CN1150029C - 抗生素的给药方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型脂肽化合物。本发明还涉及这些化合物的药物组合物和使用这些化合物作为抗菌化合物的方法。本发明还涉及生产这些新型脂肽化合物和用于生产这些化合物的中间产物的方法。

Description

抗生素的给药方法
本发明的技术领域
本发明涉及诸如潜霉素(daptomycin，或译为达托霉素)这样的脂肽抗生素的给药的改进方法，这种抗生素对包括抗生素抗性菌株在内的革兰氏阳性菌具有有效的杀菌活性。本发明还提供了给予对包括抗生素抗性菌株在内的革兰氏阳性菌也具有有效的杀菌活性的奎奴普丁(quinopristin)/达福普汀(dalfopristin)的改进方法。
发明背景
包括那些由抗性细菌导致的革兰氏阳性菌感染发生率的快速增加已经重新引起了对开发新类型抗生素的关注。一种这类的抗生素是包括潜霉素在内的脂肽抗生素。潜霉素在体外对临床上相关的导致严重和威胁生命的疾病的革兰氏阳性菌具有有效的杀菌活性。这些细菌包括抗性病原体诸如万古霉素抗性肠道球菌(VRE)、甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)、糖肽居间(intermediary)敏感性金黄色葡萄球菌(GISA)、凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)和青霉素抗性肺炎链球菌(PRSP)；几乎没有对它们的治疗选择(参见Tally等《药物实验研究观点》(Exp.0pin.Invest.Drugs)8：1223-1238；下文称作“Tally”)。潜霉素在体内提供了一种快速的浓度依赖性杀菌作用和相对延长的浓度依赖性抗生素后作用。
Baltz在《抗生素生物技术》(Biotechnology of Antibiotics)第2版(W.R.Strohl)(New York：Marcel Dekker，Inc.)，1997，pp.415-435中(下文称作“Baltz”)描述了潜霉素。潜霉素是一种可以来源于发酵的玫瑰孢链霉菌(Streptomyces roseosporus)的环状脂肽抗生素。它由与环13-氨基酸肽N-末端色氨酸连接的癸酰基侧链组成(参见附图1a；Baltz等，文献同上)。目前以静脉制剂和口服制剂的形式开发了该化合物以治疗由细菌导致的严重感染，这些细菌包括但不限于甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)和万古霉素抗性肠道球菌(VRE)。
潜霉素的作用机理不同于包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类和大环内酯类在内的其它类型抗生素的作用机理。不希望受到任何理论限制，认为潜霉素可通过破坏多个方面的细菌浆膜功能而不透入胞质来杀死革兰氏阳性菌。潜霉素的抗菌机理包括抑制糖肽合成、抑制脂磷壁酸质合成和细菌膜电位逸散(参见例如Baltz，文献同上)。
已经在非临床研究和I期和II期临床试验中检验了潜霉素的功效和安全性。当每隔24小时以1或2mg/kg静脉给药时，潜霉素在人志愿者体内具有良好的耐受性。参见Baltz、文献同上，和其中的参考文献。此外，单剂量的潜霉素在0.5-6mg/kg的剂量范围内是充分耐受的。参见Baltz、文献同上；EP386 95 1、Eli Lilly and Co.和Woodworth等1992《抗菌素与化疗》(Antimicrob.Agents Chemother.)36：318-25。当与另一种抗生素妥布霉素一起给药时，单剂量的潜霉素也是充分耐受的。参见Woodworth等1994《抗菌素与化疗》(Antimicrob.Agents Chemother.)33：655-59。然而，证实每12小时使用3mg/kg潜霉素的延长治疗偶尔会导致不良反应(Baltz，文献同上)。在每12小时用4mg/kg潜霉素治疗6-11天的5位患者中的2位中观察到了短暂的肌肉无力和疼痛(Tally，文献同上)。在2位有肌肉无力和疼痛的患者中，在肌肉无力前1-2天肌酸磷酸激酶(CPK)水平已经升高。在观察到CPK开始升高后3-4天终止治疗。在终止潜霉素治疗1-2天后，在1位受治疗者中CPK水平达到峰值、10,000U/L以上，且在第2位受治疗者中为20,812U/L(Tally，文献同上)。以这些研究和对许多类型的细菌感染有效而需要较高剂量的潜霉素的原理为基础，终止了潜霉素的临床研究(Baltz，文献同上)。
在上述临床试验和一系列毒理学研究中，发现骨骼肌是潜霉素毒性的主要靶组织。在大鼠和狗体内进行的高剂量潜霉素毒理学研究中重复每日静脉给药(在大鼠体内是75mg/kg/天而在狗体内是40mg/kg/天)在骨骼肌中产生了轻度肌病(Tally，文献同上)。还发现CPK水平的升高可敏感地确定肌病且由此可以将其用于测定潜霉素对肌肉组织的作用。参见Tally等，文献同上。
尽管低剂量的潜霉素不会产生肌肉毒性且可有效地治疗许多革兰氏阳性菌感染，但是诸如深部感染这样的或那些由某些抗生素抗性细菌菌株导致的某些类型的革兰氏阳性菌感染可能需要较高剂量的潜霉素以用于有效治疗。例如，某些万古霉素抗性细菌菌株表现出比大多数万古霉素敏感性菌株高2-4倍的潜霉素最低抑制浓度(MIC)。因此，对开发还可将不良骨骼肌作用减小到最低限度的有效量潜霉素的给药方法存在巨大需求。
