袋中，以复制加速增益条件。记录贴片储存14和28天后的状态，并与在箔袋中于环境室温和环境湿度下储存的贴片相比。
在记录贴片状态之后，通过在水中将纳米纤维溶解释放活性剂，并且获得通过ORAC活性测定的所得的抗氧化剂能力并与在开始时的活性比较。
结果：贴片在储存14或28天后没有显著的视觉变化，表明产物在具体的试验条件(加速老化)下稳定。对于14天样品和28天样品而言活性没有显著的变化，如图6所示。
工业实用性
本文所述的纳米纤维和生物活性物质组合物及其用途提供生物活性物质，以及使用这些生物活性物质的方法，例如在治疗和防止皮肤疾病或病症方面，并且如预期那样提供了社会和经济效益。
Claims (23)
1.一种组合物，包含：
至少一种纳米纤维；和
有效量的至少一种生物活性化合物；
其中所述纳米纤维由以水基溶剂溶液形式溶解有所述生物活性物质的基础材料形成，且所述基础材料和生物活性物质通过电纺丝法纺在一起以形成干纤维；并且
其中所述生物活性物质化学键合至纳米纤维，生物活性物质在组合物于基本上不含水分的环境条件下的储存过程中保持稳定；并且，
在暴露于水分时，纳米纤维溶解，从而释放生物活性物质，
其中所述纳米纤维由胶原蛋白形成，并且胶原蛋白在电纺丝之前变性以去除其螺旋结构并形成完整的链(α链)；
其中所述生物活性物质选自：具有至少一个酚部分的化合物；包括具有一个或多个酪氨酸残基的多肽的酶；及其组合；以及
其中所述胶原衍生自海洋来源。
2.权利要求1的组合物，其中所述生物活性物质在20℃下于不存在水分的条件下储存时稳定至少8天。
3.权利要求1或2的组合物，其中所述生物活性物质选自以下植物、植物部位或其提取物：葡萄籽、猕猴桃、黑醋栗、博伊森莓、红葡萄、花茎甘蓝、椰菜芽、橄榄叶、芦荟，海藻、松树皮、蜂蜜、蜂胶、蜂王浆，及其组合。
4.权利要求1或2的组合物，其中生物活性物质在纳米纤维上的浓度为0.1至30g/m2。
5.权利要求1或2的组合物，其中所述生物活性物质占组合物的10至80重量％。
6.权利要求1或2的组合物，其中所述溶剂溶液还包括至少一种有机酸化合物和/或至少一种醇化合物。
7.权利要求6中的组合物，其中所述有机酸选自：柠檬酸、乙酸、甲酸、碳酸，及其组合。
8.权利要求6中的组合物，其中所述醇选自：乙醇、苯甲醇、异丙醇，及其组合。
9.权利要求6的组合物，其中所述有机酸和/或醇小于溶剂溶液的20％。
10.权利要求1或2的组合物，其中所述纳米纤维直径的范围为10至1000nm。
11.权利要求1或2的组合物，其中在润湿时，所述纳米纤维溶解并在5分钟内基本上释放所有的所述一种或多种活性剂。
12.权利要求1或2的组合物，其中将所述组合物纺于基底上。
13.一种包含多个层的多层基质，各层包含上述权利要求中任一项的组合物，其中；
(a)在储存过程中把至少一层中的生物活性物质与至少另一层的生物活性物质分开，以防止储存过程中各层中的生物活性物质之间的任何反应；并且
(b)在暴露于水分时，纳米纤维溶解，并且不同层中的生物活性物质混合并一起反应。
14.权利要求13的多层基质，其中至少一层由相对于第二层或其他层而言以不同的速率溶解的纳米纤维材料制成，从而以不同的速率释放生物活性物质。
15.权利要求1-12中任一项的组合物用于制备局部施用于患者以治疗患者的皮肤的制品的用途。
16.权利要求15的用途，其中所述治疗包括：促进皮肤护理或修复；协助或增强伤口愈合；解决微生物感染；治疗或预防炎症；促进或增强细胞增殖；保持或改善皮肤弹性；保持或改善皮肤保湿性；提亮和/或增白皮肤颜色；向皮肤递送至少一种抗氧化剂；及其组合。
17.一种包含权利要求1至12中任一项的组合物的美容护肤产品，其中所述产品形式为：石膏剂、绷带、敷料、面膜、面部条带、美容贴片。
18.一种通过以下步骤制备权利要求1至12中任一项的组合物的方法：
(a)选择至少一种生物活性化合物；
(b)选择至少一种纳米纤维基础材料；
(c)将所述生物活性化合物和所述纳米纤维基础材料与水混合以形成水溶液；
(d)将所述溶液电纺丝，以形成一种或多种与生物活性化合物化学键合的纳米纤维。
19.权利要求18的方法，其中溶液的电导率为1至5mS/cm。
20.权利要求18的方法，其中溶液的表面张力为50至500mN/m。
21.权利要求18的方法，其中溶液的粘度为250至2000cSt。
22.一种电纺丝水溶液，其包括
-至少一种生物活性化合物，其选自：具有至少一个酚部分的化合物；包括具有一个或多个酪氨酸残基的多肽的酶；及其组合；
-胶原，其衍生自海洋来源；以及
-至少一种有机酸和/或醇。
23.一种组合物，包含：
至少一种纳米纤维；和
有效量的至少一种生物活性化合物；
其中所述纳米纤维由以水基溶剂溶液形式溶解有所述至少一种生物活性化合物的基础材料形成，且所述基础材料和所述至少一种生物活性化合物通过电纺丝法纺在一起以形成干纤维；
其中所述至少一种生物活性化合物化学键合至所述纳米纤维，所述至少一种生物活性化合物在组合物于基本上不含水分的环境条件下的储存过程中保持稳定；并且，在暴露于水分时，所述纳米纤维能够快速溶解，从而在约5分钟内基本上释放所有的所述至少一种生物活性化合物；以及
其中所述至少一种生物活性化合物在所述纳米纤维上的浓度为约0.1至30g/m2。
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