CN115003667A - Tyk-2抑制剂 - Google Patents

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CN115003667A CN202180009227.0A CN202180009227A CN115003667A CN 115003667 A CN115003667 A CN 115003667A CN 202180009227 A CN202180009227 A CN 202180009227A CN 115003667 A CN115003667 A CN 115003667A
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Abstract

本文披露了一种用于抑制TYK2和治疗与不希望的tyk‑2活性相关的疾病(tyk‑2相关疾病)的具有式(I)的化合物、一种使用本文披露的化合物治疗炎性疾病或自身免疫性疾病的方法、和一种包含该化合物的药物组合物。

Description

TYK-2抑制剂
技术领域
本文披露了用于抑制TYK2和治疗与不希望的tyk-2活性相关的疾病(tyk-2相关疾病)的具有式(I)的化合物、使用本文披露的化合物治疗炎性疾病或自身免疫性疾病的方法、和包含该化合物的药物组合物。
背景技术
Janus激酶家族包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(Tyk2)，并且是非受体酪氨酸激酶，结合至细胞表面细胞因子受体的细胞内部分。应答于这些受体的刺激，Janus激酶使信号转导子和转录激活子(STAT)蛋白磷酸化，然后发生二聚化，易位到细胞核中，并激活基因转录。酪氨酸激酶2(Tyk2)是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族的一员，并且已经显示在调节小鼠(Ishizaki,M.等人,“Involvement of Tyrosine Kinase-2in Both theIL-12/TH1 and IL-23/TH17 Axes in vivo[酪氨酸激酶-2体内参与IL-12/TH1和IL-23/TH17轴]”,J.Immunol.[免疫学杂志],187:181-189(2011)；Prchal-Murphyl,M.等人,“TYK2kinase activity is required for functional type I interferon responses invivo[体内功能性I型干扰素应答需要TYK2激酶活性]”,PloS one[公共科学图书馆·综合],7:e39141(2012))和人类(Minegishi,Y.等人,“Human tyrosine kinase 2deficiencyreveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innateacquired immunity[人酪氨酸激酶2缺乏揭示了其在参与先天获得性免疫的多种细胞因子信号中的必要作用]”,Immunity[免疫学],25:745-755(2006))中IL-12、IL-23和I型干扰素受体下游的信号转导级联方面是关键的。Tyk2介导转录因子STAT家族成员的受体诱导的磷酸化，这是导致STAT蛋白二聚化和STAT依赖性促炎基因转录的必不可少的信号。Tyk2缺陷型小鼠对结肠炎、银屑病和多发性硬化的实验模型具有抗性，这证明了Tyk2介导的信号传导在自身免疫和相关障碍中的重要性(Ishizaki,M.等人,“Involvement of TyrosineKinase-2 in Both the IL-12/TH1 and IL-23/TH17 Axes in vivo[酪氨酸激酶-2体内参与IL-12/TH1和IL-23/TH17轴]”,J.Immunol.[免疫学杂志],187:181-189(2011)；Oyamada,A.等人,“Tyrosine kinase 2plays critical roles in the pathogenic CD4 T cellresponses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis[酪氨酸激酶2在用于开发实验性自身免疫性脑脊髓炎的致病性CD4 T细胞应答中起关键作用]”,J.Immunol.[免疫学杂志],2009,183,7539-7546)。
迄今为止，已进入研发阶段的大多数已知的小分子JAK抑制剂是活性定点抑制剂，其与JAK蛋白的催化结构域(也称为JH1或“Janus同源1”结构域)的三磷酸腺苷(ATP)位点结合，这样一来通过阻断ATP、下游磷酸化以及由此产生的通路信号转导，阻碍了激酶的催化活性(Bryan,M.等人,“Kinase Inhibitors for the Treatment of ImmunologicalDisorders:Recent Advances[用于治疗免疫障碍的激酶抑制剂：最新进展]”,J.Med.Chem.[药物化学杂志]2018,61,9030-9058)。熟知的是，JAK2参与造血(Neubauer,H.等人,“JAK2deficiency defines an essential developmental checkpoint in definitivehematopoiesis[JAK2缺陷定义了最终造血中的基本发育检查点]”,Cell[细胞]1998,93,397-409)，并且抑制JAK2可引起副作用，如贫血、中性粒细胞减少，以及感染风险增加和血脂异常(Wollenhaupt,J.等人,“Safety and efficacy of tofacitinib,an oral JanusKinase Inhibitor,for the treatment of rheumatoid arthritis in open-label.[口服Janus激酶抑制剂托法替尼用于治疗开放标签的类风湿性关节炎的安全性和疗效]J.Rheumatol.[风湿病学杂志]2014,41,837-852；He,Y.等人,Efficacy and safety oftofacitinib in the treatment of rheumatoid arthritis:a systematic review andmeta-analysis.[托法替尼治疗类风湿性关节炎的疗效和安全性：***回顾和荟萃分析]BMC Musculoskelet.Disord.[BMC肌肉骨骼障碍]2013,14,298；Zerbini,C.A等人,Tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis.[托法替尼用于治疗类风湿性关节炎]Expert Rev.Clin.Immunol.[临床免疫学专家评论]2012,8,319-331)。
正在研发用于治疗自身免疫性疾病的TYK2-JH2结构域的小分子抑制剂。BMS986165(WO 2014074661 A1、WO 2018183649 A1、WO 2018183656 A1和WO 2019232138A1)是首个TYK2-JH2抑制剂，目前正在进行多个对银屑病、溃疡性结肠炎(UC)、狼疮和***性红斑狼疮的临床试验。进入临床试验的其他TYK2-JH2抑制剂是ABBV-712(参见例如，WO2019178079 A1、WO 2019178079 A9、JP 6557436 B1和US 2019276450 A1)，而ABBV-712正处于对银屑病的临床试验中。
在本专利中，化合物结合至TYK2的假激酶(JH2)结构域并通过变构机制抑制其功能。与此同时，这些化合物极大地提高了相比于其他JAK家族成员(JAK1、JAK2和JAK3)的选择性。
发明内容
本文所披露提供了一系列化合物，这些化合物抑制了TYK2的假激酶(JH2)结构域。这些化合物在TYK2-JH2结合测定中示出了皮摩尔至纳摩尔生化活性，并且在细胞测定中也示出了纳摩尔活性。与此同时，这些化合物在针对JAK1的TYK2生化/细胞测定中示出了优异选择性。
在第一方面，本文所披露提供了一种具有下式(I)的化合物：
Figure BDA0003744009980000031
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基和C3-6环烷基各自任选地被0-7个R1a取代；
R1a在每次出现时独立地是氢、氘、卤素、-CN或-OMe；
R2是-C(O)R2a或含有1-2个选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，其中所述4-10元杂环基任选地被0-4个R2b取代；
R2a独立地是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R2b在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、-CN、-(CH2)r-C3-6环烷基、或包含碳原子和1-4个选自氮、氧或硫的杂原子的-(CH2)r-3-10元杂环基，其中所述-(CH2)r-C3-6环烷基和-(CH2)r-3-10元杂环基各自任选地被0-2个R2c取代；
R2c在每次出现时独立地是氢、-卤代C1-3烷基或-C1-3烷基；
R3是
Figure BDA0003744009980000041
其中n是选自0、1、2、3和4的整数；并且
R3a在每次出现时独立地是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-P(O)R3dR3e、-(L1)r-CyA；或CyA，其中所述-C1-6烷基和-C1-6烷氧基各自任选地被0-3个R3d取代；
L1在每次出现时独立地是-O-、-S-、-C(O)-、-NH-、-CH2-或-NHC(O)-；
CyA是C3-10环烷基、包含碳原子和1-4个选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基、6-10元芳基、或包含碳原子和1-4个选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂芳基，其中所述C3-10环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和4-10元杂芳基各自被0-3个R3b取代；
R3b在每次出现时独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-氧代-、-OR3c、-C(O)R3d、-S(O)2R3d、-NR3dR3e、C3-10环烷基、含有1-4个选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基、6-10元芳基、或包含碳原子和1-4个选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂芳基；其中所述-C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和4-10元杂芳基各自任选地被0-3个-R3d取代；
R3c和R3d在每次出现时独立地是氢、卤素、-CN、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、5-6元芳基、含有1-2个选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基、或包含碳原子和1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、5-6元芳基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基任选地被-卤素、-CN、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基取代；
R3e在每次出现时独立地选自-H、-C1-6烷基、-S(O)2R3f或-C(O)R3f，其中R3f独立地是C1-6烷基或C3-6环烷基；并且
r是0、1或2的整数。
在一个实施例中，R2是氧杂环丁烷基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或喹啉基，它们各自被0-3个R2b取代。
在一个实施例中，R2是-C(O)R2a。
在一个实施例中，R2选自
Figure BDA0003744009980000051
Figure BDA0003744009980000052
在一个实施例中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，它们各自任选地被0-3个R1a取代。
在一个实施例中，R1是甲基，或-CD3。
在一个实施例中，R3是
Figure BDA0003744009980000053
并且R3a和n如上定义。
在一个实施例中，R3a是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-P(O)R3dR3e、-(L1)0-2-CyA或CyA，其中CyA是包含碳原子和1-4个选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或杂芳基，并且任选地被0-3个R3d取代。
在一个实施例中，L1在每次出现时独立地是-O-、-S-、-C(O)-、-NH-、-CH2-或-NHC(O)-。
在一个实施例中，R3a是包含碳原子和1-4个选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或杂芳基。
在一个实施例中，CyA是包含碳原子和1-4个选自氮或氧的杂原子的5-6元杂环基。
在一个实施例中，CyA是氮杂环丁烷基、哌啶基和哌嗪基，它们各自被0-3个R3b取代。
在一个实施例中，CyA是7-10元桥连杂环基，其包含碳原子和1-2个选自N和O的杂原子，被0-3个R3b取代。
在一个实施例中，CyA是
Figure BDA0003744009980000054
Figure BDA0003744009980000055
在一个实施例中，CyA上的N杂原子附接至R3。
在一个实施例中，R3b是氢、卤素、-C1-3烷基、-OR3c、-C(O)R3d、NR3dR3e、C3-10环烷基，其中所述-C1-3烷基和C3-10环烷基任选地被0-3个-R3d取代。
在一个实施例中，R3c和R3d在每次出现时独立地选自氢、卤素、-CN、羟基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、苯基、含有1-2个选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基、包含碳原子和1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、苯基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基任选地被-卤素、-CN、羟基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、二C1-6烷基氨基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基取代。
在一个实施例中，R3b是氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-OR3c、NR3dR3e、C3-10环烷基，其中所述-C1-3烷基和C3-10环烷基任选地被0-3个-R3d取代。
在一个实施例中，R3是
Figure BDA0003744009980000061
Figure BDA0003744009980000071
在一个实施例中，该化合物选自实例A4、A5、C1、C2、C3、C4、C5、D1、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、F1、G1、H1、J1、J2、K1、L1、L2、L3、L4、L5、M1、N2、N3、O1、P1或Q1中例示的化合物。
在第二方面，本文所披露提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本披露中的一种或多种化合物、或其立体异构体、或药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。
在第三方面，本文所披露提供了一种用于治疗与不希望的TYK2活性相关的疾病(TYK2相关疾病)的方法，该方法包括向需要此治疗的受试者施用治疗有效量的本披露中的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在一个实施例中，该疾病是炎性疾病或自身免疫性疾病。
具体实施方式
定义
以下术语在整个说明书中具有指示的含义：
如本文所用，包括所附权利要求，除非上下文另有明确说明，否则如“一个”、“一种”和“该”的单数形式包括它们相应的复数指代。
除非上下文另有明确说明，否则术语“或”意指术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。
术语“烷基”是指烃基团，其选自包含从1至18(如从1至12，进一步例如从1至10，更进一步如从1至8、或从1至6、或从1至4)个碳原子的直链和支链饱和烃基团。包含从1至6个碳原子的烷基基团(即C1-6烷基)的实例包括但不限于：甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基团。该烷基基团可任选地富集氘，例如，-CD3、-CD2CD3等。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟、氯、溴、和碘)替换的烷基基团。卤代烷基的实例包括卤代C1-8烷基、卤代C1-6烷基或卤代C1-4烷基，但不限于-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CCl2、CF3等。
术语“烷基氧基”或“烷氧基”是指通过氧原子附接至母体分子部分的如上文所定义的烷基基团。烷基氧基(例如，C1-6烷基氧基或C1-4烷基氧基)的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
术语“烷氧基-烷基-”是指被如上所定义的烷氧基进一步取代的如上文所定义的烷基基团。烷氧基-烷基-，例如C1-8烷氧基-C1-8烷基-或C1-6烷氧基-C1-6烷基-的实例包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基甲基、或丙氧基甲基等。
术语“氨基”是指–NH2。术语“烷基氨基”是指-NH(烷基)。术语“二烷基氨基”是指-N(烷基)2。
本文中的术语“烯基”是指选自包含至少一个C＝C双键和从2至18(如从2至8，进一步如从2至6)个碳原子的直链和支链烃基团的烃基团。烯基基团(例如C2-6烯基)的实例包括但不限于：乙烯基或乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁烷-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基,和己-1,3-二烯基基团。
本文中的术语“炔基”是指选自包含至少一个C≡C三键和从2至18(如从2至8，进一步如从2至6)个碳原子的直链和支链烃基团的烃基团。炔基基团(例如C2-6炔基)的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、和3-丁炔基基团。
术语“环烷基”是指选自包含单环和多环(例如双环和三环)基团(包括稠合的、桥连的或螺的环烷基)的饱和环烃基团的烃基团。
例如，环烷基基团可以包含从3至12个，如从3至10个，进一步如3至8个，进一步如3至6个、3至5个或3至4个碳原子。甚至进一步例如，环烷基基团可以选自包含从3至12个，如从3至10个，进一步如3至8个、3至6个碳原子的单环基团。单环环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、和环十二烷基基团。特别地，饱和单环环烷基基团(例如C3-8环烷基)的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基基团。在优选实施例中，环烷基是包含3至6个碳原子的单环(简写为C3-6环烷基)，包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。双环环烷基基团的实例包括具有从7至12个环原子、具有稠合双环排列(选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环***)或具有桥连的双环排列(选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、和双环[3.2.2]壬烷)的那些。双环环烷基基团的另外实例包括具有双环排列(选自[5,6]和[6,6]环***)的那些。
