CN115116566A - 一种人工晶状体材料的筛选方法和*** - Google Patents

一种人工晶状体材料的筛选方法和*** Download PDF

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Abstract

本申请属于人工晶状体材料技术领域，尤其涉及一种人工晶状体材料的筛选方法和***。本申请的筛选方法，包括：获取待筛选的人工晶状体材料中单体和交联剂的分子结构式，以及单体和交联剂的用量比；利用分子结构式和所述用量比，构建人工晶状体模型；对人工晶状体模型进行分子动力学模拟，得到模型的整体结构特性；然后通过聚类分析，得到代表性结构，用于后续人工晶状体模型材料性能的模拟和测试，包括折射率、玻璃化温度、应力‑应变曲线、溶剂可及面积，根据上述参数，从待筛选的人工晶状体材料中筛选符合预置要求的人工晶状体材料。本申请的筛选方法，对人工晶状体材料的组成进行优选，筛选出更优的人工晶状体材料组成以用于实际的生产应用。

Description

一种人工晶状体材料的筛选方法和***
技术领域
本申请属于人工晶状体材料技术领域，尤其涉及一种人工晶状体材料的筛选方法和***。
背景技术
在全球范围内，白内障是目前除了年龄相关性黄斑变性后失明的第二大原因。据估计，全世界每年约有2000万例白内障手术，随着平均寿命的增长，白内障患者也逐渐增多。在我国，白内障仍然是首位致盲性眼病。目前，人工晶状体的光学替代是治疗白内障的首选方法。
人工晶状体的镜片材料一直在不断的改进和发展。1949年英国Harold Ridley爵士发明的第一只人工晶状体是由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)材料制成，之所以选用PMMA材料，是因为它具有很高的透明度和良好的生物相容性，但因其不可折叠，需要通过较大切口植入，增加了术后风险和住院时间。随着人工晶状体设计及手术技术的不断改善，20世纪70年代，Charles Kelman发明了超声乳化术，缩小了手术切口，人工晶状体材料也开始了多样化的发展。如今，超声乳化白内障摘除联合折叠型人工晶体植入术是治疗白内障的主要手术方式，由于人工晶状体需要通过小切口植入，就其光学特性和材料本身而言，有很多种类型。目前市场上应用于人工晶状体的材料主要分为两大类，第一大类即为前述的硬性材料(PMMA材料)，第二大类则为可折叠材料包括硅凝胶、水凝胶、亲水性以及疏水性丙烯酸酯类等。硅凝胶的主要成分是甲基乙烯基硅氧烷及其衍生的聚合物，具有良好的光学特性，化学结构稳定，是第一代的可折叠材料，但折射率低，在同等屈光力时，硅凝胶的人工晶状体要稍厚于其他的人工晶状体，并且易产生静电反应，粘附细胞、细菌等。亲水性丙烯酸酯类材料，葡萄膜相容性好，术后炎症和渗出反应轻，但易使代谢产物、污染物存留造成人工晶状体混浊。疏水性丙烯酸酯类材料折射率高，较轻薄，更适于经小切口植入，并且因其表面粘性大，使得后囊膜混浊以及晶状体上皮细胞增生发生率极低。目前，疏水性聚丙烯酸酯类人工晶状体已成为大多数眼科医生的首选，但在临床上发现会发生表面光散射现象，影响患者术后的视觉质量。
闪辉现象是指人工晶状体材料内部由于水合作用形成的液泡，其折射率与周围本体材料的折射率不同，使光线在液体与聚合物界面发生折射和散射引起的现象。通过光学显微镜观察，闪辉现象通常分布在人工晶状体光学区，这些液泡的形状以球形及椭球形为主，大小从几微米到几十微米不等，其大小取决于特定的人工晶状体材料和温度。闪辉现象最常发现于疏水性丙烯酸人工晶状体，但不同的疏水性丙烯酸人工晶状体消除或降低闪辉的能力不同。目前，疏水性丙烯酸人工晶状体制造商的主要发展趋势是使材料减少闪辉现象的发生，尽管已有多种实验来开发新型的无闪辉疏水性丙烯酸人工晶状体(US5.693.095、US 6.140.438、US 6.326.448)，但大多数制造商并未披露其确切的材料组成。
理想的人工晶状体材料需要具有以下特点：(1)良好的光学性能，屈光指数高，透光率高，满足患者的视觉需求；(2)理化性质稳定，能抵抗机械牵拉；(3)无毒、无致炎性及致癌性，葡萄膜及囊膜的生物相容性好；(4)易于植入和取出，易于消毒和加工。疏水性丙烯酸作为人工晶状体材料，通常是由两个或两个以上的单体与交联剂，在引发剂的作用下引发聚合得到交联网络结构。不同的单体及交联剂选择，对共聚物的合成有较大影响，使合成材料的物理及化学性质不同，引起不同的光学性能、机械性能及生物相容性。不规则的聚合物网络结构被认为是最复杂的分子结构之一。无论是工业上还是实验室中制备的交联聚合物产品，它们的拓扑结构均无法通过实验方法获得。聚合物网络结构与其性质密切相关。传统的人工晶状体材料优选方法是根据不同单体的特性，选择不同的合成方法(铸模、切削)在实验室中进行合成加工，最后通过实验室的表征方法来评价所合成人工晶状体的特性。为了得到较为理想的无闪辉人工晶状体材料，构建精确的人工晶状体材料的模型结构是其核心部分。
