CN114989194B - 一种降低头孢噻肟钠中聚合物的方法 - Google Patents

一种降低头孢噻肟钠中聚合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114989194B
CN114989194B CN202210637015.3A CN202210637015A CN114989194B CN 114989194 B CN114989194 B CN 114989194B CN 202210637015 A CN202210637015 A CN 202210637015A CN 114989194 B CN114989194 B CN 114989194B
Authority
CN
China
Prior art keywords
sodium
cefotaxime
reaction
polymer
cefotaxime sodium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210637015.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114989194A (zh
Inventor
石洪凯
杨慧娟
孟凯歌
汪娜
王玲
赵新祥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amicogen China Biopharm Co Ltd
Original Assignee
Amicogen China Biopharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amicogen China Biopharm Co Ltd filed Critical Amicogen China Biopharm Co Ltd
Priority to CN202210637015.3A priority Critical patent/CN114989194B/zh
Publication of CN114989194A publication Critical patent/CN114989194A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114989194B publication Critical patent/CN114989194B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/12—Separation; Purification

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)

Abstract

本发明公开了一种降低头孢噻肟钠中聚合物的方法，属于头孢噻肟钠制备技术领域，其特征在于包括以下步骤：以甲醇作为反应溶剂，以乙酸钠作为成盐剂，加入头孢噻肟酸和反应助剂，以反应温度为‑20～20℃和反应时间为20～90min，在搅拌条件下溶清；反应助剂为焦亚硫酸钠或硫代硫酸钠或硫氰酸钠；反应完成后，抽滤，向抽滤母液中滴加乙酸乙酯，经过降温析晶、养晶、抽滤干燥后得到头孢噻肟钠；本发明的有益效果是：焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和硫氰酸钠作为反应助剂能够很好地抑制头孢噻肟酸与成盐剂发生成盐反应中头孢噻肟钠聚合物的产生。