术语“环烯基”是指具有单环或多个环并且具有至少一个双键和优选从1至2个双键的、从3至10个碳原子的非芳族环烷基基团。在一个实施例中，环烯基是环戊烯基或环己烯基，优选环己烯基。
术语“环炔基”是指具有单环或多个环并且具有至少一个三键的、从5至10个碳原子的非芳族环烷基基团。
本文使用术语“氘化”来修饰化学结构或有机基团(group或radical)，其中一个或多个碳键合的氢被一个或多个氘取代，例如“氘化烷基”、“氘化环烷基”、“氘化杂环烷基”、“氘化-芳基”、“氘化吗啉基”等。例如，以上定义的术语“氘化烷基”是指如本文所定义的烷基基团，其中至少一个与碳键合的氢原子被氘替换。在氘化烷基基团中，至少一个碳原子与氘键合；并且碳原子可能与至多于一个氘键合；烷基基团中多于一个碳原子也可以与氘键合。
单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：
-5元和6元碳环芳族环，例如苯基；
-双环***(如7元至12元双环***)，其中至少一个环是碳环和芳族的，例如萘基和茚满基；以及，
-三环***(如10元至15元三环***)，其中至少一个环是碳环和芳族的，例如芴基。
术语“芳族烃环”和“芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中，单环或双环芳族烃环具有5至10个成环碳原子(即C5-10芳基)。单环或双环芳族烃环的实例包括但不限于，苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施例中，芳族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施例中，芳族烃环是苯基环。
本文中的术语“杂芳基”是指选自以下的基团：
-5元、6元或7元芳族单环，其包含选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、在一些实施例中从1至2个杂原子)，其中其余环原子为碳；
-7至12元双环，其包含选自氮、氧或任选地氧化的硫的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子)作为环成员，其中其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族且至少一个杂原子存在于芳族环中；以及
-11至14元三环，其包含选自氮、氧或任选地氧化的硫的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子)作为环成员，其中其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族且至少一个杂原子存在于芳族环中。
当杂芳基基团中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基基团中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施例中，芳族杂环中的S和O原子的总数不超过1。当杂芳基基团含有多于一个杂原子环成员时，这些杂原子可以是相同的或不同的。杂芳基基团的一个或多个环中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。
本文使用的术语“任选地氧化的硫”是指S、SO或SO2。
术语“芳族杂环”和“杂芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中，单环或双环芳族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其中1、2、3、或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)，并且其余环成员是碳。在一些实施例中，单环或双环芳族杂环是包含独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的1或2个杂原子环成员的单环或双环。在一些实施例中，单环或双环芳族杂环是5元至6元杂芳基环，其是单环并且具有独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的1或2个杂原子环成员。在一些实施例中，单环或双环芳族杂环是8至10元杂芳基环，其是双环并且其具有独立地选自氮、硫和氧的1个或2个杂原子环成员。
杂芳基基团、或单环或双环芳族杂环的实例包括但不限于：(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基或呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、***基(如1,2,3-***基、1,2,4-***基、或1,3,4-***基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(如呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并氧氮茂基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、氟吡啶基、苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是可互换的，并且是指非芳族杂环基基团(其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，其中其余环成员是碳)，包括单环的、稠合的、桥连的、和螺的环，即含有单环杂环基、桥连杂环基、螺杂环基、和稠合杂环基团。
术语“单环杂环基”是指其中至少一个环成员选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子的单环基团。杂环可以是饱和的或部分饱和的。
示例性单环4至9元杂环基基团包括但不限于：(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷酮-2-基、咪唑烷酮-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、环氧乙烷基、吖丙啶-1-基、吖丙啶-2-基、氮杂环辛-1-基、氮杂环辛-2-基、氮杂环辛-3-基、氮杂环辛-4-基、氮杂环辛-5-基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-硫代环丁烷、1,3-硫代环丁烷、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚基、1,4-硫氮杂环庚烷基(thiazepanyl)和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二噻烷基、1,4-氮杂噻烷基、氧氮杂
Figure BDA0003744009980000121
基、二氮杂
Figure BDA0003744009980000122
基、硫氮杂
Figure BDA0003744009980000123
基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、或1,1-二氧代-硫代吗啉基。
术语“螺杂环基”是指具有通过一个共用的碳原子(称为螺原子)连接的环的5至20元多环杂环基，其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，并且其余环成员是碳。螺杂环基基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全缀合的π电子***。优选地，螺杂环基是6元至14元、并且更优选7元至12元。根据共用的螺原子数目，螺杂环基分为单螺杂环基、二-螺杂环基、或多螺杂环基，并且优选地是指单螺杂环基或二-螺杂环基，并且更优选4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、或5元/6元单螺杂环基。
术语“稠合杂环基团”是指5至20元多环杂环基基团(其中***中的每个环与另一个环共享相邻的原子对(碳和碳原子、或碳和氮原子))，其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，并且其余环成员是碳。稠合杂环基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全缀合的π电子***。优选地，稠合杂环基是6至14元、并且更优选7至10元。根据成员环的数目，稠合杂环基分为双环、三环、四环、或多环稠合杂环基，优选地是指双环或三环稠合杂环基，并且更优选5元/5元、或5元/6元双环稠合杂环基。稠合杂环的代表性实例包括但不限于以下基团：八氢环戊[c]吡咯(例如八氢环戊[c]吡咯-2-基)、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢异吲哚基、异吲哚啉基(例如异吲哚啉-2-基)、八氢-苯并[b][1,4]二噁英。
术语“桥连杂环基”是指5至14元多环杂环烷基基团(其中***中的每两个环共用两个不连续的原子)，其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，其中其余环成员是碳。桥连杂环基基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全缀合的π电子***。优选地，桥连杂环基是6至14元、并且更优选7至10元。根据成员环的数目，桥连杂环基分为双环、三环、四环或多环桥连杂环基，并且优选是指双环、三环或四环桥连杂环基，并且更优选双环或三环桥连杂环基。桥连杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：2-氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基和2-氮杂双环[3.3.2]癸基。
本文披露的化合物可以含有不对称中心，并且因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。当本文披露的化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们可以另外地作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括所有可能的立体异构体，如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物。旨在包括本文披露的化合物和/或其药学上可接受的盐的所有立体异构体。除非另外具体说明，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体的组成时，均包括所有可能的异构体。
如本文所用，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过35％，如不超过30％、进一步如不超过25％、甚至进一步如不超过20％的任何一种或多种其他立体异构体。在一些实施例中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过10％、例如不超过5％、如不超过1％的任何一种或多种其他立体异构体。
当本文披露的化合物含有烯属双键时，除非另外说明，否则此类双键意在包括E和Z几何异构体。
当本文披露的化合物含有二取代的环己基或环丁基基团时，在环己基或环丁基环上发现的取代基可以采用顺式和反式形成。顺式形成意指两个取代基均位于碳上2个取代基位置的上侧，而反式表示它们位于相对侧。
将反应产物彼此分离和/或与起始材料分离可能是有利的。通过本领域的普通技术，将每个步骤或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(以下称为分离)至所需均匀度。典型地，此类分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以涉及任何数量的方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中、低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱法的技术。本领域技术人员将应用最有可能实现所需分离的技术。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心但彼此不是镜像的化合物的立体异构体。可以基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法(如通过色谱法和/或分步结晶)将非对映异构体混合物分离成其单独的非对映异构体。对映异构体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher'sacid chloride))反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离该非对映异构体，并将单独的非对映异构体转化(例如，水解)成对应的纯对映异构体。还可以使用手性HPLC柱分离对映异构体。
单一立体异构体(例如，基本上纯的对映异构体)可以通过使用如下方法拆分外消旋混合物而获得：使用光学活性拆分剂形成非对映异构体(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.[有机化合物的立体化学]。New York:JohnWiley&Sons,Inc.[纽约：约翰威利父子出版公司],1994；Lochmuller,C.H.等人“Chromatographic resolution of enantiomers:Selective review.[对映异构体的色谱拆分：选择性综述]”J.Chromatogr.[色谱杂志],113(3)(1975):第283-302页]。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和分开，该方法包括：(1)与手性化合物形成离子型非对映异构体盐，并通过分步结晶或其他方法分离；(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离这些非对映异构体并转化为纯的立体异构体；以及(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer,Irving W.编辑DrugStereochemistry:Analytical Methods and Pharmacology.[药物立体化学：分析方法和药理学]New York:Marcel Dekker,Inc.[纽约：马塞尔德克尔公司],1993。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断的范围内合适用于与人和低等动物的组织接触，而没有不适当的毒性、刺激、过敏应答等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文披露的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能团与适合的有机酸反应而分开制备，或通过使酸性基团与适合的碱反应而分开制备。
另外，如果以酸加成盐获得本文披露的化合物，则可以通过碱化酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照由碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液，来生产加成盐(如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将识别可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐而无需过度实验的各种合成方法。
如本文所定义的，“其药学上可接受的盐”包括至少一种具有式(I)的化合物的盐，和具有式(I)的化合物的立体异构体的盐，如对映异构体的盐，和/或非对映异构体的盐。
本文中的术语“施用(administration/administering)”和“治疗(treating/treatment)”，当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，意指外源性药物、治疗剂、诊断剂或组合物与该动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体接触。细胞的处理涵盖试剂与细胞的接触以及试剂与流体的接触，其中该流体与细胞接触。术语“施用”和“治疗”还意指例如通过试剂、诊断剂、结合化合物或另一种细胞进行的细胞的体外和离体处理。本文中的术语“受试者”包括任何生物，优选动物，更优选哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫、兔)，最优选人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指当施用于受试者以治疗疾病、或疾病或障碍的至少一种临床症状时，足以影响这种疾病、障碍或症状的治疗的活性成分(如化合物)的量。“治疗有效量”可以随化合物，疾病，障碍，和/或疾病或障碍的症状，疾病、障碍、和/或疾病或障碍的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄，和/或待治疗的受试者的体重而变化。在任何给定情况下的合适量对于本领域技术人员而言是显而易见的，或者可以通过常规实验确定。在一些实施例中，“治疗有效量”是本文披露的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体、和/或至少一种其药学上可接受的盐如上文所定义的有效治疗受试者的疾病或障碍的量。在组合疗法的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、障碍或病症的组合对象的总量。
包含本文披露的化合物的药物组合物可以通过口服、吸入、直肠、肠胃外或局部施用至有需要的受试者。对于口服施用，药物组合物可以是常规固体配制品，如片剂、粉末、颗粒、胶囊等；液体配制品，如水或油悬浮液；或其他液体配制品，如糖浆、溶液、悬浮液等；对于肠胃外施用，药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉等。优选地，药物组合物的配制品选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。药物组合物可以是具有精确剂量的单一单位施用。另外，药物组合物可以进一步包含其他活性成分。
本文披露的药物组合物的所有配制品可以通过药物领域中的常规方法生产。例如，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，然后制成所需配制品。“药学上可接受的赋形剂”是指适合所需药物配制品的常规药物载体，例如：稀释剂、运载体(如水、各种有机溶剂等)、填充剂(如淀粉、蔗糖等)、粘合剂(如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；润湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收增强剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸收载体，如高岭土和皂土；润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。另外，药物组合物还包含其他药学上可接受的赋形剂，例如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳族化合物、甜味剂和染料。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症，并且可以与术语“障碍”或“病症”互换。
在整个本说明书和随附权利要求中，除非上下文另有要求，否则术语“包含”以及例如“包括”和“含有”等变体旨在指定其后特征的存在，但不排除一个或多个其他特征的存在或添加。当在本文中使用时，术语“包含”可以用术语“含有(containing)”或“包括(including)”来取代，或者有时用“具有(having)”取代。
在整个本说明书和随附权利要求中，术语“Cn-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数，并且指示碳的数目。实例包括C1-8、C1-6等。
