CN114984311B - 一种压电导电复合支架及其制备方法 - Google Patents

一种压电导电复合支架及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明的提供了一种压电导电复合支架及其制备方法，压电导电复合支架的长度为1cm‑3cm，内径为2.5mm‑3.5mm，管壁厚度为0.4mm‑0.45mm；压电导电复合支架包括：内层以及套设于内层外的外层，外层的外周面上开设有若干纳米沟槽；其中，内层由溶于二元有机溶剂的聚己内酯制得；外层由溶于二元有机溶剂的聚己内酯、聚乙烯吡咯烷酮、金属有机框架材料的纳米颗粒或石墨烯或其衍生物的纳米颗粒中的至少一种制得；本发明通过同轴静电纺丝一体成型技术构建一种压电导电复合支架，材料毒副作用小，生物相容性好，无需外部电源或电极的植入，可有效提高组织再生速度；能够影响巨噬细胞细胞膜的生物电水平，促进细胞内葡萄糖利用和产能，从而调控巨噬细胞由促炎表型向抗炎表型极化。

Description

一种压电导电复合支架及其制备方法
技术领域
本发明涉及神经导管领域，尤其涉及一种压电导电复合支架及其制备方法。
背景技术
周围神经缺损在临床高发，致残率高且治疗棘手。组织工程产品的发展为长段周围神经缺损提供了解决方案。周围神经再生微环境的构建需要满足免疫平衡、微血管化、微电传导及代谢稳态四大要素，缺乏其中任意一种，都将导致神经修复失败；通过制备具有炎症调控作用的多功能电活性神经导管，有望重建周围神经微环境，提高修复效率。
巨噬细胞在周围神经损伤后迅速激活，大量巨噬细胞被募集到损伤局部清除细胞碎片，引起施旺细胞去分化，并启动组织修复，对于早期神经再生具有重要意义。周围神经具有良好的电活性，通过电刺激恢复电信号传导是促进损伤后神经再生最直接有效的方法。此外，已有研究证明电刺激或生物电信号能够影响细胞膜膜电位，从而调控巨噬细胞表型极化与功能转换，参与重建损伤后炎症微环境的平衡。目前国内外神经导管产品中不乏一些改良型设计，通过引入各类生物安全性高的导电材料，被证实能够加速神经再生。然而单纯依靠引入导电材料无法实现电信号的产生和传输，无法改变神经损伤后电流中断的事实，实际应用中常常需要借助外加电流刺激；外源性电刺激存在操作不方便且刺激部位容易出现感染等不利因素，因此研发出无需外源性电刺激的自发电神经导管具有重要意义。
金属有机框架材料(metal organic framework，MOF)是一类具有良好压电性能，分子内孔隙的有机/无机杂化材料，由有机配体和金属离子团聚自组装形成，具有低密度、高孔隙率、比表面积大、孔径可调节以及表面修饰能力和拓扑结构多样性等优点；在微小的机械作用下可发生形变，晶胞中正负离子的相对位移使正负电荷中心不再重合，导致晶体发生宏观极化，支架两端面会出现异号电荷；损伤的组织中含有过多活性氧及酸性代谢产物，破坏MOF晶体结构产生变形，使得MOF颗粒中金属离子，如Cu2+、Zn2+在周围神经组织中释放，缓释的金属离子能直接作用于细胞膜的膜电位，调控离子通道状态；因此不同于传统压电材料，MOF颗粒可以直接扭转再生组织中巨噬细胞的极化方向，从而抑制过度炎症；此外，缓释的Cu2+、Zn2+能激活细胞内超氧化物歧化酶，保护细胞免受氧化应激损伤；
现有功能化电活性神经导管可以提供精准高效的生物电刺激，促进雪旺细胞增殖分化，然而在巨噬细胞水平其材料-细胞界面的电响应效果不明显，难以借助仿生电流实现周围神经微环境中的免疫重塑；这是由于现有研究未深入探究神经导管在周围神经修复过程中的生物效应及作用机理，从而无法借助神经电活动调控免疫细胞离子通道状态并激活免疫代谢级联反应，构建神经再生微环境。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种压电导电复合支架及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
本发明的第一方面是提供一种压电导电复合支架，所述压电导电复合支架的长度为1cm-3cm，内径为2.5mm-3.5mm，管壁厚度为0.4mm-0.45mm；所述压电导电复合支架包括：内层以及套设于所述内层外的外层，所述外层的外周面上开设有若干纳米沟槽；
其中，所述内层由溶于二元有机溶剂的聚己内酯制得；