综上所述，人工晶状体材料作为一种不规则的聚合物网络结构，被认为是最复杂的分子结构之一。聚合物网络结构与其性质密切相关，但它们的拓扑结构均无法通过实验方法获得。现有的人工晶状体优选方法需要在实验室中进行，并需要耗费大量的人力及物力成本，具有一定的局限性。因此，如何提供一种人工晶状体材料的设计方法，为获得理想的无闪辉人工晶状体材料提供一个坚实的理论基础和指导，是一亟待解决的技术问题。
发明内容
有鉴于此，本申请提供了一种人工晶状体材料的筛选方法和***，对人工晶状体的材料的结构(单体和交联剂选择)组成进行优选，筛选出更优的人工晶状体材料组成以用于实际的生产应用。
本申请第一方面提供了一种人工晶状体材料的筛选方法，包括：
获取待筛选的人工晶状体材料中单体和交联剂的分子结构式，以及所述单体和所述交联剂的用量比；
利用所述分子结构式和所述用量比，构建人工晶状体模型，并对所述人工晶状体模型进行优化；
利用分子动力学方法，将优化后所述人工晶状体模型进行分子动力学模拟，得到所述人工晶状体模型的整体结构特性RMSD值；
根据所述分子模拟获得的轨迹文件，对所述人工晶状体模型进行聚类分析，得到代表性结构人工晶状体模型；
计算所述代表性结构人工晶状体模型的折射率、玻璃化温度、伸长率和人工晶状体的溶剂可及面积；
根据所述RMSD值、所述折射率、所述玻璃化温度、所述伸长率和所述人工晶状体的溶剂可及面积，从所述待筛选的人工晶状体材料中筛选符合预置要求的人工晶状体材料。
具体的，本申请可采用现有常规的全原子模型构建软件构建人工晶状体模型；然后采用现有常规的分子动力学模拟软件对所述人工晶状体模型进行分子动力学模拟，其中，利用现有常规的分子动力学软件结合实验温度和人工晶状体所处实验环境对其进行几何构型优化。
另一实施例中，根据所述折射率、所述玻璃化温度、所述伸长率和所述人工晶状体的溶剂可及面积，从待筛选的人工晶状体材料中筛选符合预置要求的人工晶状体材料，具体包括：
将所述折射率、所述玻璃化温度、所述伸长率和所述人工晶状体的溶剂可及面积均符合对应的预置范围的待筛选的人工晶状体材料作为符合预置要求的人工晶状体材料。
具体的，本申请人工晶状体模型的整体结构特性RMSD值可通过现有常规的500ns的分子动力学模拟，得到RMSD结果。
具体的，本申请所述代表性结构人工晶状体模型的玻璃化温度及折射率：玻璃化温度是无定形聚合物材料的固有特性，可以在NPT条件下通过分子动力学模拟得到。通过对所述代表性结构人工晶状体模型的模拟和测试，可以得到比容随温度的变化，因此玻璃化温度的值可以从变化的斜率中得出。
另一实施例中，构建人工晶状体模型具体包括：
将所述分子结构式和所述用量比，在AMBER 20软件tLeap模块及Gaussian16软件下，构建人工晶状体模型；
对所述人工晶状体模型进行优化具体包括：
使用密度泛函理论和Gaussian 16B.01程序进行几何优化，采用B3LYP泛函，6-31G(d)基组适用于所有原子；然后使用PackMOL软件将聚合物链的优化结构填充到所述人工晶状体模型中。
具体的，构建人工晶状体模型与优化该模型包括：
构建：按照一定比例的交联剂以及单体含量，在AMBER 20软件tLeap模块及Gaussian16软件帮助下，搭建人工晶状体材料的全原子模型结构。
优化：使用密度泛函理论和Gaussian 16B.01程序进行几何优化，采用B3LYP泛函，6-31G(d)基组适用于所有原子。使用PackMOL软件将聚合物链的优化结构填充到人工晶状体模型中，该填充模型被选择为随后的分子动力学模拟的起点。
另一实施例中，将优化后所述人工晶状体模型进行分子动力学模拟具体包括：
将所述人工晶状体模型通过有机分子的AMBER通用力场，进行分子动力学模拟，得到分子动力学模型。
具体的，优化后所述人工晶状体模型进行分子动力学模拟具体包括：
对于所有人工晶状体模型，有机分子的AMBER通用力场(版本2.11，2016年5月)(GAFF2)用于分子动力学(MD)模拟。人工晶状体模型的所有MD模拟均借助AMBER20软件包进行。MD模拟所必需的拓扑文件由AMBER20软件的Antechamber模块准备。人工晶状体***的模型分别在八面体周期盒中用TIP3P水模型进行溶剂化。选择了最外层人工晶状体原子与模拟盒壁之间的特定
