CN115057774A - 一种α-氘代羧酸衍生物类化合物及氘代药物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，涉及α‑氘代羧酸衍生物、氘代药物的合成，以及用于合成α‑氘代酰胺类化合物，α,β‑四氘代醇类化合物，α‑氘代羧酸类化合物的一种氢氘交换方法。其特征在于，以五氟苯酚酯为反应物，在三乙胺和重水存在的条件下将其转化为α‑氘代五氟苯酚酯。由于α‑氘代五氟苯酚酯具有较高反应活性，可以进一步将其转化为α‑氘代酰胺类化合物、α,β‑四氘代醇类化合物或α‑氘代羧酸类化合物。本发明解决现有技术中α‑氘代羧酸及其衍生物制备方法需要经过冗长的反应步骤或反应过程中涉及到强碱、高温等极端条件的缺陷。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及α-氘代羧酸衍生物、α,β-四氘代醇类化合物、氘代药物的合成，以及用于合成α-氘代酰胺类化合物，α,β-四氘代醇类化合物，α-氘代羧酸类化合物的一种氢氘交换方法。
背景技术
氘标记技术被广泛应用在仪器分析、机理研究、药物的研发以及材料科学等领域。由于动力学同位素效应，C-D键比C-H键更稳定。在药物分子当中引入氘原子，可以减缓药物代谢。2017年，FDA批准首个氘代药-氘代丁苯那嗪(Austedo,SD-809)上市；2021年中国国家药品监督管理局宣布苯磺酸多纳非尼片(商品名：泽普生)正式获批上市。这些氘代药物的批准上市，使得氘代药物以及氘代药物中间体合成方法的需求不断增加。羧酸类化合物及其衍生物对构建一些药物分子以及聚合物材料都非常重要。因此，合成α-氘代羧酸衍生物对于氘代药物以及氘代材料的研发具有重要意义。
α-氘代羧酸衍生物的合成方法主要分为两类。1)多步法合成(Org.Lett.2019,21,880-884)。首先氘代α-H较强的醛，然后α-氘代醛被氧化成α-氘代羧酸，再通过多个反应步骤转化为α-氘代羧酸衍生物。冗长的反应步骤是这个方法的明显劣势。2)羧酸类化合物H/D交换(ACS Catal.2015,5,1685-1691)。此类方法虽然便利，但是反应需要在高温条件下进行并且都使用了强碱，比如：n-BuLi,NaH,NaOD等。因此，目前α-氘代羧酸衍生物的合成方法都有一些缺陷，同时也没有达到工业合成追求的温和、高效。
发明内容
为了解决现有技术中α-氘代羧酸衍生物类化合物制备中存在的使用强碱、反应步骤冗长等问题，本发明建立了一种基于碱催化羧酸衍生物类化合物的H/D交换方法。该方法可用于制备α-氘代羧酸衍生物类化合物，具有产物氘代率高、区位选择性好、化学选择性好、试剂价格低廉、操作简单、条件温和、底物适用范围广的优点。
上述通式(2)所示的α-氘代羧酸衍生物类化合物的合成方法，其特征在于通式(1)所示的羧酸衍生物类化合物与碱、氘供体试剂反应，生成通式(2)所示的α-氘代羧酸衍生物类化合物；
通式(1)中，R1选自取代或未取代的芳基、杂环基；R1中所述取代基为烷基、烷氧基、卤素。
上述通式(3)所示的α-氘代酰胺化合物的合成方法，其特征在于通式(2)所示的α-氘代羧酸衍生物类化合物与胺在溶剂中反应，生成通式(3)所示的α-氘代酰胺化合物；
通式(2)中R1选自取代或未取代的芳基、杂环基；R1中所述取代基为烷基、烷氧基、卤素。通式(3)中R2，R3选自取代或未取代的烷基、杂环基、苄基；R2，R3中所述取代基为烷基、烷氧基、卤素。
上述通式(4)所示的α,β-四氘代醇化合物的合成方法，其特征在于通式(1)所示的α-氘代羧酸衍生物类化合物与碱、氘供体试剂、二碘化钐溶液反应，生成通式(4)所示的α,β-四氘代醇化合物；
通式(1)中，R1选自取代或未取代的芳基、杂环基；R1中所述取代基为烷基、烷氧基、卤素。
上述通式(5)所示的α-氘代羧酸化合物的合成方法，其特征在于通式(1)所示的α-氘代羧酸衍生物类化合物与碱、氘供体试剂在溶剂中反应，生成通式(5)所示的α-氘代羧酸化合物；
通式(1)中，R1选自取代或未取代的芳基、杂环基；R1中所述取代基为烷基、烷氧基、卤素。
上述通式(2)所示的α-氘代羧酸衍生物类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：将羧酸衍生物类化合物和碱加入反应器中；
步骤2：将氘供体试剂加入反应器；
步骤3：将混合溶液搅拌一定时间后，淬灭反应；
步骤4：加入有机溶剂I萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到通式(2)化合物；
优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；
优选地，步骤2中，将定量的氘供体试剂在恒定温度条件下加入圆底烧瓶；
优选地，步骤3中，搅拌为剧烈搅拌；
优选地，步骤3中，淬灭反应为加入氯化氢溶液(1.00M)；
优选地，步骤4中，加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩后，经柱层析得到通式(2)化合物。
上述通式(3)所示的α-氘代酰胺化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：将α-氘代羧酸衍生物类化合物和胺类化合物加入反应器中；
步骤2：将溶剂加入反应器；
步骤3：将混合溶液搅拌一定时间后，淬灭反应；