所述外层由溶于二元有机溶剂的聚己内酯、聚乙烯吡咯烷酮、金属有机框架材料的纳米颗粒或石墨烯或其衍生物的纳米颗粒中的至少一种制得。
优选地，所述金属有机框架材料为UIO-66-NH2。
优选地，所述石墨烯或其衍生物包括：石墨烯、氧化石墨烯或还原氧化石墨烯中的至少一种。
优选地，所述二元有机溶剂为二氯甲烷/二甲基甲酰胺有机溶剂，所述二氯甲烷与所述二甲基甲酰胺的体积比为(2-4):1。
本发明的第二方面是提供一种上述压电导电复合支架的制备方法，步骤包括：
S1、将聚己内酯加入至二元有机溶剂中，超声处理后，即得内层的纺丝液；将聚己内酯以及聚乙烯吡咯烷酮加入至二元有机溶剂中，超声处理后，加入石墨烯或其衍生物的纳米颗粒以及金属有机框架材料的纳米颗粒，均匀处理后，即得外层的纺丝液；
S2、将步骤S1制得的所述内层的纺丝液以及所述外层的纺丝液共同进行静电纺丝，干燥后，洗涤若干次，即得所述压电导电复合支架。
优选地，步骤S1中，所述超声处理的温度均为10℃-20℃，时间均为20min-40min。
优选地，步骤S1中，所述内层的纺丝液中，聚己内酯的质量浓度为15％-20％。
优选地，步骤S1中，所述外层的纺丝液中，聚己内酯的质量浓度为8％-12％；聚乙烯吡咯烷酮的质量浓度为4％-8％；石墨烯或其衍生物的纳米颗粒的质量浓度为1％-2％；金属有机框架材料的纳米颗粒的质量浓度为1％-2％。
优选地，步骤S2中，所述静电纺丝包括：分别将所述内层的纺丝液以及所述外层的纺丝液加入两个注射器内，所述两个注射器共用一个喷头，所述喷头的型号为19，纺丝电压为10kV-20kV，接收棒接收距离为18cm-20cm，推进泵速度为1.8mL/h-2.5mL/h；静电纺丝内层时的模具转速为10rpm-20rpm，静电纺丝外层时的模具转速为70rpm-90rpm。
优选地，步骤S2中，所述洗涤所采用的洗涤剂包括：酒精或/和水。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
(1)本发明通过同轴静电纺丝一体成型技术构建一种压电导电复合支架，以UIO-66-NH2纳米颗粒为压电催化响应材料，石墨烯或其衍生物的纳米颗粒为导电材料，在超声波的机械力作用下支架内压电晶体发生形变，产生的自发电经导电颗粒传导，促进支架表面的电信号从近端传至远端，引导再生神经轴突远端的伸长；
(2)材料毒副作用小，生物相容性好，无需外部电源或电极的植入，可有效提高组织再生速度，同时减少病人的痛苦和不便，降低感染风险；
(4)本发明的压电导电复合支架能够影响巨噬细胞细胞膜的生物电水平，减少钙离子内流从而降低炎症信号通路的表达，同时通过改变巨噬细胞代谢模式，促进细胞内葡萄糖利用和产能，从而调控巨噬细胞由促炎表型向抗炎表型极化；
(5)本发明的压电导电复合支架结合超声辅助治疗，能促进轴突再生与髓鞘化，有良好的临床应用前景。
附图说明
图1A为UIO-66-NH2纳米颗粒的透射电镜图；图1B为UIO-66-NH2纳米颗粒的高分辨透射电镜图；
图2A为还原氧化石墨烯颗粒的透射电镜图；图2B为还原氧化石墨烯颗粒的高分辨透射电镜图；
图3为本发明一实施例中压电导电复合支架实拍图；
图4为静电纺丝纤维扫描电镜图；
图5为本发明一实施例中压电导电复合支架的压电力显微镜拍摄图，图5A为形貌图，图5B为振幅像(amplitude)，图5C为相位图(phase)；
图6为本发明一实施例中压电导电复合支架与对照组PCL导管上的背根神经节神经元免疫荧光染色结果图，图6A为压电导电复合支架组，图6B为PCL组；
图7为本发明一实施例中压电导电复合支架与对照组PCL导管支架内再生神经透射电镜检测结果，图7A为压电导电复合支架组，图7B为PCL组；
图8为本发明一实施例中压电导电复合支架与对照组PCL导管支架上培养的巨噬细胞其极化表型改变；图8(A-D)为支架上培养RAW264.7细胞全RNA提取进行促炎表型(iNOS、TNF-α)基因表达水平；图8E为压电导电复合支架组，图8F为PCL组；
图9为本发明一实施例中压电导电复合支架(Exp)与对照组PCL导管支架(Con)上培养的巨噬细胞，及加入ATP门控钾离子通道阻断剂格列本脲(Gliben)与电压门控钙离子阻断剂(Vera)后，细胞内CaMKII激活及炎症因子NF-κB表达情况；