Figure BDA0003476625090000051
距离。使用以下模拟策略对人工晶状体***进行分子动力学模拟。
具体包括：
第一步：基于PackMOL软件获得的模型，进行能量最小化以获得人工晶状体模型的较低能量起始构象，用于后续的MD模拟。进行了8000步最速下降和12000步共轭梯度最小化，即每个人工晶状体模型总共进行了20000步最小化。
第二步：采用两阶段平衡模拟进一步优化最小化得到的结构。在平衡模拟的第一阶段，人工晶状体模型在NPT条件下500K的温度下模拟100ns。在平衡模拟的第二阶段，在NPT条件下对人工晶状体模型***进行了缓慢的冷却模拟过程，时间为100ns。这些模型在1个大气压下从500K冷却到220K，间隔时间为20K。因此，平衡模拟中采用的冷却速率为2.8×109-1。
第三步：人工晶状体模型***最终在具有周期性边界条件的NPT下模拟了500ns，得到的RMSD结果，即模型的整体结构特性。
另一实施例中，所述折射率数值的计算方法包括：将所述代表性结构人工晶状体模型运用Gaussian16软件计算xyz方向施加预置强度电场下体系极化率数值，通过Mulfiwfn软件分析计算，得到分子动力学模型的折射率。
另一实施例中，所述伸长率的计算方法包括：
对所述代表性结构人工晶状体模型的坐标进行限制；
然后打开限制对所述代表性结构人工晶状体模型以及体系内的溶剂分子进行优化；
将所述代表性结构人工晶状体模型加热至600K，以此来使所述代表性结构人工晶状体模型的结构在高温下进行松弛，经过50ns的模拟时间，将所述代表性结构人工晶状体模型从600K缓慢降温到240K；
在310K温度下进行平衡，单轴压缩模拟生成了所述代表性结构人工晶状体模型的应力-应变曲线并收集数据计算应力-应变曲线；
利用所述应力-应变曲线计算所述代表性结构人工晶状体模型的伸长率。
目前疏水性聚丙烯酸酯类人工晶状体已成为大多数眼科医生的首选，但在临床上发现部分此类人工晶状体会发生“闪辉”现象，影响患者的视觉质量，本申请的筛选方法可通过人工晶状体的分子动力学模型的晶面的溶剂可及面积，模拟人工晶状体材料的闪辉现象，得到不同单体组成的人工晶状体材料抗闪辉性能不同，从而筛选得到无闪辉现象的人工晶状体。
另一实施例中，所述人工晶状体的溶剂可及面积的计算方法包括：
将所述代表性结构人工晶状体模型在模拟温度为300K下，在50ns下加热至400K，然后在50ns下冷却至300K；
计算冷却后的代表性结构人工晶状体模型的人工晶状体的溶剂可及面积。
另一实施例中，所述折射率对应的预置范围为大于等于1.50；所述玻璃化温度对应的预置范围为253.15K～298.15K；所述伸长率对应的预置范围为大于等于150％；所述人工晶状体的溶剂可及面积对应的预置范围为不大于
Figure BDA0003476625090000061
Figure BDA0003476625090000062
具体的，本申请中所述折射率、所述玻璃化温度、所述应力应变分析与所述人工晶状体的溶剂可及面积的表征具体包括：
对所述人工晶状体模型进行聚类分析，通过聚类分析，得到每个代表性结构的人工晶状体模型，用于后续人工晶状体模型材料性能的模拟和测试，包括：折射率、玻璃化温度、应力应变分析和溶剂可及面积。
本申请第二方面提供了一种人工晶状体材料的筛选***，包括：
获取单元、第一建模单元、优化单元、第二建模单元、分析单元、计算单元和筛选单元；
所述获取单元具体用于：获取待筛选的人工晶状体材料中单体和交联剂的分子结构式，以及所述单体和所述交联剂的用量比；
所述第一建模单元具体用于：利用所述分子结构式和所述用量比，构建人工晶状体模型；
所述优化单元具体用于：对所述人工晶状体模型进行优化；
所述第二建模单元具体用于：利用分子动力学方法，将优化后所述人工晶状体模型进行分子动力学模拟，得到所述人工晶状体模型的整体结构特性RMSD值；
所述分析单元具体用于：根据所述整体结构特性RMSD值，对所述人工晶状体模型进行聚类分析，得到代表性结构人工晶状体模型；
所述计算单元具体用于：计算所述代表性结构人工晶状体模型的折射率、玻璃化温度、伸长率和人工晶状体的溶剂可及面积；
所述筛选单元具体用于：根据所述折射率、所述玻璃化温度、所述伸长率和所述人工晶状体的溶剂可及面积，从所述待筛选的人工晶状体材料中筛选符合预置要求的人工晶状体材料。。
另一实施例中，所述筛选单元具体为：将所述折射率、所述玻璃化温度、所述伸长率和所述人工晶状体的溶剂可及面积均符合对应的预置范围的待筛选的人工晶状体材料作为符合预置要求的人工晶状体材料。