步骤4：加入有机溶剂Ⅱ萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到通式(3)化合物；
优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；
优选地，步骤2中，溶剂为二氯甲烷；
优选地，步骤3中，搅拌为剧烈搅拌；
优选地，步骤3中，淬灭反应为加入饱和NaCl溶液；
优选地，步骤4中，加入二氯甲烷萃取，有机相干燥、浓缩后，经柱层析得到通式(3)化合物。
上述通式(4)所示的α,β-四氘代醇化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：将羧酸衍生物类化合物和碱加入反应器中；
步骤2：将氘供体试剂加入反应器；
步骤3：将混合溶液搅拌一定时间后，再加入二碘化钐溶液；
步骤4：将混合溶液搅拌一定时间后，淬灭反应；
步骤5：加入有机溶剂I萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到通式(4)化合物；
优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；
优选地，步骤2中，将定量的氘供体试剂在恒定温度条件下加入圆底烧瓶；
优选地，步骤3、4中，搅拌为剧烈搅拌；
优选地，步骤4中，淬灭反应为通入空气；
优选地，步骤4中，加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩后，经柱层析得到通式(4)化合物。
上述通式(5)所示α-氘代羧酸化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：将羧酸衍生物类化合物和碱加入反应器中；
步骤2：将氘供体试剂加入反应器；
步骤3：将溶剂加入反应器中；
步骤4：将混合溶液搅拌一定时间后，淬灭反应；
步骤5：加入有机溶剂I萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到通式(5)化合物；
优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；
优选地，步骤2中，将定量的氘供体试剂在恒定温度条件下加入圆底烧瓶；
优选地，步骤3中，溶剂为四氢呋喃；
优选地，步骤4中，淬灭反应为加入氯化氢溶液(1.00M)；
优选地，步骤5中，加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩后，经柱层析得到通式(5)化合物。
所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物；
优选地，氘供体试剂为重水(D2O)、氘代甲醇(MeOD)、氘代乙醇(EtOD)、氘代正丙醇(n-PrOD)、氘代异丙醇(i-PrOD)、氘代正丁醇(n-BuOD)、氘代叔丁醇(t-BuOD)中的一种或几种的组合；
优选地，氘供体试剂为重水(D2O)。
所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、三乙胺、二乙胺；
优选地，碱为三乙胺(Et3N)。
碱和羧酸衍生物类化合物的比例为0.1～40︰1equiv。
二碘化钐和羧酸衍生物类化合物的比例为0.1～10︰1equiv。
反应温度为-40～60℃；反应时间为0.1～48h。
一种按照前述所述如通式(2)所示的α-氘代羧酸衍生物类化合物为原料合成的氘代草乃敌。
一种按照前述所述如通式(1)所示的羧酸衍生物类化合物为原料合成的氘代萘乙酸、氘代联苯乙酸、氘代布洛芬和氘代(±)萘普生。
前述羧酸衍生物类化合物为原料制备得到的通式(2)、通式(3)、通式(4)、通式(5)化合物，优选为以下具体通式(2)、通式(3)、通式(4)、通式(5)化合物：
本发明的有益效果：
(1)本发明采用催化量碱能够将羧酸衍生物类化合物转化为α-氘代羧酸衍生物类化合物；操作安全、污染少。
(2)本发明方法使H/D交换反应高选择性的发生在α-H位置，而不对其它结构造成影响，具有底物适用范围广、条件温和、操作安全、氘代率高、区位选择性好等优点。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
实施例1
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1a 158mg(0.500mmol)，三乙胺(0.100mmoL)，重水250mg(12.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌24h，之后加入盐酸(1.00M)以淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到145mg目标化合物2a，收率91％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2a进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(m,2H),7.17(m,2H),2.35(s,3H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ167.8,141.2(m),139.5(m),137.9(m),137.6,129.6,129.1,129.0,125.2(m),39.3(m),21.1.