图10为本发明一实施例中压电导电复合支架与对照组PCL导管支架上培养的巨噬细胞，其细胞内糖酵解代谢关键限速酶，己糖激酶(HK-1)、6-磷酸果糖激酶(PFKM)、丙酮酸激酶(PKM1)以及三羧酸循环关键限速酶，柠檬酸合酶(CS)、异柠檬酸脱氢酶(IDH2)、酮戊二酸脱氢酶(OGDH)的表达情况；
图11为本发明一实施例中压电导电复合支架与对照组PCL导管内再生神经巨噬细胞浸润情况；图11A为压电导电复合支架组iNOS染色结果，图11B为PCL组iNOS染色结果，图11C为压电导电复合支架组CD206染色结果，图11D为PCL组CD206染色结果。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为本发明的限定。
实施例
本实施例提供了一种压电导电复合支架的制备方法，步骤包括：
S1、将1.8g聚己内酯(PCL)(购于Sigma)加入至10mL二氯甲烷/二甲基甲酰胺有机溶剂(二氯甲烷与二甲基甲酰胺的体积比为3:1)(购于上海凌峰化学试剂有限公司)中，超声波15℃下分散30min后，即得内层的纺丝液；将1g PCL以及0.8g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(购于Aladdin)加入至10mL二氯甲烷/二甲基甲酰胺有机溶剂(二氯甲烷与二甲基甲酰胺的体积比为3:1)中，超声波15℃下分散30min后，加入1wt％-2wt％还原氧化石墨烯的纳米颗粒以及1wt％-2wt％UIO-66-NH2纳米颗粒，均匀震荡12小时后，即得外层的纺丝液；
S2、分别将步骤S1制得的所述内层的纺丝液以及所述外层的纺丝液加入两个10mL的注射器内，两个注射器共用一个喷头，喷头的型号为19，纺丝电压为16kV，接收棒接收距离为18cm，推进泵速度为2.5mL/h，绝缘棒两端负压为-1.5kV，将内层的纺丝液喷射到转速15rpm的模具上4分钟，获得取向排列的内层后，将外层的纺丝液喷射到转速80rpm的模具上40分钟，获得纤维杂乱排列的外层；干燥后，用酒精和水洗涤3次，去除PVP，纤维表面即可得到沟槽结构，即得所述压电导电复合支架。
对比例
本对比例提供了一种PCL导管支架的制备方法，步骤包括：
S1、将1.8g聚己内酯(PCL)加入至10mL二氯甲烷/二甲基甲酰胺有机溶剂(二氯甲烷与二甲基甲酰胺的体积比为3:1)中，常温搅拌8h，即得内层的纺丝液；将1g PCL以及0.6g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)加入至10mL二氯甲烷/二甲基甲酰胺有机溶剂(二氯甲烷与二甲基甲酰胺的体积比为3:1)中，常温搅拌8h，即得外层的纺丝液；
S2、分别将步骤S1制得的所述内层的纺丝液以及所述外层的纺丝液加入两个10mL的注射器内，两个注射器共用一个喷头，喷头的型号为19，纺丝电压为16kV，接收棒接收距离为18cm，推进泵速度为2.5mL/h，绝缘棒两端负压为-1.5kV，将内层的纺丝液喷射到转速15rpm的模具上4分钟，获得取向排列的内层后，将外层的纺丝液喷射到转速80rpm的模具上40分钟，获得纤维杂乱排列的外层；干燥后，用酒精和水洗涤3次，去除PVP，纤维表面即可得到沟槽结构，即得PCL导管支架。
检测实施例
用肉眼观察实施例制得的压电导电复合支架的外观形貌，并测量长度、壁厚以及内径，结果如图3所示，压电导电复合支架的长度为1.5cm，内径为2.5mm，管壁厚度为0.4mm；
将压电导电复合支架置于扫描电镜下观察，结果如图4所示；
将压电导电复合支架置于压电力显微镜下观察，结果如图5所示；
将实施例制得的压电导电复合支架以及对比例制得的PCL导管支架分别进行体外实验以及动物体内实验，结果如6-11所示：本发明的压电导电复合支架能够影响巨噬细胞细胞膜的生物电水平，减少钙离子内流从而降低炎症信号通路的表达，同时通过改变巨噬细胞代谢模式，促进细胞内葡萄糖利用和产能，从而调控巨噬细胞由促炎表型向抗炎表型极化；本发明的压电导电复合支架在神经损伤早期能够促进巨噬细胞浸润，且促进神经修复后期巨噬细胞由促炎向抗炎表型转化。
应用实施例
将实施例制得的压电导电复合支架植入动物体内神经缺损处，借助手持超声机(Primo therasonic 460,EMS physio,UK)对埋置压电导电复合支架的部位表面进行无创超声理疗，每日10-30分钟，频率1MHz，强度为1.5W/cm2，激发支架的压电效应。
