CN115040615A - 一种治疗阿尔茨海默病的药物制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗阿尔茨海默病的药物制剂及其制备方法和应用，该药物组合物包括如下组分：麦芽糊精20～60份、文冠果3～12份、木糖醇3～12份、大麦苗粉3～12份、抗性糊精5～15份、脱脂奶粉10～30份、综合果蔬酵素粉1～4份、菊粉1～4份、益生菌1～4份。本发明的治疗阿尔茨海默病的药物组合物全部采用天然食材为原料搭配调制而成，富含膳食纤维，营养均衡全面，可以即冲即食，能够满足快节奏生活的人们对粗粮保健食品的需求，长期食用，能达到降压、降脂、增强记忆、预防和延缓阿尔茨海默病的功效。

Description

一种治疗阿尔茨海默病的药物制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种治疗阿尔茨海默病的药物制剂及其制备方法和应用。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)即老年痴呆症，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。随着老龄化速度的加快，阿尔茨海默病患者的人数将急剧增加，给家庭和社会带来沉重的负担，成为严重的社会和医疗卫生问题。阿尔茨海默病是继心血管病、脑血管病和肿瘤之后，威胁老年人健康的重要疾病原因。尽管过去几十年来对阿尔茨海默病神经生物学及其他慢性神经变性病的研究取得了显著进展，但是对于不断增长的老年人群尚缺乏有效干预措施，神经变性病仍是广泛的公共卫生问题。据统计,目前全世界阿尔茨海默病患者以每20多年翻一番的速度增长。迄今尚无有效治愈或控制病情进展的方法。
目前，用于阿尔茨海默病的临床治疗的常用药物很多，依照其作用机制包括胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、吡拉西坦和其他草药制剂等。但研究发现，这些治疗措施虽然能够短暂改善症状，但由于其自身的局限性而很难长期应用，如临床应用的西药在缓解症状的同时可能产生恶心、腹泻和呕吐等胃肠道不良反应；中医辨证的治疗方法也因成分复杂而降低了药物的安全性，因此研究开发新型有效的阿尔茨海默病治疗药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的提供一种治疗阿尔茨海默病的药物制剂及其制备方法和应用，该药物制剂对治疗阿尔茨海默病有效，也解决了以往的常用药物存在药物不良反应、长期服用存在安全性等方面存在的问题。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明的第一个方面是提供一种治疗阿尔茨海默病的药物制剂，该药物制剂包括如下组分：麦芽糊精20～60份、乙基纤维素5～15份、文冠果果壳3～12份、木糖醇3～12份、大麦苗粉3～12份、抗性糊精5～15份、脱脂奶粉10～30份、综合果蔬酵素粉1～4份、菊粉1～4份、益生菌1～4份。
优选地，该药物制剂包括如下组分：麦芽糊精22～55份、乙基纤维素6～12 份、文冠果果壳5～10份、木糖醇4～10份、大麦苗粉4～10份、抗性糊精8～13 份、脱脂奶粉15～28份、综合果蔬酵素粉1.5～3.6份、菊粉2.2～3.8份、益生菌 1.2～3.5份。
优选地，所述综合果蔬酵素粉包括复合水果冻干粉20～40％、复合蔬菜冻干粉20～40％、白砂糖10～30％、麦芽糊精10～30％、决明子细粉1～5％、乳双歧杆菌(BB-12)0～3％、木瓜蛋白酶0～3％、食品添加剂0～5％。
较为优选地，所述复合水果冻干粉由蓝莓、西印度樱桃、凤梨、木瓜、蔓越莓、苹果、葡萄中的一种或多种发酵制得，是现实生活中较为普遍的一种健康保健食材。如由蓝莓、凤梨、蔓越莓、苹果、葡萄按质量比1:3:1.5:2:2发酵制得。
较为优选地，所述复合蔬菜冻干粉包括玉米、菠萝、燕麦中的至少两种，如包括质量比为1:1.5:1的玉米、菠萝、燕麦。
所述食品添加剂选自食用香精、柠檬酸、二氧化硅中的一种或多种，具体根据需要而定。如包括质量比为1:0.5的食用香精和二氧化硅。
优选地，所述益生菌选自乳酪乳杆菌、两歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、动物型双歧杆菌乳酸亚型、长双歧杆菌、青春双歧杆菌、动物双歧杆菌(乳双歧杆菌)、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、卷曲乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种 (保加利亚乳杆菌)、德氏乳杆菌乳亚种、发酵乳杆菌、格氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、约氏乳杆菌、副干酪乳杆菌、植物乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、唾液乳杆菌、嗜热链球菌、费氏丙酸杆菌谢氏亚种、乳酸乳球菌乳酸亚种、乳酸乳球菌乳脂亚种和乳酸乳球菌双乙酰亚种、肠膜明串珠菌肠膜亚种、小牛葡萄球菌、木糖葡萄球菌、肉葡萄球菌、凝结芽孢杆菌中的一种或几种的组合。
优选地，所述益生菌包括40～60％的短双歧杆菌、20～30％的格氏乳杆菌和20～30％的木糖葡萄球菌，且所述益生菌中的活菌浓度为2×108cfu/g～ 5×1010cfu/g。