实施例2
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1b 151mg(0.500mmol)，三乙胺(0.100mmoL)，重水250mg(12.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌24h，之后加入盐酸(1.00M)以淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到143mg目标化合物2b，收率94％，氘代率97％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2b进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40–7.30(m,5H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ167.6,141.2(m),139.6(m),137.9(m),132.0,129.3,129.0,127.9,125.2(m),39.7(m).
实施例3
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1c 166mg(0.500mmol)，三乙胺(0.100mmoL)，重水250mg(12.5mmol)，CDCl3(0.100mL)。反应混合物在室温下搅拌24h，之后加入盐酸(1.00M)以淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到157mg目标化合物2c，收率94％，氘代率94％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2c进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27(m,2H),6.90(m,2H),3.80(s,3H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ167.9,159.3,141.2(m),139.6(m),137.9(m),130.4,125.2(m),124.0,114.4,55.3,38.8(m).
实施例4
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1d 181mg(0.500mmol)，三乙胺(0.100mmoL)，重水250mg(12.5mmol)，CDCl3(0.100mL)。反应混合物在室温下搅拌24h，之后加入盐酸(1.00M)以淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到168mg目标化合物2d，收率92％，氘代率大于98％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2d进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.91–6.84(m,3H),3.89(d,J＝6.7Hz,6H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ167.7,149.2,148.7,141.1(m),139.5(m),137.9(m),125.1(m),124.3,121.5,112.1,111.4,55.9(×2),39.2(m).
实施例5
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1e 160mg(0.500mmol)，三乙胺(0.100mmoL)，重水250mg(12.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌24h，之后加入盐酸(1.00M)以淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到145mg目标化合物2e，收率90％，氘代率97％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2e进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33(m,2H),7.13(m,2H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ166.8,161.1(d,JC-F＝247.4Hz),141.2(m),139.7(m),138.0(m),131.3(d,JC-F＝3.3Hz),130.0(d,JC-F＝8.0Hz),125.1(m),124.5(d,JC-F＝4.0Hz),119.6(d,JC-F＝15.9Hz),115.7(d,JC-F＝21.2Hz),33.1(m).
实施例6
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1f 168mg(0.500mmol)，三乙胺(0.100mmoL)，重水250mg(12.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌24h，之后加入盐酸(1.00M)以淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到152mg目标化合物2f，收率90％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2f进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35(m,2H),7.29(m,2H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ167.2,141.2(m),139.7(m),138.0(m),134.0,130.7,130.5,129.2,125.0(m),39.0(m).
实施例7
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1g 191mg(0.500mmol)，三乙胺(0.100mmoL)，重水250mg(12.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌24h，之后加入盐酸(1.00M)以淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到174mg目标化合物2g，收率91％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2g进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43(m,2H),7.15(m,2H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ167.1,141.1(m),139.7(m),137.9(m),132.1,131.0(×2),125.0(m),122.1,39.1(m).
实施例8
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1h 214mg(0.500mmol)，三乙胺(0.100mmoL)，重水250mg(12.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌24h，之后加入盐酸(1.00M)以淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到198mg目标化合物2h，收率92％，氘代率95％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2h进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(m,2H),7.10(m,2H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ167.0,141.2(m),139.7(m),137.9(m),138.1,131.6,131.2,125.0(m),93.6,39.2(m)；HRMS(FTMS-ESI)m/z:[M+Na]+(the carboxylic acid derived from Pfp Ester)calc for C8H5D2INaO2 +286.9514,found 286.9511.