除非在本文件的其他地方具体定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
实例
以下实例旨在纯示例性的，并且不应当视为以任何方式限制。尽管已经做出努力以确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则温度以摄氏度表示。试剂购自商业供应商，如西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)、阿法埃莎公司(Alfa Aesar)或TCI公司，并且除非另有说明，否则无需进一步纯化即可使用。
除非另有说明，否则下文所述的反应在氮气或氩气的正压力下或在无水溶剂中用干燥管进行；反应烧瓶配有橡胶隔片，用于经由注射器引入底物和试剂；并将玻璃器皿进行烘箱干燥和/或加热干燥。
除非另有说明，否则下文所阐述的反应在氮气或氩气的正压力下或在无水溶剂中用干燥管进行；反应烧瓶配有橡胶隔片，用于经由注射器引入底物和试剂；并将玻璃器皿进行烘箱干燥和/或加热干燥。
除非另有说明，否则柱色谱纯化在具有硅胶柱的Biotage***(制造商：Dyax公司(Dyax Corporation))上或在二氧化硅SepPak柱(沃特世公司(Waters))上进行，或者在使用预填充硅胶柱的Teledyne Isco Combiflash纯化***上进行。
在400MHz操作的Varian仪器上记录1H NMR谱。使用CDCl3、CD2Cl2、CD3OD、D2O、d6-DMSO、d6-丙酮或(CD3)2CO作为溶剂以及四甲基硅烷(0.00ppm)或残余溶剂(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm；d6-丙酮：2.05；(CD3)2CO：2.05)作为参考标准获得1H-NMR谱。当报告多重峰数时，使用以下缩写：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、qn(五重峰)、sx(六重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。如果给出偶联常数，则以赫兹(Hz)报告。通过ChemDraw版本12.0产生除试剂以外的化合物名称。
缩写：
AcOH 乙酸
Aq 水性
盐水 饱和水性氯化钠溶液
Bn 苄基
BnBr 苄基溴
(Boc)2O 二碳酸二叔丁酯
DMF N,N-二甲基甲酰胺
Dppf 1,1"-双(二苯基膦基)二茂铁
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DIEA或DIPEA N-乙基-N-异丙基丙-2-胺
DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et2O或醚 二***
Et3N 三乙胺
HATU O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱法
IPA 2-丙醇
i-PrOH 异丙醇
ms或MS 质谱
NaHMDS 六亚甲基二硅氮烷钠
PE 石油醚
PPA 多聚磷酸
p-TSA 对甲基苯磺酸
Rt 保留时间
Rt或rt 室温
TBAF 四丁基氟化铵
TBSCl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
实例A
实例A1：4-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(化合物1)的合成
Figure BDA0003744009980000201
步骤1：4-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003744009980000202
在室温下，向苯并[d]噁唑-2-胺(134mg，1mmol)和4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(410mg，2mmol)在10mL THF中的溶液中添加KHMDS(4mL，在THF中的1M)，并且将所得溶液在此温度下搅拌2小时。在反应完成后，添加1N HCl，以调节pH＝7。将溶液在真空中浓缩，并且将残余物通过CombiFlash(MeOH/DCM＝1％-10％)纯化，以给出为黄色固体的产物(60mg，19％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝303.9。
步骤2：4-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺 (化合物1)
Figure BDA0003744009980000203
在N2下，将4-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(30mg，0.1mmol)、环丙烷甲酰胺(34mg，0.4mmol)、二甲基氧杂蒽(xantPhos)-Pd-G3(5mg，0.005mmol)、二甲基氧杂蒽(3mg，0.005mmol)和Cs2CO3(163mg，0.5mmol)在3mL二噁烷中的混合物于130 0C下在密封管中加热4小时。在冷却至室温后，将溶液在真空下浓缩，并且将残余物通过制备型TLC(MeOH/DCM＝10:1)纯化，以给出产物(3mg，9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),10.45(s,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.47(s,1H),7.34(d,J＝6.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(t,J＝7.7Hz,1H),3.55(s,3H),2.05(d,J＝4.4Hz,1H),0.84(d,J＝7.6Hz,2H),0.78(d,J＝3.8Hz,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝352.9。
根据与化合物1中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成以下化合物2-5。
Figure BDA0003744009980000211
实例B
实例B1：4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-7-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(化合物6)的合成
Figure BDA0003744009980000221
步骤1：6-溴-7-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0003744009980000222
将5-溴-4-甲氧基吡啶-2-胺(950mg，5mmol)和O-碳异硫氰酸乙酯(606mg，3mmol)在10mL二噁烷中的溶液在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将溶剂在真空中除去，并且将残余物用10mL乙醇再溶解，然后添加盐酸羟胺(1g，15mmol)和DIPEA(1.16g，9mmol)，并将混合物在70℃下搅拌24小时。在冷却至室温后，将溶液浓缩，并添加50mL水。收集沉淀的固体并干燥，以给出为白色固体的产物(500g，69％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝242.9。
步骤2：6-(氮杂环丁烷-1-基)-7-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0003744009980000223
在N2气氛下，将6-溴-7-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺(570mg，2.35mmol)、氮杂环丁烷盐酸盐(441mg，4.7mmol)、Pd2(dba)3(1.1g，1.18mmol)、二甲基氧杂蒽(683mg，1.18mmol)和Cs2CO3(3.06g，9.4mmol)在20mL二噁烷中的混合物于130℃下在密封管中加热4小时。在冷却至室温后，将溶液在真空中除去，并且将残余物通过Combiflash(MeOH/DCM＝1％-15％)纯化，以给出为白色固体的产物(300mg，58％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝220。
步骤3：4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-7-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基) 氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003744009980000231
根据类似于化合物1步骤1的程序，由6-(氮杂环丁烷-1-基)-7-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺和4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺制备所需化合物，以给出为棕色固体的产物(140mg，56％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝388.9。
步骤4：4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-7-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基) 氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(化合物6)
Figure BDA0003744009980000232
根据类似于实例A1步骤2中化合物1的程序，由4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-7-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺制备所需化合物，以给出产物(10mg，91％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝438。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),11.35(s,1H),9.28(s,2H),7.71(s,1H),7.01(s,1H),3.91(s,3H),3.84(t,J＝6.7Hz,4H),2.86(d,J＝3.7Hz,3H),2.30-2.19(m,2H),2.14(s,1H),0.89(d,J＝8.3Hz,4H)。(s,4H)。
实例C
实例C1、C2和C3：3-((2-((6-(环丙烷甲酰氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物7)、4-((6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(化合物8)和6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基-4-((6-((1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物9)的合成
Figure BDA0003744009980000233
步骤1：2-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-醇
Figure BDA0003744009980000241
向三氯化铝(1.29g，9.76mmol)在DCM(50mL)中的浆液中添加6-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺(800mg，4.88mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成后，添加水，并且将所得溶液用DCM萃取。将合并的有机层浓缩，并且将残余物通过快速色谱法(MeOH:DCM＝15:85)纯化，以给出为黄色油状物的产物(600mg，73％)。MS(ESI)m/e[M+H]+＝151。
步骤2：3-((2-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸 叔丁酯
Figure BDA0003744009980000242
将2-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-醇(300mg，2.00mmol)、3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(517mg，2.20mmol)和Cs2CO3(1.30g，4.00mmol)在DMF(20mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，将溶液在真空中除去，并且将残余物溶解在MeOH/DCM(5mL/25mL)中，通过过滤除去固体并在真空中浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(MeOH:DCM＝6:94)纯化，以给出为白色固体的产物(600mg，73％)。MS(ESI)m/e[M+H]+＝306。
步骤3：3-((2-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1, 5-a]吡啶-6-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在70℃下，向3-((2-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(133mg，0.44mmol)和4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(133mg，0.65mmol)在THF(10mL)中的溶液中一次性添加NaHMDS(在THF中的1M，1.95mL)，并且将所得混合物在此温度下搅拌10分钟。在冷却至室温后，将溶剂在真空中除去，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(MeOH:DCM＝7:93)纯化，以给出为黄色固体的产物(120mg，39％)。MS(ESI)m/e[M+H]+＝475。
步骤4：3-((2-((6-(环丙烷甲酰氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)- [1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物7)
Figure BDA0003744009980000251
根据类似于实例A1步骤2中化合物1的程序，由3-((2-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备所需化合物，以给出产物(66mg，55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.09(s,1H),11.40(s,1H),9.31-9.34(m,2H),8.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(d,J＝9.7Hz,1H),7.46(dd,J＝9.6,2.3Hz,1H),5.12-5.13(m,1H),4.34-4.35(m,2H),3.86-3.88(m,2H),2.87(d,J＝4.8Hz,3H),2.14-2.15(m,1H),1.42(s,9H),0.88-0.92(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+H]+＝524。
步骤5：4-((6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨 基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(化合物8)
Figure BDA0003744009980000252
向3-((2-((6-(环丙烷甲酰氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(1mL)，并且将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将溶剂在真空中除去，并且将残余物用0.5M HCl冻干，以给出产物(30mg，48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.12(s,1H),11.43(s,1H),9.20-9.35(m,4H),8.55(s,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.49(d,J＝9.6Hz,1H),5.19-5.20(m,1H),4.47-4.48(m,2H),4.06-4.07(m,2H),2.87(d,J＝4.7Hz,3H),2.15-2.17(m,1H),0.89-0.91(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+H]+＝424。
步骤6：6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基-4-((6-((1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基) 氧基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物9)
Figure BDA0003744009980000261
向4-((6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(7mg，0.017mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(4mg，0.034mmol)和TEA(5mg，0.051mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将溶剂在真空中除去，并且将残余物通过制备型TLC(MeOH:DCM＝1:20)纯化，以给出产物(2.13mg，30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.10(s,1H),11.40(s,1H),9.30-9.33(m,2H),8.52(s,1H),7.69(d,J＝9.5Hz,1H),7.48(d,J＝12.0Hz,1H),5.16-5.17(m,1H),4.34-4.35(m,2H),3.98-4.00(m,2H),3.09(s,3H),2.87(d,J＝4.8Hz,3H),2.15-2.16(m,1H),0.88-0.90(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+H]+＝502。
根据与化合物9中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成化合物10和51。
Figure BDA0003744009980000262
Figure BDA0003744009980000271
实例D
实例D1：6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基-4-((6-((1-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物52)的合成
Figure BDA0003744009980000272
向4-((6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(7mg，0.017mmol)和二氢呋喃-3(2H)-酮(7mg，0.085mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(35mg，0.17mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成后，将溶剂在真空中除去，并且将残余物通过制备型TLC(MeOH:DCM＝1:20)纯化，以给出产物(2.23mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.09(s,1H),11.40(s,1H),9.30-9.34(m,2H),8.42(s,1H),7.66(d,J＝9.3Hz,1H),7.45(d,J＝9.3Hz,1H),4.96-4.97(m,1H),3.40-3.74(m,7H),3.07-3.10(m,2H),2.87(d,J＝3.9Hz,3H),2.15-2.16(m,1H),1.67-1.83(m,2H),0.88-0.90(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+H]+＝494。