本发明的第二个方面是提供一种如上述所述的治疗阿尔茨海默病的药物制剂的制备工艺，包括如下步骤：
(1)称取处方量的文冠果果壳和乙基纤维素，并将文冠果果壳打碎进行微粉化预处理备用，将乙基纤维素过50目筛备用；
(2)以处方量的乙酸乙酯和二甲基亚砜的混合溶液为溶剂，以乙基纤维素为载体，采用超临界反溶剂法(SAS)将微粉化后的文冠果活性物质负载在乙基纤维素表面形成文冠果分散颗粒；
(3)按配方比分别称麦芽糊精、木糖醇、大麦苗粉、抗性糊精、脱脂奶粉、综合果蔬酵素粉、菊粉和益生菌，过200目筛备用；
(4)将处方量的麦芽糊精、木糖醇、大麦苗粉、抗性糊精、脱脂奶粉、综合果蔬酵素粉和适量硬脂酸镁投入混合机中，于300-500r/min混合搅拌5-10min；
(5)向步骤(4)的混合机中加入处方量的文冠果分散颗粒、菊粉、益生菌，继续混合3-5min后，将混合物料按质量比为(2-4)：(6-8)分为混合物料A 和混合物料B两部分；
(6)采用干法制粒机制粒以20～30bar的油压干压混合物料A进行制粒，以及采用干法制粒机制粒以60～80bar的高油压干压混合物料B进行制粒，两次制粒过程中干法制粒机除压辊油压不同外，其他工艺参数相同；
(7)将干压制粒的混合物料A和混合物料B直接混合，并按常规比例加入硬脂酸镁后，压片制成片剂。
优选地，步骤(2)中所述文冠果果壳与溶剂的质量比为(3～12)：(10～20)。
优选地，步骤(2)中且所述溶剂中乙酸乙酯与二甲基亚砜的体积比为70-90： 10-30。
优选地，步骤(5)中混合物料按质量比为3：7分为混合物料A和混合物料B两部分。
优选地，步骤(6)中，低油压干压工艺为：设定制粒参数为送料速度50～ 60rpm，压辊油压20～30barr，压辊转速12～15rpm，筛网目数0.8～1.2mm，整粒速度200～250rpm，设备运行稳定后，将混合物料A投入料斗，完成干压制粒；
优选地，步骤(6)中，高油压干压工艺为：设定制粒参数为送料速度50～ 60rpm，压辊油压60～80bar，压辊转速12～15rpm，筛网目数0.8～1.2mm，整粒速度200～250rpm，设备运行稳定后，将混合物料B投入料斗，完成干压制粒。
本发明的第三个方面是提供一种上述所述的治疗阿尔茨海默病的药物制剂在制备治疗阿尔茨海默病的食品或药物中的应用。
所采用的麦芽糊精也称水溶性糊精或酶法糊精，是经酸法或酶法处理得到的淀粉水解物，主要成分为糊精、多聚糖、低聚糖，还含有少量的麦芽糖及葡萄糖。
所采用的文冠果为文冠果果壳，文冠果(Xanthoceras sorbifolia Bunge) 为无患子科(Sapindaceae)文冠果属植物，一属一种。文冠果壳学主要化学成分为三萜类、黄酮类、香豆素类、甾醇、有机酸类等，药理活性主要为改善学习记忆功能、抗炎、抗肿瘤、抑制HIV蛋白酶等。经研究表明，从文冠果壳中可分离三萜类、黄酮类、香豆素类、甾醇、有机酸类等100+化合物。明确了药效物质基础。并利用体内试验确定了活性成分。
近年研究表明，文冠果壳苷(文献报道中亦称文冠果皂苷E)是文冠果的主要有效成分,具有抗炎、抗肿瘤、抑制HIV蛋白酶、改善学习记忆以及提高人体抗糖尿等作用。可研发成为一种治疗脑疾病的药物或保健品。
文冠果果壳营养成分极为丰富。其种子含油量达50％-70％，文冠果油含有大量的不饱和脂肪酸，文冠果油含94％不饱和脂肪酸，特别是亚油酸(含43％左右)和α-亚麻酸(含42％左右)，最重要的是神经酸(含5％左右)，提取精华富含多种氨基酸和果皂苷、植物甾醇等10余种生物活性物质，促进吸收、降低胆固醇、软化血管、防止斑块形成，达到降低血压、血脂、血糖的作用。其还具有强大的抗氧化作用，能够消除自由基、改善脑功能，提高记忆力，延缓老年性痴呆。
所采用的菊粉是功能性食品的基料，具有功能性甜味剂的功能。它具有特殊的生理功能，比如可供特殊营养群(如糖尿病患者)使用，可替代蔗糖应用在功能性食品或低能量食品中，其基本特征是低能量或无能量，非龋齿或抗龋齿，部分品种对人体健康能起积极有效的调节功能。
所采用的木糖醇是一种有机化合物，化学式是C5H12O5，原产于芬兰，是从白桦树、橡树、玉米芯、甘蔗渣等植物原料中提取出来的一种天然甜味剂。在自然界中，木糖醇的分布范围很广，广泛存在于各种水果、蔬菜、谷类之中。
所采用的大麦苗粉幼嫩大麦苗，其中的蛋白质不仅含有人体必需的氨基酸，而且易于消化吸收；富含Fe、K、Ca和Zn、Se等矿质元素，可代替水果、蔬菜，满足人体每日所需的矿物质。且新鲜大麦嫩苗中叶绿素、维生素C含量高，且富含超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)等具有清除体内自由基、抗衰老等功能的活性成分，具有降血糖、降血压、降血脂、抗氧化、改善细胞营养的作用，可全面增强体质和提高肌体免疫力，达到预防疾病的目的。
所采用的抗性糊精是一种低热量葡聚糖，以天然淀粉为原料制备的低分子水溶性膳食纤维，相对于其他膳食纤维产品，抗性糊精具有良好的酸、热稳定性，高消化耐受性，低血糖指数，低胰岛素指数，热量低，防止龋齿等优异的特性。
所采用的脱脂奶粉是以乳为原料，添加或不添加食品营养强化剂，经脱脂、浓缩、干燥制成的，蛋白质不低于非脂乳固体的34％，脂肪不高于2.0％的粉末状产品，适宜肥胖而又需要补充营养的人饮用。