实施例9
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1i 168mg(0.500mmol)，三乙胺(0.100mmoL)，重水250mg(12.5mmol)，CDCl3(0.200mL)。反应混合物在室温下搅拌24h，之后加入盐酸(1.00M)以淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到166mg目标化合物2i，收率98％，氘代率95％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2i进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43(m,1H),7.36(m,1H),7.30–7.25(m,2H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ166.7,141.2(m),139.7(m),138.0(m),134.8,131.5,130.6,129.8,129.6,127.3,125.1(m),37.7(m).
实施例10
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1j 168mg(0.500mmol)，三乙胺(0.100mmoL)，重水250mg(12.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌24h，之后加入盐酸(1.00M)以淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到157mg目标化合物2j，收率93％，氘代率95％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2j进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(m,1H),7.32–7.28(m,2H),7.24(m,1H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ167.0,141.2(m),139.7(m),138.0(m),134.8,133.8,130.2,129.5,128.2,127.5,125.0(m),39.2(m).
实施例11
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1k 106mg(0.300mmol)，三乙胺(0.0600mmoL)，重水150mg(7.50mmol)，CDCl3(0.200mL)。反应混合物在室温下搅拌24h，之后加入盐酸(1.00M)以淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到104mg目标化合物2k，收率98％，氘代率91％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2k进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(m,1H),7.89(m,1H),7.84(m,1H),7.58(m,1H),7.54–7.43(m,3H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ167.6,141.2(m),139.6(m),137.9(m),134.0,131.9,129.0,128.9,128.5,128.3,126.9,126.2,125.6,125.2(m),123.3,37.7(m).
实施例12
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1l 113mg(0.300mmol)，三乙胺(0.0600mmoL)，重水150mg(7.50mmol)，CDCl3(0.300mL)。反应混合物在室温下搅拌24h，之后加入盐酸(1.00M)以淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到112mg目标化合物2l，收率98％，氘代率94％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2l进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62–7.57(m,4H),7.47–7.40(m,4H),7.35(m,1H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ167.5,141.2(m),140.9,140.6,139.6(m),138.0(m),131.0,129.7,128.9,127.7,127.6,127.2,125.2(m),39.3(m).
实施例13
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1m 113mg(0.300mmol)，三乙胺(0.0600mmoL)，重水150mg(7.50mmol)，CDCl3(0.100mL)。反应混合物在室温下搅拌24h，之后加入盐酸(1.00M)以淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到112mg目标化合物2m，收率98％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2m进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39–7.36(m,8H),7.35–7.30(m,2H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ168.8,141.2(m),139.6(m),138.0(m),137.0,129.0(×2),128.6(×2),128.0,125.2(m),56.1(t,JC-D＝20.1Hz).
实施例14
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1n 154mg(0.500mmol)，三乙胺(0.100mmoL)，重水250mg(12.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌24h，之后加入盐酸(1.00M)以淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到141mg目标化合物2n，收率91％，氘代率95％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2n进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27(m,1H),7.05(m,1H),7.00(m,1H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ166.5,141.2(m),139.7(m),137.9(m),132.6,127.7,127.2,125.9,125.0(m),33.8(m).
实施例15
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1o 87.6mg(0.300mmol)，三乙胺(0.0600mmoL)，重水150mg(7.50mmol)。反应混合物在室温下搅拌24h，之后加入盐酸(1.00M)以淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到86.5mg目标化合物2o，收率98％，氘代率94％。
对采用上述合成方法得到的目标产物2o进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42(m,1H),6.39(m,1H),6.36(m,1H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ165.4,145.5,142.8,141.2(m),139.8(m),138.0(m),125.0(m),110.8,109.1,32.7(m)；HRMS(FTMS-ESI)m/z:[M+Na]+(the carboxylic acid derived from Pfp Ester)calcfor C6H4D2NaO3 +151.0340,found 151.0335.