还证实除脂肽以外的蜜柑霉素抗生素的组合物奎奴普丁/达福普汀对革兰氏阳性微生物具有活性，所述的革兰氏阳性微生物包括诸如甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌、糖肽居间金黄色葡萄球菌和糖肽抗性屎肠球菌这样的抗生素抗性细菌(Rubinstein等1999，《抗菌素与化疗》(Antimicrob.Agents Chemother.)44-A概论：37-46；下文称作“Rubinstein”)。已经证实奎奴普丁/达福普汀可有效地治疗医院感染性肺炎、用于急诊应用研究、治疗复杂的皮肤和皮肤结构感染和菌血症(Rubinstein，文献同上)。Bernard等在1994《欧洲临床微生物感染性疾病杂志》(Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.)13：768-77和WO 98/22107中公开了临床研究中奎奴普丁/达福普汀的给药方法。每隔8或12小时用7.5mg/kg奎奴普丁/达福普汀治疗的患者中的约13％经历了关节痛或肌痛(包括肌肉疼痛)且约5％的患者表现出CPK水平升高(Rubinstein，文献同上)。因此，看起来奎奴普丁/达福普汀也可产生肌肉毒性。
构成另一类抗生素的氨基糖苷类在高剂量下也有毒性。将它们以低频率间隔和高剂量而非高频率间隔和低剂量给药以便降低其毒性(Barclay等，1994《临床药代动力学》27：32-48)。然而，氨基糖苷类在许多方面不同于潜霉素，特别是在毒性部位不同这方面。氨酸糖苷类对肾和中枢神经***有毒性，而骨骼肌是潜霉素的毒性部位。氨酸糖苷类和潜霉素的毒性机理也不同。此外，氨基糖苷类在结构上不同于潜霉素、仅对革兰氏阴性菌起作用、与潜霉素具有不同的抗菌作用机理且表现出不同的抗性机理。因此，低频率给予氨基糖苷类对患者产生低毒性的可能性并不能预测对潜霉素来说也确实有相同的可能性。
发明概述
本发明解决了以高剂量脂肽抗生素诸如潜霉素以及奎奴普丁/达福普汀给药产生的骨骼肌毒性的难题。本发明提供了用于将对骨骼肌毒性降低到最低限度而同时又可维持足够的功效水平的抗生素的给药方法。
本发明方法的特征在于给予低频率的含有较高浓度抗生素的剂量。该方案既比以低浓度给予高频率剂量的抗生素安全又比它有效。因此，在本发明的一种方法中，将潜霉素根据需要以将对骨骼肌毒性降低到最低限度的给药间隔对患者给药。在本发明的另一种方法中，将脂肽抗生素而非潜霉素诸如潜霉素衍生物、A54145或其衍生物根据需要以将对骨骼肌毒性降低到最低限度的给药间隔对患者给药。在本发明的第三种方法中，将奎奴普丁/达福普汀根据需要以将对骨骼肌毒性降低到最低限度的给药间隔对患者给药。
本发明方法的特征在于以24小时至1周一次的剂量间隔给予可产生骨骼肌毒性的高剂量抗生素。在本发明的一个实施方案中，在24小时至1周一次的剂量间隔以3-75mg/kg的剂量给予潜霉素。在本发明的另一个实施方案中，在24小时至1周一次的剂量间隔以7.5-75mg/kg的剂量给予奎奴普丁/达福普汀。
附图简述
附图1：对狗的研究A(上图)和对狗的研究B(下图)的血清肌酸磷酸激酶(CPK)水平。在对肌肉毒性症状给予潜霉素后2小时时测定血清CPK水平。
附图2：如对狗的研究A(上图)和狗的研究B(下图)的HPLC测定的给药第18天时的潜霉素的稳态血浆浓度。
附图3：潜霉素的不同给药间隔与其骨骼肌毒性(涉及CPK水平)及其有效性(涉及潜霉素的最低抑制浓度MIC内的血清峰值浓度Cmax)的相关性。
发明详述
为了研究分次剂量对毒性的潜在作用，对狗进行两项研究以比较每日重复静脉给药一次(q24h)与每隔8小时(q8h)给药一次的作用。在狗体内进行这些研究，因为这一物种对临床作用最有预见性。本研究的目的是评估包括Cmax与AUC24小时在内的药代动力学与骨骼肌毒性的相关性以便决定能够将对骨骼肌毒性降低到最低限度的临床最佳给药方案。
研究A研究了与潜霉素相关的骨骼肌毒性是否与在给药后血流中出现的潜霉素峰值浓度(Cmax)相关以及是否与潜霉素在血流中24小时的总浓度(AUC24小时)不相关。在研究A中，将潜霉素的每日剂量分成每日多次给药以便降低Cmax(参见实施例1和附图2的上图)。
研究B检验了血浆浓度阈值是否因与潜霉素相关的骨骼肌毒性而存在。在这种假定中，每日24小时多次给药没有观察到作用的剂量水平(NOELq24h)使得潜霉素的血浆浓度保持在一定的未经确定的毒性阈值以下，这与骨骼肌毒性无关(实施例2)。
令人意外的是，肌肉毒性主要与Cmax无关。例如，尽管25mg/kg q8h是较低的Cmax(实施例1，表2)，但是在以每隔8小时给予一次(q8h)25mg/kg观察到的血清肌酸磷酸激酶(CPK)水平和显微肌病的发生率高于在以每隔24小时给予一次(q24h)75mg/kg观察到的血清肌酸磷酸激酶(CPK)水平和显微肌病的发生率。相反，尽管q24h或q8h下各剂量的Cmax水平可相比拟，但是当以5mg/kg或25mg/kg的剂量使剂量间隔随q24h-q8h改变时，观察到CPK峰值浓度增加较大(实施例1、表2和实施例2、表4)。看起来毒性并不与AUC24小时相关，这是因为在25mg/kg q8h下观察到的毒性大于在基本上相同AUC下和75mg/kgq24h下观察到的毒性。
