CN115124536A - 一种依鲁替尼中间体的合成方法 - Google Patents

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CN115124536A CN202210770972.3A CN202210770972A CN115124536A CN 115124536 A CN115124536 A CN 115124536A CN 202210770972 A CN202210770972 A CN 202210770972A CN 115124536 A CN115124536 A CN 115124536A
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邱才慧
刘洋
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Abstract

本发明提供一种依鲁替尼中间体盐的制备方法，通过这种高纯度的中间体盐可以得到高收率和高纯度的依鲁替尼，易于工业化生产。

Description

一种依鲁替尼中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种依鲁替尼中间体的合成方法。
背景技术
依鲁替尼(英文名为Ibrutinib)是一种用于治疗套细胞淋巴瘤的小分子BTK抑制剂，结构式如下所示，化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮。
Figure BDA0003727067340000011
化合物专利CN101610676B说明书实施例1公开了依鲁替尼的制备方法，4-苯氧基苯甲酸和亚硫酰氯反应后溶于甲苯和四氢呋喃，加入丙二腈反应到1，1-二氰基-2-羟基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯，后者和三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应得到1，1-二氰基-2-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯，与水合肼反应得到3-氨基-4-氰基-5-(4-苯氧基苯基)吡唑，和甲酰胺反应得到4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，在聚合物连接三苯膦、偶氮二甲酸二异丙酯的条件下和3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯反应，反应产物用盐酸/二噁烷溶液处理，浓缩，加入三乙胺、丙烯酰氯反应，经洗涤、浓缩、快速色谱法纯化后得到依鲁替尼。该合成工艺步骤复杂，产物纯度低，杂质含量高，成本高。
Figure BDA0003727067340000021
CN105985343A公开一种伊布替尼制备方法，包括将3-溴-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶与3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、三苯基膦和DIAD进行反应，加浓盐酸脱保护得到盐酸盐产物，与4-苯氧基苯硼酸、磷酸钾和四(三苯基膦)钯反应，经氢氧化钠处理得到3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺的游离碱，用盐酸的乙醇溶液成盐得到盐酸盐产物，与丙烯酰氯反应得到依鲁替尼。在丙烯酰氯与盐酸盐中间体产物反应时，存在两个氮的反应位点，容易产生二聚体杂质，增加后续纯化难度。
Figure BDA0003727067340000022
其中3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺是合成依鲁替尼的一个重要中间体，而中间体的含量和纯度对依鲁替尼终产物的纯度和含量有重要影响，因此一种能够得到高纯度依鲁替尼中间体的合成工艺是迫切需要的。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种依鲁替尼中间体盐的合成方法，用该中间体合成依鲁替尼，可以提高依鲁替尼的纯度和收率。
本发明提供一种依鲁替尼中间体盐的合成方法，具体指3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺的甲磺酸盐，包括：
1)将3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺溶解于第一种有机溶剂中，降温；
2)加入甲磺酸盐搅拌反应一段时间；
3)反应完成后，加入第二种有机溶剂进行萃取，过滤洗涤干燥得到3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺的甲磺酸盐。
优选地，中间体与甲磺酸盐的比例为1:1～2。当甲磺酸盐当量为1时，反应所得为中间体的一甲磺酸盐；当甲磺酸盐当量为2时，反应所得为中间体的二甲磺酸盐。
优选地，第一有机溶剂为二氯甲烷。
优选地，第二有机溶剂为甲基叔丁基醚。
优选地，步骤1)中反应物溶解后降温至0～5℃。
进一步，中间体3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺，化合物1可以通过下述反应制备得到，
1)化合物7和水合肼在醇类溶剂中反应得到化合物6；
2)化合物6和甲酰胺在酮类溶剂中反应得到化合物3；
3)化合物5经羟基保护后的得到化合物4；
4)化合物4和化合物3经化合反应得到化合物2；
5)化合物2在酸性条件下脱保护得到化合物1。
Figure BDA0003727067340000041
另一方面，本发明提供一种依鲁替尼的制备方法，使用本发明制备得到的中间体甲磺酸盐与丙烯酰氯反应得到依鲁替尼。
通过3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺甲磺酸盐制备依鲁替尼，可以有效降低依鲁替尼二聚体杂质含量，提高纯度和收率，同时通过提高中间体纯度，也能提高产品纯度。
附图说明
图1为对比例(最好是CN101610676B)的依鲁替尼的HPLC图；
图2为根据实施例5制备的依鲁替尼的HPLC图谱；
图3为根据实施例4制备的依鲁替尼中间体二甲磺酸盐的HPLC图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：对比例
Figure BDA0003727067340000051
按照国际专利申请公布第WO01/019829号中所述制备得到化合物3。将101mg化合物3和330mg聚合物连接三苯膦与5mL四氢呋喃混合在一起。向所得混合物中依次加入200mg化合物5、0.099mL偶氮二甲酸二异丙酯。将混合物在室温下搅拌过夜，过滤浓缩纯化得到化合物2。
48.3mg化合物2用1mL的4NHCl/二噁烷溶液处理1小时，浓缩至干。残留物溶解于二氯甲烷，加入0.042mL三乙胺和0.01mL丙烯酰氯。2小时后终止反应。反应混合物用5％柠檬酸水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩。用快速色谱法纯化后得到22mg依鲁替尼，纯度86％。
实施例2：中间体制备
室温下将1g化合物5加入到10mL二氯甲烷中，降温至-5℃，加入0.15g4-二甲氨基吡啶、1.5g对甲苯磺酰氯、1.5g三乙胺，搅拌30分钟，缓慢升温至25℃，搅拌至反应完成。降温至0℃，加水搅拌，静置分层，取有机层分别用盐酸、碳酸氢钠和水洗涤，浓缩有机层，除去二氯甲烷，加入叔丁基甲基醚升温溶解，缓慢降温至0℃，搅拌1h，过滤洗涤干燥得到化合物4。
室温下混合1g化合物4、10mLN-甲基吡咯烷酮和2.5g碳酸铯，加热到75℃搅拌60分钟，降温至45℃加入1.5g化合物3，升温至75℃搅拌8h至反应完成。降温至室温，加入乙酸乙酯搅拌，过滤洗涤，收集乙酸乙酯过滤液，加入水搅拌，静置分层，收集有机层，加入碳酸钠，过滤洗涤，收集乙酸乙酯滤液，真空干燥得到中间体1，收率89％。
实施例3：中间体一甲磺酸盐制备
将1g3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺加入到20mL二氯甲烷溶液中，降温至-5℃，滴加0.25g甲磺酸，维持温度，搅拌30分钟，缓慢升温至30℃，搅拌16小时，滴加至300mL二氯甲烷中，搅拌1小时，过滤，用二氯甲烷洗涤，干燥，得到3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺一甲磺酸盐。收率93.5％，纯度96％。
实施例4：
氮气氛围下，5g3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺加入到100mL二氯甲烷溶液中，降温至0℃，加入2.5g甲磺酸，维持温度，搅拌30分钟，缓慢升温至25℃，搅拌16小时，滴加至300mL叔丁基甲基醚中，搅拌1小时，过滤，用叔丁基甲醚洗涤，干燥，得到3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺二甲磺酸盐。收率92.6％，纯度99.9％。
实施例5：
室温下将100mg3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺二甲磺酸盐加入10mL二氯甲烷中，搅拌澄清，加入78mg二异丙基乙胺搅拌冷却至5℃，加入15mg丙烯酰氯反应2h，反应完成后加入10mL水搅拌，用10％柠檬酸水溶液以调节pH至3～4，静置分层取有机层用氯化钠溶液洗涤，加入100mg硫酸钠搅拌，过滤，二氯甲烷洗涤，收集有机层，真空干燥得到依鲁替尼，收率98％，纯度99.6％。