实施例16
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物2a 47.7mg(0.150mmol)、化合物3a0.034mL(0.345mmol)，二氯甲烷1.00mL。反应混合物在室温下搅拌30min，之后加入饱和NaCl溶液2.00mL。加入二氯甲烷萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到30.5mg目标化合物4a，收率98％，氘代率95％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4a进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.11–7.04(m,4H),5.31(br,1H),3.12(m,2H),2.28(s,3H),1.32(m,2H),1.18(m,2H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ171.3,137.1,131.9,129.8,129.4,43.1(m),39.5,31.6,21.2,20.0,13.8.
实施例17
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物2c 66.8mg(0.200mmol)、化合物3b0.040mL(0.460mmol)，二氯甲烷2.00mL。反应混合物在室温下搅拌30min，之后加入饱和NaCl溶液2.00mL。加入二氯甲烷萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到46.5mg目标化合物4b，收率98％，氘代率98％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4b进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.08(m,2H),6.79(m,2H),3.72(s,3H),3.60–3.54(m,4H),3.44–3.33(m,4H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ170.1,158.6,129.6,126.7,114.3,66.9,66.6,55.3,46.6,42.2,39.5(m).
实施例18
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物2m 37.9mg(0.100mmol)、化合物3c 10.4mg(0.230mmol)，二氯甲烷1.00mL。反应混合物在室温下搅拌30min，之后加入饱和NaCl溶液2.00mL。加入二氯甲烷萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到23.6mg目标化合物4c，收率98％，氘代率93％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4c进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27–7.21(m,4H),7.20–7.14(m,6H),2.94(s,6H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ171.8,139.6(×2),129.1,129.0(×3),128.6(×4),127.0(×2),54.5(t,JC-D＝19.9Hz),37.7,36.2.
实施例19
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物2e 32.2mg(0.100mmol)、化合物3d0.03mL(0.23mmol)，二氯甲烷1.00mL。反应混合物在室温下搅拌30min，之后加入饱和NaCl溶液2.00mL。加入二氯甲烷萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到24.0mg目标化合物4d，收率98％，氘代率95％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4d进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27–7.16(m,5H),7.16–7.10(m,2H),7.05(m,1H),7.00(m,1H),5.77(br,1H),4.35(d,J＝5.3Hz,2H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ169.8,161.0(d,JC-F＝245.8Hz),138.1,131.7(d,JC-F＝3.9Hz),129.4(d,JC-F＝8.6Hz),128.8(×2),127.6(×2),127.5,124.7(d,JC-F＝4.0Hz),122.1(d,JC-F＝15.8Hz),115.7(d,JC-F＝21.5Hz),43.7,36.3(m).
实施例20
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物2d 54.6mg(0.150mmol)化合物3e33.5mg(0.345mmol)，二氯甲烷1.00mL。反应混合物在室温下搅拌30min，之后加入饱和NaCl溶液2.00mL。加入二氯甲烷萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到40.8mg目标化合物4e，收率98％，氘代率96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4e进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(m,1H),6.76(m,1H),6.72–6.68(m,2H),6.21(s,1H),6.07(s,1H),5.75(br,1H),4.33(d,J＝5.3Hz,2H),3.79(m,6H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ171.2,151.2,149.3,148.4,142.2,127.0,121.6,112.4,111.6,110.4,107.3,55.9(×2),36.6,29.4(m).
实施例21
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物2a 31.8mg(0.100mmol)化合物3f0.02mL(0.23mmol)，二氯甲烷1.00mL。反应混合物在室温下搅拌30min，之后加入饱和NaCl溶液2.00mL。加入二氯甲烷萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液(3.0mol/L)，过滤得到19.0mg目标化合物4f，收率98％，氘代率95％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4f进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.45(br,1H),8.15(br,2H),7.16(m,2H),7.09(m,2H),3.29(m,2H),2.84(m,2H),2.26(s,3H)；13C{1H}NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.0,135.4,133.0,129.0,128.7,39.8(m),38.5,36.5,20.7.