实例E
实例E1：4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(化合物11)的合成
Figure BDA0003744009980000281
步骤1：5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-硝基吡啶
Figure BDA0003744009980000282
在室温下，向5-溴-2-硝基吡啶(3.0g，14.8mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷盐酸盐(1.38g，14.8mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(7.64g，59.1mmol)。将混合物加热直至60℃，并且在N2下在此温度下搅拌16小时。在冷却至室温后，将溶液在真空中除去，并且将残余物用水(5mL)再溶解。将所得溶液用EA/THF(v:v＝2:1，20mL，10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝50:1，至0:1)纯化，以给出为黄色固体的产物(1.2g，45.3％)。MS(ESI)m/e[M+1]+180.3。
步骤2：5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-胺。
Figure BDA0003744009980000283
在室温下，向5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-硝基吡啶(1.2g，6.7mmol)在MeOH/H2O(v:v＝10:1，11mL)中的溶液中添加NH4Cl(716.5mg，13.4mmol)和铁粉(1.12g，20mmol)。在N2气氛下，将反应混合物在室温下搅拌12小时。在反应完成后，过滤固体，并且将滤液在真空中浓缩，以给出为浅黄色固体的产物(650mg，65％)，将其无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤3：N-([5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]硫代氨基甲酰基)氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003744009980000284
向5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-胺(650mg，4.4mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加O-碳异硫氰酸乙酯(685.7mg，5.2mmol)，并且在N2气氛下将所得混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成后，将溶剂在真空中除去，以给出为棕色固体的产物(1.3g，粗产物)，将其无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤4：6-(氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺。
Figure BDA0003744009980000291
在室温下，向N-([5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]硫代氨基甲酰基)氨基甲酸乙酯(1.3g，4.6mmol)在MeOH/EtOH(v:v＝1:1，15mL)中的溶液中添加DIPEA(1.2g，9.3mmol)和NH2OH HCl(966.7mg，13.9mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌15小时。在冷却至室温后，将溶液在真空中除去，并且将残余物用水(15mL)再溶解。将所得溶液用DCM/MeOH(v:v＝5:1，30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，100:1至1:1)纯化，以给出为灰白色固体的产物(240mg，27.3％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.65(s,1H),7.21-7.18(d,J＝9.2Hz,1H),6.84-6.81(m,1H),5.67(s,2H),3.76-3.72(t,J＝7Hz,4H),2.3-2.24(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+190.1。
步骤5：4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6- 氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003744009980000292
在70℃下，向4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(54mg，0.26mmol)和6-(氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺(50mg，0.26mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中一次性添加NaHMDS(0.5mL，在THF中的1M)，并且将所得混合物在此温度下搅拌2小时。在冷却至室温后，将溶液在真空中除去，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(MeOH/DCM＝0％-10％)纯化，以给出为棕色固体的产物(32mg，31％)。MS(ESI)m/e[M+1]+358.9。
步骤6：4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6- (环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(化合物11)
Figure BDA0003744009980000301
在N2气氛下，将4-((6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(32mg，0.09mmol)、环丙烷甲酰胺(50mg，0.59mmol)、Pd2(dba)3(30mg，0.03mmol)、二甲基氧杂蒽(30mg，0.05mmol)和Cs2CO3(100mg，0.31mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和DMA(1mL)中的混合物于130℃下在密封管中加热4小时。在冷却至室温后，添加DCM(10mL)和MeOH(5mL)，并且过滤所得溶液。将滤液在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝15:1)纯化，以给出为白色固体的产物(2.02mg，5.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),11.38(s,1H),9.35(s,1H),9.30(d,J＝4.7Hz,1H),7.87(d,J＝1.9Hz,1H),7.56(d,J＝9.4Hz,1H),7.09(dd,J＝9.4,2.1Hz,1H),3.86(t,J＝7.2Hz,4H),2.87(d,J＝4.8Hz,3H),2.39-2.26(m,2H),2.14(m,1H),1.04-0.76(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+407.9。
实例E2：6-(环丙烷甲酰氨基)-4-((6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(化合物12)的合成
Figure BDA0003744009980000302
步骤1：5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-硝基吡啶
Figure BDA0003744009980000303
将5-氟-2-硝基吡啶(1g，7.0mmol)、3-氮杂环丁烷盐酸盐(1.13g，9.1mmol)和DIEA(2.73g，21.2mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在100℃下搅拌3小时。将混合物浓缩，并且将残余物再溶解于EA(20mL)中。将有机相用饱和NH4Cl(20mL x 2)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到为黄色固体的产物(1g，68.3％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(d,J＝2.8Hz,1H),6.94(d,J＝9.0,3.0Hz,1H),4.36-4.43(m,1H),4.26-4.34(m,2H),3.90-3.97(m,2H),3.25(s,3H)。
步骤2：5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003744009980000311
在H2(15Psi)气氛下，将5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-硝基吡啶(500mg，2.39mmol)和雷尼镍(Raney Ni)(湿的，500mg)在THF(20mL)中的混合物在25℃下搅拌3小时。在反应完成后，通过过滤除去催化剂，并且将滤液浓缩，以得到为棕色固体的产物(500mg，粗产物)。将其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤3：N-([5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]硫代氨基甲酰基)氨基甲 酸乙酯
Figure BDA0003744009980000312
将5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-胺(500mg，2.79mmol)和O-碳异硫氰酸乙酯(549mg，4.19mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在25℃下搅拌3小时。除去溶剂，以得到为棕色固体的产物(1g，粗产物)。将其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤4：6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0003744009980000313
将N-([5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]硫代氨基甲酰基)-氨基甲酸乙酯(1g，2.7mmol)、NH2OH.HCl(562.8mg，8.1mmol)和DIEA(1.05g，8.1mmol)在MeOH(5mL)/EtOH(5mL)中的混合物在60℃下搅拌10小时。将混合物浓缩，并且将残余物用EA(20mL)再溶解。将有机层用饱和NH4Cl(20mL x 2)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出残余物，将其通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝2:1)纯化，以得到为黄色固体的产物(300mg，50.6％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝9.2Hz,1H),6.87(d,J＝9.3,2.2Hz,1H),5.63-5.73(m,2H),4.26-4.33(m,1H),3.98-4.07(m,2H),3.56(d,J＝8.3,4.5Hz,2H),3.21(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+220.2。
步骤5：6-氯-4-((6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶- 2-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003744009980000321
在氮气气氛下，在25℃下向6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.0g，4.56mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(1.88g，9.12mmol)。将所得混合物加热直至70℃，并且向其中一次性添加KHMDS(18.2mL，1.0M)。在氮气气氛下，将所得混合物在此温度下搅拌1小时。在冷却至室温后，将混合物倒入水(500mL)中，并用EA(300mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以给出残余物，将其通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，以给出为浅黄色固体的产物(2.1g，20％)。1H NMR(CDCl3)δ：11.89(s,1H),8.76(s,1H),8.2(d,J＝4.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),6.87(t,J＝5.8Hz,1H),4.31-4.34(m,1H),4.09(t,J＝6.8Hz,2H),3.66-3.69(m,2H),3.29(s,3H),3.00(s,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+389.1。
步骤6：6-(环丙烷甲酰氨基)-4-((6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]*** 并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003744009980000322
在密封管中，向6-氯-4-((6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(500mg，1.29mmol)在DMA(5mL)中的溶液中添加环丙烷甲酰胺(438mg，5.14mmol)、二甲基氧杂蒽(149mg，257umol)、Pd2(dba)3(235mg，257umol)和Cs2CO3(1.68g，5.14mmol)。将反应混合物加热直至120℃，并且在氮气气氛下在此温度下搅拌15小时。在冷却至室温后，通过过滤除去固体，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX；相：A-H2O(10mM NH4HCO3)；B-乙腈，B％：20分钟内13％-43％)纯化，以给出为浅黄色固体的产物(290mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),11.38(s,1H),9.37-9.24(m,2H),7.92(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(d,J＝9.3Hz,1H),7.12(d,J＝9.4Hz,1H),4.33(d,J＝6.2Hz,1H),4.14-4.09(m,2H),3.68(d,J＝8.3Hz,2H),3.25(s,3H),2.87(d,J＝4.8Hz,3H),2.14(s,1H),0.93-0.86(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝437.9。
根据与化合物11中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成以下化合物13-15、17、19-25、29-31、33、35、54-55。
Figure BDA0003744009980000331
Figure BDA0003744009980000341
Figure BDA0003744009980000351
Figure BDA0003744009980000361
Figure BDA0003744009980000371
Figure BDA0003744009980000381
Figure BDA0003744009980000391
实例F
实例F1：6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基-4-((6-(3-(N-甲基甲基磺酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物16)的合成
Figure BDA0003744009980000401
步骤1：3-(N-甲基甲基磺酰氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003744009980000402
向3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(930mg，5mmol)和K2CO3(1380mg，10mmol)在CH3CN(20mL)中的混合物中添加甲磺酰氯(575mg，5mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成后，通过过滤除去固体，并且将滤液在真空中浓缩，以给出为白色固体的粗产物。将其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]+＝208.9。
步骤2：N-(氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基甲基磺酰胺
Figure BDA0003744009980000403
向3-(N-甲基甲基磺酰氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.3g，8.5mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加TFA(4mL)，并且将所得溶液在室温下搅拌16小时。在反应完成后，将溶剂在真空中除去，并且将残余物溶解在DCM(50mL)中，然后添加K2CO3(1g)，并且所得浆液在室温下搅拌30分钟，过滤并浓缩，以给出为黄色油状物的产物。(1.18g，粗产物)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝164.9。
步骤3：N-(1-(2-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)氮杂环丁烷-3-基)-N- 甲基甲基磺酰胺
Figure BDA0003744009980000411
根据类似于化合物1步骤2的程序，由6-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺和N-(氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基甲基磺酰胺制备所需化合物，以给出为黄色固体的产物(收率：193mg，71.4％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝296.9。
步骤4：6-氯-N-甲基-4-((6-(3-(N-甲基甲基磺酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2, 4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003744009980000412