另一实施例中，所述折射率对应的预置范围为大于等于1.50；所述玻璃化温度对应的预置范围为253.15K～298.15K；所述伸长率对应的预置范围为大于等于150％；所述人工晶状体的溶剂可及面积对应的预置范围为不大于
Figure BDA0003476625090000071
Figure BDA0003476625090000072
为了获得较为理想的人工晶状体材料，本申请旨在提供一种新的人工晶状体材料筛选和设计方法，整个流程是先构建人工晶状体模型，模型优化，对优化后的模型进行分子动力学模拟得到RMSD值，即人工晶状体模型的整体结构特性，然后通过聚类分析，得到代表性结构，用于后续人工晶状体模型材料性能的模拟和测试(折射率、玻璃化温度、应力-应变曲线、溶剂可及面积)，最后根据所有的值筛选，通过此手段为得到新优选的人工晶状体材料提供设计方案。本申请将构建的人工晶状体模型基于分子动力学模拟建立不同单体和交联剂组成的分子动力学模型，并通过分子动力学模型计算不同模型的表征参数以评估不同组合单体与交联剂的聚合效果。筛选得到较优的可用于后续的人工晶状体材料的合成的方案，以降低成本，提高生产效率。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本申请实施例1提供的人工晶状体的全原子模型结构；
图2为本申请实施例2提供的人工晶状体的全原子模型结构；
图3为本申请实施例3提供的人工晶状体的全原子模型结构；
图4为本申请实施例5提供的实施例1～3的模型的进行分子动力学模拟的应力-应变的曲线；
图5为本申请实施例7提供的实施例1～3的模型进行分子动力学模拟的RMSD结果；
图6为本申请实施例6提供的AcrySofSN60WF人工晶状体、SensarAR40e人工晶状体、enVistaMX60人工晶状体体外诱发闪辉形成的实际图。
具体实施方式
本申请提供了一种人工晶状体材料的筛选方法和***，用于解决现有技术中人工晶状体材料选择和设计费时费力的技术缺陷。
下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
其中，以下实施例所用原料或试剂均为市售或自制。
以下实施例的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、丙烯酸苯乙酯(PEA)、甲基丙烯酸苯乙酯(PEMA)、丁二醇二丙烯酸酯(BDDA)、丙烯酸乙酯(EA)、甲基丙烯酸乙酯(EMA)、2,2,2-三氟乙基甲基丙烯酸酯(TFEMA)、乙二醇二甲基丙烯酸酯(EG-DMA)、聚乙二醇苯醚丙烯酸酯(PEG-PEA)、2-羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)、苯乙烯(Styrene)。
以下实施例验证人工晶状体材料的筛选方法：
将已知的人工晶状体的单体和交联剂以及比例关系参数验证本申请的筛选方法的可行性，包括：
(1)构建人工晶状体模型，即人工晶状体模型的全原子模型，以及人工晶状体模型的优化处理：
1)按照已知的人工晶状体的交联剂及单体含量比例，在AMBER 20软件tLeap模块及Gaussian16软件帮助下，搭建人工晶状体材料的全原子模型结构。
2)优化：使用密度泛函理论和Gaussian 16B.01程序进行几何优化，采用B3LYP泛函，6-31G(d)基组适用于所有原子。使用PackMOL软件将聚合物链的优化结构填充到人工晶状体模型中，该填充模型被选择为随后的分子动力学模拟的起点。
(2)对上述的优化后所述人工晶状体模型进行分子动力学模拟，包括：利用分子动力学方法，将优化后所述人工晶状体模型进行分子动力学模拟，得到所述人工晶状体模型的整体结构特性RMSD值。
具体方法包括：对于所有人工晶状体模型，有机分子的AMBER通用力场(版本2.11，2016年5月)(GAFF2)用于分子动力学(MD)模拟。人工晶状体的所有MD模拟均借助AMBER20软件包进行。MD模拟所必需的拓扑文件由AMBER20软件的Antechamber模块准备。人工晶状体***的模型分别在八面体周期盒中用TIP3P水模型进行溶剂化。选择了最外层人工晶状体原子与模拟盒壁之间的特定
Figure BDA0003476625090000091
距离。使用以下模拟策略对人工晶状体***进行分子动力学模拟。
第一步：基于PackMOL软件获得的模型，进行能量最小化以获得人工晶状体模型的较低能量起始构象，用于后续的MD模拟。进行了8000步最速下降和12000步共轭梯度最小化，即每个人工晶状体模型总共进行了20000步最小化。