实施例22
向50mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1e 160mg(0.500mmol)，三乙胺(0.100mmol)，重水250mg(12.5mmol)。反应混合物在氩气环境中室温搅拌24h，之后向其中加入二碘化钐(II)的四氢呋喃溶液(0.100mol/L)25.0mL，氩气环境中室温搅拌15min，之后再通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯、盐酸(1mol/L)萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到59.1mg目标化合物5a，收率82％，氘代率98％，95％。
对采用上述合成方法得到的目标产物5a进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(m,2H),7.09(m,2H),1.41(br,1H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ161.5(d,JC-F＝244.9Hz),131.5(d,JC-F＝5.0Hz),128.3(d,JC-F＝8.0Hz),125.4(d,JC-F＝16.0Hz),124.2(d,JC-F＝3.6Hz),115.5(d,JC-F＝21.9Hz)；HRMS(FTMS-ESI)m/z:[M+Na]+(the carboxylic acid derived from Pfp Ester)calc for C8H5D4FNaO+167.0786,found 167.0791.
实施例23
向50mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1f 168mg(0.500mmol)，三乙胺(0.100mmol)，重水250mg(12.5mmol)。反应混合物在氩气环境中室温搅拌24h，之后向其中加入二碘化钐(II)的四氢呋喃溶液(0.100mol/L)25.0mL，氩气环境中室温搅拌15min，之后再通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯、盐酸(1mol/L)萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到53.0mg目标化合物5b，收率66％，氘代率98％，96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物5b进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43(m,2H),7.11(m,2H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ137.5,131.7,130.8,120.4,62.6(m),37.7(m).
实施例24
向50mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1g 191mg(0.500mmol)，三乙胺(0.100mmol)，重水250mg(12.5mmol)。反应混合物在氩气环境中室温搅拌24h，之后向其中加入二碘化钐(II)的四氢呋喃溶液(0.100mol/L)25.0mL，氩气环境中室温搅拌15min，之后再通入空气以淬灭反应。加入乙酸乙酯、盐酸(1mol/L)萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到66.7mg目标化合物5c，收率65％，氘代率98％，96％。
对采用上述合成方法得到的目标产物5c进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28(m,2H),7.16(m,2H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ137.0,132.4,130.4,128.8,62.7(m),37.5(m).
实施例25
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1a 94.9mg(0.300mmol)，三乙胺(0.750mmoL)，重水150mg(7.50mmol),四氢呋喃0.900mL。反应混合物在室温下搅拌24h，之后加入盐酸(1.00M)以淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到44.7mg目标化合物6a，收率>98％，氘代率86％。
对采用上述合成方法得到的目标产物6a进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20–7.13(m,4H),2.35(s,3H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ177.9,137.1,130.2,129.4,129.3,40.4(m),21.2.
实施例26
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1n 92.5mg(0.300mmol)，三乙胺(0.750mmoL)，重水150mg(7.50mmol)，四氢呋喃0.900mL。反应混合物在室温下搅拌24h，之后加入盐酸(1.00M)以淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到39.8mg目标化合物6b，收率92％，氘代率82％。
对采用上述合成方法得到的目标产物6b进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.25(m,1H),7.00–6.97(m,2H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ176.6,134.1,127.3,127.0,125.4,34.9(m).
实施例27
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1k 106mg(0.300mmol)，三乙胺(0.750mmoL)，重水150mg(7.50mmol)，四氢呋喃0.900mL。反应混合物在室温下搅拌24h，之后加入盐酸(1.00M)以淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到55.3mg目标化合物6c，收率>98％，氘代率85％。
对采用上述合成方法得到的目标产物6c进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(m,1H),7.88(m,1H),7.82(m,1H),7.56–7.49(m,2H),7.46–7.41(m,2H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ177.2,133.9,132.1,129.8,128.9,128.5,128.3,126.6,126.0,125.6,123.8,38.7(m).
实施例28
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1l 113mg(0.300mmol)，三乙胺(0.750mmoL)，重水150mg(7.50mmol)，四氢呋喃0.900mL。反应混合物在室温下搅拌24h，之后加入盐酸(1.00M)以淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到57.9mg目标化合物6d，收率90％，氘代率88％。
对采用上述合成方法得到的目标产物6d进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.65(m,2H),7.61(m,2H),7.46(m,2H),7.38–7.30(m,3H)；13C{1H}NMR(126MHz,DMSO-d6)δ172.7,140.0,138.6,134.2,130.0,128.9,127.3,126.6(×2),28.6(m).