所采用的综合果蔬酵素粉是植物综合酵素的一种，是酵素制品中通过水果蔬菜等植物原材料发酵获取的酵素制品，是现实生活中较为普遍的一种健康保健食材，水果酵素是身体不能缺乏的一部分，水果酵素能够补充人体营养成分，另外还可以防止一些人体病症，对人体很好，并且还能够消除肠胃的一些内毒素，能够具有美容护肤的功效，另外还能够缓解便秘等，对人体很好，并且蔬菜水果发酵的对人体也较为安全性。
所采用的益生菌可以是以下益生菌种类中的一种或多种的组合，乳酪乳杆菌(L.casei)，两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)，婴儿双歧杆菌 (B.infantis)，动物型双歧杆菌乳酸亚型(B.animalissubsp.Lactis)，长双歧杆菌 (B.longum)，青春双歧杆菌Bifidobacterium adolescentis、动物双歧杆菌(乳双歧杆菌)Bifidobacteriumanimalis(Bifidobacterium lactis)、短双歧杆菌Bifid o bacterium breve、嗜酸乳杆菌La c to ba c i l l us a c id o ph i l us、干酪乳杆菌La c to ba c i l l us ca se i、卷曲乳杆菌Lactobacillus crispatus、德氏乳杆菌保加利亚亚种(保加利亚乳杆菌)Lactobacillus delbrueckii subsp.Bulgaricus(Lactobacillus bulgaricus)、德氏乳杆菌乳亚种Lactobacillus delbrueckii subsp.Lactis、发酵乳杆菌 Lactobacillusfermentium、格氏乳杆菌Lactobacillus gasseri、瑞士乳杆菌 Lactobacillushelveticus、约氏乳杆菌Lactobacillus johnsonii、副干酪乳杆菌Lactobacillusparacasei、植物乳杆菌Lactobacillus plantarum、罗伊氏乳杆菌 Lactobacillusreuteri、鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus、唾液乳杆菌 Lactobacillussalivarius、嗜热链球菌Streptococcus thermophilus、费氏丙酸杆菌谢氏亚种、乳酸乳球菌乳酸亚种、乳酸乳球菌乳脂亚种和乳酸乳球菌双乙酰亚种、肠膜明串珠菌肠膜亚种(Leuconostoc.mesenteroides subsp.mesenteroides)、小牛葡萄球菌(Staphylococcusvitulinus)、木糖葡萄球菌(Staphylococcus xylosus)、肉葡萄球菌(Staphylococcuscarnosus)、凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)。
本发明通过对微粉化的文冠果果壳进行超临界处理，利用超临界CO2流体的萃取特性对文冠果果壳中的活性物质进行提取。将萃取后的活性物质负载在乙基纤维素上，对如壳苷等活性物质进行表面改性促进吸收，然后采用缓慢升温的方式使CO2气化去除超临界态，从而使得文冠果果壳及萃取的活性物质从超临界流体中缓慢析出均匀地负载在乙基纤维素上，形成微孔结构，加速活性物质的溶出，提文冠果有效成分的吸收和生物利用度。
一方面采用高分辨液质联用技术(Thermo Q Exactive)结合中性丢失碎片扫描，定性定量了大部分化合物，包括xanifolia-O54、sorbiquercetin、 3-O-β-D-glucopyranosyl(1→6)-β-D-glucopyranosyl、 28-O-β-D-glucopyranosyl(1→6)[α-L-rhamnopyranosyl(1→2)]-β-D-glucopyranosyl 16-deoxybarringtogenol C、3-O-β-D-glucopyranosyl(1→6)-β-D-glucopyranosyl、 28-O-[α-L-rhamnosyl(1→2)-β-D-glucopyranosyl-16-deoxybarringtogenol C、 xanthoceraside、sorbifosideA、sorbifoside C等。另一方面，我们对其中超临界萃取后的主要成分文冠果壳苷(特征成分)采用高效液相色谱法进行定量分析，并建立了对应的质量标准，确定了文冠果壳中文冠果壳苷含量在6.71～7.37mg/g之间。如图1所示，为文冠果果壳基峰离子色谱图(扫描范围m/z400-1800，设置依据主要参考皂苷类化合物的分子量确定)。
本发明采用上述技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
(1)采用超临界反溶剂法预先对文冠果粉末进行活化处理，有效提高了文冠果果壳中有效成分如氨基酸和果皂苷、植物甾醇等生物活性物质的溶出和活化，提升了文冠果果壳有效成分的生物利用度，继而提高了阿尔茨海默病的治疗效果；
(2)为提高该药物制剂服用的便捷性，将药物制剂制成便于咀嚼或口服的片剂，并在制粒过程中采用高低油压工艺分别对两部分混合物料进行干法制粒，以调控药物片剂的崩解速度及溶出时间，可有效提高该用于治疗阿尔茨海默病的药物制剂的溶出稳定性及药物吸收效果；
(3)该药物制剂采用天然食材为原料搭配调制而成，富含膳食纤维，可以即冲即食，或直接口服，能够满足快节奏生活的人们对粗粮保健食品的需求，长期食用，能达到降压、降脂、增强记忆、预防和延缓阿尔茨海默病，全面增强体质和提高肌体免疫力，达到预防疾病的目的。