Description

一种降低头孢噻肟钠中聚合物的方法
技术领域：
本发明属于头孢噻肟钠制备技术领域，更具体地涉及一种降低头孢噻肟钠中聚合物的方法。
背景技术：
头孢噻肟钠(Cefotaxime sodium)系第3代口服头孢菌素，1980年在德国首次上市，其由德国Hoechst公司和法国Roussel公司开发，其以氨基噻唑基-顺-甲氧亚氨乙酰基将头孢骨架7位的氨基酰化，对G(-)杆菌以及耐药菌具有良好的抗菌活性。
头孢类抗菌药物的产品质量与临床上发生的过敏反应有相关性，而头孢抗生素中的聚合物是引起患者过敏反应的主要杂质，聚合物含量与患者出现过敏反应的风险呈现正相关性。聚合物水平直接关系到头孢噻肟钠的质量。根据中国药典标准，头孢噻肟钠中聚合物的限度应小于0.5％。
大部分文献和专利主要报道头孢噻肟钠的合成方法，绝大多数是7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和AE活性酯经过缩合反应，最后与成盐剂发生成盐反应而得。而头孢噻肟钠的聚合物也正是由于7-氨基头孢烷酸与成盐剂发生成盐反应时产生；按照中国药典的检测方法规定，头孢噻肟钠的聚合物主要为分子量大于头孢噻肟钠的一类物质，包括L型点位下产生的聚合物和N型点位下产生的聚合物，由于成分复杂一般方法很难去除，头孢噻肟酸制备头孢噻肟钠的合成路线如下：
其中，李进，《头孢噻肟钠原料的聚合物杂质分析》，《中国抗生素杂志》；中描述了利用运用高效凝胶色谱法(HPSEC)、二维色谱法(2D-HPLC)、柱切换-LC/MS法等现代色谱分析技术，证明了RP-HPLC法适用于头孢噻肟钠原料的聚合物质控，方法灵敏度高、耐用性好、专属性强；头孢噻肟钠降解溶液可用于定位头孢噻肟钠聚合物杂质。
由于头孢噻肟钠的聚合物成分复杂、形成原理复杂，目前来说并没很好的方法避免或去除头孢噻肟钠原料的聚合物杂质。
发明内容：
为解决上述问题，克服现有技术的不足，本发明提供了一种降低头孢噻肟钠中聚合物的方法，能够有效的解决以7-氨基头孢烷酸与成盐剂发生成盐反应制备头孢噻肟钠时产生复杂聚合物，而聚合物成分复杂不易去除，聚合物产生药物过敏反应的问题。
本发明解决上述技术问题的具体技术方案为：降低头孢噻肟钠中聚合物的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)成盐反应
以甲醇作为反应溶剂，以乙酸钠作为成盐剂，加入头孢噻肟酸，以预设反应温度和预设反应时间在搅拌条件下溶清；
(2)成品制备
反应完成后，抽滤，向抽滤母液中滴加乙酸乙酯，经过降温析晶、养晶、抽滤干燥后得到头孢噻肟钠。
进一步地，步骤(1)中还添加反应助剂，所述头孢噻肟酸：甲醇：乙酸钠：反应助剂的用量质量比为1：5～15：0.15～0.3：0.1～0.25。
进一步地，步骤(1)中，反应温度为-20～20℃。
进一步地，步骤(1)中，反应时间为20～90min。
进一步地，步骤(1)中，所述的反应助剂为焦亚硫酸钠或硫代硫酸钠或硫氰酸钠。
进一步地，步骤(2)中，头孢噻肟酸：乙酸乙酯质量比为1：20～40。
进一步地，步骤(2)中，析晶温度为10～30℃；养晶温度为-10～0℃；干燥温度为40～50℃。
本发明的有益效果是：
(1)焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和硫氰酸钠作为反应助剂能够很好地抑制头孢噻肟酸与成盐剂发生成盐反应中头孢噻肟钠聚合物的产生；
(2)焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和硫氰酸钠作为反应助剂在甲醇作为反应溶剂条件下能够很好地抑制头孢噻肟酸与成盐剂发生成盐反应中头孢噻肟钠聚合物的产生；
(3)焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和硫氰酸钠作为反应助剂在乙酸钠作为成盐剂进行成盐反应时，能够很好地抑制头孢噻肟钠聚合物的产生。
附图说明：
附图1是本发明实施例一头孢噻肟钠的聚合物检测图谱示意图；
附图2是本发明实施例二头孢噻肟钠的聚合物检测图谱示意图；
附图3是本发明实施例三头孢噻肟钠的聚合物检测图谱示意图；
附图4是本发明对比例一头孢噻肟钠的聚合物检测图谱示意图；
附图5是本发明对比例二头孢噻肟钠的聚合物检测图谱示意图；
附图6是本发明对比例三头孢噻肟钠的聚合物检测图谱示意图；
附图7是本发明对比例四头孢噻肟钠的聚合物检测图谱示意图；
附图8是本发明对比例五头孢噻肟钠的聚合物检测图谱示意图；
附图9是本发明头孢噻肟钠产品图；
具体实施方式：
在本发明的描述中具体细节仅仅是为了能够充分理解本发明的实施例，但是作为本领域的技术人员应该知道本发明的实施并不限于这些细节。另外，公知的结构和功能没有被详细的描述或者展示，以避免模糊了本发明实施例的要点。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
本发明的具体实施方式：
降低头孢噻肟钠中聚合物的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)成盐反应