A和B的研究结果提示定义与潜霉素相关的在狗中的骨骼肌毒性的药代动力学参数与Cmax不相关。此外，看起来毒性与AUC或内在毒性血浆浓度不相关，而看起来与潜霉素的给药间隔相关。不希望受到任何理论限制，看起来对骨骼肌的影响与用于修复对肌纤维的亚临床损害的低血浆浓度潜霉素给药的时间期限相关。因此，该数据提示给药间隔是肌肉毒性的关键决定因素、而非剂量本身的大小。此外，由于发现Cmax和/或AUC是涉及根除感染的关键药代动力学参数(J.Leggett等，美国微生物协会有关抗菌素与化疗的第27届交叉科学(Interscience)会议纲要和摘要，摘要第154号，第123页，Washington，D.C.，1987；美国微生物协会有关抗菌素与化疗的39届交叉科学(Interscience)会议纲要和摘要，A.Louie等，摘要第1769号，N.Safdar等，摘要第1770号；San Francisco，CA，1999年9月26-29日)，所以通过每日给药一次使潜霉素的药理活性最佳化。这些结果提示每日给药一次可以将潜霉素对肌肉的毒性降低到最低限度，同时能够使其抗菌功效最佳化(附图3)。
这些观察结果进一步得到了临床研究结果的支持。本研究证明以4mg/kg q24h、6mg/kg q24h或以6mg/kg的起始剂量、随后以3mg/kgq12h的剂量给予潜霉素不会导致与潜霉素给药相关的CPK水平升高且不会在任何患者中导致任何肌肉无力或疼痛(实施例4)。推定以6mg/kg q24h的剂量方案的Cmax(86.8μg/mL)高于以4mg/kg q12h的剂量方案的Cmax(69.2μg/mL)。在以推定为较高Cmax的剂量方案测试的9位患者中没有1位具有与药物相关的不良骨骼肌作用(表5)，而在以推定为较低Cmax的剂量方案测试的5位患者中有2位具有不良骨骼肌作用(Tally，文献同上)。因此，实施例3中所列的结果证明Cmax不是人体内骨骼肌毒性的原因，这进一步证明关于潜霉素在狗体内给药的发现结果适合于人。
不希望受到任何理论限制，这些结果可以由骨骼肌毒性与修复骨骼肌损害的剂量之间的时间相关的假设来解释。例如，实施例1证明：当将75mg/kg/天分成每天3次剂量(25mg/kg q8h)对狗给药时，CPK水平远高于当每日一次给予相同剂量时(75mg/kg q24h)的CPK水平。每日一次给药可以使用于修复与潜霉素相关的亚临床肌肉损害的剂量(在非毒性血药浓度下)之间的时间较长。因此，每日给药一次导致毒性较低。新的修复假设理论与延长给药期间后没有毒性发展一致。例如，在大鼠和狗中进行的6个月与1个月给药的研究比较发现没有毒性发展。此外，新的修复理论与尽管使用潜霉素持续治疗且存在骨骼肌再生性改变而CPK水平仍降低的观察结果一致(附图1)。此外，因为Cmax和/或AUC是在感染动物模型中有功效的关键决定因素，所以通过每日给药一次使潜霉素的药理活性最佳化。因此，因为安全性和功效并不依赖于相同的决定因素(Cmax)，所以可以通过改变给药方案来提高潜霉素的安全范围。
以这些结果为基础，本发明提供了与给予潜霉素的现有技术的方法相比可将骨骼肌毒性降低到最低限度的给予潜霉素的方法。可以将这些方法用于临床应用的人用药和兽药应用中。该方法的剂量和剂量间隔是一种临床或兽药应用中的安全而有效的方法。一般来说，本发明的方法教导了较长的给药间隔可以提供较高剂量潜霉素的给药。
在本发明的一个实施方案中，所述的剂量为3-75mg/kg潜霉素。在一个优选的实施方案中，所述的剂量为6-25mg/kg。在一个更为优选的实施方案中，所述对人体患者的剂量为6-12mg/kg。可以使用的剂量包括7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22或25mg/kg。在有关用于兽药应用的优选实施方案中，所述的剂量是3-25mg/kg。也可以使用高于这些剂量、介于这些剂量之间或低于这些剂量的其它剂量且本领域技术人员在理解本发明的方法后可以测定它们。
在本发明的一个实施方案中，所述的剂量间隔是每隔24小时至每周给药一次。在一个优选的实施方案中，每隔24小时、48小时、72小时、96小时或每周给予一次潜霉素。以诸如每96小时或每周一次的低频率给药是患有肾功能损害或需要血液透析的患者所需要的。在一个更为优选实施方案中，剂量间隔为24-48小时。在一个更为优选的实施方案中，剂量间隔为24小时。对于兽药应用来说，优选的剂量间隔稍短于或可稍长于对人体患者的优选剂量间隔，这取决于潜霉素是否分别在特定动物物种体内比在人体内具有较短或较长的半衰期。本发明还提供了潜霉素在制备用于以本文所述的剂量和剂量间隔治疗患者体内细菌感染的药剂中的用途。也可以使用低于这些用于临床和兽药应用的剂量间隔或介于这些用于临床和兽药应用的剂量间隔之间的其它剂量间隔且本领域技术人员在理解本发明的方法后可以测定它们。