附图说明
图1为采用超临界反溶剂法萃取提取活性物质后的文冠果果壳基峰离子色谱图；
图2为用于本品在小鼠空间学习记忆行为学建模中的作用进行评价所采用的Morris水迷宫示意图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例1治疗阿尔茨海默病的药物制剂的制备
(1)分别称取文冠果果壳6.3份、乙基纤维素6份，并将文冠果果壳打碎进行微粉化预处理备用，将乙基纤维素过50目筛备用；
(2)将微粉化的文冠果果壳和乙基纤维素溶于乙酸乙酯10.5份和二甲基亚砜4.5份的混合溶液中，混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内***温度升高至40℃；然后将超临界CO2送入高压反应釜内，控制釜内压力于18MPa，维持3h，文冠果果壳中的活性成分在超临界CO2状态下被充分萃取析出，并负载在乙基纤维素表面，形成文冠果分散颗粒；
(3)分别称取麦芽糊精22份、木糖醇10份、大麦苗粉10份、抗性糊精 12份、脱脂奶粉28份、综合果蔬酵素粉3.6份、菊粉3.6份、益生菌3.5份，并过200目筛备用；
(4)将处方量的麦芽糊精、木糖醇、大麦苗粉、抗性糊精、脱脂奶粉、综合果蔬酵素粉和0.3g硬脂酸镁投入混合机中，于500r/min混合搅拌6min；
(5)向步骤(4)的混合机中加入上述步骤(2)制备的文冠果分散颗粒和处方量的菊粉、益生菌，继续混合5min后，将混合物料按质量比为3：7分为混合物料A和混合物料B两部分；
(6)采用干法制粒机制粒以25bar的油压干压混合物料A进行制粒，以及采用干法制粒机制粒以75bar的高油压干压混合物料B进行制粒，两次制粒过程中干法制粒机除压辊油压不同外，其他工艺参数相同；
(7)将干压制粒的混合物料A和混合物料B直接混合，并按常规比例加入硬脂酸镁后，压片制成片剂。
实施例2治疗阿尔茨海默病的药物制剂的制备
(1)分别称取文冠果果壳6.3份、乙基纤维素6份，并将文冠果果壳打碎进行微粉化预处理备用，将乙基纤维素过50目筛备用；
(2)分别称取麦芽糊精22份、木糖醇10份、大麦苗粉10份、抗性糊精 12份、脱脂奶粉28份、综合果蔬酵素粉3.6份、菊粉3.6份、益生菌3.5份，并过200目筛备用；
(3)将处方量的乙基纤维素、麦芽糊精、木糖醇、大麦苗粉、抗性糊精、脱脂奶粉、综合果蔬酵素粉和0.3g硬脂酸镁投入混合机中，于500r/min混合搅拌6min；
(4)向步骤(3)的混合机中加入上述步骤(1)制备的文冠果果壳粉末和处方量的菊粉、益生菌，继续混合5min后，将混合物料按质量比为3：7分为混合物料A和混合物料B两部分；
(5)采用干法制粒机制粒以25bar的油压干压混合物料A进行制粒，以及采用干法制粒机制粒以75bar的高油压干压混合物料B进行制粒，两次制粒过程中干法制粒机除压辊油压不同外，其他工艺参数相同；
(6)将干压制粒的混合物料A和混合物料B直接混合，并按常规比例加入硬脂酸镁后，压片制成片剂。
实施例3治疗阿尔茨海默病的药物制剂的制备
分别称取麦芽糊精30份、乙基纤维素8份、文冠果6份、木糖醇6份、大麦苗粉6份、抗性糊精15份、脱脂奶粉25份、综合果蔬酵素粉4份、菊粉4份、益生菌4份。
(1)分别称取文冠果果壳6份、乙基纤维素8份，并将文冠果果壳打碎进行微粉化预处理备用，将乙基纤维素过50目筛备用；
(2)将微粉化的文冠果果壳和乙基纤维素溶于乙酸乙酯14份和二甲基亚砜 6份的混合溶液中，混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内***温度升高至38℃；然后将超临界CO2送入高压反应釜内，控制釜内压力于20MPa，维持2.5h，文冠果果壳中的活性成分在超临界CO2状态下被充分萃取析出，并负载在乙基纤维素表面，形成文冠果分散颗粒；
(3)分别称取麦芽糊精30份、木糖醇6份、大麦苗粉6份、抗性糊精15 份、脱脂奶粉25份、综合果蔬酵素粉4份、菊粉4份、益生菌4份，并过200 目筛备用；
(4)将处方量的麦芽糊精、木糖醇、大麦苗粉、抗性糊精、脱脂奶粉、综合果蔬酵素粉和0.5g硬脂酸镁投入混合机中，于400r/min混合搅拌8min；
(5)向步骤(4)的混合机中加入上述步骤(2)制备的文冠果分散颗粒和处方量的菊粉、益生菌，继续混合5min后，将混合物料按质量比为3：7分为混合物料A和混合物料B两部分；
(6)采用干法制粒机制粒以25bar的油压干压混合物料A进行制粒，以及采用干法制粒机制粒以75bar的高油压干压混合物料B进行制粒，两次制粒过程中干法制粒机除压辊油压不同外，其他工艺参数相同；
(7)将干压制粒的混合物料A和混合物料B直接混合，并按常规比例加入硬脂酸镁后，压片制成片剂。
实施例4治疗阿尔茨海默病的药物制剂的制备
分别称取麦芽糊精30份、乙基纤维素8份、文冠果6份、木糖醇6份、大麦苗粉6份、抗性糊精15份、脱脂奶粉25份、综合果蔬酵素粉4份、菊粉4份、益生菌4份。
(1)分别称取文冠果果壳6份、乙基纤维素8份，并将文冠果果壳打碎进行微粉化预处理备用，将乙基纤维素过50目筛备用；
(2)分别称取麦芽糊精30份、木糖醇6份、大麦苗粉6份、抗性糊精15 份、脱脂奶粉25份、综合果蔬酵素粉4份、菊粉4份、益生菌4份，并过200 目筛备用；