实施例29
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1p 112mg(0.300mmol)，三乙胺(0.750mmoL)，重水150mg(7.50mmol)，四氢呋喃0.900mL。反应混合物在室温下搅拌24h，之后加入盐酸(1.00M)以淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到49.7mg目标化合物6e，收率80％，氘代率98％。
对采用上述合成方法得到的目标产物6e进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.10(d,J＝8.1Hz,2H),2.44(d,J＝7.2Hz,2H),1.84(m,1H),1.49(s,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H)；13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ179.9,140.9,137.1,129.5,127.3,45.1,44.5(t,JC-D＝20.7Hz),30.3,22.5,18.1.
实施例30
向10mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1q 119mg(0.300mmol)，三乙胺(0.750mmoL)，重水150mg(7.50mmol)，四氢呋喃0.900mL。反应混合物在室温下搅拌24h，之后加入盐酸(1.00M)以淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离得到50.6mg目标化合物6f，收率73％，氘代率98％。
对采用上述合成方法得到的目标产物6d进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82–7.76(m,2H),7.71(m,1H),7.40(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.29(d,J＝2.5Hz,1H),7.15(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),3.86(s,3H),1.43(s,3H)；13C{1H}NMR(126MHz,DMSO-d6)δ175.5,157.1,136.3,133.2,129.1,128.4,126.8,126.4,125.5,118.7,105.7,55.2,44.2(t,JC-D＝17.9Hz),18.3.
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种如通式(2)所示的α-氘代羧酸衍生物类化合物的合成方法，其特征在于通式(1)所示的羧酸衍生物类化合物与碱、氘供体试剂反应，生成通式(2)所示的α-氘代羧酸衍生物类化合物；
通式(1)中，R1选自取代或未取代的芳基、杂环基；R1中所述取代基为烷基、烷氧基、卤素；
其中所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、三乙胺、二乙胺；优选地，碱为三乙胺(Et3N)；
其中所述氘供体试剂选自重水(D2O)、氘代甲醇(MeOD)、氘代乙醇(EtOD)、氘代正丙醇(n-PrOD)、氘代异丙醇(i-PrOD)、氘代正丁醇(n-BuOD)、氘代叔丁醇(t-BuOD)中的一种或几种的组合；
优选地，氘供体试剂为重水(D2O)。
2.一种如通式(3)所示的α-氘代酰胺化合物的合成方法，其特征在于通式(2)所示的α-氘代羧酸衍生物类化合物与胺在溶剂中反应，生成通式(3)所示的α-氘代酰胺化合物；
通式(2)中R1选自取代或未取代的芳基、杂环基；R1中所述取代基为烷基、烷氧基、卤素。通式(3)中R2，R3选自取代或未取代的烷基、杂环基、苄基；R2，R3中所述取代基为烷基、烷氧基、卤素。
3.一种如通式(4)所示的α,β-四氘代醇化合物的合成方法，其特征在于通式(1)所示的羧酸衍生物类化合物与碱、氘供体试剂、二碘化钐溶液反应，生成通式(4)所示的α,β-四氘代醇化合物；
通式(1)中，R1选自取代或未取代的芳基、杂环基；R1中所述取代基为烷基、烷氧基、卤素；
其中所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、三乙胺、二乙胺；优选地，碱为三乙胺(Et3N)；
其中所述氘供体试剂选自重水(D2O)、氘代甲醇(MeOD)、氘代乙醇(EtOD)、氘代正丙醇(n-PrOD)、氘代异丙醇(i-PrOD)、氘代正丁醇(n-BuOD)、氘代叔丁醇(t-BuOD)中的一种或几种的组合；
优选地，氘供体试剂为重水(D2O)。
4.一种如通式(5)所示的α-氘代羧酸化合物的合成方法，其特征在于通式(1)所示的羧酸衍生物类化合物与碱、氘供体试剂在溶剂中反应，生成通式(5)所示的α-氘代羧酸化合物；
通式(1)中，R1选自取代或未取代的芳基、杂环基；R1中所述取代基为烷基、烷氧基、卤素；
其中所述碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、三乙胺、二乙胺；优选地，碱为三乙胺(Et3N)；
