CN114983943A - 一种青蒿琥酯纳米靶向制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

一种青蒿琥酯（Artesunate，ART）纳米靶向制剂及其制备方法与应用，属于医药技术领域。具体步骤如下:取脂材FOL‑NH‑PEG‑DSPE、Chol和磷脂溶于盛有氯仿和甲醇混合溶液的反应容器中，并在45℃水浴下抽真空旋转蒸发去除有机溶剂，使脂材在反应容器壁上形成一层均匀的薄脂膜，去掉水浴继续抽真空1~2 h；取ART溶于乙腈溶液中得ART储备液，取ART储备液水化步骤一得到的脂膜，涡旋振荡完全溶解制成脂质体初液；将脂质体初液放入水浴中超声5 min，过0.22μm膜制备粒径均一的脂质体，即所述青蒿琥酯纳米靶向制剂。本发明提供一种新的脂质体的ART纳米靶向制剂的制备工艺，并测定了其制剂的表征，为其未来作为抗耐药肿瘤治疗药物提供了可供选择的新剂型。

Description

一种青蒿琥酯纳米靶向制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种青蒿琥酯纳米靶向制剂及其制备方法与应用。
背景技术
靶向给药***可将药物通过携带***理想绕过身体正常部位，靶向体内需要处理的病患区，其中，纳米粒在药剂学领域已得到广泛的应用，纳米粒包裹的药物进入人体后，可主动巡行并攻击癌细胞，增加药物在病灶部位的浓度，从而减轻药物对非靶向部位的毒性。
青蒿素是直接从青蒿中提取出的倍半萜内酯药物。一直以来，青蒿素类药物被认为是一种有效的抗疟疾药物。青蒿琥酯( Artesunate，ART) 是青蒿素的衍生物之一，除了抗疟疾作用，其抗肿瘤作用更是引起人们的广泛关注，临床应用前途广泛。ART具有显著的肿瘤细胞杀伤作用，且不易产生耐药性。因此，其在耐药肿瘤中的作用逐渐成为研究热点。青蒿素类药物在细胞水平、动物移植瘤模型及临床试验中均能发挥较好的抗肿瘤效应，是肿瘤治疗中前景较好的候选药物。
化学治疗是临床上治疗恶性肿瘤的主要手段之一，但肿瘤对化疗药物耐药是导致临床化疗失败的重要原因，据报道，超过50% 的肿瘤在治疗过程中迅速产生耐药，只有小部分肿瘤对化疗敏感，肿瘤耐药严重影响了患者的治疗效果和预后。肿瘤耐药机制复杂多样，目前尚未被完全阐述。目前虽有大量研究集中于如何逆转肿瘤的多药耐药和辅助增效方面，但至今尚未有真正意义上的逆转剂和增效剂应用于临床。尤其大部分实体瘤，化疗的客观有效率仍较低。5-阿霉素（DOX）、顺铂（CDDP）、氟尿嘧啶（5-FU）等是目前临床使用最为广泛两个化疗药物，但由于其毒副作用及易出现耐药性，使临床疗效不够理想。
ART是青蒿素衍生物，水溶性较青蒿素稍有增加，但仍然主要表现为脂溶性，因此限制其抗肿瘤作用的活性。将ART制备成纳米靶向制剂，可增加其抗肿瘤细胞的靶向性，进一步提高临床疗效。
发明内容
解决的技术问题：针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种青蒿琥酯纳米靶向制剂及其制备方法与应用，是一种新的脂质体的ART纳米靶向制剂的制备工艺，并测定了其制剂的表征，为其未来作为抗耐药肿瘤治疗提供了可供选择的新剂型。
技术方案：一种青蒿琥酯纳米靶向制剂的制备方法，步骤如下
步骤一.取脂材NH2-PEG-DSPE、Chol和磷脂溶于盛有氯仿和甲醇混合溶液的反应容器中，并在45 ℃水浴下抽真空旋转蒸发去除有机溶剂，使脂材在反应容器壁上形成一层均匀的薄脂膜，去掉水浴继续抽真空1~2 h；
步骤二.取脂材FOL-NH-PEG-DSPE、Chol和磷脂溶于盛有氯仿和甲醇混合溶液的反应容器中，并在45 ℃水浴下抽真空旋转蒸发去除有机溶剂，使脂材在反应容器壁上形成一层均匀的薄脂膜，去掉水浴继续抽真空1~2 h；
步骤三.取ART溶于乙腈溶液中得ART储备液，取ART储备液水化步骤一得到的脂膜，涡旋振荡完全溶解制成脂质体初液；
步骤四.取ART溶于乙腈溶液中得ART储备液，取ART储备液水化步骤二得到的脂膜，涡旋振荡完全溶解制成靶向脂质体初液；
步骤五.将脂质体初液放入水浴中超声5 min，过0.22 μm膜制备粒径均一的脂质体，即所述青蒿琥酯纳米靶向制剂。
作为优选，所述步骤一、二中NH2-PEG-DSPE（FOL-NH-PEG-DSPE）、Chol和磷脂的质量比为2~5 :3~6 :2~5 ，氯仿和甲醇的体积比为10~50 :10~50 ，脂材、Chol和磷脂与混合溶液的比值为10~50 mg ：1 mL。