根据类似于化合物7步骤3的程序，由N-(1-(2-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基甲基磺酰胺和4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺制备所需化合物，以给出为黄色固体的产物(15mg，13.1％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝465.8。
步骤5：6-(环丙烷甲酰氨基)-4-((6-(3-(N-乙基甲基磺酰氨基)氮杂环丁烷-1- 基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(化合物16)
Figure BDA0003744009980000413
根据类似于化合物1步骤2的程序，由6-氯-N-甲基-4-((6-(3-(N-甲基甲基磺酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺制备所需化合物，以给出产物(收率：3mg，6.8％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝514.9。
实例G
实例G1：6-(环丙烷甲酰氨基)-4-((6-(3-(1-羟乙基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(化合物26)的合成
Figure BDA0003744009980000421
步骤1：4-((6-(3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)- [1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003744009980000422
在室温下，向6-(3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺(173mg，0.5mmol)和4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(205mg，1mmol)在5mL THF中的溶液中添加KHMDS(2mL，在THF中的1M)，将所得溶液在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将溶液倒入30mL水中，并且将所得混合物用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用50mL水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。用10mL MeOH洗涤粗产物，以给出为棕色固体的产物(100mg，39％)。
步骤2：4-((6-(3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)- [1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003744009980000423
根据类似于化合物1步骤2的程序，由4-((6-(3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺制备所需化合物，以给出为白色固体的产物(40mg，75％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝565.9。
步骤3：6-(环丙烷甲酰氨基)-4-((6-(3-(1-羟乙基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003744009980000431
向4-((6-(3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(30mg，0.05mmol)在3mL THF中的溶液中添加1mL四丁基氟化铵，并且将所得溶液在室温下搅拌24小时。在反应完成后，将溶剂在真空中除去，并且将残余物通过制备型TLC(MeOH:DCM＝1:7)纯化，以给出为白色固体的产物(10mg，44％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝451.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),11.37(s,1H),9.39-9.24(m,2H),7.85(s,1H),7.56(d,J＝9.4Hz,1H),7.09(d,J＝9.4Hz,1H),4.73(d,J＝4.9Hz,1H),3.92-3.84(m,2H),3.74(dd,J＝19.7,6.1Hz,2H),3.58(s,1H),2.86(d,J＝4.7Hz,3H),2.69-2.61(m,1H),2.14(d,J＝4.6Hz,1H),1.04(d,J＝6.1Hz,3H),0.90(d,J＝9.9Hz,4H)。
实例H
实例H1：6-(环丙烷甲酰氨基)-4-((6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(化合物27)的合成
Figure BDA0003744009980000432
步骤1：1-(6-硝基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-醇
Figure BDA0003744009980000433
将5-溴-2-硝基吡啶(5g，24.6mmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(4g，39.9mmol)和K2CO3(5g，36.9mmol)在DMSO(100mL)中的混合物在100℃下搅拌4小时。在反应完成后，将混合物倒入H2O(400mL)中，并且将所得溶液用EA(50mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚/EA＝50:1至1:1)纯化，以给出为黄色固体的产物(2.3g，25.8％)。
步骤2：5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-硝基吡啶
Figure BDA0003744009980000441
向1-(6-硝基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-醇(2.3g，11.8mmol)和咪唑(3.21g，47.1mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加TBSCl(3.55g，23.6mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，添加H2O(30mL)，并且将所得混合物用EA(50mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚/EA＝50:1至3:1)纯化，以给出为黄色固体的产物(2.8g，76.8％)。
步骤3：5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003744009980000442
向5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-硝基-吡啶(2.8g，9.1mmol)在THF(300mL)中的溶液中添加雷尼镍(1g，湿的)，并且将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将混合物在H2(15psi)气氛下在室温下搅拌4小时。在反应完成后，滤出催化剂，并且将滤液浓缩，以给出为黄色固体的产物(2.5g，粗产物)，将其无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤4：N-[(5-(3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基) 硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003744009980000443
将5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-胺(2.5g，粗产物)和O-碳异硫氰酸乙酯(1.4g，10.7mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液在60℃下搅拌12小时。在冷却至室温后，将溶液在真空中除去，以给出为红色油状物的产物(3.67g，粗产物)。
步骤5：6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并 [1,5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0003744009980000451
根据类似于化合物11步骤4的程序，由N-[(5-(3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯制备所需化合物，以给出为灰白色固体的产物(1.5g，52.4％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.07(s,6H),0.87(s,9H)3.46(d,J＝7.63,5.25Hz,2H)4.10(t,J＝7.07Hz,2H)4.73(q,J＝5.57Hz,1H),5.68(s,2H)6.87(dd,J＝9.32Hz,1H)7.21(d,J＝9.26Hz,1H)7.73(s,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝320.2。
步骤6：4-((6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003744009980000452
根据类似于化合物1步骤1的程序，由4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺和6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺制备所需化合物，以给出为灰白色固体的产物(50mg，32％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝488.9。
步骤7：6-(环丙烷甲酰氨基)-4-((6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并 [1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003744009980000453
根据类似于化合物1步骤2的程序，由4-((6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺制备所需化合物，以给出产物(6mg，13.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),11.37(s,1H),9.34(s,1H),9.29(m,1H),7.91(d,J＝1.9Hz,1H),7.56(d,J＝9.4Hz,1H),7.11(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H),5.68(d,J＝6.5Hz,1H),4.58(m,1H),4.13(t,J＝7.1Hz,2H),3.56(dd,J＝7.6,5.2Hz,2H),2.87(d,J＝4.7Hz,3H),2.14(m,1H),1.01-0.81(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝424.4。
实例J
实例J1：6-(环丙烷甲酰氨基)-4-((6-(3-氟-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(化合物32)的合成
Figure BDA0003744009980000461
步骤1：(3-氟-1-(6-硝基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇
Figure BDA0003744009980000462
在室温下，向(3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲醇盐酸盐(680mg，4.8mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加DIEA(2.48g，19.2mmol)和5-氟-2-硝基吡啶(682mg，19.2mmol)。在N2下，将所得混合物在80℃下搅拌15小时。在冷却至室温后，将溶剂在真空中除去，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:EA＝1:1)纯化，以给出为黄色固体的产物(700mg，64％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.17-8.19(d,J＝8Hz,1H)7.79-7.80(d,J＝4Hz,1H)7.03-7.06(m,1H)5.37-5.40(t,J＝12Hz,1H)4.16-4.27(m,4H)3.33-3.78(m,2H)。
步骤2：5-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2- 硝基吡啶
Figure BDA0003744009980000471
根据类似于化合物27步骤2的程序，由(3-氟-1-(6-硝基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇制备所需化合物，以给出为黄色固体的产物(750mg，71.3％)。1HNMR(CDCl3)δ8.15-8.17(d,J＝8Hz,1H),7.68-7.69(d,J＝2.8Hz,1H),6.76-6.79(m,1H),4.14-4.26(m,4H),3.87-3.91(m,4H),0.855(s,9H),0.088(s,6H)。
步骤3：5-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡 啶-2-胺
Figure BDA0003744009980000472
根据类似于化合物27步骤3的程序，由5-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-硝基吡啶制备所需化合物，以给出为灰色固体的产物(600mg，粗产物)，将其无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤4：N-([5-(3-([(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1- 基)吡啶-2-基]硫代氨基甲酰基)氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003744009980000473
根据类似于实例B1步骤1中化合物6的程序，由5-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-胺制备所需化合物，以给出为棕色固体的产物(800mg，粗产物)，将其无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤5：6-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)- [1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0003744009980000474
在室温下，向N-([5-(3-([(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基)-3-氟-氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]硫代氨基甲酰基)氨基甲酸乙酯(800mg，2.28mmol)在MeOH/EtOH(v:v＝1:1，8mL)中的溶液中添加DIEA(882mg，6.83mmol)和NH2OH HCl(790mg，11.38mmol)。在N2气氛下，将所得混合物在80℃下搅拌15小时。在冷却至室温后，添加水(5mL)，并且将所得溶液用DCM/MeOH(v:v＝3:1，16mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA:THF＝1:1)纯化，以给出为浅红色固体的产物(360mg，66.7％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.77(s,1H),7.15-7.17(d,J＝9.2Hz,1H),6.85-6.87(m,1H),5.64(s,2H),3.82-3.92(m,4H),3.71-3.78(m,2H),0.783(s,9H),0.00(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝352.2。
步骤6：4-((6-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1- 基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003744009980000481
根据类似于化合物7步骤3的程序，由4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺和6-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺制备所需化合物，以给出为黄色固体的产物(56mg，37％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝520.8。
步骤7：4-((6-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1- 基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰 胺
Figure BDA0003744009980000482
根据类似于化合物1步骤2的程序，由4-((6-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺和环丙烷甲酰胺制备所需化合物，以给出为黄色固体的产物(47mg，74％)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.01(s,1H),11.38(s,1H),9.42-9.24(m,2H),8.07(s,1H),7.59(d,J＝9.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),4.08-3.90(m,6H),2.87(d,J＝4.6Hz,3H),2.14(s,1H),1.23(s,6H),0.9-0.84(m,13H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝570.6。
步骤8：6-(环丙烷甲酰氨基)-4-((6-(3-氟-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-[1, 2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(化合物32)
Figure BDA0003744009980000491
向4-((6-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(47mg，0.082mmol)在DCM(200mL)中的溶液中添加TBAF(2mL，1mol/L)，并且将所得溶液在室温下搅拌过夜。在反应完成后，将溶剂在真空中除去，并且将残余物通过制备型TLC(MeOH:DCM＝1:20)纯化，以给出所需产物(5mg，13％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.01(s,1H),11.37(s,1H),9.38-9.21(m,2H),8.04(s,1H),7.60(d,J＝9.4Hz,1H),7.18(dd,J＝9.4,1.7Hz,1H),4.09-4.02(m,2H),3.95-.3.88(m,2H),3.76(s,1H),3.70(s,1H),2.87(d,J＝4.6Hz,3H),2.17-2.11(m,1H),0.96-0.82(m,4H)。
Figure BDA0003744009980000492
实例K