综上所述，本发明通过同轴静电纺丝一体成型技术构建一种压电导电复合支架，以UIO-66-NH2纳米颗粒为压电催化响应材料，石墨烯或其衍生物的纳米颗粒为导电材料，在超声波的机械力作用下支架内压电晶体发生形变，产生的自发电经导电颗粒传导，促进支架表面的电信号从近端传至远端，引导再生神经轴突远端的伸长；材料毒副作用小，生物相容性好，无需外部电源或电极的植入，可有效提高组织再生速度，同时减少病人的痛苦和不便，降低感染风险；本发明的压电导电复合支架能够影响巨噬细胞细胞膜的生物电水平，减少钙离子内流从而降低炎症信号通路的表达，同时通过改变巨噬细胞代谢模式，促进细胞内葡萄糖利用和产能，从而调控巨噬细胞由促炎表型向抗炎表型极化；本发明的压电导电复合支架结合超声辅助治疗，能促进轴突再生与髓鞘化，有良好的临床应用前景。
以上所述仅为本发明较佳的实施例，并非因此限制本发明的实施方式及保护范围，对于本领域技术人员而言，应当能够意识到凡运用本发明说明书及图示内容所作出的等同替换和显而易见的变化所得到的方案，均应当包含在本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种压电导电复合支架，其特征在于，所述压电导电复合支架的长度为1cm-3cm，内径为2.5mm-3.5mm，管壁厚度为0.4mm-0.45mm；所述压电导电复合支架包括：内层以及套设于所述内层外的外层，所述外层的外周面上开设有若干纳米沟槽；
其中，所述内层由溶于二元有机溶剂的聚己内酯制得；
所述外层由溶于二元有机溶剂的聚己内酯、聚乙烯吡咯烷酮、金属有机框架材料的纳米颗粒以及石墨烯或其衍生物的纳米颗粒制得，所述金属有机框架材料为UIO-66-NH2。
2.根据权利要求1所述的压电导电复合支架，其特征在于，所述石墨烯或其衍生物包括：石墨烯、氧化石墨烯或还原氧化石墨烯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的压电导电复合支架，其特征在于，所述二元有机溶剂为二氯甲烷/二甲基甲酰胺有机溶剂，所述二氯甲烷与所述二甲基甲酰胺的体积比为(2-4):1。
4.一种如权利要求1-3任一项所述压电导电复合支架的制备方法，其特征在于，步骤包括：
S1、将聚己内酯加入至二元有机溶剂中，超声处理后，即得内层的纺丝液；将聚己内酯以及聚乙烯吡咯烷酮加入至二元有机溶剂中，超声处理后，加入石墨烯或其衍生物的纳米颗粒以及金属有机框架材料的纳米颗粒，均匀处理后，即得外层的纺丝液；
S2、将步骤S1制得的所述内层的纺丝液以及所述外层的纺丝液共同进行静电纺丝，干燥后，洗涤若干次，即得所述压电导电复合支架。
5.根据要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述超声处理的温度均为10℃-20℃，时间均为20min-40min。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述内层的纺丝液中，聚己内酯的质量浓度为15％-20％。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述外层的纺丝液中，聚己内酯的质量浓度为8％-12％；聚乙烯吡咯烷酮的质量浓度为4％-8％；石墨烯或其衍生物的纳米颗粒的质量浓度为1％-2％；金属有机框架材料的纳米颗粒的质量浓度为1％-2％。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述静电纺丝包括：分别将所述内层的纺丝液以及所述外层的纺丝液加入两个注射器内，所述两个注射器共用一个喷头，所述喷头的型号为19，纺丝电压为10kV-20kV，接收棒接收距离为18cm-20cm，推进泵速度为1.8mL/h-2.5mL/h；静电纺丝内层时的模具转速为10rpm-20rpm，静电纺丝外层时的模具转速为70rpm-90rpm。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述洗涤所采用的洗涤剂包括：酒精或/和水。
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