作为优选，所述步骤三、四中ART储备液中ART和乙腈的比值为50~200 μg ：1 mL。
上述方法制备的青蒿琥酯纳米靶向制剂。
上述青蒿琥酯纳米靶向制剂在制备抑制肿瘤细胞药物中的应用。
本发明所述制备方法中，在膜材中另外添加PEG修饰脂质，可制备长循环脂质体，达到肿瘤靶向和增效减毒作用。所述PEG修饰脂质如聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-氢化大豆磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-聚己内酯、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯、聚乙二醇-聚乳酸、伯洛沙姆188、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪酸醚和聚氧乙烯甲基蓖麻油醚其中之一及其任何组合形式。
本发明中主动载药时载药温度优选30~70℃ 。
本发明方法制备的脂质体平均粒径可有效控制在50~200 nm。
有益效果：本发明合成一种受体靶向功能新型材料，可实现放大肿瘤细胞中响应信号的水平，避免了由于肿瘤细胞内微环境动态变化而造成响应信号不足的问题，可有效巡行至靶部位。本发明方法对任何体积的样品，均能通过简单的溶液混合瞬时构建，节省时间同时避免了长时间操作导致的脂质体渗漏，并且无需透析等相关的昂贵的生产设备。另外，该方法不会损失小粒径脂质体或因机械力作用造成脂质体粒子聚集和膜融合进而引起脂质体破坏。综上所述，该方法无需繁琐耗时的工艺步骤或昂贵的特殊设备，可简便实现主动载药，大大简化了生产工艺，提高了生产效率和重现性，同时大幅降低了生产成本。
本发明提供的制备法还有如下特点：
(1)包封率高，冻干前后均达98%以上。
(2)稳定性好，72小时内PBS缓冲液中渗漏不超过1 % 。
(3)粒径小，冻干前后平均粒径为50~200 nm，能通过简单的过滤除菌达到产业化对最终制剂无菌、无热源的要求，同时较小的粒径也为其体内长循环行为奠定了良好基础。
(4)可制成冻干制剂储存，大大提高了脂质体的储存稳定性。
此外，青蒿琥酯可以抑制溶酶体功能，升高溶酶体pH，降低溶酶体的酶活性，使得线粒体的清除减少，进而诱导细胞凋亡。因此，青蒿琥酯脂质体对溶酶体功能较高的耐药细胞具有更好的细胞毒作用。
附图说明
图1 为脂质体的洗脱曲线图；
图2为脂质体与血浆相互作用图；
图3为脂质体在血清中药物释放曲线图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步描述。
本说明书实施例中青蒿琥酯（ART，西格玛奥德里奇（上海）贸易有限公司）；NH2-PEG-DSPE购买自西格玛奥德里奇（上海）贸易有限公司；Chol购买自西格玛奥德里奇（上海）贸易有限公司；磷脂购买自国药集团化学试剂有限公司；阴离子葡聚糖购买自国药集团化学试剂有限公司；葡聚糖 G50购买自国药集团化学试剂有限公司；叶酸购买自国药集团化学试剂有限公司，其它试剂均为分析纯。
用到仪器及条件如下：
Sartorius 天平分析天平 赛多利斯股份公司，德国
85-1A 恒温磁力搅拌器 南京科尔仪器有限公司
1H-NMR 分析仪 Bruker，德国
SHZ-D（Ⅲ）循环水式真空泵 巩义英峪予华仪器厂
RE-52A 旋转蒸发仪 上海亚荣生化仪器厂
FD-1 冷冻干燥机 北京博医康技术公司
KQ-100 超声波清洗器 昆山市超声仪器有限公司
制定ART的标准曲线：精密称取ART对照品500 mg,置50 mL量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取1、2、3、4、5、6 ml，分别置10 ml量瓶中,加乙腈稀释至刻度,作为各对照品溶液。取各对照品溶液20 uL,分别注入液相色谱仪,记录主峰面积。以进样浓度为横坐标,主峰面积为纵坐标进行线性回归,计算回归方程、相关系数及剩余方差。ART标准曲线方程为：A=1450.92C+5.716 （R2=0.9992）；RSD日内=0. 14%，RSD日间=0. 97%。在0.1〜0.6 mg/mL线性关系良好。
实施例1
本实施例中青蒿琥酯纳米靶向制剂的制备方法步骤如下：