实例K1：6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基-4-((6-(2-氧代-4-苯基氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物38)的合成
Figure BDA0003744009980000501
步骤1：4-((6-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3- 甲酰胺
Figure BDA0003744009980000502
在室温下，向4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(1.16g，5.6mmol)和6-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺(1g，4.7mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加LiHMDS(在THF中的1M，11.75mL，11.75mmol)，并且将所得混合物在此温度下搅拌1小时。在反应完成后，添加水，并且将所得溶液用EA(10mL x 3)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，并且将残余物在MeOH中重结晶，以给出为白色固体的产物(820mg，45.6％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝381.8。
步骤2：6-氯-N-甲基-4-((6-(2-氧代-4-苯基氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并 [1,5-a]吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003744009980000503
在N2气氛下，将4-((6-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(380mg，1mmol)、4-苯基氮杂环丁烷-2-酮(294mg，2mmol)、Pd2(dba)3(274.5mg，0.3mmol)、二甲基氧杂蒽(346.8mg，0.6mmol)和Cs2CO3(652mg，2mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在100℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，滤出固体，将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝15:1)纯化，以给出为棕色固体的所需产物(270mg，60％纯度)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝448.9。
步骤3：6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基-4-((6-(2-氧代-4-苯基氮杂环丁烷-1-基)- [1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物38)
Figure BDA0003744009980000511
在N2气氛下，将6-氯-N-甲基-4-((6-(2-氧代-4-苯基氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(200mg，0.45mmol)、环丙烷甲酰胺(189.4mg，2.23mmol)、Pd2(dba)3(128.1mg，0.14mmol)、二甲基氧杂蒽(161.8mg，0.28mmol)和Cs2CO3(368.4mg，1.13mmol)在二噁烷(7mL)中的混合物在140℃下搅拌4小时。在冷却至室温后，滤出固体，将滤液浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，以给出所需产物(17.57mg，7.85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),11.41(s,1H),9.37(s,1H),9.32(d,J＝4.7Hz,1H),8.64(s,1H),7.67(d,J＝18.1Hz,2H),7.52(d,J＝7.3Hz,2H),7.46-7.26(m,3H),5.40(d,J＝3.0Hz,1H),3.70(d,J＝15.3,5.6Hz,1H),3.05(s,2H),2.86(d,J＝4.6Hz,3H),2.14(d,J＝4.7Hz,1H),0.99-0.80(m,4H)..MS(ESI)m/e[M+1]+＝498.5。
实例L
实例L1：6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基-4-((6-(1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物39)的合成
Figure BDA0003744009980000512
步骤1：3-(6-氨基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003744009980000513
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(7g，31.80mmol)、3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(7.21g，25.40mmol)、Pd(PPh3)4(1.83g，1.54mmol)、K3PO4(13.3g，63.56mmol)在DMF(105mL)和H2O(7mL)中的混合物在60℃下搅拌12小时。在冷却至室温后，将混合物倒入H2O(200mL)中，并且将所得溶液用EA(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:EA＝5:1-1:2)纯化，以得到为黄色固体的产物(4.5g，71％)。
步骤2：3-(6-(3-(乙氧基羰基)硫脲基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003744009980000521
根据类似于化合物6步骤1的程序，由3-(6-氨基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备所需化合物，以给出为棕色固体的产物(6.9g，粗产物)。
步骤3：3-(2-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003744009980000522
根据类似于化合物11步骤4的程序，由3-(6-(3-(乙氧基羰基)硫脲基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备所需化合物，以给出为白色固体的产物(4.2g，14.5mmol，80％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.48(d,J＝9.01Hz,1H),7.36(d,J＝9.38Hz,1H)5.94(s,2H)4.23(t,J＝6.94Hz,2H)3.80-3.93(m,3H)1.41(s,9H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝290.2。
步骤3：3-(2-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1, 5-a]吡啶-6-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003744009980000523
根据类似于化合物7步骤3的程序，由3-(2-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和2,4-二氯-N-甲基苯甲酰胺制备所需化合物，以给出为黄色固体的产物(260mg，26％)。MS(ESI)m/e[M+H]+＝459。
步骤4：3-(2-((6-(环丙烷甲酰氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-[1, 2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003744009980000531
根据类似于实例A1，化合物1，步骤2的程序，由3-(2-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备所需化合物，以给出为黄色固体的产物(110mg，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.12(s,1H),11.41(s,1H),9.41(s,1H),9.33(d,1H),8.82(s,1H),7.71-7.77(m,2H),4.26-4.27(m,2H),3.95-3.96(m,3H),2.87(d,3H),2.15-2.16(m,1H),1.42(s,9H),0.89-0.91(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+H]+＝508。
步骤5：4-((6-(氮杂环丁烷-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6- (环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003744009980000532
向3-(2-((6-(环丙烷甲酰氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(14mg，0.02mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.2mL)，并且将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将溶剂在真空中除去，并且将残余物用几滴0.5M HCl冻干，以给出为黄色半固体的产物(12mg，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.17(s,1H),11.45(s,1H),8.95-9.40(m,5H),7.77-7.86(m,2H),4.18-4.27(m,5H),2.87(d,3H),2.14-2.17(m,1H),0.89-0.91(m,4H).MS(ESI)m/e[M+H]+＝408。
步骤6：6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基-4-((6-(1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)- [1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物39)
Figure BDA0003744009980000533
根据类似于化合物7步骤5的程序，由4-((6-(氮杂环丁烷-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐制备所需化合物，以给出产物(2.22mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.15(s,1H),11.43(s,1H),9.40(s,1H),9.33(d,1H),8.85(s,1H),7.74-7.80(m,2H),4.23-4.24(m,2H),4.40-4.45(m,3H),3.11(s,3H),2.87(d,3H),2.15-2.16(m,1H),0.89-0.92(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+H]+＝486。
根据与化合物39中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成以下化合物42-43、48-50。
Figure BDA0003744009980000541
Figure BDA0003744009980000551
Figure BDA0003744009980000561
实例M
实例M1：6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基-4-((6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物41)的合成
Figure BDA0003744009980000562
向4-((6-(氮杂环丁烷-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(200mg，0.49mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中添加在水中的甲醛(500mg，4.9mmol)和NaBH(OAc)3(1.04g，4.9mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成后，将溶剂在真空中除去，并且将残余物通过反相C18柱色谱法(ACN/H2O＝20％-60％)纯化，以给出产物(70mg，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.15(s,1H),11.43(s,1H),9.40(s,1H),9.34(d,J＝4.4Hz,1H),8.88(s,1H),7.83(d,J＝9.1Hz,1H),7.73(d,J＝9.3Hz,1H),4.02-4.05(m,3H),3.80-3.81(m,2H),2.87(d,J＝4.6Hz,3H),2.64(s,3H),2.16-2.17(m,1H),0.89-0.91(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+H]+＝422。
实例N
实例N1：4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(化合物44)的合成
Figure BDA0003744009980000563
步骤1：(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003744009980000564
向5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(3.57g，17.7mmol)、碳酸二叔丁酯(7.7g，35.4mmol)和TEA(3575mg，35.4mmol)在30mL DMF中的溶液中添加DMAP(2116mg，17.7mmol)，并且将所得溶液在室温下搅拌48小时。在反应完成后，将溶剂在真空中除去，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:EA＝1:1)纯化，以给出为无色油状物的产物(5g，70％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝402.8。
步骤2：(5-(氮杂环丁烷-1-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔 丁酯
Figure BDA0003744009980000571
根据类似于化合物38步骤2的程序，由(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯制备所需化合物，以给出为棕色固体的产物(500mg，52％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝379.9。
步骤3：5-(氮杂环丁烷-1-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺
Figure BDA0003744009980000572
将(5-(氮杂环丁烷-1-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.32mmol)在6mL DCM/TFA(v:v＝3:1)中的溶液在室温下搅拌过夜。在反应完成后，将溶剂在真空中除去，以给出为棕色油状物的产物500mg(粗产物)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝180。
步骤4：N-([5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-2-甲氧基-硫代氨基甲酰基)氨基 甲酸乙酯
Figure BDA0003744009980000573
根据类似于化合物2步骤1的程序，由5-(氮杂环丁烷-1-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺制备所需化合物，以给出为棕色固体的产物(310mg，100％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝310.9。
步骤5：6-(氮杂环丁烷-1-基)-8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺
Figure BDA0003744009980000574
根据类似于化合物11步骤4的程序，由N-([5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-2-甲氧基-硫代氨基甲酰基)氨基甲酸乙酯制备所需化合物，以给出为白色固体的产物(75mg，91％)。
步骤6：4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基) 氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003744009980000581
根据类似于化合物1步骤1的程序，由6-(氮杂环丁烷-1-基)-8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺制备所需化合物，以给出为棕色固体的产物(75mg，60％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝388.9。
步骤7：4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基) 氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003744009980000582
根据类似于化合物1步骤2的程序，由4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-8-甲氧基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺制备所需化合物，以给出为白色固体的产物(2mg，2.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),11.36(s,1H),9.34-9.15(m,2H),7.45(s,1H),6.51(s,1H),3.99(s,3H),3.86(t,J＝7.1Hz,4H),2.86(d,J＝4.6Hz,3H),2.35-2.30(m,2H),2.14(s,1H),0.88(d,J＝8.0Hz,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝437.9。
根据与化合物11中描述的类似的程序，从相应的起始材料开始合成以下化合物45和46。
Figure BDA0003744009980000583
Figure BDA0003744009980000591
实例O
实例O1：4-((6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(化合物48)的合成
Figure BDA0003744009980000592
步骤1：2-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-羧酸
Figure BDA0003744009980000593