在本发明的一个实施方案中，该方法包括每隔24小时至每周给予一次3-75mg/kg剂量潜霉素的步骤。在一个优选的实施方案中，每隔24小时、48小时、72小时或96小时给予一次3-25mg/kg剂量的潜霉素。在一个更为优选实施方案中，每24-48小时对人体患者给予3-1 2mg/kg剂量的潜霉素。在一个更为优选的实施方案中，每隔24小时给予一次3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg/kg剂量的潜霉素。在兽药应用中，每隔24小时给予3-25mg/kg剂量的潜霉素。
可以按照本方法给予潜霉素，直到细菌感染被根除或减少为止。在一个实施方案中，潜霉素的给药时间期限为3天至6个月。在一个优选的实施方案中，将潜霉素给予7-56天。在一更为优选的实施方案中，将潜霉素给予7-28天。在一个更为优选的实施方案中，将潜霉素给予7-14天。如果需要如此，那么可以将潜霉素给予较长或较短的时间期限。
此外，尽管本发明使用潜霉素作为典型，但是本发明的结果和方法也适合于其它脂肽抗生素和奎奴普丁/达福普汀或导致骨骼肌毒性的其它抗生素。因此，本发明还提供了用于将对骨骼肌的毒性降低到最低限度同时又维持功效的其它脂肽抗生素的给药方法。本发明还提供了脂肽抗生素在制备用于治疗患者体内细菌感染的药剂中的用途，其中所述的剂量是以不产生肌肉毒性的剂量间隔给予的脂肽抗生素的治疗有效量。脂肽抗生素包括但不限于潜霉素、潜霉素衍生物和其它含有蛋白质结构域和脂类结构域的抗生素诸如A54145(Baltz，文献同上)和A54145衍生物。
本发明还提供了用于将对骨骼肌的毒性降低到最低限度同时又维持功效的奎奴普丁/达福普汀的给药方法。可以将这些方法用于临床应用的人用药和兽药应用中。该方法的剂量和剂量间隔是一种临床或兽药应用中的安全而有效的方法。一般来说，本发明的方法教导了可以通过延长给药间隔来给予较高剂量的奎奴普丁/达福普汀。在一个实施方案中，所述的剂量是以24小时至1周一次的剂量间隔给予的7.5-75mg/kg奎奴普丁/达福普汀。在一个优选的实施方案中，所述的剂量为7.5-30mg/kg。在一个更为优选的实施方案中，所述对人体患者的剂量为7.5-20mg/kg。在一个用于兽药应用的更为优选的实施方案中，所述的剂量是7.5-50mg/kg。在一个优选的实施方案中，剂量间隔是24、48、72或96小时。在一个更为优选的实施方案中，剂量间隔是24小时。对于兽药应用来说，优选的剂量间隔可稍短或稍长于对人体患者的优选剂量间隔，这取决于奎奴普丁/达福普汀是否分别在特定动物物种体内比在人体内具有较短或较长的半衰期。本发明还提供了奎奴普丁/达福普汀在制备用于治疗患者体内细菌感染的药剂中的用途，其中所述的剂量是以不产生肌肉毒性的剂量间隔给予的奎奴普丁/达福普汀的治疗有效量。
与潜霉素、其它脂肽抗生素或奎奴普丁/达福普汀的其它给药方法相比，本发明的方法包括下列步骤：根据需要对患者给予可有效减少或消除革兰氏阳性菌感染并导致骨骼肌毒性降低的量的潜霉素、其它脂肽抗生素或奎奴普丁/达福普汀。可以通过口服、非肠道、吸入、局部、直肠、鼻部、***、***或通过植入储蓄器、外部泵或导管给予潜霉素。还可以将潜霉素、其它脂肽抗生素或奎奴普丁/达福普汀直接注入或给药入脓肿、室或关节。非肠道给药包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、池内、鞘内、肝内、损害部位内和颅内注射或输注。在一个优选的实施方案中，抗生素给药是通过静脉内、皮下、或口服给药。
本发明的方法可以用于治疗患有由任意类型的革兰氏阳性菌导致或加重的感染的细菌感染患者。在一个优选的实施方案中，按照本发明的方法对患者给予潜霉素、其它脂肽抗生素或奎奴普丁/达福普汀。在另一个优选的实施方案中，可以导致或加重细菌感染的细菌包括但不限于：甲氧苯青霉素敏感性和甲氧苯青霉素抗性葡萄球菌(包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、出血性葡萄球菌、人葡萄球菌、腐生葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌)；糖肽居间  -敏感性金黄色葡萄球菌(GISA)；青霉素敏感性和青霉素抗性链球菌(包括肺炎链球菌、化脓链球菌、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、鸟链球菌、牛链球菌、乳链球菌、血链球菌和C族链球菌、G族链球菌和变异链球菌(viridans streptococci))；肠球菌(包括万古霉素敏感性和万古霉素抗性菌株诸如粪肠球菌和屎肠球菌)；难辨梭状芽孢杆菌；梭状梭菌；无害梭菌；产气荚膜梭状芽孢杆菌；多枝梭状芽孢杆菌；流感嗜血杆菌；单核细胞增生利斯特氏菌；杰氏棒杆菌；双歧杆菌属的种类；产气真杆菌；迟缓真杆菌；嗜酸乳芽孢杆菌；干酪因子乳芽孢杆菌；植物乳芽孢杆菌；乳球菌属的种类；明串珠菌属的种类；片球菌属；厌氧消化链球菌；不解糖消化链球菌(Peptostreptococcusasaccarolyticus)；大消化链球菌；微小消化链球菌；普氏消化链球菌；生产消化链球菌；痤疮丙酸杆菌和放线菌属的种类。