以甲醇作为反应溶剂，以乙酸钠作为成盐剂，加入头孢噻肟酸和反应助剂，以反应温度为-20～20℃和反应时间为20～90min，在搅拌条件下溶清；
反应助剂为焦亚硫酸钠或硫代硫酸钠或硫氰酸钠
所述头孢噻肟酸：甲醇：乙酸钠：反应助剂的用量质量比为1：5～15：0.15～0.3：0.1～0.25。
(2)成品制备
反应完成后，抽滤，向抽滤母液中滴加乙酸乙酯，经过降温析晶、养晶、抽滤干燥后得到头孢噻肟钠；
头孢噻肟酸：乙酸乙酯质量比为1：20～40。
所述析晶温度为10～30℃；养晶温度为-10～0℃；干燥温度为40～50℃。
具体实施时：
实施例一：
取头孢噻肟酸22.8g(50mmol)于三口烧瓶中，以300ml甲醇作为反应溶剂，降温至-10℃，加入乙酸钠4.55g(52.5mmol)和焦亚硫酸钠2.85g(15mmol)，控温-10℃，计时反应40min。反应结束后，抽滤，控温20℃，向抽滤母液中滴加700ml乙酸乙酯，滴加完成后，降温至-5℃养晶0.5h，抽滤干燥即得目标产物头孢噻肟钠22.4g，产品摩尔收率93.8％，纯度99.0％；聚合物含量为0.14％。
实施例二：
取头孢噻肟酸27.4g(60mmol)于三口烧瓶中，以350ml甲醇作为反应溶剂，降温至-10℃，加入乙酸钠5.46g(63mmol)和硫代硫酸钠4.74g(30mmol)，控温-10℃，计时反应40min。反应结束后，抽滤，控温20℃，向抽滤母液中滴加750ml乙酸乙酯，滴加完成后，降温至-5℃养晶0.5h，抽滤干燥即得目标产物头孢噻肟钠26.2g，产品摩尔收率91.3％，纯度98.9％；聚合物含量为0.11％。
实施例三：
取头孢噻肟酸50.1g(110mmol)于三口烧瓶中，以600ml甲醇作为反应溶剂，降温至-10℃，加入乙酸钠10.0g(115.5mmol)和硫氰酸钠4.87g(60mmol)，控温-10℃，计时反应40min。反应结束后，抽滤，控温20℃，向抽滤母液中滴加1400ml乙酸乙酯，滴加完成后，降温至-5℃养晶0.5h，抽滤干燥即得目标产物头孢噻肟钠48.6g，产品摩尔收率92.5％，纯度99.1％；聚合物含量为0.12％。
为了更加直观的展现本发明的反应助剂的工艺优势，特以本发明采用头孢噻肟钠制备方法和相同工艺采用等效替换的方法进行对比，
对比例一：
制备方法同实施例三，所不同的是：本对比例的制备过程中，未添加反应助剂；
并根据头孢噻肟钠聚合物的检测方法，对原料：头孢噻肟酸、各实施例和对比例的聚合物进行检测，具体地：检测方法为：
色谱柱：TOSOH，TSK-GEL,G200，7.5×600mm；
检测波长：240nm，运行时间：40min，
流速：0.8ml/min，进样量：20μl
流动相：磷酸盐缓冲液(pH7.0)[0.005mol/L磷酸氢二钠-0.005mol/L磷酸二氢钠溶液(61:39)]-乙腈＝95:5。
溶液配制：
***适用性试液：称取头孢噻肟钠工作对照品约20mg并置于50ml容量瓶中，加入1ml 0.075mol/L氢氧化钠溶液，于室温下放置3min后，加入1ml0.075mol/L盐酸溶液中和，加水稀释溶解并定容至刻度。
供试品溶液：称取供试品约20mg，称定，置50ml量瓶中，加水稀释溶解并定容至刻度，摇匀。
(1)进样顺序：空白至少1针、***适用性试液1针、空白1针、供试品溶液1针、检测结束后再进1针空白。
(2)***适用性试验：***适用性溶液色谱图中，主峰与相邻杂质峰的分离度应不小于1.5。
供试品溶液如显杂质峰，按面积归一化法计算保留时间小于头孢噻肟钠的各杂质之和，即为头孢噻肟钠聚合物的量。并根据中国药典的要求，其中头孢噻肟钠聚合物的量不大于0.5％。
为了更好的理解本发明特以具体的实施例进行说明，值得强调的是该实施例的效果与本发明保护范围内的各种实施例无实质性差异，均能够实现本发明所描述的效果及解决上述问题；具体地焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和硫氰酸钠作为反应助剂之间无实质性差异；
检测结果如下：
表1：不同反应助剂对于在成盐过程中对于头孢噻肟钠聚合物的影响
反应助剂 聚合物含量 头孢噻肟钠纯度 摩尔收率
头孢噻肟酸 —— 0.002％ —— ——
实施例一 焦亚硫酸钠 0.14％ 99.0％ 93.8％
实施例二 硫代硫酸钠 0.11％ 98.9％ 91.3％
实施例三 硫氰酸钠 0.12％ 99.1％ 92.5％
对比例一 无 0.64％ 98.3％ 90.8％
有表1数据分析可知：
(1)作为原料的头孢噻肟酸，经过检测头孢噻肟钠聚合物的含量仅仅为0.002％，该水平的含量相当于未检出；
(2)实施例三和对比例一对比可知：
实施例一至实施例三，头孢噻肟钠聚合物的含量均不大于0.15％，低于中国药典对于头孢噻肟钠聚合物的量不大于0.5％的要求，其中各个实施例中头孢噻肟钠聚合物的含量差异性不大；
而对比例一中头孢噻肟钠聚合物的含量达到了0.64％，高于中国药典对于头孢噻肟钠聚合物的量不大于0.5％的要求；
