CN115103831A - 制备络合剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备对映体过量为至少60％的络合剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)将对映体过量为至少60％的丙氨酸的含水浆料与甲醛和氢氰酸反应，由此形成丙氨酸‑双乙腈的水溶液，(b)通过将步骤(a)中获得的水溶液与碱金属氢氧化物的水溶液组合而使来自步骤(a)的丙氨酸‑双乙腈皂化。
Description
本发明涉及一种制备对映体过量为至少60％的络合剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(a)将对映体过量为至少60％的丙氨酸的含水浆料与甲醛和氢氰酸反应，由此形成丙氨酸-双乙腈的水溶液，
(b)通过将步骤(a)中获得的水溶液与碱金属氢氧化物的水溶液组合而使来自步骤(a)的丙氨酸-双乙腈皂化。
螯合剂如甲基甘氨酸二乙酸(MGDA)和它们相应的碱金属盐是碱土金属离子如Ca2+和Mg2+的有用遮蔽剂。为此，推荐它们并将其用于各种目的如衣用洗涤剂(laundrydetergent)以及用于自动器皿洗涤(ADW)配制剂，特别是用于所谓的不含磷酸盐的衣用洗涤剂和不含磷酸盐的ADW配制剂。对于船运该类螯合剂，在大多数情况下，要么使用固体如颗粒，要么使用水溶液。
已经开发了许多合成MGDA及其碱金属盐的方法。在许多情况下，开发该类方法从而减少杂质的量。例如，次氮基三乙酸(NTA)及其碱金属盐是非常不希望的，因为它们被怀疑具有致癌性。
在WO 2016/102494中，公开了一种方法，其中使外消旋丙氨酸的含水浆料与氢氰酸和甲醛反应。然后将所得外消旋丙氨酸-双乙腈(“D,L-ABAN”)通过结晶纯化。此外，WO2016/102494公开所述结晶前体具有改善的储存稳定性。
然而，本发明的一个目的是提供一种制备高纯度的MGDA的改进方法。
因此，已经找到开头所定义的方法，下文中还称为“本发明方法”。本发明方法包括以下步骤：
(a)将对映体过量为至少60％的丙氨酸的含水浆料与甲醛和氢氰酸反应，由此形成丙氨酸-双乙腈的水溶液，所述步骤还称为“步骤(a)”，和
(b)通过将步骤(a)中获得的水溶液与碱金属氢氧化物的水溶液组合而使来自步骤(a)的丙氨酸-双乙腈皂化，所述步骤还称为“步骤(b)”。
步骤(a)和步骤(b)随后(subsequently)进行。
发现尽管本发明方法不含如WO 2016/102494中所公开的结晶步骤，但可以生产出具有优异纯度的MGDA及其碱金属盐。
下面将更详细地描述步骤(a)和(b)。
步骤(a)由丙氨酸开始，例如D-丙氨酸和L-丙氨酸，其对映体过量为至少60％，优选至少80％，且至多为对映体纯丙氨酸。该丙氨酸通常称为“所述丙氨酸”。优选地，步骤(a)中的丙氨酸主要是对映体过量为至少60％的L-异构体。甚至更优选地，步骤(a)由对映体纯L-丙氨酸开始或由对映体过量为95-99.5％的L-丙氨酸开始。丙氨酸的对映体过量可以通过偏振法或通过使用手性柱，例如使用固定的光学活性铵盐如D-青霉胺的HPLC测定。
优选地，在步骤(a)中，所述丙氨酸主要以两性离子形式提供，因此既不是碱金属盐也不是铵盐。
在步骤(a)中，将所述丙氨酸在水中浆化。丙氨酸和水的重量比可为1:5-1:1，优选1:4-1:2。
所用的水优选是去离子水，例如蒸馏水或借助离子交换剂纯化的水。优选地，该水具有0.01mg/L或更少的钙含量和0.01mg/L或更少的镁含量。
在本发明方法的步骤(a)中，通过用甲醛和氢氰酸处理所述丙氨酸的含水浆料来进行双Strecker合成。所述甲醛和氢氰酸的添加可以分一次或多次进行。甲醛可以作为气体或作为甲醛水溶液或作为低聚甲醛加入。优选以30-35重量％的水溶液的形式加入甲醛。
优选首先加入甲醛，然后加入氢氰酸。
在本发明的一个特定实施方案中，本发明方法的步骤(a)在20-80℃，优选35-65℃的温度下进行。
在本发明的一个实施方案中，本发明方法的步骤(a)在处于上述范围内的恒温下进行。在另一实施方案中，本发明方法的步骤(a)使用温度曲线进行，例如在40℃下开始反应，然后在50-60℃下搅拌反应混合物。
在本发明的一个实施方案中，本发明方法的步骤(a)在升高的压力，例如1.01-6巴下进行。在另一实施方案中，本发明方法的步骤(a)在常压(1巴)下进行。
优选地，步骤(a)过程中的pH值是下降的，且除HCN外，既不加入碱也不加入酸。在该类实施方案中，在步骤(a)结束时，pH值可能已经下降至2-4。
在步骤(a)的一个实施方案中，加入每摩尔所述丙氨酸约2摩尔甲醛和约2摩尔HCN。在步骤(a)的一个实施方案中，使用化学计量量或过量的HCN，例如每摩尔丙氨酸2.00或2.01-2.05摩尔HCN和不足或化学计量量的甲醛，例如每摩尔丙氨酸1.97-1.99或2.00摩尔甲醛。
在本发明的另一实施方案中，与HCN和甲醛相比，过量使用丙氨酸，例如每摩尔丙氨酸1.97-1.99摩尔HCN和1.95-1.99摩尔甲醛。
步骤(a)可以在任何类型的允许处理氢氰酸的反应容器中进行。例如，有用的是烧瓶、搅拌釜反应器和两个或更多个搅拌釜反应器的级联。
在步骤(a)过程中，可观测到所述丙氨酸的沉淀物溶解并部分重新沉淀。然而，在步骤(a)结束时，形成澄清水溶液。
在本发明的一个实施方案中，步骤(a)的持续时间为30分钟至10小时，优选40-400分钟，更优选1小时至200分钟。
步骤(b)包括通过将步骤(a)中获得的水溶液与碱金属氢氧化物的水溶液组合而使来自步骤(a)的丙氨酸-双乙腈皂化。
作为碱金属氢氧化物，可以使用LiOH、NaOH、KOH、RbOH和CsOH。然而，优选KOH和NaOH及其组合，甚至更优选NaOH。
在步骤(b)的一个实施方案中，丙氨酸双乙腈和碱金属氢氧化物以1:2.5-1:3.5，优选1:2.8-3.3的摩尔比施加。
在步骤(b)的一个实施方案中，将步骤(a)的水溶液加入碱金属氢氧化物的水溶液中。
在步骤(b)的另一实施方案中，将步骤(a)的水溶液和碱金属氢氧化物的溶液同时加入碱金属氢氧化物的水溶液中。
在本发明的另一实施方案中，将由步骤(a)得到的溶液和碱金属氢氧化物的水溶液同时加入容器中。
在步骤(b)的一个优选实施方案中，由步骤(a)得到的二腈将在不同温度下在两个步骤(b1)和(b2)中皂化。
在本发明的一个实施方案中，步骤(b)中的碱金属氢氧化物对应于相对于腈基和中和丙氨酸的羧酸基团为过量的。
在本发明的一个替换实施方案中，在步骤(b)中，碱金属氢氧化物对应于相对于腈基和中和丙氨酸的羧酸基团为不足的。
不同温度在步骤(b)的上下文中是指步骤(b1)的平均温度与步骤(b2)的平均温度不同。优选地，步骤(b1)在低于步骤(b2)的温度下进行。甚至更优选地，步骤(b2)在比步骤(b1)的平均温度高至少100℃的平均温度下进行。
例如，在本发明的一个实施方案中，
(b1)在20-80℃，优选30-60℃的范围内，
(b2)在90-190℃的范围内。
可将步骤(b1)和(b2)中的任一个分成子步骤。
步骤(b1)可通过将由步骤(a)得到的溶液加入碱金属氢氧化物的水溶液开始或者同时将步骤(a)的水溶液和碱金属氢氧化物的溶液加入碱金属氢氧化物的水溶液开始。
步骤(c1)可以在20-80℃，优选30-60℃的温度下进行。在步骤(b1)的上下文中，“温度”是指平均温度。
作为步骤(b1)的结果，可获得相应二酰胺及其相应碱金属盐的水溶液，其中M是碱金属。所述溶液还可含有L-MGDA和相应单酰胺和/或其单碱金属盐或双碱金属盐。
步骤(b2)可在90-190℃，优选130-195℃，更优选175-195℃的温度下进行。在步骤(b2)的上下文中，“温度”是指平均温度。
在本发明的一个实施方案中，步骤(b2)分为两个子步骤，其中第一个子步骤在90-110℃的温度下进行且第二个子步骤在130-195℃，更优选175-195℃的温度下进行。
在本发明的一个实施方案中，步骤(b2)具有5-180分钟的平均停留时间。
在优选的实施方案中，步骤(b2)的温度间隔的较高范围如190-195℃与短停留时间如20-25分钟相结合，或步骤(b2)的温度间隔的较低范围如175-180℃与较长停留时间如50-60分钟相结合，或中间温度如185℃与中间停留时间如35-45分钟相结合。