在体外实验中，传统上潜霉素对“抗性”菌株的抗菌活性可与传统上对“敏感性”菌株的抗菌活性相比拟。此外，潜霉素对敏感性菌株的最低抑制浓度(MIC)的值通常比万古霉素低4倍。因此，在一个优选的实施方案中，按照本发明的方法对表现出耐受包括万古霉素在内的其它抗生素的细菌感染的患者给予潜霉素。此外，不同于糖肽抗生素，潜霉素表现出对革兰氏阳性微生物的快速的浓度依赖性杀菌活性。因此，在一个优选的实施方案中，按照本发明的方法根据快速起抗生素疗效作用的需要对患者给予潜霉素。还将奎奴普丁/达福普汀用于治疗抗生素抗性细菌菌株并且用于急诊情况应用。
可以将本发明的方法用于体内任何器官或组织的革兰氏阳性菌感染。这些器官或组织包括但不限于骨骼肌、皮肤、血流、肾、心脏、肺和骨。可以将本发明的方法用于治疗(不限于)皮肤和软组织感染、菌血症和尿道感染。可以将本发明的方法用于治疗包括但不限于中耳炎、鼻窦炎、慢性支气管炎在内的群体获得性呼吸感染和包括由药物耐受性肺炎链球菌或流感嗜血杆菌导致的肺炎在内的肺炎。可以将本发明的方法用于治疗包括不同类型的革兰氏阳性菌或包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的混合型感染。这些类型的感染包括腹内感染和产科/妇科感染。可以按照用于医院感染的疗法的步骤使用本发明的方法，所述的医院感染包括但不限于肺炎、腹内脓毒症、皮肤和软组织感染以及骨和关节感染。还可以将本发明的方法用于治疗包括但不限于心内膜炎、脓毒性关节炎和骨髓炎在内的感染。在一个优选的实施方案中，可以按照本发明的方法使用潜霉素治疗任意上述疾病。在另一个优选的实施方案中，可以按照本发明的方法使用脂肽抗生素或奎奴普丁/达福普汀治疗任意上述疾病。
还可以在实施本发明方法的同时给予一种或多种除脂肽以外的抗生素的抗生素。潜霉素表现出高血浆蛋白质结合能力且不能够通过细胞膜。因此，表现出这些特征的潜霉素和其它脂肽抗生素不能导致与其它抗生素的相互作用。由于给出了这一方案，所以预计潜霉素可与一种或多种共同给药的抗生素起协同作用。此外，潜霉素可以改善一种或多种共同给药的抗生素的毒性分布。已经证实潜霉素和氨基糖苷的给药可以改善由氨基糖苷导致的对肾脏的毒性。也可以按照本发明将奎奴普丁/达福普汀与某些其它抗生素一起给药。奎奴普丁/达福普汀抑制某些诸如咪达***、硝苯地平、丁苯哌丁醇和环孢菌素这样的药物的细胞色素P450 3A4-介导的代谢，所以不应将这些药物与奎奴普丁/达福普汀一起共同给药。在一个优选的实施方案中，可以在给予抗生素的同时实施本发明的方法。可以与潜霉素或另一种脂肽抗生素一起共同给药的抗生素及其种类包括但不限于青霉素类及相关药物、碳青霉烯类、头孢菌素类及相关药物、氨基糖苷类、杆菌肽、短杆菌肽、莫匹罗星、氯霉素、甲砜霉素、褐霉酸钠、林可霉素、氯林可霉素、大环内酯类、新生霉素、多粘菌素、利福霉素、大观霉素、四环素、万古霉素、替考拉宁、蜜柑霉素类、抗叶酸药包括磺胺类药、甲氧苄啶及其组合物和乙胺嘧啶、合成的抗菌药包括硝基呋喃类、孟德拉胺和马尿酸乌洛托品、硝基咪唑类、喹诺酮类、氟喹诺酮类、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸(PAS)、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、氨硫脲和紫霉素。在一个优选的实施方案中，可以按照本发明与潜霉素或其它脂肽抗生素一起共同给药的抗生素包括但不限于亚胺培南、阿米卡星、奈替米星、磷霉素、庆大霉素、头孢曲松和替考拉宁。
实施例1
研究A：  C max 对CPK和骨骼肌毒性的作用
为了研究Cmax对骨骼肌毒性的作用，对狗(4只雄性狗/组)静脉给予盐水q8h、潜霉素25mg/kg q24h、潜霉素75mg/kg q24h和潜霉素25mg/kg q8h的给药方案20天。根据狗CPK水平增加至超过正常范围并通过骨组织的显微改变来确定骨骼肌毒性。
通过HPLC测定在给药第18天时潜霉素的稳态血浆浓度。在25mg/kg q8h下与在25mg/kg q24h下相比的Cmax水平基本上相同(为1.23倍高)。在75mg/kg q24h下的Cmax水平是在25mg/kg q8h下2.8倍。参见附图1的上图(研究A)。在25mg/kg q8h下与在75mg/kg q24h下相比的AUC基本上相同(高0.37倍)(参见表2和附图2的上图)。
在研究A的整个治疗期限中，当剂量在q24h的恒定给药间隔从25增加至75mg/kg时，CPK峰值活性与剂量成正比的增加。然而，与以75mg/kg q24h给药的动物相比，在以25mg/kg q8h给药的动物中观察到了CPK水平又增加到4倍，不过，这两种给药方案的总每日剂量是相同的。对于所有给药方案来说，在治疗约1周后，CPK达到峰值，然后尽管持续治疗，但是CPK仍然下降。
在最后剂量给药后的约一个给药间隔时处死所治疗的动物并用显微镜检查肌肉组织的肌病症状。参见表1。
表1
                剂量方案
  损害部位*   盐水q8h  25mg/kg q24h  75mg/kg q24h  25mg/kg q8h
骨骼肌肌纤维变性肌纤维再生 0/241/24 3/242/24 8/241/24 14/249/24
隔膜肌纤维变性 0/4 0/4 0/4 1/4
心脏肌纤维变性 0/4 0/4 0/4 0/4
*将与肌肉相关的组织病理学发现的发生率表示为所影响的部位数量与所检查的部位数量之比。对于骨骼肌来说，对4条狗的每一条检查6个部位，总计检查了24个部位。