由此可知，头孢噻肟钠聚合物偏高这可能是由于没有添加反应助剂的原因，因此，焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和硫氰酸钠作为反应助剂能够很好地抑制头孢噻肟酸与成盐剂发生成盐反应中头孢噻肟钠聚合物的产生。
作为本发明的优选方案：本发明还创造性地发现焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和硫氰酸钠作为反应助剂与不同反应溶剂在成盐过程中对于头孢噻肟钠聚合物形成的影响；
为了更加直观的展现本发明的工艺优势，特以本发明采用头孢噻肟钠制备方法和相同工艺采用等效替换的方法进行对比，其中
对比例二：
制备方法同实施例三，所不同的是：本对比例的制备过程中，反应溶剂替换成丙酮；
对比例三：
制备方法同实施例三，所不同的是：本对比例的制备过程中，反应溶剂替换成丙酮；且未添加反应助剂；
表2：反应助剂与不同反应溶剂在成盐过程中对于头孢噻肟钠聚合物的影响
反应溶剂 反应助剂 聚合物含量 头孢噻肟钠纯度 摩尔收率
实施例三 甲醇 硫氰酸钠 0.12％ 99.1％ 92.5％
对比例一 甲醇 无 0.64％ 98.3％ 90.8％
对比例二 丙酮 硫氰酸钠 0.60％ 98.4％ 89.6％
对比例三 丙酮 无 0.66％ 98.2％ 88.4％
有表2数据分析可知：
(1)实施例三和对比例二对比可知：
实施例三和对比例二中虽然都加入了硫氰酸钠，但是对比例二中头孢噻肟钠聚合物的含量却达到了0.60％，高于中国药典对于头孢噻肟钠聚合物的量不大于0.5％的要求，尤其是高于实施例三的0.12％；
这说明了焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和硫氰酸钠作为反应助剂与不同反应溶剂在成盐过程中对于头孢噻肟钠聚合物形成的影响不同，具体地反应助剂在甲醇作为反应溶剂条件下能够很好地抑制头孢噻肟酸与成盐剂发生成盐反应中头孢噻肟钠聚合物的产生，而在丙酮作为反应溶剂条件下不能很好地抑制头孢噻肟酸与成盐剂发生成盐反应中头孢噻肟钠聚合物的产生；
(2)对比例一和对比例三对比可知：头孢噻肟钠聚合物的含量差异性不大，因此，不同的反应溶剂，具体地为丙酮和甲醇对头孢噻肟钠聚合物的生成影响不大，实施例三和对比例二的头孢噻肟钠聚合物的产生的差异性不是溶剂本身所产生。
作为本发明的优选方案：本发明还创造性地发现焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和硫氰酸钠作为反应助剂与不同成盐剂在成盐过程中对于头孢噻肟钠聚合物形成的影响；
为了更加直观的展现本发明的工艺优势，特以本发明采用头孢噻肟钠制备方法和相同工艺采用等效替换的方法进行对比，其中
对比例四：
制备方法同实施例三，所不同的是：本对比例的制备过程中，成盐剂替换成无水亚硫酸钠；
对比例五：
制备方法同实施例三，所不同的是：本对比例的制备过程中，成盐剂替换成无水亚硫酸钠；且未添加反应助剂；
表3：反应助剂与不同成盐剂在成盐过程中对于头孢噻肟钠聚合物的影响
成盐剂 反应助剂 聚合物含量 头孢噻肟钠纯度 摩尔收率
实施例三 乙酸钠 硫氰酸钠 0.12％ 99.1％ 92.5％
对比例一 乙酸钠 无 0.64％ 98.3％ 90.8％
对比例四 无水亚硫酸钠 硫氰酸钠 0.50 98.3％ 87.5％
对比例五 无水亚硫酸钠 无 0.67 98.1％ 89.2％
(1)实施例三和对比例四对比可知：
实施例三和对比例四中虽然都加入了硫氰酸钠，但是对比例四中头孢噻肟钠聚合物的含量却达到了0.50％，高于实施例三的0.12％；
这说明了焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和硫氰酸钠作为反应助剂与不同反应溶剂在成盐过程中对于头孢噻肟钠聚合物形成的影响不同，具体地反应助剂在乙酸钠作为成盐剂进行成盐反应时，能够很好地抑制头孢噻肟钠聚合物的产生，而在无水亚硫酸钠作为成盐剂进行成盐反应时，不能够很好地抑制头孢噻肟钠聚合物的产生；
(2)对比例一和对比例三对比可知：头孢噻肟钠聚合物的含量差异性不大，因此，反应溶剂对头孢噻肟钠聚合物的生成影响不大；实施例三和对比例二的头孢噻肟钠聚合物的产生的差异性不是成盐剂本身所产生。
综上所述：
(1)焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和硫氰酸钠作为反应助剂能够很好地抑制头孢噻肟酸与成盐剂发生成盐反应中头孢噻肟钠聚合物的产生；
(2)焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和硫氰酸钠作为反应助剂在甲醇作为反应溶剂条件下能够很好地抑制头孢噻肟酸与成盐剂发生成盐反应中头孢噻肟钠聚合物的产生；
(3)焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和硫氰酸钠作为反应助剂在乙酸钠作为成盐剂进行成盐反应时，能够很好地抑制头孢噻肟钠聚合物的产生。