第二步：采用两阶段平衡模拟进一步优化最小化得到的结构。在平衡模拟的第一阶段，人工晶状体模型在NPT条件下500K的温度下模拟100ns。在平衡模拟的第二阶段，在NPT条件下对人工晶状体模型***进行了缓慢的冷却模拟过程，时间为100ns。这些模型在1个大气压下从500K冷却到220K，间隔时间为20K。因此，平衡模拟中采用的冷却速率为2.8×109-1。
第三步：人工晶状体模型***最终在具有周期性边界条件的NPT下模拟了500ns，得到的RMSD结果，即模型的整体结构特性。
(3)根据上述整体结构特性RMSD值，对人工晶状体模型进行聚类分析，得到每个代表性结构的人工晶状体模型，用于后续人工晶状体模型材料性能的模拟和测试；包括：代表性结构人工晶状体模型的折射率、玻璃化温度、伸长率和人工晶状体的溶剂可及面积。
1)模拟玻璃化温度及折射率：玻璃化温度是无定形聚合物材料的固有特性，可以在NPT条件下通过分子动力学模拟得到。通过对人工晶状体模型结构进行分子动力学模拟，可以得到比容随温度的变化，因此玻璃化温度的值可以从变化的斜率中得出。根据Clustering analysis代表构象，运用Gaussian16软件计算xyz方向施加一定强度电场下体系极化率数值，通过Mulfiwfn软件分析计算，得到折射率数值(计算公式如下)。
Figure BDA0003476625090000101
Figure BDA0003476625090000102
Figure BDA0003476625090000103
上述公式中，α为极化率，ε为介电常数，v为体积，αxx，αyy以及αzz为所研究体系分别在x，y以及z方向上施加电场后的极化率，n为折射率。
2)应力-应变分析：首先进行两阶段的最小化计算，即第一阶段对材料主体的坐标进行限制，第二阶段打开限制对材料主体以及体系内的溶剂分子(水)进行优化；其次，将模拟体系直接加热到600K，以此来使初始搭建的结构在高温下进行充分松弛，经过50ns的模拟时间，将模拟体系从600K缓慢降温到240K；最后，在310K温度下进行平衡，并数据收集计算。
3)模拟分子动力学模型的晶面的溶剂可及面积，通过该溶剂可及面积判断该人工晶状体是否发生“闪辉”现象：
a.在分子动力学模拟中，对上述所构建的分子动力学模型进行速率较快的退火方案，即在模拟温度为300K(室温)下，加热至400K温度，并在这个温度下进行了50ns的模拟，随后，将模拟温度快速降至300K，在这个温度下继续模拟50ns。最后，通过对模拟得到的轨迹文件进行聚类分析，得到模拟退火的代表性结构(闪辉加速的实验模拟)，即经过100ns的模拟时长，重现实验上温度加速“闪辉”现象。
b.计算人工晶状体的溶剂可及面积评价“闪辉”现象：上述构建出的人工晶状体模型通过分子动力学模拟后，进行聚类分析得到代表构型，得到代表性结构人工晶状体模型，根据这些代表性结构人工晶状体模型计算溶剂可及面积。如果人工晶体材料的结构较为松散，经过快速退火模拟后，溶剂可及面积数值显著上升，导致结构内部可容纳溶剂分子的能力上升，最终会导致“闪辉”现象的发生。
实施例1
本申请实施例提供了采用AcrySof人工晶状体的验证本申请筛选方法的试验，具体包括：
AcrySof人工晶状体(美国Alcon公司)的单体成分如表1所示，AcrySof人工晶状体的单体和交联剂从文献中获得。AcrySof人工晶状体***包含两种类型的组件：(1)由丙烯酸苯乙酯(PEA)和甲基丙烯酸苯乙酯(PEMA)结构单元随机组成的聚合物链a；(2)由PEA、PEMA和丁二醇二丙烯酸酯(BDDA)随机组成的聚合物链b。PEA和PEMA结构单元通过BDDA进行交联。考虑到模型的大小和后续模拟所需的计算资源，本申请实施例规定组分a和b的聚合物链长度不超过20。a和b的聚合物链首先由Gaussian View创建，然后使用密度泛函理论和Gaussian 16B.01程序进行几何优化，采用B3LYP泛函，6-31G(d)基组适用于所有原子。使用PackMOL软件将聚合物链的优化结构填充到AcrySof人工晶状体模型中，该填充模型被选择为随后的分子动力学模拟的起点，为人工晶状体模型，构建的全原子模型结构如图1所示。
表1
实施例 人工晶状体 单体 交联剂
1 AcrySof人工晶状体 PEA和PEMA BDDA
2 Sensar人工晶状体 TFEMA、EA和EMA EG-DMA
3 enVista人工晶状体 PEG-PEA、HEMA和Styrene EG-DMA
实施例2
本申请实施例提供了采用Sensar人工晶状体的验证本申请筛选方法的试验，具体包括：