在25mg/kg q8h下的骨骼肌纤维变性比75mg/kg q24h下的骨骼肌纤维变性增加到约2倍。此外，在25mg/kg q8h下的骨骼肌纤维变性比25mg/kg q24h下的骨骼肌纤维变性增加到5倍。骨骼肌纤维变性的严重性最低，这与血清CPK增加到3-25倍有关。在研究A中没有观察到对心肌的显微变性作用。
将研究A的发现概括在表2中：
表2
  剂量方案 总每日剂量(mg/kg) Cmax(μg/mL) AUC0-24小时(μg-h/mL)    CPK峰值(U/L) 显微肌病的发生率1
  盐水q8h     0     0     0     265     0/28
  25mg/kg q24h     25     190     682     309*     3/28
  75mg/kg q24h     75     540     1840     990     8/28
  25mg/kg q8h     75     238     2526     4000     15/28
*不包括异常值。
1显微肌病的发生率(最后一列)表示表现出最低变性改变的部位数量与检查的部位数量之比。在本实验中，对4条狗中的每一条检查了7个部位，总计检查了28个部位。
此外，看起来毒性与AUC0-24小时或非毒性血浆浓度阈值不相关。尽管Cmax较低，但是在25mg/kg q8h下CPK的增加和肌病的发生率高于在75mg/kg q24h下CPK的增加和肌病的发生率。此外，尽管Cmax水平可比拟，但是当将每日三次给予25mg/kg与每日一次给予25mg/kg比较时，根据显微肌病发生率确定的毒性增加到5倍且CPK水平增加到10倍以上。尽管与75mg/kg q24h相比在25mg/kg q8h的剂量方案下的AUC仅提高了0.37倍，但是CPK活性和肌病的发生率却增加到2-4倍。
不希望受到任何理论限制，看起来对骨骼肌的影响与可获得的修复对肌纤维亚临床损害的低血浆浓度下的时间期限有关。与分剂量给药相比，每日给药一次可使最低血浆浓度下的时间较长，使得修复时间更长且由此毒性较低。例如，在25mg/kg q8h的剂量方案下，血浆浓度始终不低于27μg/mL，它是该方案的谷值。相反，在给予下一个剂量前，75mg/kg q24h方案的血浆浓度低于该水平约12小时。这种每日最低接触期限可以解释为什么每日给药一次的方案(75mg/kgq24h)所涉及的毒性要低于分剂量给药(25mg/kg q8h)的毒性。
实施例2
研究B：  血浆浓度阈值对骨骼肌毒性的影响
为了研究阈值血浆浓度对骨骼肌毒性的作用，对狗(4只雄性狗/组)静脉给予盐水q8h、潜霉素5mg/kg q24h(近似为NOELq24h)和潜霉素5mg/kg q8h的给药方案20天。
如实施例1中所述，通过HPLC测定在给药第18天时潜霉素的稳态血浆浓度。q8h间隔表示狗体内的3个半衰期(t1/2＝2.5小时)且与q24h方案相比应对稳态Cmax具有最低影响。5mg/kg q24h和5mg/kg q8h的Cmax对两种给药方案来说是相同的。参见附图1的下图(研究B)。然而，在5mg/kg q8h下的AUC为在5mg/kg q24h下的AUC的约3倍(2.6倍)(参见表4和附图2的下图)。
如实施例1中所公开的方法测定血清CPK水平。在5mg/kg q24h下的CPK水平与盐水对照相比没有改变。相反，在5mg/kg q8h下的CPK水平比在5mg/kg q24h下或盐水对照的CPK水平升高。在5mg/kgq8h下，在潜霉素治疗1周后达到的CPK峰值水平为基线的3-4倍且在此后尽管持续治疗但CPK水平仍然下降，这与研究A中观察到的情况类似。参见附图1的下图(研究B)。
如实施例1中所述在最后剂量给药后的约一个给药间隔时处死所治疗的动物并用显微镜检查肌肉组织的肌病症状，如表3中所示。
表3
                  剂量方案
  损害部位*     盐水q8h   5mg/kg q24h     5mg/kg q8h
  骨骼肌肌纤维变性肌纤维再生 0/240/24 2/243/24 11/2418/24
  膈膜肌纤维变性 0/4 1/4 0/4
  心脏肌纤维变性 0/4 0/4 0/4
*将与肌肉相关的组织病理学发现的发生率表示为所影响的部位数量与所检查的部位数量之比。对于骨骼肌来说，对4条狗的每一条检查6个部位，总检查了24个部位。
在5mg/kg q8h下的骨骼肌纤维变性比5mg/kg q24h下的骨骼肌纤维变性增加了4倍。变性属于纤维几乎未受影响的最低严重性，这与血清CPK增加0-4倍有关。在研究B中的肌纤维变性的严重程度低于在研究A中所用的较高剂量下的肌纤维变性。在研究B中没有观察到变性对心肌的影响。
将研究B的发现概括在表4中：
表4
  剂量方案 总每日剂量(mg/kg) Cmax(μg/mL) AUC0-24小时(μg-h/mL)    CPK峰值(U/L) 显微肌病的发生率1
 盐水q8h     0     0     0     150     0/28
 5mg/kg q24h     5     58     180     150     3/28