Claims (5)

1.一种降低头孢噻肟钠中聚合物的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)成盐反应
以甲醇作为反应溶剂，以乙酸钠作为成盐剂，以硫氰酸钠作为反应助剂，加入头孢噻肟酸，以预设反应温度和预设反应时间在搅拌条件下溶清；所述头孢噻肟酸：甲醇：乙酸钠：硫氰酸钠的用量质量比为1：5～15：0.15～0.3：0.1～0.25；
(2)成品制备
反应完成后，抽滤，向抽滤母液中滴加乙酸乙酯，经过降温析晶、养晶、抽滤干燥后得到头孢噻肟钠。
2.根据权利要求1所述的降低头孢噻肟钠中聚合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应温度为-20～20℃。
3.根据权利要求1所述的降低头孢噻肟钠中聚合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应时间为20～90min。
4.根据权利要求1所述的降低头孢噻肟钠中聚合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，头孢噻肟酸：乙酸乙酯质量比为1：20～40。
5.根据权利要求1所述的降低头孢噻肟钠中聚合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，析晶温度为10～30℃；养晶温度为-10～0℃；干燥温度为40～50℃。
CN202210637015.3A 2022-06-07 2022-06-07 一种降低头孢噻肟钠中聚合物的方法 Active CN114989194B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210637015.3A CN114989194B (zh) 2022-06-07 2022-06-07 一种降低头孢噻肟钠中聚合物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210637015.3A CN114989194B (zh) 2022-06-07 2022-06-07 一种降低头孢噻肟钠中聚合物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114989194A CN114989194A (zh) 2022-09-02
CN114989194B true CN114989194B (zh) 2023-09-26