Claims (7)

1.一种依鲁替尼中间体盐(3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺的甲磺酸盐)的合成方法，其特征在于：
1)将3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺溶解于第一种有机溶剂中，降温；
2)加入甲磺酸盐，搅拌；
3)滴加第二种有机溶剂进行搅拌，过滤洗涤干燥得到3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺的甲磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的依鲁替尼中间体盐的合成方法，其特征在于中间体与甲磺酸盐的比例为1:1～2。
3.根据权利要求1所述的依鲁替尼中间体盐的合成方法，其特征在于第一有机溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的依鲁替尼中间体盐的合成方法，其特征在于第二有机溶剂为甲基叔丁基醚。
5.根据权利要求1所述的依鲁替尼中间体盐的合成方法，其特征在于步骤1)中反应物溶解后降温至0～5℃。
6.根据权利要求1-5任一项所述的依鲁替尼中间体盐的合成方法，其特征在于中间体3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺(化合物1)可以通过下述反应制备得到：
Figure FDA0003727067330000011
1)化合物7和水合肼在醇类溶剂中反应得到化合物6；
2)化合物6和甲酰胺在酮类溶剂中反应得到化合物3；
3)化合物5经羟基保护后的得到化合物4；
4)化合物4和化合物3经化合反应得到化合物2；
5)化合物2在酸性条件下脱保护得到化合物1。
7.一种根据权利要求1所述制备的依鲁替尼中间体制备依鲁替尼的合成方法，其特征在于，中间体盐和丙烯酰氯反应得到依鲁替尼。
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