其中所述氘供体试剂选自重水(D2O)、氘代甲醇(MeOD)、氘代乙醇(EtOD)、氘代正丙醇(n-PrOD)、氘代异丙醇(i-PrOD)、氘代正丁醇(n-BuOD)、氘代叔丁醇(t-BuOD)中的一种或几种的组合；
优选地，氘供体试剂为重水(D2O)。
5.根据权利要求1所述的如通式(2)所示的α-氘代羧酸衍生物类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：将羧酸衍生物类化合物和碱加入反应器中；
步骤2：将氘供体试剂加入反应器；
步骤3：将混合溶液搅拌一定时间后，淬灭反应；
步骤4：加入有机溶剂I萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到通式(2)化合物；
优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；
优选地，步骤2中，将定量的氘供体试剂在恒定温度条件下加入圆底烧瓶；
优选地，步骤3中，搅拌为剧烈搅拌；
优选地，步骤3中，淬灭反应为加入氯化氢溶液(1.00M)；
优选地，步骤4中，加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩后，经柱层析得到通式(2)化合物；
其中碱和羧酸衍生物类化合物的比例为0.1～40︰1equiv；反应温度为-40～60℃；反应时间为0.1～48h。
6.根据权利要求2所述的如通式(3)所示的α-氘代酰胺化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：将α-氘代羧酸衍生物类化合物和胺类化合物加入反应器中；
步骤2：将溶剂加入反应器；
步骤3：将混合溶液搅拌一定时间后，淬灭反应；
步骤4：加入有机溶剂Ⅱ萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到通式(3)化合物；
优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；
优选地，步骤2中，溶剂为二氯甲烷；
优选地，步骤3中，搅拌为剧烈搅拌；
优选地，步骤3中，淬灭反应为加入饱和NaCl溶液；
优选地，步骤4中，加入二氯甲烷萃取，有机相干燥、浓缩后，经柱层析得到通式(3)化合物；
其中反应温度为-40～60℃；反应时间为0.1～48h。
7.根据权利要求3所述的如通式(4)所示的α,β-四氘代醇化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：将羧酸衍生物类化合物和碱加入反应器中；
步骤2：将氘供体试剂加入反应器；
步骤3：将混合溶液搅拌一定时间后，再加入二碘化钐溶液；
步骤4：将混合溶液搅拌一定时间后，淬灭反应；
步骤5：加入有机溶剂I萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到通式(4)化合物；
优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；
优选地，步骤2中，将定量的氘供体试剂在恒定温度条件下加入圆底烧瓶；
优选地，步骤3、4中，搅拌为剧烈搅拌；
优选地，步骤4中，淬灭反应为通入空气；
优选地，步骤4中，加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩后，经柱层析得到通式(4)化合物；
其中碱和羧酸衍生物类化合物的比例为0.1～40︰1equiv；二碘化钐溶液和羧酸衍生物类化合物的比例为0.1～10︰1equiv；反应温度为-40～60℃；反应时间为0.1～48h。
8.根据权利要求4所述的如通式(5)所示的α-氘代羧酸化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：将羧酸衍生物类化合物和碱加入反应器中；
步骤2：将氘供体试剂加入反应器；
步骤3：将溶剂加入反应器中；
步骤4：将混合溶液搅拌一定时间后，淬灭反应；
步骤5：加入有机溶剂I萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到通式(5)化合物；
优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；
优选地，步骤2中，将定量的氘供体试剂在恒定温度条件下加入圆底烧瓶；
优选地，步骤3中，溶剂为四氢呋喃；
优选地，步骤4中，淬灭反应为加入氯化氢溶液(1.00M)；
优选地，步骤5中，加入乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩后，经柱层析得到通式(5)化合物；
其中碱和羧酸衍生物类化合物的比例为0.1～40︰1equiv；反应温度为-40～60℃；反应时间为0.1～48h。
9.一种以如通式(2)所示的α-氘代羧酸衍生物类化合物为原料合成的氘代草乃敌；一种如通式(1)所示的羧酸衍生物类化合物为原料合成的氘代萘乙酸、氘代联苯乙酸、氘代布洛芬和氘代(±)萘普生。
10.按照权利要求1～9所述羧酸衍生物类化合物为原料制备得到的通式(2)、通式(3)、通式(4)、通式(5)化合物，优选为以下具体通式(2)、通式(3)、通式(4)、通式(5)化合物：
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