向2-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(2g，10.4mmol)在MeOH/THF(10mL/10mL)中的溶液中添加LiOH H2O(1.3g，31.3mmol)在H2O(10mL)中的溶液。将所得混合物在rt下搅拌12小时。在反应完成后，将有机溶剂在真空中除去，并且用1N HCl酸化剩余的水溶液，以调节pH＝3。通过过滤收集沉淀的固体，并且用水(5mL)洗涤滤饼，在空气中干燥，以给出为浅黄色固体的产物(700mg，收率37.8％)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.23(s,1H),8.96(s,1H),7.83(dd,J＝9.3Hz,1.4Hz,1H),7.39(d,J＝9.1Hz,1H),6.34(s,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝179.3。
步骤2：(2-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮。
Figure BDA0003744009980000601
向2-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-羧酸(300mg，1.7mmol)和TEA(511mg，5.1mmol)在DCM(5mL)和DMF(15mL)中的溶液中添加HATU(768mg，2.0mmol)。将所得混合物在rt下搅拌30分钟。然后添加氮杂环丁烷盐酸盐(189mg，2.0mmol)，并且将混合物在室温下再搅拌12小时。在反应完成后，通过过滤收集沉淀的固体，并且用DCM(10mL)洗涤滤饼，在空气中干燥，以给出为灰白色固体的产物(220mg，60.1％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.76(s,1H),7.63(d,J＝9.1Hz,1H),7.37(d,J＝9.0Hz,1H),6.21(s,2H),4.41(s,2H),4.06(s,2H),2.34-2.21(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝218.3。
步骤3：4-((6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)- 6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003744009980000602
在70℃下，向4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(100mg，0.49mmol)和(2-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮(100mg，0.46mmol)在THF(100mL)中的悬浮液中一次性添加NaHMDS(2mL，2mmol，在THF中的1M)，并且将混合物在此温度下搅拌5分钟。在冷却至室温后，将溶剂在真空中除去，并且将残余物通过combi-flash(MeOH/DCM＝0％-10％)纯化，以给出为棕色固体的产物(100mg，53％收率)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝386.9。
步骤4：4-((6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)- 6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(化合物48)
Figure BDA0003744009980000611
根据类似于化合物6步骤2的程序，由4-((6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺制备所需化合物，以给出产物(3mg，5.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),11.45(s,1H),9.43(s,1H),9.36(m,1H),9.01(s,1H),7.86(d,J＝9.3Hz,1H),7.74(d,J＝9.3Hz,1H),4.45(s,2H),4.09(s,2H),2.88(d,J＝4.8Hz,3H),2.35-2.23(m,2H),2.18-2.12(m,1H),0.97-0.85(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝435.9。
实例P
实例P1：6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基-4-((6-(4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物55)的合成
Figure BDA0003744009980000612
步骤1：3-(吡啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003744009980000613
将吡啶-4-基硼酸(1g，8.13mmol)、3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.84g，6.50mmol)、Pd(PPh3)4(469.7mg，406.50umol)和K3PO4(3.4g，16.20mmol)在DMF(15mL)和H2O(1mL)中的混合物在60℃下搅拌12小时。在冷却至室温后，添加H2O(50mL)，并且将所得溶液用EA(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:EA＝20:1至1:1)纯化，以得到为棕色油状物的产物(240mg，12％收率)。1H NMR(CDCl3)δ8.59(d,J＝5.04Hz,2H),7.25(d,J＝6.00Hz,2H),4.36(t,J＝8.69Hz,2H),3.71(t,J＝8.61Hz,1H),1.47(s,9H)。
步骤2：3-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003744009980000621
在H2(30Psi)气氛下，将3-(吡啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(570mg，2.43mmol)和PtO2(300mg)在AcOH(10mL)和MeOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。在反应完成后，通过过滤除去催化剂，并且将滤液在真空中浓缩，以给出为棕色油状物的产物(500mg，粗产物)。将其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤3：3-(1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003744009980000622
将5-氟-2-硝基吡啶(300mg，2.08mmol)、3-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.12mmol)和DIEA(1.6g，12.48mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物在100℃下搅拌12小时。在冷却至室温后，将溶液在真空中除去，并且将残余物用H2O(30mL)再溶解。将所得溶液用EA(20mL x 3)萃取，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:EA＝1:1)纯化，以得到为黄色固体的产物(410mg，1.13mmol，54％收率)。
步骤4：3-(1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003744009980000623
在H2(15Psi)气氛下，将3-(1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(410mg，1.13mmol)和Pd/C(10％,200mg)在THF(10mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成后，通过过滤除去催化剂，并且将滤液在真空中浓缩，以给出为棕色油状物的产物(450mg，粗产物)。将其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤5：3-(1-(6-(3-(乙氧基羰基)硫脲基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1- 甲酸叔丁酯
Figure BDA0003744009980000631
根据类似于化合物11步骤3的程序，由3-(1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备所需化合物，以给出为棕色油状物的产物(625mg，粗产物)。将其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤6：3-(1-(2-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-基)氮杂环丁 烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003744009980000632
根据类似于化合物11步骤4的程序，由3-(1-(6-(3-(乙氧基羰基)硫脲基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备所需化合物，以给出为灰白色固体的产物(202mg，42％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(d,J＝1.75Hz,1H),7.35(dd,J＝9.57,2.06Hz,1H),7.21(d,J＝9.51Hz,1H),5.71(s,2H),3.87(brs,2H),3.59(brs,2H),3.46-3.54(m,2H),2.53-2.60(m,2H),2.23-2.35(m,1H),1.71(d,J＝12.13Hz,2H),1.52(d,J＝9.76Hz,1H),1.37(s,9H),1.10-1.23(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝373.3。
步骤7：3-(1-(2-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-[1,2,4]***并 [1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003744009980000633
根据类似于化合物26步骤1的程序，由3-(1-(2-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备所需化合物，以给出为棕色固体的产物(150mg，43％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝542。
步骤8：3-(1-(2-((6-(环丙烷甲酰氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)- [1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003744009980000641
根据类似于化合物1步骤2的程序，由3-(1-(2-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备所需化合物，以给出为黄色固体的产物(100mg，62％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝590.9。
步骤9：4-((6-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶- 2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003744009980000642
将3-(1-(2-((6-(环丙烷甲酰氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基)氨基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.17mmol)在2mL DCM/TFA(v:v＝3:1)中的溶液在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将溶液在真空中除去，并且将残余物通过制备型TLC(MeOH/DCM＝10％)纯化，以给出为棕色固体的产物(80mg，96％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝490.9。
步骤10：6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基-4-((6-(4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌 啶-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物55)
Figure BDA0003744009980000643
根据类似于化合物41的程序，由4-((6-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺制备所需化合物，以给出产物(10mg，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),11.39(s,1H),9.32(d,J＝17.9Hz,2H),8.18(s,1H),7.64(d,J＝9.6Hz,1H),7.57(d,J＝9.5Hz,1H),4.15(s,1H),4.02(s,1H),3.91(s,1H),3.77(d,J＝7.6Hz,1H),3.64(d,J＝10.9Hz,2H),2.87(d,J＝4.3Hz,3H),2.82(d,J＝4.9Hz,1H),2.76(d,J＝4.8Hz,2H),2.68-2.59(m,2H),2.15(s,1H),1.72(dd,J＝34.1,12.1Hz,3H),1.23(s,3H),0.89(d,J＝8.1Hz,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝505.1。
实例Q
实例Q1：6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基-4-((6-(3-(噻唑烷-3-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物56)的合成
Figure BDA0003744009980000651
步骤1：3-(噻唑烷-3-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003744009980000652
在室温下，向1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(1g，4.9mmol)和噻唑烷(885mg，9.9mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加HOBt(795mg，5.9mmol)、EDCI(1.4g，7.4mmol)和DIPEA(2.5g，19.6mmol)，并且将所得混合物在此温度下搅拌12小时。在反应完成后，将溶剂在真空中除去，并且将残余物用水(100mL)再溶解。将所得溶液用DCM(50mL x3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EA＝10:1)纯化，以给出为黄色油状物的产物(1.2g，89％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝273.1。
步骤2：氮杂环丁烷-3-基(噻唑烷-3-基)甲酮
Figure BDA0003744009980000653
向3-(噻唑烷-3-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，4.4mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(10mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，添加饱和Na2CO3以将pH值调节至9-10，然后用DCM(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出为黄色固体的产物(0.75g，粗产物)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝173.1。
步骤3：(1-(6-硝基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(噻唑烷-3-基)甲酮
Figure BDA0003744009980000661
在室温下，向氮杂环丁烷-3-基(噻唑烷-3-基)甲酮(750mg，4.36mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加DIPEA(1.69g，13.08mmol)和5-氟-2-硝基吡啶(619mg，4.36mmol)，并且将所得混合物在100℃下搅拌12小时。在冷却至室温后，将溶剂在真空中除去，并且将残余物用水(50mL)再溶解。将所得溶液用EA(40mL x 3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/EA＝10:1)纯化，以给出为黄色固体的产物(1g，78％)。
步骤4：(1-(6-氨基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(噻唑烷-3-基)甲酮
Figure BDA0003744009980000662
向(1-(6-硝基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(噻唑烷-3-基)甲酮(1g，3.4mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，100mg)，并且在H2(15psi)气氛下，将混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，通过过滤除去催化剂，并且将滤液在真空中浓缩，以给出为黄色油状物的产物(800mg，粗产物)，将其无需进一步纯化而用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]+＝265.1。
步骤5：N-((5-[3-(1,3-噻唑烷-3-羰基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基)硫代氨基 甲酰基)氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003744009980000663
根据类似于化合物11步骤3的程序，由(1-(6-氨基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(噻唑烷-3-基)甲酮制备所需化合物，以给出为黄色油状物的产物(1g，粗产物)，将其无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤6：(1-(2-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(噻唑 烷-3-基)甲酮
Figure BDA0003744009980000671
根据类似于化合物11步骤4的程序，由N-((5-[3-(1,3-噻唑烷-3-羰基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基)硫代氨基甲酰基)氨基甲酸乙酯制备所需化合物，以给出为黄色固体的产物
(416mg，54％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.75(s,1H),7.23(d,J＝9.3Hz,1H),6.88(d,J＝9.1Hz,1H),5.69(s,2H),4.47(s,2H),3.97-4.07(m,2H),3.76-3.91(m,3H),3.65(d,J＝12.6Hz,2H),3.08(t,J＝6.2Hz,1H),3.00(t,J＝6.3Hz,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝305.1。