(3)将处方量的乙基纤维素、麦芽糊精、木糖醇、大麦苗粉、抗性糊精、脱脂奶粉、综合果蔬酵素粉和0.5g硬脂酸镁投入混合机中，于400r/min混合搅拌8min；
(4)向步骤(3)的混合机中加入上述步骤(1)制备的文冠果果壳粉末和处方量的菊粉、益生菌，继续混合5min后，将混合物料按质量比为3：7分为混合物料A和混合物料B两部分；
(5)采用干法制粒机制粒以25bar的油压干压混合物料A进行制粒，以及采用干法制粒机制粒以75bar的高油压干压混合物料B进行制粒，两次制粒过程中干法制粒机除压辊油压不同外，其他工艺参数相同；
(6)将干压制粒的混合物料A和混合物料B直接混合，并按常规比例加入硬脂酸镁后，压片制成片剂。
实施例5治疗阿尔茨海默病的药物制剂的制备
(1)分别称取文冠果果壳8份、乙基纤维素13份，并将文冠果果壳打碎进行微粉化预处理备用，将乙基纤维素过50目筛备用；
(2)将微粉化的文冠果果壳和乙基纤维素溶于乙酸乙酯14份和二甲基亚砜 6份的混合溶液中，混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内***温度升高至42℃；然后将超临界CO2送入高压反应釜内，控制釜内压力于17MPa，维持2.5h，文冠果果壳中的活性成分在超临界CO2状态下被充分萃取析出，并负载在乙基纤维素表面，形成文冠果分散颗粒；
(3)分别称取麦芽糊精40份、木糖醇8份、大麦苗粉8份、抗性糊精10 份、脱脂奶粉20份、综合果蔬酵素粉2份、菊粉2份、益生菌2份，并过200 目筛备用；
(4)将处方量的麦芽糊精、木糖醇、大麦苗粉、抗性糊精、脱脂奶粉、综合果蔬酵素粉和0.8g硬脂酸镁投入混合机中，于500r/min混合搅拌6min；
(5)向步骤(4)的混合机中加入上述步骤(2)制备的文冠果分散颗粒和处方量的菊粉、益生菌，继续混合3min后，将混合物料按质量比为3：7分为混合物料A和混合物料B两部分；
(6)采用干法制粒机制粒以25bar的油压干压混合物料A进行制粒，以及采用干法制粒机制粒以75bar的高油压干压混合物料B进行制粒，两次制粒过程中干法制粒机除压辊油压不同外，其他工艺参数相同；
(7)将干压制粒的混合物料A和混合物料B直接混合，并按常规比例加入硬脂酸镁后，压片制成片剂。
实施例6治疗阿尔茨海默病的药物制剂的制备
(1)分别称取文冠果果壳8份、乙基纤维素13份，并将文冠果果壳打碎进行微粉化预处理备用，将乙基纤维素过50目筛备用；
(2)将微粉化的文冠果果壳和乙基纤维素溶于乙酸乙酯14份和二甲基亚砜 6份的混合溶液中，混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内***温度升高至42℃；然后将超临界CO2送入高压反应釜内，控制釜内压力于17MPa，维持2.5h，文冠果果壳中的活性成分在超临界CO2状态下被充分萃取析出，并负载在乙基纤维素表面，形成文冠果分散颗粒；
(3)分别称取麦芽糊精40份、木糖醇8份、大麦苗粉8份、抗性糊精10 份、脱脂奶粉20份、综合果蔬酵素粉2份、菊粉2份、益生菌2份，并过200 目筛备用；
(4)将处方量的麦芽糊精、木糖醇、大麦苗粉、抗性糊精、脱脂奶粉、综合果蔬酵素粉和0.8g硬脂酸镁投入混合机中，于500r/min混合搅拌6min；
(5)向步骤(4)的混合机中加入上述步骤(2)制备的文冠果分散颗粒和处方量的菊粉、益生菌，继续混合3min后直接混合，并按常规比例加入硬脂酸镁后，压片制成片剂。
实施例7治疗阿尔茨海默病的药物制剂的制备
(1)分别称取文冠果果壳7份、乙基纤维素10份，并将文冠果果壳打碎进行微粉化预处理备用，将乙基纤维素过50目筛备用；
(2)将微粉化的文冠果果壳和乙基纤维素溶于乙酸乙酯10.5份和二甲基亚砜4.5份的混合溶液中，混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内***温度升高至42℃；然后将超临界CO2送入高压反应釜内，控制釜内压力于18MPa，维持3h，文冠果果壳中的活性成分在超临界CO2状态下被充分萃取析出，并负载在乙基纤维素表面，形成文冠果分散颗粒；
(3)分别称取麦芽糊精46份、木糖醇7份、大麦苗粉6份、抗性糊精9份、脱脂奶粉18.5份、综合果蔬酵素粉2.2份、菊粉2.5份、益生菌1.8份，并过200 目筛备用；
(4)将处方量的麦芽糊精、木糖醇、大麦苗粉、抗性糊精、脱脂奶粉、综合果蔬酵素粉和0.5g硬脂酸镁投入混合机中，于300r/min混合搅拌10min；
(5)向步骤(4)的混合机中加入上述步骤(2)制备的文冠果分散颗粒和处方量的菊粉、益生菌，继续混合5min后，将混合物料按质量比为3：7分为混合物料A和混合物料B两部分；
(6)采用干法制粒机制粒以25bar的油压干压混合物料A进行制粒，以及采用干法制粒机制粒以75bar的高油压干压混合物料B进行制粒，两次制粒过程中干法制粒机除压辊油压不同外，其他工艺参数相同；
(7)将干压制粒的混合物料A和混合物料B直接混合，并按常规比例加入硬脂酸镁后，压片制成片剂。
实施例8治疗阿尔茨海默病的药物制剂的制备
(1)分别称取文冠果果壳7份、乙基纤维素10份，并将文冠果果壳打碎进行微粉化预处理备用，将乙基纤维素过50目筛备用；
(2)将微粉化的文冠果果壳和乙基纤维素溶于乙酸乙酯10.5份和二甲基亚砜4.5份的混合溶液中，混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内***温度升高至42℃；然后将超临界CO2送入高压反应釜内，控制釜内压力于18MPa，维持3h，文冠果果壳中的活性成分在超临界CO2状态下被充分萃取析出，并负载在乙基纤维素表面，形成文冠果分散颗粒；
(3)分别称取麦芽糊精46份、木糖醇7份、大麦苗粉6份、抗性糊精9份、脱脂奶粉18.5份、综合果蔬酵素粉2.2份、菊粉2.5份、益生菌1.8份，并过200 目筛备用；
(4)将处方量的麦芽糊精、木糖醇、大麦苗粉、抗性糊精、脱脂奶粉、综合果蔬酵素粉和0.5g硬脂酸镁投入混合机中，于300r/min混合搅拌10min；
(5)向步骤(4)的混合机中加入上述步骤(2)制备的文冠果分散颗粒和处方量的菊粉、益生菌，继续混合5min后直接混合，并按常规比例加入硬脂酸镁后，压片制成片剂。
实施例9治疗阿尔茨海默病的药物制剂的制备
(1)分别称取文冠果果壳6份、乙基纤维素10份，并将文冠果果壳打碎进行微粉化预处理备用，将乙基纤维素过50目筛备用；
(2)将微粉化的文冠果果壳和乙基纤维素溶于乙酸乙酯10.5份和二甲基亚砜4.5份的混合溶液中，混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内***温度升高至38℃；然后将超临界CO2送入高压反应釜内，控制釜内压力于20MPa，维持3h，文冠果果壳中的活性成分在超临界CO2状态下被充分萃取析出，并负载在乙基纤维素表面，形成文冠果分散颗粒；
(3)分别称取麦芽糊精30份、木糖醇6份、大麦苗粉6份、抗性糊精15 份、脱脂奶粉25份、综合果蔬酵素粉4份、菊粉4份、益生菌4份，并过200 目筛备用；
(4)将处方量的麦芽糊精、木糖醇、大麦苗粉、抗性糊精、脱脂奶粉、综合果蔬酵素粉和0.5g硬脂酸镁投入混合机中，于350r/min混合搅拌80min；
(5)向步骤(4)的混合机中加入上述步骤(2)制备的文冠果分散颗粒和处方量的菊粉、益生菌，继续混合5min后，将混合物料按质量比为3：7分为混合物料A和混合物料B两部分；
(6)采用干法制粒机制粒以25bar的油压干压混合物料A进行制粒，以及采用干法制粒机制粒以75bar的高油压干压混合物料B进行制粒，两次制粒过程中干法制粒机除压辊油压不同外，其他工艺参数相同；
(7)将干压制粒的混合物料A和混合物料B直接混合，并按常规比例加入硬脂酸镁后，压片制成片剂。
实施例10治疗阿尔茨海默病的药物制剂的制备
(1)分别称取文冠果果壳8份、乙基纤维素12份，并将文冠果果壳打碎进行微粉化预处理备用，将乙基纤维素过50目筛备用；
(2)将微粉化的文冠果果壳和乙基纤维素溶于乙酸乙酯16份和二甲基亚砜 4份的混合溶液中，混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内***温度升高至38℃；然后将超临界CO2送入高压反应釜内，控制釜内压力于20MPa，维持4.5h，文冠果果壳中的活性成分在超临界CO2状态下被充分萃取析出，并负载在乙基纤维素表面，形成文冠果分散颗粒；
(3)分别称取麦芽糊精37份、木糖醇6.5份、大麦苗粉6份、抗性糊精11 份、脱脂奶粉23份、综合果蔬酵素粉2.5份、菊粉3.5份、益生菌2.5份，并过 200目筛备用；
(4)将处方量的麦芽糊精、木糖醇、大麦苗粉、抗性糊精、脱脂奶粉、综合果蔬酵素粉和0.5g硬脂酸镁投入混合机中，于400r/min混合搅拌8min；
(5)向步骤(4)的混合机中加入上述步骤(2)制备的文冠果分散颗粒和处方量的菊粉、益生菌，继续混合5min后，将混合物料按质量比为3：7分为混合物料A和混合物料B两部分；
(6)采用干法制粒机制粒以25bar的油压干压混合物料A进行制粒，以及采用干法制粒机制粒以75bar的高油压干压混合物料B进行制粒，两次制粒过程中干法制粒机除压辊油压不同外，其他工艺参数相同；
(7)将干压制粒的混合物料A和混合物料B直接混合，并按常规比例加入硬脂酸镁后，压片制成片剂。
实施例11治疗阿尔茨海默病的药物制剂的制备
(1)分别称取文冠果果壳8份、乙基纤维素15份，并将文冠果果壳打碎进行微粉化预处理备用，将乙基纤维素过50目筛备用；
(2)将微粉化的文冠果果壳和乙基纤维素溶于乙酸乙酯16份和二甲基亚砜 4份的混合溶液中，混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内***温度升高至40℃；然后将超临界CO2送入高压反应釜内，控制釜内压力于18MPa，维持4.5h，文冠果果壳中的活性成分在超临界CO2状态下被充分萃取析出，并负载在乙基纤维素表面，形成文冠果分散颗粒；
(3)分别称取麦芽糊精40份、木糖醇8份、大麦苗粉8份、抗性糊精10 份、脱脂奶粉20份、综合果蔬酵素粉2份、菊粉2份、益生菌2份，并过200 目筛备用；
(4)将处方量的麦芽糊精、木糖醇、大麦苗粉、抗性糊精、脱脂奶粉、综合果蔬酵素粉和0.5g硬脂酸镁投入混合机中，于400r/min混合搅拌8min；
(5)向步骤(4)的混合机中加入上述步骤(2)制备的文冠果分散颗粒和处方量的菊粉、益生菌，继续混合3.5min后，将混合物料按质量比为3：7分为混合物料A和混合物料B两部分；
(6)采用干法制粒机制粒以25bar的油压干压混合物料A进行制粒，以及采用干法制粒机制粒以75bar的高油压干压混合物料B进行制粒，两次制粒过程中干法制粒机除压辊油压不同外，其他工艺参数相同；
(7)将干压制粒的混合物料A和混合物料B直接混合，并按常规比例加入硬脂酸镁后，压片制成片剂。
实施例12治疗阿尔茨海默病的药物制剂的制备