步骤(b2)可以在与步骤(b1)相同的反应器中进行，或者在连续方法的情况下在不同反应器中进行。
在本发明的一个实施方案中，步骤(b2)以每摩尔腈基1.01-1.20摩尔氢氧化物的过量碱进行。
取决于在其中进行步骤(b2)的反应器的类型如理想活塞流反应器，平均停留时间可由停留时间代替。
在本发明的一个实施方案中，步骤(b1)在连续搅拌釜反应器中进行且步骤(b2)在第二个连续搅拌釜反应器中进行。在一个优选实施方案中，步骤(b1)在连续搅拌釜反应器中进行且步骤(b2)在搅拌釜反应器和活塞流反应器，例如管式反应器的顺序中进行。
在本发明的一个实施方案中，本发明方法的步骤(b1)在升高的压力下，例如在1.05-6巴下进行。在另一实施方案中，本发明方法的步骤(b1)在常压下进行。
特别是在其中步骤(b2)在活塞流反应器中进行的实施方案中，步骤(b2)可在升高的压力如1.5-40巴，优选至少20巴下进行。升高的压力可借助泵或通过自生压力升高进行。
优选地，将步骤(b1)和(b2)的压力条件以使得骤(b2)在比步骤(b1)更高的压力下进行的方式组合。
在步骤(b2)过程中，会发生部分外消旋。在不希望受到任何理论约束的情况下，外消旋可能发生在上述L-二酰胺或L-MGDA的阶段。
在本发明的一个实施方案中，本发明方法可包括除上文公开的步骤(a)和(b)以外的步骤。该类额外的步骤可例如为一个或多个脱色步骤，例如用活性炭或用过氧化物如H2O2脱色的步骤。
优选在步骤(b2)之后进行的除步骤(a)或(b)外的其他步骤用氮气或蒸汽汽提，以移除氨。所述汽提可在90-110℃的温度下进行。通过氮气或空气汽提，可将水从由此获得的溶液移除。汽提优选在低于常压的压力，例如650-950毫巴下进行。
在其中希望本发明溶液的实施方案中，由步骤(b2)获得的溶液刚刚冷却下来并且任选地通过部分移除水浓缩。如果要求本发明混合物的干燥样品，则可通过喷雾干燥或喷雾造粒移除水。
本发明方法可以作为间歇方法或作为半连续或连续方法进行。
通过进行本发明方法，获得优异纯度的MGDA及其碱金属盐。
本发明通过工作实例进一步说明。
除ee值外，实施例的上下文中的百分比是指重量百分比，除非另有明确说明。
表述(±)-丙氨酸和D,L-丙氨酸可互换使用。表述D,L-MGDA和(±)-MGDA可互换使用。
ee值通过HPLC(使用作为柱的Chirex 3126；(D)-青霉胺，5μm，250·4.6mm)测定。流动相(洗脱剂)为0.5M CuSO4水溶液。注射：5微升，流量：1.5ml/分钟。通过UV光在254nm处检测。温度：20℃。运行时间为25分钟。
I.实施例1：D-MGDA-Na3的合成
I.1D-ABAN水溶液的合成
向2.5升搅拌反应器中加入234g D-丙氨酸(2.60mol)和480g去离子水。在25℃下在10分钟内向所得浆料中加入520.3g甲醛(30.0％，在水中，5.20mol)。在加入甲醛的过程中，浆料未显示出任何显著温度变化。在完全加入甲醛后，将温度提高至40℃。在60分钟内，加入142.0g氰化氢(99.0％，5.20mol)，同时保持温度在40℃。在加入HCN的过程中，白色固体完全溶解，但在加入HCN的后半段过程中，再次观测到白色沉淀物形成。在HCN加入结束时，所述白色沉淀物已经完全溶解。在完全加入HCN后，将所得溶液在40℃下搅拌60分钟以完成反应。在该搅拌过程中，没有观测到固体的形成。
分析(HPLC)：D-丙氨酸双乙腈：28.9重量％，D-丙氨酸单乙腈：0.3重量％，丙氨酸：未检出
I.2络合剂D-MGDA-Na3的水溶液的合成
向2.5升搅拌反应器中加入644.8g氢氧化钠(50.0％，在水中，8.06mol)。将由步骤I.1获得的D-ABAN溶液在60分钟内在60℃的温度下加入苛性碱溶液中。在完全加入ABAN溶液后，将该溶液在60℃下搅拌30分钟。然后，将反应混合物加热至温度95-100℃，以最终完成皂化反应。在该步骤过程中，还向反应器中加入连续空气流，以汽提出放出的氨。将水溶液在该温度水平下搅拌240分钟，然后浓缩至40重量％(以MGDA-Na3计)。