 5mg/kg q8h     15     58     412     500     11/28
1显微肌病的发生率(最后一列)表示表现出最低变性改变的部位数量与检查的部位数量之比。在本实验中，对4条狗中的每一条检查了7个部位，总计检查了28个部位。
在q24h的给药间隔下，NOEL约为5mg/kg。这种NOELq24h导致CPK没有改变且仅有骨骼肌毒性极低的组织病理学证据。然而，这些实验证明NOELq24h并不确定毒性的阈值血浆浓度，因为每隔8小时给药(即5mg/kg q8h)可通过CPK和显微肌病增加而导致骨骼肌毒性明显，不过Cmax类似于5mg/kg q24h方案的Cmax。毒性可能与低于给定血浆浓度的时间相关。例如，与5mg/kg q24h下的18小时相比，低于10μg/mL的时间为6小时。参见附图1下图。这些结果提示与没有观察到骨骼肌毒性相关的潜霉素峰值血浆浓度依赖于给药频率。
实施例3
为了研究奎奴普丁/达福普汀的Cmax对骨骼肌毒性的作用，对狗(4只雄性狗/组)静脉给予盐水q8h、奎奴普丁/达福普汀25mg/kgq24h、奎奴普丁/达福普汀75mg/kg q24h和奎奴普丁/达福普汀25mg/kg q8h的给药方案20天。
通过HPLC测定在给药第18天时奎奴普丁/达福普汀的稳态血浆浓度。如实施例1中所述测定25mg/kg q8h、25mg/kg q24h和75mg/kgq24h的Cmax水平和AUC。类似地，如实施例1中所述测定25mg/kg q8h、25mg/kg q24h和75mg/kg q24h的CPK水平和与肌肉相关的组织病理学发现的发生率。对于骨骼肌来说，对4条狗中的每一条检查了6个部位，总计检查了24个部位。如果在任何剂量方案下没有观察到显微肌病或对CPK水平的影响，那么可以增加该剂量。例如，可以测定50mg/kg q8h、50mg/kg q24h和150mg/kg q24h的Cmax水平和AUC。
正如CPK水平升高和/或显微肌病发生率较高所确定的，预计25mg/kg奎奴普丁/达福普汀q8h的剂量方案产生的肌肉毒性高于75mg/kg奎奴普丁/达福普汀q24h的剂量方案产生的肌肉毒性。然而，预计75mg/kg q24h的Cmax水平高于25mg/kg q8h的Cmax水平且由此导致75mg/kg奎奴普丁/达福普汀q24h的功效高于25mg/kg奎奴普丁/达福普汀q8h的功效。
实施例4
为了研究给药间隔增加是否可以在患者中防止短暂骨骼肌毒性，对患有严重革兰氏阴性菌血症或患有各种因耐受万古霉素的革兰氏阴性菌导致的感染的患者或目前的疗法难以治疗或禁用目前疗法的住院成年受治疗者静脉给予潜霉素。将这些受治疗者治疗7-21天的期限。在首次抗生素治疗前和治疗前7天的隔天和此后的每天测定血清CPK水平。
结果证明对8位患者每隔24小时给予4mg/kg剂量的潜霉素或对9位患者每隔24小时给予6mg/kg剂量的潜霉素在大部分患者中不会导致血清CPK水平的增加超过正常范围(20-198U/L)。参见表5。此外，甚至在极少数经历一定程度的CPK水平升高超过正常范围的患者中，并不认为这种升高与潜霉素的治疗有关。没有一位患者经历任何肌肉疼痛或无力且所有患者均能够完成潜霉素的治疗过程。类似地，对3位人体患者开始每隔12小时给予6mg/kg剂量的潜霉素、随后每隔12小时给予3mg/kg剂量的潜霉素的治疗过程不会导致CPK水平的增加超过正常范围。
表5
                           6MG/KG q24h
    患者 给药前的基线水平 治疗过程中观察的CPK范围1 患有推定的与药物相关的不良骨骼肌影响的患者的总数2/总体评估数
  最小值   最大值
    1     ＜18     ＜18     194 0/9
    2     129     54     140
    3     NA     ＜18     56
    4     35     ＜18     43
    5     ＜18     ＜18     ＜18
    6     44     ＜18     44
    7     11     6     101
    8     25     8     25
    9     284     171    *1324
                          4MG/KG q24h
    1     43     33     59 0/8
    2     18     18     35
    3     25     19     212
4 44 ＜18 48
    5     144     ＜18     144
    6     23     20     36
    7     37     32     369**
    8     ＜18     ＜18     26
    6MG/KG、随后是3MG/KG q121
    1     78     78     137 0/3
    2     29     ＜18     49
    3     ＜18     ＜18     34
1正常CPK范围：20-192；可检测水平18。