Sensar人工晶状体(美国Johnson&Johnson公司)的单体成分如表1所示，Sensar人工晶状体的单体和交联剂从文献中获得。Sensar人工晶状体***包含两种类型的组件：(1)由2,2,2-三氟乙基甲基丙烯酸酯(TFEMA)、丙烯酸乙酯(EA)和甲基丙烯酸乙酯(EMA)结构单元随机组成的聚合物链a；(2)由TFEMA、EA、EMA和乙二醇二甲基丙烯酸酯(EG-DMA)随机组成的聚合物链b。TFEMA、EA、EMA结构单元通过EG-DMA进行交联。考虑到模型的大小和后续模拟所需的计算资源，本申请实施例规定组分a和b的聚合物链长度不超过20。a和b的聚合物链首先由Gaussian View创建，然后使用密度泛函理论和Gaussian 16B.01程序进行几何优化，采用B3LYP泛函，6-31G(d)基组适用于所有原子。使用PackMOL软件将聚合物链的优化结构填充到Sensar人工晶状体模型中，该填充模型被选择为随后的分子动力学模拟的起点，为人工晶状体模型，构建的全原子模型结构结构如图2所示。
实施例3
本申请实施例提供了采用enVista人工晶状体的验证本申请筛选方法的试验，具体包括：
enVista人工晶状体(美国Bausch&Lomb公司)的单体成分如表1所示，enVista人工晶状体的单体和交联剂从文献中获得。enVista人工晶状体***包含两种类型的组件：(1)由聚乙二醇苯醚丙烯酸酯(PEG-PEA)、2-羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)和苯乙烯(Styrene)结构单元随机组成的聚合物链a；(2)由PEG-PEA、HEMA、Styrene和EG-DMA随机组成的聚合物链b。PEG-PEA、HEMA、Styrene结构单元通过EG-DMA进行交联。考虑到模型的大小和后续模拟所需的计算资源，本申请实施例规定组分a和b的聚合物链长度不超过20。a和b的聚合物链首先由Gaussian View创建，然后使用密度泛函理论和Gaussian 16B.01程序进行几何优化，采用B3LYP泛函，6-31G(d)基组适用于所有原子。使用PackMOL软件将聚合物链的优化结构填充到enVista人工晶状体模型中，该填充模型被选择为随后的分子动力学模拟的起点，为人工晶状体模型，构建的全原子模型结构结构如图3所示。
实施例4
本申请实施例提供了对实施例1～3的模型进行玻璃化温度及折射率的模拟，具体包括：
在实施例1-实施例3人工晶状体模型构建分子动力学模型模拟，包括使用有机分子的AMBER通用力场(版本2.11，2016年5月)(GAFF2)进行分子动力学模拟。GAFF2中的AMBER力场类型可以正确描述聚合物相关***的键合和非键合相互作用。分子动力学模拟所必需的拓扑文件由AMBER20软件的Antechamber模块准备。人工晶状体模型在八面体周期盒中用TIP3P水模型进行溶剂化，选择了最外层人工晶状体模型的原子与模拟盒壁之间的特定
Figure BDA0003476625090000131
距离。
其中，上述进行500ns的分子动力学模拟，轨迹文件包含250000帧。在聚类分析的基础上，这些帧被聚类成几组，各组中的结构具有相同的结构特征。聚类分析采用平均连锁算法。在分析的过程中，每一帧所代表的结构在分析之初就代表了它自己的聚类，在下一次迭代中，距离较近的两个簇将合并为同一个簇。在迭代过程中，如果已经获得了所需的簇数n(n＝5)，则停止计算。聚类A和聚类B之间的距离定义为：a和b之间所有距离的平均值，其中a(b)是聚类A(B)中的框架结构。通过聚类分析，可以得到每个代表性结构的人工晶状体模型的分子动力学模型，用于后续人工晶状体模型材料性能的模拟和测试。
玻璃化温度是指聚合物材料从玻璃态转变为高弹性状态的温度。本申请实施例选择的温度范围是200K到400K，间隔为20K。通过分子动力学模拟，将得到的实施例1-实施例3三种人工晶状体模型的平衡结构作为玻璃化温度模拟的起点。在NPT条件下的50ns模拟时间段内，对每个目标温度下进行数据收集。与各人工晶状体的实际值相比较为一致，如表2所示。
通过上述分子动力学模拟，对实施例1-实施例3三种人工晶状体模型的结果进行聚类分析。根据所得到每个人工晶状体模型的代表构象，运用Gaussian16软件计算xyz方向施加一定强度电场下体系极化率数值。最后，通过Mulfiwfn软件分析计算，得到折射率数值，与各人工晶状体的实际值相比趋势较为一致，如表3所示。
表2玻璃化温度模拟值与实际值结果
Figure BDA0003476625090000132
Figure BDA0003476625090000141
表3折射率模拟值与实际值结果
人工晶状体 模拟值 实际值
AcrySof人工晶状体 1.228 1.555
Sensar人工晶状体 1.211 1.470
enVista人工晶状体 1.374 1.540
实施例5
本申请实施例提供了对实施例1～3的模型进行应力-应变分析的模拟，具体包括：
应力-应变曲线可以用来描述材料在外部拉伸(或压缩)作用下的应变与外力之间的关系。人工晶状体良好的拉伸能力能够使折叠时不会开裂、撕破或***，并且在植入后快速恢复。人工晶状体模型的应力-应变分析是通过LAMMPS软件进行的。为了在LAMMPS软件中使用AMBER GAFF2力场，InterMol软件包被用于从AMBER拓扑文件到LAMMP21028168S数据文件的格式转换。单轴压缩模拟生成了人工晶状体模型的应力-应变曲线。通过在NσxσyT集合中以恒定的速率减少模拟箱的z方向尺寸，可以得到应力-应变曲线，模拟中使用的变形率为4.5×10-3ps-1。实施例1-实施例3三种人工晶状体的应力-应变曲线如图4所示，Sensar人工晶状体较AcrySof人工晶状体和enVista人工晶状体拉伸强度和弹性模量大，但伸长率稍弱，与对应的各人工晶状体的实际值相比趋势较为一致。
实施例6
本申请实施例提供了对实施例1～3的模型进行“闪辉”现象在计算模拟层面的重现与分析模拟，具体包括：
通过分子动力学模拟，构建了一个模拟退火过程：从室温(300K)的代表性结构开始，迅速将模拟的温度提高到400K，并在这个温度下进行了50ns的模拟。随后，将模拟温度快速降至300K，在这个温度下继续模拟50ns。最后，通过对模拟得到的轨迹文件进行聚类分析，得到模拟退火的代表性结构(闪辉加速的实验模拟)。比较实施例1-实施例3的模型结构中存在的空腔，对聚类分析产生的代表性结构进行了溶剂可及表面分析，结果如表4所示。Sensar人工晶状体和enVista人工晶状体模型结构在模拟退火前后的溶剂可及表面差异较小，而AcrySof人工晶状体模型的结构在模拟退火前后溶剂可及表面发生显著变化。
将实际的AcrySof人工晶状体、Sensar人工晶状体和enVista人工晶状体进行闪辉试验，实际结果如图6所示，A为AcrySof SN60WF人工晶状体，B为Sensar AR40e人工晶状体，C为enVista MX60人工晶状体，显然，本申请模拟前后的人工晶状体的溶剂可及面积的变化趋势与实际人工晶状体的闪辉现象趋势相似。
表4闪辉模拟前后的人工晶状体的溶剂可及面积
Figure BDA0003476625090000151
实施例7
本申请实施例提供了对实施例1～3的模型进行分子动力学模拟，获得对应RMSD结果，具体包括：
根据实施例1-实施例3所构建的三种人工晶状体模型结构，分别进行500ns的分子动力学模拟，得到的RMSD结果如图5所示。对于Sensar体系和enVista体系，初始阶段(从0到50ns)的RMSD值波动较大。当模拟时间进一步增加，两者的RMSD值的整体稳定性波动较小。然而，AcrySof体系的RMSD值模型结构在初始阶段和模拟末期RMSD值上升较快，表明该模型的内部结构在最终模拟期与初始结构相比发生了较大的变化。
可见，表2～表4中模拟得到的数值，通过反复计算验证以及文献的查证，偏差均在合理的范围之类，本申请实施例模拟得到上述已知的人工晶状体模型的特性与现有人工晶状体的数据的趋势相符，并且如表中所示，偏差不大，可认定模拟得到的结果为真实可信。
综上所述，通过对现有的人工晶状体材料进行模拟分析，并与其在真实的材料特性(折射率、玻璃化温度、应力应变、诱发闪辉形成)进行比对，验证了本申请的筛选方法的有效性与准确性。本申请实施例的目的在于提供一种基于分子动力学模拟的人工晶状体材料设计及筛选方法和***，为合成理想的人工晶状体材料提供方案。
以上所述仅是本申请的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本申请的保护范围。

Claims (10)

1.一种人工晶状体材料的筛选方法，其特征在于，包括：
获取待筛选的人工晶状体材料中单体和交联剂的分子结构式，以及所述单体和所述交联剂的用量比；
利用所述分子结构式和所述用量比，构建人工晶状体模型，并对所述人工晶状体模型进行优化；
利用分子动力学方法，将优化后所述人工晶状体模型进行分子动力学模拟，得到所述人工晶状体模型的整体结构特性RMSD值；
根据所述分子模拟获得的轨迹文件，对所述人工晶状体模型进行聚类分析，得到代表性结构人工晶状体模型；
计算所述代表性结构人工晶状体模型的折射率、玻璃化温度、伸长率和人工晶状体的溶剂可及面积；
根据所述折射率、所述玻璃化温度、所述伸长率和所述人工晶状体的溶剂可及面积，从所述待筛选的人工晶状体材料中筛选符合预置要求的人工晶状体材料。
2.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，根据所述折射率、所述玻璃化温度、所述伸长率和所述人工晶状体的溶剂可及面积，从待筛选的人工晶状体材料中筛选符合预置要求的人工晶状体材料，具体包括：
将所述折射率、所述玻璃化温度、所述伸长率和所述人工晶状体的溶剂可及面积均符合对应的预置范围的待筛选的人工晶状体材料作为符合预置要求的人工晶状体材料。
3.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，
构建人工晶状体模型具体包括：
将所述分子结构式和所述用量比，在AMBER 20软件tLeap模块及Gaussian16软件下，构建人工晶状体模型；
对所述人工晶状体模型进行优化具体包括：
使用密度泛函理论和Gaussian 16B.01程序进行几何优化，采用B3LYP泛函，6-31G(d)基组适用于所有原子；然后使用PackMOL软件将聚合物链的优化结构填充到所述人工晶状体模型中。
4.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，
将优化后所述人工晶状体模型进行分子动力学模拟具体包括：
将所述人工晶状体模型通过有机分子的AMBER通用力场，进行分子动力学模拟，得到分子动力学模型。
5.根据权利要求2所述的筛选方法，其特征在于，所述折射率数值的计算方法包括：将所述代表性结构人工晶状体模型运用Gaussian16软件计算xyz方向施加预置强度电场下体系极化率数值，通过Mulfiwfn软件分析计算，得到分子动力学模型的折射率。
6.根据权利要求2所述的筛选方法，其特征在于，所述伸长率的计算方法包括：
对所述代表性结构人工晶状体模型的坐标进行限制；
然后打开限制对所述代表性结构人工晶状体模型以及体系内的溶剂分子进行优化；
将所述代表性结构人工晶状体模型加热至600K，以此来使所述代表性结构人工晶状体模型的结构在高温下进行松弛，经过50ns的模拟时间，将所述代表性结构人工晶状体模型从600K缓慢降温到240K；
在310K温度下进行平衡，单轴压缩模拟生成了所述代表性结构人工晶状体模型的应力-应变曲线并收集数据计算应力-应变曲线；
利用所述应力-应变曲线计算所述代表性结构人工晶状体模型的伸长率。
7.根据权利要求2所述的筛选方法，其特征在于，所述人工晶状体的溶剂可及面积的计算方法包括：
将所述代表性结构人工晶状体模型在模拟温度为300K下，在50ns下加热至400K，然后在50ns下冷却至300K；
计算冷却后的代表性结构人工晶状体模型的人工晶状体的溶剂可及面积。
8.根据权利要求2所述的筛选方法，其特征在于，所述折射率对应的预置范围为大于等于1.50；所述玻璃化温度对应的预置范围为253.15K～298.15K；所述伸长率对应的预置范围为大于等于150％；所述人工晶状体的溶剂可及面积对应的预置范围为不大于
Figure FDA0003476625080000021
9.一种人工晶状体材料的筛选***，其特征在于，包括：
获取单元、第一建模单元、优化单元、第二建模单元、分析单元、计算单元和筛选单元；
所述获取单元具体用于：获取待筛选的人工晶状体材料中单体和交联剂的分子结构式，以及所述单体和所述交联剂的用量比；
所述第一建模单元具体用于：利用所述分子结构式和所述用量比，构建人工晶状体模型；
所述优化单元具体用于：对所述人工晶状体模型进行优化；
所述第二建模单元具体用于：利用分子动力学方法，将优化后所述人工晶状体模型进行分子动力学模拟，得到所述人工晶状体模型的整体结构特性RMSD值；
所述分析单元具体用于：根据所述分子模拟获得的轨迹文件，对所述人工晶状体模型进行聚类分析，得到代表性结构人工晶状体模型；
所述计算单元具体用于：计算所述代表性结构人工晶状体模型的折射率、玻璃化温度、伸长率和人工晶状体的溶剂可及面积；
所述筛选单元具体用于：根据所述折射率、所述玻璃化温度、所述伸长率和所述人工晶状体的溶剂可及面积，从所述待筛选的人工晶状体材料中筛选符合预置要求的人工晶状体材料。
10.根据权利要求9所述的筛选***，其特征在于，
所述筛选单元具体为：将所述折射率、所述玻璃化温度、所述伸长率和所述人工晶状体的溶剂可及面积均符合对应的预置范围的待筛选的人工晶状体材料作为符合预置要求的人工晶状体材料。
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