分析：铁结合能力(滴定法)：40.0重量％(以MGDA-Na3计)；HPLC：NTA-Na3：0.04重量％，ee-值：97.6
I.3 L-ABAN水溶液的合成
按照I.1的方案，但使用L-丙氨酸作为起始材料。因此，获得L-ABAN的水溶液。
分析(HPLC)：L-丙氨酸双乙腈：30.3重量％，L-丙氨酸单乙腈：0.5重量％，丙氨酸：未检出
I.4络合剂L-MGDA-Na3的水溶液的合成
按照I.2的方案，但使用来自I.3的L-ABAN水溶液作为起始材料。因此，获得40重量％(以MGDA-Na3计)的L-MGDA-Na3的水溶液。
II.对比实施例1：(±)-MGDA-Na3的合成
II.1(±)-ABAN水溶液的合成
向2.5升搅拌反应器中加入234g(±)-丙氨酸(2.60mol)和480g去离子水。在25℃下在10分钟内向所得浆料中加入520.3g甲醛(30.0％，在水中，5.20mol)。在加入甲醛的过程中，白色浆料未显示出任何显著温度变化。在完全加入甲醛后，将温度提高至40℃。在60分钟内，加入142.0g氰化氢(99.0％，5.20mol)。将温度维持在40℃。在加入HCN的过程中，白色固体完全溶解，且在其余HCN加入的过程中，未形成固体。在完全加入HCN后，将溶液在40℃下搅拌60分钟。在反应完成过程中，未观测到沉淀物形成。在反应结束时，用少量去离子水冲洗容器。
分析(HPLC)：(±)-丙氨酸双乙腈：28.9重量％，丙氨酸单乙腈：0.6重量％，丙氨酸：未检出
II.2络合剂(±)-MGDA-Na3水溶液的合成
按照I.2的方案，但使用来自II.1的(±)-ABAN水溶液作为起始材料。因此，获得40重量％(以MGDA-Na3计)的(±)-MGDA-Na3水溶液。
分析：铁结合能力(滴定法)：40.1重量％(以MGDA-Na3计)；HPLC：NTA-Na3：0.09重量％，ee-值：0.0。
Claims (9)
1.一种制备对映体过量为至少60％的络合剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(a)将对映体过量为至少60％的丙氨酸的含水浆料与甲醛和氢氰酸反应，由此形成丙氨酸-双乙腈的水溶液，
(b)通过将步骤(a)中获得的水溶液与碱金属氢氧化物的水溶液组合而使来自步骤(a)的丙氨酸-双乙腈皂化。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的丙氨酸主要是对映体过量为至少60％的L-异构体。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤(b)中，将步骤(a)的水溶液加入碱金属氢氧化物的水溶液中。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，步骤(a)的水溶液和碱金属氢氧化物的溶液同时加入碱金属氢氧化物的水溶液中。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中碱金属氢氧化物是氢氧化钠。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(b)在两个不同的温度下进行：
(b1)在20至80℃的范围内，
(b2)在90至190℃的范围内。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(a)通过首先将甲醛加入所述丙氨酸的含水浆料中，然后加入氢氰酸进行。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，碱金属氢氧化物的摩尔量对应于相对于腈基和中和丙氨酸的羧酸基团为过量的。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，碱金属氢氧化物对应于相对于腈基和中和丙氨酸的羧酸基团为不足的。
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