2CPK＞ULN(192U/L)且具有疼痛/无力的附带临床症候或CPK＞ULN(192U/L)而不具有疼痛/无力的附带临床症候且没有CPK水平升高的潜在原因。
*在首次剂量后CPK开始升高；回复至基线水平，同时持续进行潜霉素治疗。患者还接受类固醇治疗。
**在第13次剂量后出现的数值且通过持续治疗而回复至基线水平。
实施例5
在各种剂量间隔对人体受治疗者给予不同剂量水平的潜霉素。将潜霉素静脉给予诊断为因耐受万古霉素的革兰氏阳性菌菌株导致的感染或目前的疗法难以治疗或禁用目前的疗法的成年受治疗者。将受治疗者治疗7-14天的期限。治疗过程延长至28-56天。在每隔24小时一次、48小时一次、72小时一次、96小时一次或每周一次的剂量间隔给予不同剂量的潜霉素。也可以使用介于这些剂量间隔之间或低于这些剂量间隔的其它剂量间隔。可以使用的剂量水平包括7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22或25mg/kg。也可以使用低于这些剂量水平、介于这些剂量水平之间或高于这些剂量水平的其它剂量水平。通过下列标准中的一种或多种来确定治疗功效：允许通过微生物测定在本研究中分离的革兰氏阳性菌的血浓度的根除和减少；消除微生物或改善细菌感染的以天数计的时间；在允许情况下报导的临床症候和症状的消除或改善程度和在最后的抗生素剂量后3-4周时的存活率。当满足上述标准中的一种或多种时，剂量水平和间隔是有效的。在首次抗生素治疗前和治疗前7天的隔天和此后的每天测定血清CPK水平。当剂量水平和间隔不会导致血清CPK水平明显升高至超过正常水平时或当治疗不会导致骨骼肌疼痛或无力时，这种剂量水平和间隔是令人满意的。
实施例6
除对患者给予奎奴普丁/达福普汀来替代潜霉素且剂量水平范围为7.5-30mg/kg q24h外，基本上如上所述进行实施例5中所述的步骤。可以使用的剂量水平包括7.5、10、12、14、1 6、18、20、22、24、26、28或30mg/kg。也可以使用低于这些剂量水平、介于这些剂量水平之间或高于这些剂量水平的其它剂量水平。
将引入本说明书中的全部公开文献和专利申请引入本文作为参考，如同将每一篇公开文献和专利申请特别和分别引入本文作为参考一样。尽管通过解释和用于清楚理解目的的实施例具体地描述了上述发明，但是根据本发明的教导可以对其进行改变和修改而不会脱离所附权利要求的实质和范围，这对本领域技术人员来说是显而易见的。

Claims (15)

1.潜霉素在制备用于治疗有此需要的患者细菌感染而不产生骨骼肌毒性的药剂中的用途，其中用于所述治疗的剂量是3-75mg/kg的潜霉素，其中重复给予所述的剂量，其中所述的剂量间隔是每隔24小时一次至每48小时一次。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的剂量间隔是每隔24小时给药一次。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述的剂量是3-12mg/kg。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述的剂量是10-25mg/kg。
5.根据权利要求1所述的用途，进一步包括除潜霉素以外的抗生素的一种抗生素在制备用于治疗患者细菌感染的药剂中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述的抗生素选自下列抗生素组成的组：青霉素类及相关药物、碳青霉烯类、头孢菌素类及相关药物、氨基糖苷类、杆菌肽、短杆菌肽、莫匹罗星、氯霉素、甲砜霉素、褐霉酸钠、林可霉素、氯林可霉素、大环内酯类、新生霉素、多粘菌素、利福霉素、大观霉素、四环素、万古霉素、替考拉宁、蜜柑霉素类、抗叶酸药包括磺胺类药、甲氧苄啶及其组合物和乙胺嘧啶、合成的抗菌药、硝基呋喃类、孟德拉胺、马尿酸乌洛托品、硝基咪唑类、喹诺酮类、氟喹诺酮类、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸(PAS)、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、氨苯硫脲和紫霉素。
7.根据权利要求5所述的用途，其中所述的抗生素选自亚胺培南、阿米卡星、奈替米星、磷霉素、庆大霉素和替考拉宁组成的组。
8.根据权利要求5所述的用途，其中所述的剂量是口服、皮下或静脉内剂量。
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述的剂量是3-12mg/kg。
10.根据权利要求2所述的用途，其中所述的剂量是10-25mg/kg。
11.根据权利要求2所述的用途，其中所述的剂量是25-75mg/kg。
12.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述的剂量是口服、皮下或静脉内剂量。
13.根据权利要求1或2所述的用途，其中将潜霉素给予3天-6个月。
14.根据权利要求1或2所述的用途，其中将潜霉素给予7天-28天。
15.根据权利要求1或2所述的用途，其中将潜霉素给予7天-14天。
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