步骤7：6-氯-N-甲基-4-((6-(3-(噻唑烷-3-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003744009980000672
根据类似于化合物26步骤1的程序，由(1-(2-氨基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(噻唑烷-3-基)甲酮制备所需化合物，以给出为棕色固体的产物(50mg，13％)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝474。
步骤8：6-(环丙烷甲酰氨基)-N-甲基-4-((6-(3-(噻唑烷-3-羰基)氮杂环丁烷-1- 基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物56)
Figure BDA0003744009980000673
根据类似于化合物1步骤2的程序，由6-氯-N-甲基-4-((6-(3-(噻唑烷-3-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺制备所需化合物，以给出产物(5mg，11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),11.37(s,1H),9.32(d,J＝23.3Hz,2H),7.96(s,1H),7.58(d,J＝9.7Hz,1H),7.15(s,1H),4.49(s,2H),4.11(s,2H),3.96(s,2H),3.65(s,2H),3.10(s,1H),3.01(s,2H),2.87(d,J＝4.5Hz,3H),2.14(s,1H),0.89(d,J＝8.2Hz,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+＝522.9。
测定A：TYK2-JH2生化测定
在基于均相时间分辨荧光的测定中，测试了本文披露的化合物对TYK2-JH2(aa575-869，内部)蛋白与其探针的阻断。根据以下方案，进行化合物稀释：(1)在DMSO中从500uM通过5倍稀释制备500×化合物溶液，包括总计10个剂量；(2)通过将1μl连续500×储备溶液转移至49μl测定缓冲液中，制备在含有20mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.005％BSA、2mM DTT、0.015％Brij-35的测定缓冲液中的10×化合物溶液。将4μl的0.2nM重组TYK2-JH2蛋白与1μl的10×连续稀释的化合物在室温下预孵育0.5小时。然后将5μl的10nM内部探针1(6-((3,5-二甲基苯基)氨基)-8-((4,26-二氧代-30-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-7,10,13,16,19,22-六氧杂-3,25-二氮杂三十烷基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺，KD＝10nM)、5μl Mab Anti-6His Tb cryptate Gold(目录：61HI2TLB，Cisbio生物试验公司(Cisbio Bioassays))和链霉亲和素-XL665(目录：610SAXLB，Cisobio生物试验公司(Cisbio Bioassays))混合物添加至板并且在室温下进一步孵育1小时。在BMG PHERAstar FS仪器上读取HTRF信号(ex337 nm，em620 nm/665nm)。基于615nm处与665nm处的荧光比率，计算在化合物浓度渐增的情况下对TYK2与其探针相互作用的抑制百分比。通过Dotmatics将数据拟合到四参数逻辑斯谛方程，从而推导出每种化合物的IC50。
测定B：JAK1-JH2生化测定
在基于均相时间分辨荧光的测定中，测试了本文披露的化合物(aa 561-860，内部)对JAK1-JH2蛋白与其探针的阻断。根据以下方案，进行化合物稀释：(1)在DMSO中从500uM通过5倍稀释制备500×化合物溶液，包括总计10个剂量；(2)通过将1μl连续500×储备溶液转移至49μl测定缓冲液中，制备在含有20mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.005％BSA、2mM DTT、0.015％Brij-35的测定缓冲液中的10×化合物溶液。将4μl的1.17nM重组JAK1-JH2蛋白与1μl的10×连续稀释的化合物在室温下预孵育0.5小时。然后将5μL的2.9nM内部探针2(N-(2-(4-(2-(甲基(4-((((Z)-2-氧代吲哚啉-3-亚基)(苯基)甲基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰胺基)-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十一烷-21-酰胺，KD＝2.9nM)、5μlMab Anti-6His Tb cryptate Gold(目录：61HI2TLB，Cisbio生物试验公司)和链霉亲和素-XL665(目录：610SAXLB，Cisobio生物试验公司)混合物添加至板并且在室温下进一步孵育1小时。在BMG PHERAstar FS仪器上读取HTRF信号(ex337 nm，em620 nm/665nm)。基于615nm处与665nm处的荧光比率，计算在化合物浓度渐增的情况下对JAK1与其探针相互作用的抑制百分比。通过Dotmatics将数据拟合到四参数逻辑斯谛方程，从而推导出每种化合物的IC50。
测定C：IL-12-JAK2、TYK2/p-STAT4(Tyr693)抑制IC50细胞测定
为评估本文披露的化合物对NK-92细胞系中由IL-12激活的JAK2、TYK2/p-STAT4(Tyr693)的抑制作用，收集NK-92细胞并且将其用DPBS洗涤3次并重悬浮于含有10％FBS(吉博科公司(Gibco)，目录号10099，批号1891605)、不含IL-2(R&D***公司(R&D systems)，目录号202-IL)的MEM-α(吉博科公司，目录号12561056)中，饥饿过夜。收集细胞并将其重悬浮于含有0.1％BSA的1640培养基(不含酚红，吉博科公司，目录号11835-030)中，并且将12.5μl/5×104/孔细胞悬浮液接种至96孔板(康宁公司(Corning)，目录号3799)上。然后将细胞用在0.2％DMSO 1640培养基中稀释的化合物在37℃下处理1小时。根据以下方案，进行稀释：(1)在DMSO中从5mM通过4倍稀释制备500x化合物溶液，包括总计8个剂量；(3)通过将0.5μl连续500x储备溶液转移至125μl测定培养基中，制备在测定培养基中的2×化合物溶液；(4)将15μl的2×连续溶液添加至细胞中并在37℃下孵育1小时，最终化合物浓度分别为10000nM、2500nM、625nM、156.25nM、39nM、9.8nM、2.4nM和0.61nM。1小时后，将细胞用含有IL-12的2.5μl培养基在37℃下(R&D***公司，目录号219-IL-005，最终浓度40ng/ml)处理30分钟。随后将细胞用7.5μl裂解缓冲液在RT，伴随在摇床上摇动，裂解1小时。将10μL细胞裂解物转移至PE 384孔Proxiplate检测板上，并且将5μL预混合的Alphascreen珠添加至每个孔。用板密封器覆盖板，以1000rpm旋转1分钟，混合，在室温下孵育过夜。在具有Alphascreen方案的BMG PheraStar上读数。通过使用dotmatics软件将依赖性数据拟合至四参数逻辑斯谛模型来计算IC 50值。通过使用AlphaLISA SureFire Ultra p-STAT4(Tyr693)测定试剂盒-大容量(PE，目录号ALSU-PST4-A-HV)进行测定。
测定D：IL-6-JAK1/p-STAT3(Tyr705)抑制IC50细胞测定
为评估本文披露的化合物对TF-1细胞系中由IL-6激活的JAK1/p-STAT3(Tyr705)的抑制作用，收集TF-1细胞并且将其用DPBS洗涤3次并重悬浮于含有0.1％FBS(吉博科公司，目录号10099，批号1891605)、不含GM-CSF(R&D***公司，目录号215-GM-050)的RPMI-1640(不含酚红，吉博科公司，目录号11835-030)中，饥饿过夜。收集细胞并将其重悬浮于含有0.1％BSA的1640培养基(不含酚红，吉博科公司，目录号11835-030)中，并且将12.5μl/10×104/孔细胞悬浮液接种至96孔板(康宁公司，目录号3799)上。然后将细胞用在0.2％DMSO1640培养基中稀释的化合物在37℃下处理1小时。根据以下方案，进行稀释：(1)在DMSO中从5mM通过4倍稀释制备500x化合物溶液，包括总计8个剂量；(3)通过将0.5μl连续500x储备溶液转移至125μl测定培养基中，制备在测定培养基中的2×化合物溶液；(4)将15μl的2×溶液添加至细胞中并在37℃下孵育1小时，最终化合物浓度分别为10000nM、2500nM、625nM、156.25nM、39nM、9.8nM、2.4nM和0.61nM。1小时后，将细胞用含有IL-6的2.5μl培养基在37℃下(R&D***公司，目录号206-IL-010，最终浓度50ng/ml)处理30分钟。随后将细胞用10μl裂解缓冲液在RT，伴随在摇床上摇动，裂解1小时。将16μL细胞裂解物转移至PE 384孔HTRF检测板上，并且将4μL预混合的HTRF抗体添加至每个孔。用板密封器覆盖板，以1000rpm旋转1分钟，混合，在室温下孵育过夜。在具有HTRF方案的BMG PheraStar上读数(337nm–665nm–620nm)。通过使用dotmatics软件将依赖性数据拟合至四参数逻辑斯谛模型来计算IC 50值。通过使用HTRF Phospho-STAT3(Tyr705)细胞测定试剂盒(Cisbio公司，目录号62AT3PEG)进行测定。
本文披露的化合物在TYK2-JH2结合测定中示出了皮摩尔至纳摩尔生化活性，而在细胞测定中也示出了纳摩尔活性。与此同时，这些化合物在针对JAK1的TYK2生化/细胞测定中示出了优异选择性。参见表1。
表1：
Figure BDA0003744009980000701
Figure BDA0003744009980000711
Figure BDA0003744009980000721
Figure BDA0003744009980000731
应当理解，即使本文提到了现有技术出版物，但所述提及并不构成承认出版物形成任何国家的本领域公知常识的一部分。
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Claims (23)

1.一种具有式(I)的化合物：
Figure FDA0003744009970000011
或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：
R1是氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基和C3-6环烷基各自任选地被0-7个R1a取代；
R1a在每次出现时独立地是氢、氘、卤素、-CN或-OMe；
R2是-C(O)R2a或含有1-2个选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，其中所述4-10元杂环基任选地被0-4个R2b取代；
R2a独立地是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R2b在每次出现时独立地是氢、＝O、卤素、-CN、-(CH2)r-C3-6环烷基、或包含碳原子和1-4个选自氮、氧或硫的杂原子的-(CH2)r-3-10元杂环基，其中所述-(CH2)r-C3-6环烷基和-(CH2)r-3-10元杂环基各自任选地被0-2个R2c取代；
R2c在每次出现时独立地是氢、-卤代C1-3烷基或-C1-3烷基；
R3是
Figure FDA0003744009970000012
其中n是选自0、1、2、3和4的整数；并且
R3a在每次出现时独立地是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-P(O)R3dR3e、-(L1)r-CyA；或CyA，其中所述-C1-6烷基和-C1-6烷氧基各自任选地被0-3个R3d取代；
L1在每次出现时独立地是-O-、-S-、-C(O)-、-NH-、-CH2-或-NHC(O)-；
CyA是C3-10环烷基、包含碳原子和1-4个选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基、6-10元芳基、或包含碳原子和1-4个选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂芳基，其中所述C3-10环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和4-10元杂芳基各自被0-3个R3b取代；
R3b在每次出现时独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-氧代-、-OR3c、-C(O)R3d、-S(O)2R3d、-NR3dR3e、C3-10环烷基、含有1-4个选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基、6-10元芳基、或包含碳原子和1-4个选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂芳基；其中所述-C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和4-10元杂芳基各自任选地被0-3个-R3d取代；
R3c和R3d在每次出现时独立地是氢、卤素、-CN、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、5-6元芳基、含有1-2个选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基、或包含碳原子和1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、5-6元芳基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基任选地被-卤素、-CN、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基取代；
R3e在每次出现时独立地选自-H、-C1-6烷基、-S(O)2R3f或-C(O)R3f，其中R3f独立地是C1-6烷基或C3-6环烷基；并且
r是0、1或2的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氧杂环丁烷基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或喹啉基，它们各自被0-3个R2b取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是-C(O)R2a。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2是
Figure FDA0003744009970000021
Figure FDA0003744009970000022
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，它们各自任选地被0-3个R1a取代。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是甲基，或-CD3。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是
Figure FDA0003744009970000031
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R3a是氢、卤素、-CN、-C1-6烷基、-P(O)R3dR3e、-(L1)0-2-CyA或CyA，其中CyA是包含碳原子和1-4个选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或杂芳基，并且任选地被0-3个R3d取代。
9.根据权利要求7或8所述的化合物，其中L1在每次出现时独立地是-O-、-S-、-C(O)-、-NH-、-CH2-或-NHC(O)-。
10.根据权利要求7或8所述的化合物，其中R3a是包含碳原子和1-4个选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或杂芳基。
11.根据权利要求7或8所述的化合物，其中CyA是包含碳原子和1-4个选自氮或氧的杂原子的5-6元杂环基。
12.根据权利要求7或8所述的化合物，其中CyA是氮杂环丁烷基、哌啶基和哌嗪基，它们各自被0-3个R3b取代。
13.根据权利要求7或8所述的化合物，其中CyA是7-10元桥连杂环基，其包含碳原子和1-2个选自N和O的杂原子，被0-3个R3b取代。
14.根据权利要求7-10中任一项所述的化合物，其中CyA是
Figure FDA0003744009970000032
Figure FDA0003744009970000033
15.根据权利要求17所述的化合物，其中CyA上的N杂原子附接至R3。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R3b是氢、卤素、-C1-3烷基、-OR3c、-C(O)R3d、NR3dR3e或C3-10环烷基，其中所述-C1-3烷基和C3-10环烷基任选地被0-3个-R3d取代。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R3c和R3d在每次出现时独立地选自氢、卤素、-CN、羟基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、苯基、含有1-2个选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基、包含碳原子和1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、苯基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基任选地被-卤素、-CN、羟基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、二C1-6烷基氨基、3-6元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基取代。
18.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R3e是卤素、-C1-3烷基、-S(O)2C1-3烷基和-C(O)C1-3烷基。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R3b是氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-OR3c、NR3dR3e、C3-10环烷基，其中所述-C1-3烷基和C3-10环烷基任选地被0-3个-R3d取代。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R3是
Figure FDA0003744009970000041
Figure FDA0003744009970000051
21.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中该化合物选自实例A4、A5、C1、C2、C3、C4、C5、D1、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、F1、G1、H1、J1、J2、K1、L1、L2、L3、L4、L5、M1、N2、N3、O1、P1或Q1中例示的化合物。
22.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1-21中任一项所述的一种或多种化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。
23.一种治疗疾病的方法，该方法包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中该疾病是炎性疾病或自身免疫性疾病。
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