(1)分别称取文冠果果壳6.5份、乙基纤维素9份，并将文冠果果壳打碎进行微粉化预处理备用，将乙基纤维素过50目筛备用；
(2)将微粉化的文冠果果壳和乙基纤维素溶于乙酸乙酯10.5份和二甲基亚砜4.5份的混合溶液中，混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内***温度升高至42℃；然后将超临界CO2送入高压反应釜内，控制釜内压力于18MPa，维持3.5h，文冠果果壳中的活性成分在超临界CO2状态下被充分萃取析出，并负载在乙基纤维素表面，形成文冠果分散颗粒；
(3)分别称取麦芽糊精46份、木糖醇6份、大麦苗粉8份、抗性糊精9份、脱脂奶粉18份、综合果蔬酵素粉2.2份、菊粉2.5份、益生菌1.8份，并过200 目筛备用；
(4)将处方量的麦芽糊精、木糖醇、大麦苗粉、抗性糊精、脱脂奶粉、综合果蔬酵素粉和0.5g硬脂酸镁投入混合机中，于300r/min混合搅拌8min；
(5)向步骤(4)的混合机中加入上述步骤(2)制备的文冠果分散颗粒和处方量的菊粉、益生菌，继续混合5min后，将混合物料按质量比为3：7分为混合物料A和混合物料B两部分；
(6)采用干法制粒机制粒以25bar的油压干压混合物料A进行制粒，以及采用干法制粒机制粒以75bar的高油压干压混合物料B进行制粒，两次制粒过程中干法制粒机除压辊油压不同外，其他工艺参数相同；
(7)将干压制粒的混合物料A和混合物料B直接混合，并按常规比例加入硬脂酸镁后，压片制成片剂。
验证实验采用本发明制备的治疗阿尔茨海默病的药物制剂进行小鼠 Morris水迷宫试验进行评估
如图2所示，本次试验采用Morris水迷宫作为工具对本品在小鼠空间学***台测次数、游泳总路程等较多的实验参数而被广泛应用于多种研究中。
(一)材料：选用ICR清洁型小鼠，雄性，40只，年龄10～12周，体重22～24g，小鼠可以自由进食、进水，并保持12/12小时明暗交替光照。所有试验操作遵循动物使用的相关伦理要求。
(二)药品：东莨菪碱、实施例1-12药物制剂的水溶液，生理盐水。
(三)行为学实验仪器：Morris水迷宫(Morris water maze，MWM)，Morris 水迷宫是由圆形水池、平台和记录***三个部分组成。圆形水池是一个直径约为 100cm、高50cm的灰色铁皮圆柱体，池壁用白色的泡沫纸粘结；圆柱形的平台高34cm，直径8cm；动物的行为记录分析***使用Noldus的Ethovision软件进行自动行为学视频追踪和分析***。
(四)行为学实验程序：
试验条件：池内水深为35cm，平台置于四个象限中的任意一个象限中央，平台表面没于水下1cm，并撒入适量的白色食用色素使水变为不透明，以隐蔽水中的平台位置，池中的水温控制在22～26℃。摄像头安装在水池正上方约1.5m 的位置，并与电脑相连。
(五)实验步骤：
实验证实开始前先将小鼠放在不含平台的水池中自由有用1min，以熟悉水池的环境，正式实验时，放上平台，将小鼠未打药之前的逃避潜伏期作为第0天成绩。
(1)定为航行试验：连续训练3天，每天训练4次，每次按随机顺序分别从四个象限作为投入点将小鼠投入水中，投入时小鼠的头向池壁，腹壁朝向水面。
(2)空间搜索试验：第4天撤出平台，试验方法同前。这两个阶段是来评价其空间参考记忆的能力。
(3)重复获取试验：第5～7天，连续3天每天训练4次，每只小鼠训练的间隔时间为2min，每次从固定的位置入水，即平台所在象限的对角线象限位置。其他空间参照系不变，这一阶段评价其空间工作记忆的能力。
(六)观察指标：
(1)定位航行试验：记录小鼠从投入水池至找到并爬上平台(四肢均爬上平台且在平台停留时间大于5s)的时间，此为定位航行试验逃避潜伏期。以此来评估空间学***台，则由实验者引导至平台，潜伏期记为60s。每天4次训练的逃避潜伏期的算术平均数作为当天的成绩进行统计。逃避潜伏期越短则反映学习记忆获得和巩固的能力越强。
(2)空间搜索试验：记录小鼠在池中的游泳路线以及60s内穿越平台所在位置的次数作为空间搜索试验的成绩，反映小鼠对于空间位置的短期记忆和判断能力，穿越平台测次数越多，则反映空间搜索能力越强。
(3)重复获取试验：每天4次连续的训练分别为trial 1，trial 2,trial 3，和trial 4，记录trial 1中上台前游泳的总路程与trial n上台前游泳的总路程的比值，两者的比值即为trial 1和trial n指数。这个指数的变化说明，随着重复试验的次数增多每一次训练游泳路程的变化，该指数越大说明找到平台前经过的路程越来越短，提示工作记忆能力越强。
(七)实验设计：将ICR小鼠随机分为2组，每组20只。第1～15天对所有小鼠每天分别腹腔注射一次东莨菪碱(0.15ml/只)，第16～30天，每天对第一组小鼠分早、中、晚三次灌服本品0.15ml/只，每天对第二组小鼠分早、中、晚三次灌服生理盐水0.15ml/只。然后按照上面的实验程序进行实验。
(八)实验方案：两组小鼠水迷宫实验都分为三个阶段：1、Day1～3为空间定位航行试验阶段，每天训练四次，均在下午3:30点开始，评价其空间参考记忆；2、Day4为空间搜索实验阶段，撤除平台，方法同前，评价其空间参考记忆； 3、Day5～7天为重复获取试验阶段，连续3天每天训练4次，评价其空间工作学习记忆能力。
(九)实验结果：
(1)定位航行试验的结果，如下表1：
Figure BDA0003742478400000171
Figure BDA0003742478400000181