Family

ID=83033450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210637015.3A Active CN114989194B (zh) 2022-06-07 2022-06-07 一种降低头孢噻肟钠中聚合物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114989194B (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102584854A (zh) * 2012-02-02 2012-07-18 瑞阳制药有限公司 头孢噻肟钠无水结晶的制备工艺
CN103275101A (zh) * 2013-05-17 2013-09-04 天津大学 制备头孢噻肟钠晶体的方法
CN104892636A (zh) * 2015-05-21 2015-09-09 天津大学 一种制备头孢噻肟钠晶体的方法
CN109575048A (zh) * 2018-12-26 2019-04-05 辽宁美亚制药有限公司 一种头孢噻肟钠的制备方法
CN110393721A (zh) * 2018-12-03 2019-11-01 金华铂典医药科技合伙企业(有限合伙) 头孢噻肟钠药物制剂在经腹部或***子宫切除、胃肠道和生殖道等术前预防感染应用
CN111647006A (zh) * 2020-04-25 2020-09-11 广东金城金素制药有限公司 头孢噻肟钠药物制剂及治疗包括伤寒和副伤寒的沙门菌感染新适应症

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102584854A (zh) * 2012-02-02 2012-07-18 瑞阳制药有限公司 头孢噻肟钠无水结晶的制备工艺
CN103275101A (zh) * 2013-05-17 2013-09-04 天津大学 制备头孢噻肟钠晶体的方法
CN104892636A (zh) * 2015-05-21 2015-09-09 天津大学 一种制备头孢噻肟钠晶体的方法
CN110393721A (zh) * 2018-12-03 2019-11-01 金华铂典医药科技合伙企业(有限合伙) 头孢噻肟钠药物制剂在经腹部或***子宫切除、胃肠道和生殖道等术前预防感染应用
CN109575048A (zh) * 2018-12-26 2019-04-05 辽宁美亚制药有限公司 一种头孢噻肟钠的制备方法
CN111647006A (zh) * 2020-04-25 2020-09-11 广东金城金素制药有限公司 头孢噻肟钠药物制剂及治疗包括伤寒和副伤寒的沙门菌感染新适应症

Also Published As

Publication number Publication date
CN114989194A (zh) 2022-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9024064B2 (en) Alanyl glutamine compound and preparation method thereof
CN111517980B (zh) N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物、制备方法及用途
WO2020156176A1 (zh) 苯氧乙酸衍生物及利用其酶法制备青霉素v盐的方法
CN114989194B (zh) 一种降低头孢噻肟钠中聚合物的方法
CN104341435B (zh) 头孢曲松钠的精制方法
CN114409677B (zh) 高纯度头孢噻肟酸的制备方法
CN109748926A (zh) 一种头孢唑啉酸的纯化方法
CN113699209B (zh) 一种7-adca回收方法
CN112279867B (zh) 一种头孢哌酮钠的制备方法
CN112094281B (zh) 一种注射用盐酸头孢吡肟的制备方法
CN109912625B (zh) 一种降低头孢他啶杂质h的工艺方法
CN105646534A (zh) 一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的头孢硫脒新晶型化合物及制剂
CA2032850C (en) Crystalline magnesium valproate and a method for the preparation thereof
CN115197242B (zh) 一种头孢泊肟酯杂质i的制备方法
CN112279868B (zh) 一种头孢哌酮钠的纯化方法
CN112480146B (zh) 一种头孢呋辛酸混合溶剂化物、晶型及制备方法
CN108948157A (zh) 一种制备特拉万星的方法
CN115093431B (zh) 一种合成头孢泊肟酯的方法
US6858731B1 (en) Process for the preparation of pure stereoisomers of tetrahydrofolic acid esters salts and tetrahydrofolic acid by fractionated crystallization of tetrahydrofolic acid esters salts
CN110790775B (zh) 一种头孢唑林钠杂质b的制备方法
US11447440B2 (en) Treprostinil monohydrate crystals and methods for preparation thereof
CN110317265B (zh) 比伐芦定晶型a及其制备方法
CN117069739A (zh) 一种高纯度拉氧头孢钠的制备方法
CN117659045A (zh) 一种去乙酰氧基头孢硫脒的合成方法
CN116253711A (zh) 一种磷酸特地唑胺中间体及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant