CN115057959B - 一种卡波姆水解物及其应用和plga微球悬浊液及制备方法 - Google Patents

一种卡波姆水解物及其应用和plga微球悬浊液及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种卡波姆水解物及其应用和PLGA微球悬浊液及制备方法，其中，一种卡波姆水解物在制备PLGA微球悬浊液中的应用，所述卡波姆水解物与卡波姆共同添加到PLGA微球悬浊液的水相中，水相中卡波姆的质量浓度为0.01‑0.02％，水相中卡波姆水解物的质量浓度为0.001‑0.01％；本发明通过将卡波姆水解物应用到PLGA微球悬浊液中时，可以有效提高相同载药量下的包封率，尤其是对载药量大于20％以上的高浓度的PLGA微球而言，其包封率的提高十分显著。

Description

一种卡波姆水解物及其应用和PLGA微球悬浊液及制备方法
技术领域
本发明涉及PLGA微球领域，具体涉及一种卡波姆水解物及其应用和PLGA微球悬浊液及制备方法。
背景技术
通常PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)微球的给药方式为口服或注射，如果PLGA微球的浓度较低，则可以采用增加剂量的方式提高总给药量来达到治疗效果。但对于目前刚刚开始广泛应用的医用球囊或医用支架定点给药方式而言，由于指定支架的表面积有限，想要达到治疗效果，只能通过提高PLGA微球的载药浓度来达到，因此，为了提高医用支架药物总负载量，提高PLGA微球的载药浓度势在必行。
常规的PLGA微球通常都是采用冻干的方式进行保存，因此，无需考虑稳定性问题，其可以实现在较长期限内具有相对较高载药浓度的目的。但在将PLGA微球应用在医用球囊或医用支架上时，需要将PLGA微球重新分散在溶剂中形成悬浊液。由于现有技术中为了提高其存储稳定性，通常采用了冷冻干燥的方式，但经过发明人验证，对于粒径在纳米级别范围内(例如：10-200nm)的PLGA微球，冷冻干燥后再重新分散后获得的悬浊液中，PLGA微球的粒径通常会增加百倍之上，进而导致将重新分散后的PLGA微球应用到医用球囊或医用支架上时，会极大地限制药物的吸收。因此，现有技术中公开的冷冻干燥后的纳米级的PLGA微球极其不适于PLGA微球在医用球囊或医用支架上应用。
而如果不进行冷冻干燥，在满足稳定性要求的情况下，PLGA微球的悬浊液的载药量一般就只能达到20％左右，如果仅仅只单纯地提高药物浓度，则会导致PLGA微球的包封率急剧下降，同时，也会导致微球的载药浓度的稳定性显著变差。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于，克服现有PLGA微球悬浊液在提高药物浓度的情况下会导致PLGA微球的包封率下降的问题，从而提供能有效提高包封率，尤其是能够明显提高更高药物浓度的药物包封率的一种卡波姆水解物及其应用的PLGA微球悬浊液及制备方法。
一种卡波姆水解物，其制备过程为：将卡波姆溶解在水中获得卡波姆水溶液，卡波姆水溶液中卡波姆的质量浓度为0.01-0.03％，在卡波姆水溶液中添加酸液，在95-105℃条件下水解30min以上，然后再将pH调节至4-5获得卡波姆水解物的水溶液；所述酸液与卡波姆的质量比为0.05-0.3：1。
所述酸液为盐酸，盐酸与卡波姆的质量比为0.2：1。
上述的一种卡波姆水解物在制备PLGA微球悬浊液中的应用，所述卡波姆水解物与卡波姆共同添加到PLGA微球悬浊液的水相中，水相中卡波姆的质量浓度为0.01-0.02％，水相中卡波姆水解物的质量浓度为0.001-0.01％。
所述卡波姆水解物与卡波姆的质量比为1：(1-10)。
一种PLGA微球悬浊液的制备方法，包括：
油相制备：将PLGA和药物溶解在有机溶剂中获得油相；
水相制备：将卡波姆和上述的一种卡波姆水解物溶解在水中，并调节pH至8-9得到水相；所述水相中卡波姆的质量浓度为0.01-0.02％，卡波姆水解物的质量浓度为0.001-0.01％；
悬浊液制备：将油相滴加到水相中，进行高速分散、有机相挥发后制备成粒径为纳米级的PLGA微球混合液，获取PLGA微球，并将其分散到水相中获得悬浊液。
所述悬浊液中药物的浓度≥2000μg/mL，本发明中可以将PLGA微球分散到水相中获得药物浓度为3000μg/mL、4000μg/mL、5000μg/mL、6000μg/mL、7000μg/mL、8000μg/mL甚至更高浓度的PLGA微球悬浊液。
获取PLGA微球的过程为：在2000-4000r/min的条件下离心2-4min，获得上清液，然后再在>10000r/min的条件下离心>10min，收集底物，该底物即为PLGA微球。高速分散的转速为>12000rpm/min，分散时间为10min。
所述PLGA和药物的质量比值为≥0.1；优选的，所述药物和PLGA的质量比0.1-1：1，更优选的，所述药物和PLGA的质量比为(0.2-0.5)：1。
所述水相中卡波姆水解物与卡波姆的质量比为1：(1-10)。
水相制备的过程为：将所述卡波姆水解物以卡波姆水解物的水溶液的方式添加到水相中，即采用卡波姆水解物的水溶液与卡波姆溶液进行混合，最后调节pH至8-9即可。
一种PLGA微球悬浊液，采用上述的一种PLGA微球悬浊液的制备方法制备得到。
上述的一种PLGA微球悬浊液在医用球囊或医用支架上的应用。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的一种卡波姆水解物，将其应用到PLGA微球悬浊液中时，可以有效提高相同载药量下的包封率，尤其是对高浓度(载药量大于20％以上)的PLGA微球而言，其包封率的提高十分显著。
2.本发明提供的一种PLGA微球悬浊液的制备方法，通过优化水相的组成，尤其是采用pH调节至8-9且质量浓度为0.01-0.02％的卡波姆以及质量浓度为0.001-0.01％的卡波姆水解物作为水相，同时将制备得到的PLGA微球分散在水相中制备成悬浊液的方式。本发明的上述方法可以有在相同载药量下达到提高PLGA微球的包封率的效果，尤其是对于实际载药量高于20％的PLGA微球，其包封率提高效果更加明显。具体的，将PLGA微球的实际载药量提高到20％以上时，其包封率均能够提高到70％以上；甚至在PLGA微球的实际载药量提高到40％以上时，其包封率依然能够达到80％以上，效果十分显著。
3.本发明提供的一种PLGA微球悬浊液的制备方法，可以有效将制备得到的悬浊液中药物浓度提高到2000μg/mL以上，此时也能满足稳定性的要求，甚至在药物浓度达到≥7000μg/mL时，悬浊液中PLGA微球的稳定性也极高，能够有效满足医用球囊或医用支架的应用需求。
具体实施方式
实施例1
取1gPLGA、0.4g西罗莫司溶于20mL丙酮中，超声1min,使其充分溶解。然后用一次性胶头滴管滴加到水相中，该水相为pH＝8.50的卡波姆(CP-940)和卡波姆水解物的混合溶液。本实施例中卡波姆(CP-940)在水相中的质量浓度为0.015％，卡波姆水解物在水相中的质量浓度为0.005％。以12000rpm/min的速度高速分散10min,制得纳米级别的PLGA微球溶液。然后在4℃、4000r/min的条件下离心4min去除游离药物,取上清液，再在4℃、10000r/min的条件下离心10min,取底物，再收集底物定容在30mL的水相中制得PLGA微球悬浊液。
本实施例中水相的制备过程为：先采用卡波姆CP-940与水混合制备得到质量浓度为0.02％的卡波姆水溶液，在卡波姆水溶液中添加盐酸，盐酸与卡波姆的质量比为0.2：1，在100℃条件下水解30min，然后再将pH调节至4.8即得卡波姆水解物的水溶液，采用20mL的卡波姆水解物的水溶液与180mL的质量浓度为0.02％的卡波姆水溶液混合，再将pH调节至8.5即得水相。
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例中卡波姆水解物与卡波姆的质量浓度不同，本实施例中，卡波姆(CP-940)在水相中的质量浓度为0.018％，卡波姆水解物在水相中的质量浓度为0.002％。
实施例3
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例中卡波姆水解物与卡波姆的质量浓度不同，本实施例中，卡波姆(CP-940)在水相中的质量浓度为0.01％，卡波姆水解物在水相中的质量浓度为0.01％。
实施例4
取1gPLGA、0.1g西罗莫司溶于20mL丙酮中，超声1min,使其充分溶解。然后用一次性胶头滴管滴加到水相中，该水相为pH＝8.0的卡波姆(CP-940)和卡波姆水解物的混合溶液，本实施例中卡波姆(CP-940)在水相中的质量浓度为0.015％，卡波姆水解物在水相中的质量浓度为0.005％。以12000rpm/min的速度高速分散10min,制得纳米级别的PLGA微球溶液。然后在4℃、4000r/min的条件下离心4min去除游离药物,取上清液，再在4℃、10000r/min的条件下离心10min,取底物，再收集底物定容在30mL的水相中制得PLGA微球悬浊液。
本实施例中水相的制备过程为：先采用卡波姆CP-940与水混合制备得到质量浓度为0.01％的卡波姆水溶液，在卡波姆水溶液中添加盐酸，盐酸与卡波姆的质量比为0.2：1，在100℃条件下水解50min，然后再将pH调节至4.0即得卡波姆水解物的水溶液，采用100mL的卡波姆水解物的水溶液与100mL质量浓度为0.03％卡波姆水溶液混合，再将pH调节至8.0即得水相。
实施例5
取1gPLGA、0.2g西罗莫司溶于20mL丙酮中，超声1min，使其充分溶解。然后用一次性胶头滴管滴加到水相中，该水相为pH＝9.0的卡波姆(CP-940)和卡波姆水解物的混合溶液。本实施例中卡波姆(CP-940)在水相中的质量浓度为0.015％，卡波姆水解物在水相中的质量浓度为0.005％。以12000rpm/min的速度高速分散10min,制得纳米级别的PLGA微球溶液。然后在4℃、4000r/min的条件下离心4min去除游离药物,取上清液，再在4℃、10000r/min的条件下离心10min,取底物，再收集底物定容在30mL的水相中制得PLGA微球悬浊液。
本实施例中水相的制备过程为：先采用卡波姆CP-940与水混合制备得到质量浓度为0.03％的卡波姆水溶液，在卡波姆水溶液中添加盐酸，盐酸与卡波姆的质量比为0.05：1，在95℃条件下水解2h，然后再将pH调节至4.5即得卡波姆水解物的水溶液，采用50mL的卡波姆水解物的水溶液与250mL的质量浓度为0.018％的卡波姆水溶液混合，再将pH调节至9.0即得水相。
实施例6
取1gPLGA、0.3g西罗莫司溶于20mL丙酮中，超声1min,使其充分溶解。然后用一次性胶头滴管滴加到水相中，该水相为pH＝8.50的卡波姆(CP-940)和卡波姆水解物的混合溶液，本实施例中卡波姆(CP-940)在水相中的质量浓度为0.015％，卡波姆水解物在水相中的质量浓度为0.005％。以12000rpm/min的速度高速分散10min,制得纳米级别的PLGA微球溶液。然后在4℃、4000r/min的条件下离心4min去除游离药物,取上清液，再在4℃、10000r/min的条件下离心10min,取底物，再收集底物定容在30mL的水相中制得PLGA微球悬浊液。
本实施例中水相的制备过程为：先采用卡波姆CP-940与水混合制备得到质量浓度为0.02％的卡波姆水溶液，在卡波姆水溶液中添加盐酸，盐酸与卡波姆的质量比为0.3：1，在105℃条件下水解30min，然后再将pH调节至4.8即得卡波姆水解物的水溶液，采用25mL的卡波姆水解物的水溶液与75mL的质量浓度为0.02％的卡波姆水溶液混合，再将pH调节至8.4即得水相。
对比例1
取1gPLGA、0.1g西罗莫司溶于20mL丙酮中，超声1min,使其充分溶解。然后用一次性胶头滴管滴加到水相中，该水相为质量浓度为0.02％、pH＝8.0的卡波姆(CP-940)溶液，以12000rpm/min的速度高速分散10min,制得纳米级别的PLGA微球混合液。在4℃、4000r/min的条件下离心4min去除游离药物,取上清液，再在4℃、10000r/min的条件下离心10min,取底物，再收集底物用水相定容在30mL制得PLGA微球悬浊液。
对比例2
取1gPLGA、0.2g西罗莫司溶于20mL丙酮中，超声1min,使其充分溶解。然后用一次性胶头滴管滴加到水相中，该水相为质量浓度为0.02％、pH＝9.0的卡波姆(CP-940)溶液，以12000rpm/min的速度高速分散10min,制得纳米级别的PLGA微球溶液。在4℃、4000r/min的条件下离心4min去除游离药物,取上清液，再在4℃、10000r/min的条件下离心10min,取底物，再收集底物定容在30mL的水相中制得PLGA微球悬浊液。
对比例3
取1gPLGA、0.3g西罗莫司溶于20mL丙酮中，超声1min,使其充分溶解。然后用一次性胶头滴管滴加到水相中，该水相为质量浓度为0.02％、pH＝8.50的卡波姆(CP-940)溶液，以12000rpm/min的速度高速分散10min,制得纳米级别的PLGA微球溶液。在4℃、4000r/min的条件下离心4min去除游离药物,取上清液，再在4℃、10000r/min的条件下离心10min,取底物，再收集底物定容在30mL的水相中制得PLGA微球悬浊液。
对比例4
取1gPLGA、0.4g西罗莫司溶于20mL丙酮中，超声1min,使其充分溶解。然后用一次性胶头滴管滴加到水相中，该水相为质量浓度为0.02％、pH＝8.50的卡波姆(CP-940)溶液，以12000rpm/min的速度高速分散10min,制得纳米级别的PLGA微球溶液。在4℃、4000r/min的条件下离心4min去除游离药物,取上清液，再在4℃、10000r/min的条件下离心10min,取底物，再收集底物定容在30mL的水相中制得PLGA微球悬浊液。
试验例
对上述实施例和对比例制备得到的PLGA微球悬浊液进行实际载药量、粒径、药物浓度、以及在4℃条件下放置24h后的药物浓度的检测，并根据实施例和对比例的数据计算出理论载药量、实际载药量和包封率。PLGA微球悬浊液在放置24h后，由于部分微球破裂导致药物释放出，释放出的药物沉降在容器底部，呈现分层现象，稳定性约不好的，底层厚度越大；因此，本试验例中24h后的药物浓度采用的是静置后的上层溶液进行检测，检测和计算结果如下表1所示。
载药量(％)＝药物量/(药物量+PLGA量)*100％；
实际载药量中的药物量为检测得到的悬浊液中药物的重量，理论载药量中的药物量为制备过程中实际添加的药物的重量；
包封率(％)＝实际载药量(％)/理论载药量(％)*100％；
表1
Figure BDA0003777913490000091
Figure BDA0003777913490000101
通过表1的数据可知，本发明的方法可以显著提高高浓度(载药量大于20％以上)的PLGA微球的包封率，对于理论载药量大于20％以上的PLGA微球而言，可以将PLGA微球的实际载药量提高到13％以上，有效实现在高载药量的情况下达到较高包封率的效果；并且，在包封率高于70％以上时，制备得到的悬浊液中药物浓度可以达到2000μg/mL以上，在该高药物浓度下，24h后药物浓度相比悬浊液初始药物浓度降低不到4％，而不添加卡波姆水解物的对比例，24h后药物浓度相比悬浊液初始药物浓度降低达到5％以上，尤其是悬浊液初始药物浓度达到4000μg/mL以上时，药物浓度降低达到约10％以上。因此，本发明悬浊液中PLGA微球的稳定性也极高，能够有效满足医用球囊或医用支架的应用需求。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (11)

1.一种卡波姆水解物，其特征在于，其制备过程为：将卡波姆溶解在水中获得卡波姆水溶液，卡波姆水溶液中卡波姆的质量浓度为0.01-0.03%，在卡波姆水溶液中添加酸液，在95-105℃条件下水解30min以上，然后再将pH调节至4-5获得卡波姆水解物的水溶液；所述酸液与卡波姆的质量比为0.05-0.3：1。
2.根据权利要求1所述的一种卡波姆水解物，其特征在于，所述酸液为盐酸，盐酸与卡波姆的质量比为0.2：1。
3.权利要求1或2所述的一种卡波姆水解物在制备PLGA微球悬浊液中的应用，所述卡波姆水解物与卡波姆共同添加到PLGA微球悬浊液的水相中，水相中卡波姆的质量浓度为0.01-0.02%，水相中卡波姆水解物的质量浓度为0.001-0.01%。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述卡波姆水解物与卡波姆的质量比为1：（1-10）。
5.一种PLGA微球悬浊液的制备方法，其特征在于，包括：
油相制备：将PLGA和药物溶解在有机溶剂中获得油相；所述药物和PLGA的质量比为（0.2-1）：1；
水相制备：将卡波姆和权利要求1或2所述的一种卡波姆水解物溶解在水中，并调节pH至8-9得到水相；所述水相中卡波姆的质量浓度为0.01-0.02%，卡波姆水解物的质量浓度为0.001-0.01%；
悬浊液制备：将油相滴加到水相中，进行高速分散、有机相挥发后制备成粒径为纳米级的PLGA微球混合液，获取PLGA微球，并将其分散到水相中获得悬浊液。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，获取PLGA微球的过程为：在2000-4000r/min的条件下离心2-4min，获得上清液，然后再在>10000r/min的条件下离心>10min，收集底物，该底物即为PLGA微球。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，高速分散的转速为12000rpm/min，分散时间为10min。
8.根据权利要求5-7任一项所述的制备方法，其特征在于，更优选的，所述药物和PLGA的质量比为（0.2-0.5）：1；
所述悬浊液中药物的浓度≥2000μg/mL。
9.根据权利要求5-7任一项所述的制备方法，其特征在于，水相制备的过程为：将卡波姆水解物的水溶液与卡波姆溶液进行混合，调节pH至8-9即可。
10.一种PLGA微球悬浊液，其特征在于，采用权利要求5-9任一项所述的一种PLGA微球悬浊液的制备方法制备得到。
11.权利要求10所述的一种PLGA微球悬浊液在制备医用球囊或医用支架上的应用。
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