(2)空间搜索实验的结果，如下表2：
Figure BDA0003742478400000182
(2)重复获取试验的结果果，如下表3：
Figure BDA0003742478400000191
通过上述试验结果证实，本品对东莨菪碱(3.0mg/kg)所致的阿尔茨海默病小鼠模型的学习记忆障碍有明显的改善作用，发挥其抗阿尔茨海默病作用。另外，与其它临床中应用的药物相比，本品复方制剂不但成分功效具有协同作用、药效明确、制备容易，能够有效地发挥改善患者行为学和学习记忆功能的作用，且大剂量应用时不会产生其它不良反应，作为阿尔茨海默病患者日常生活中的用药更具安全性，因此可以广泛应用于阿尔茨海默病的治疗。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (9)

1.一种治疗阿尔茨海默病的药物制剂，其特征在于，该药物制剂包括如下组分：麦芽糊精20～60份、乙基纤维素5～15份、文冠果3～12份、木糖醇3～12份、大麦苗粉3～12份、抗性糊精5～15份、脱脂奶粉10～30份、综合果蔬酵素粉1～4份、菊粉1～4份、益生菌1～4份。
2.根据权利要求1所述的治疗阿尔茨海默病的药物制剂，其特征在于，该药物制剂包括如下组分：麦芽糊精22～55份、乙基纤维素6～12份、文冠果5～10份、木糖醇4～10份、大麦苗粉4～10份、抗性糊精8～13份、脱脂奶粉15～28份、综合果蔬酵素粉1.5～3.6份、菊粉2.2～3.8份、益生菌1.2～3.5份。
3.根据权利要求1所述的治疗阿尔茨海默病的药物制剂，其特征在于，所述综合果蔬酵素粉包括复合水果冻干粉20～40％、复合蔬菜冻干粉20～40％、白砂糖10～30％、麦芽糊精10～30％、决明子细粉1～5％、乳双歧杆菌(BB-12)0～3％、木瓜蛋白酶0～3％、食品添加剂0～5％。
4.根据权利要求1所述的治疗阿尔茨海默病的药物制剂，其特征在于，所述益生菌选自乳酪乳杆菌、两歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、动物型双歧杆菌乳酸亚型、长双歧杆菌、青春双歧杆菌、动物双歧杆菌(乳双歧杆菌)、短双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、卷曲乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种(保加利亚乳杆菌)、德氏乳杆菌乳亚种、发酵乳杆菌、格氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、约氏乳杆菌、副干酪乳杆菌、植物乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、唾液乳杆菌、嗜热链球菌、费氏丙酸杆菌谢氏亚种、乳酸乳球菌乳酸亚种、乳酸乳球菌乳脂亚种和乳酸乳球菌双乙酰亚种、肠膜明串珠菌肠膜亚种、小牛葡萄球菌、木糖葡萄球菌、肉葡萄球菌、凝结芽孢杆菌中的一种或几种的组合。
5.根据权利要求1所述的治疗阿尔茨海默病的药物制剂，其特征在于，所述益生菌包括40～60％的短双歧杆菌、20～30％的格氏乳杆菌和20～30％的木糖葡萄球菌，且所述益生菌中的活菌浓度为2×108cfu/g～5×1010cfu/g。
6.一种如权利要求1至5任一项所述的治疗阿尔茨海默病的药物制剂的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
(1)称取处方量的文冠果和乙基纤维素，并将文冠果打碎进行微粉化预处理备用，将乙基纤维素过50目筛备用；
(2)以处方量的乙酸乙酯和二甲基亚砜的混合溶液为溶剂，以乙基纤维素为载体，采用超临界反溶剂法(SAS)将微粉化后的文冠果活性物质负载在乙基纤维素表面形成文冠果分散颗粒；
(3)按配方比分别称麦芽糊精、木糖醇、大麦苗粉、抗性糊精、脱脂奶粉、综合果蔬酵素粉、菊粉和益生菌，过200目筛备用；
(4)将处方量的麦芽糊精、木糖醇、大麦苗粉、抗性糊精、脱脂奶粉、综合果蔬酵素粉和适量硬脂酸镁投入混合机中，于300-500r/min混合搅拌5-10min；
(5)向步骤(4)的混合机中加入处方量的文冠果分散颗粒、菊粉、益生菌，继续混合3-5min后，将混合物料按质量比为(2-4)：(6-8)分为混合物料A和混合物料B两部分；
(6)采用干法制粒机制粒以20～30bar的油压干压混合物料A进行制粒，以及采用干法制粒机制粒以60～80bar的高油压干压混合物料B进行制粒，两次制粒过程中干法制粒机除压辊油压不同外，其他工艺参数相同；
(7)将干压制粒的混合物料A和混合物料B直接混合，并按常规比例加入硬脂酸镁后，压片制成片剂。
7.根据权利要求6所述的治疗阿尔茨海默病的药物制剂的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中所述文冠果果壳与溶剂的质量比为(3～12)：(10～20)。
8.根据权利要求6所述的治疗阿尔茨海默病的药物制剂的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中且所述溶剂中乙酸乙酯与二甲基亚砜的体积比为70-90：10-30。
9.一种如权利要求1至5任一项所述的治疗阿尔茨海默病的药物制剂在制备治疗阿尔茨海默病的食品或药物中的应用。
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