步骤一. 取10 mg脂材FOL-NH-PEG-DSPE、Chol和磷脂溶于盛有1 mL体积比为1:1的氯仿和甲醇混合溶液的反应容器中，FOL-NH-PEG-DSPE和磷脂的质量比为3:4:3，并在45℃水浴下抽真空旋转蒸发去除有机溶剂，使脂材在反应容器壁上形成一层均匀的薄脂膜，去掉水浴继续抽真空1~2 h；
步骤二. 取ART溶于乙腈溶液中得ART储备液，取ART储备液水化步骤一得到的脂膜，涡旋振荡制成脂质体，ART储备液中ART与乙腈的比值为100 μg/mL；
步骤三. 将脂质体放入水浴中超声5 min，过0.22 μm膜制备粒径均一的脂质体，即所述青蒿琥酯纳米靶向制剂。
实施例2
本实施例中一种青蒿琥酯纳米靶向制剂的制备方法，步骤如下：
步骤一.取50 mg脂材FOL-NH-PEG-DSPE、Chol和磷脂溶于盛有1mL体积比为1:5的氯仿和甲醇混合溶液的反应容器中，NH2-PEG-DSPE、Chol和磷脂的质量比为2:3:2，并在45℃水浴下抽真空旋转蒸发去除有机溶剂，使脂材在反应容器壁上形成一层均匀的薄脂膜，去掉水浴继续抽真空1~2 h；
步骤二.取ART溶于乙腈溶液中得ART储备液，取ART储备液水化步骤一得到的脂膜，涡旋振荡完全溶解制成脂质体初液，ART储备液中ART与乙腈的比值为50 μg/mL；
步骤三.将脂质体初液放入水浴中超声5 min，过0.22 μm膜制备粒径均一的脂质体，即所述青蒿琥酯纳米靶向制剂。
实施例3
本实施例中一种青蒿琥酯纳米靶向制剂的制备方法，步骤如下
步骤一.取50 mg脂材FOL-NH-PEG-DSPE、Chol和磷脂溶于盛有1mL体积比为5:1的氯仿和甲醇混合溶液的反应容器中，NH2-PEG-DSPE、Chol和磷脂的质量比为5:6:5，并在45℃水浴下抽真空旋转蒸发去除有机溶剂，使脂材在反应容器壁上形成一层均匀的薄脂膜，去掉水浴继续抽真空1~2 h；
步骤二.取ART溶于乙腈溶液中得ART储备液，取ART储备液水化步骤一得到的脂膜，涡旋振荡完全溶解制成脂质体初液，ART储备液中ART与乙腈的比值为200 μg/mL；
步骤三.将脂质体初液放入水浴中超声5 min，过0.22 μm膜制备粒径均一的脂质体，即所述青蒿琥酯纳米靶向制剂。
对实施例1制备的青蒿琥酯纳米靶向制剂脂质体进行性能测试：
1）脂质体粒径及电位测定，将制备的脂质体混悬液用去离子水稀释10倍，用激光粒度分布仪（Nano ZS Zen 500 Malvern）测定脂质体的粒径大小、分布和电位。
本发明步骤一制备的空白脂质体为均一、稳定的有蓝色乳光的混悬液，包封ART后脂质体变为淡橙黄色。最终制得的脂质体的平均粒径为144 nm左右；平均E电位为43.72mV，脂质体带正电荷，具有一定的稳定性。
2）脂质体包封率的测定，取步骤三制备的粒径均一的脂质体0.5 mL加入葡聚糖G50凝胶柱中，以PBS洗脱未包封的ART并收集脂质体，以每份1.5 mL接取，记录洗脱曲线，得到包封 ART的脂质体混悬液。取分离后的包封ART的脂质体混悬液0.1 mL，加入10% TritonX-100溶液0.1 mL破坏脂质体，以PBS稀释到适宜浓度，在216 nm测定溶液的吸光度。另取0.1 mL未经分离的步骤三制备的粒径均一的脂质体混悬液，同样加入10% Triton X-100溶液0.1 mL破坏脂质体，用PBS稀释到适宜浓度作为对照液测定A。经标准曲线换算成浓度后计算包封率。
脂质体的洗脱曲线见图1。前一个峰为脂质体峰，后一个为游离ART峰，两个峰的分离较好。因此，用SePhadexG50可以将脂质体与游离药物分开，达到测定药物包封率的目的。
以不同的分散介质稀释ART的脂质体，测定包封率。结果显示以水作为分散介质所制得的脂质体包封率最高。其他几个处方，由于电解质或缓冲液的影响，导致包封率偏低。
表1 ART脂质体不同分散介质中的包封率
Figure 439602DEST_PATH_IMAGE002
3）ART与脂质体膜相互作用的考察，取5 mg/mLART药物溶液和ART阳离子脂质体混悬液，分别扫描它们的激发波长和发射波长，记录紫外峰位的变化。以ART UV光谱的变化考察ART与阳离子脂质体膜的相互作用。在实验中溶液为黄绿色荧光素，但在制备成阳离子脂质体后呈橙黄色。制备成脂质体后，ART的激发波长蓝移2〜3 nm,发射波长红移 6〜7nm。说明ART与阳离子脂质体发生了相互作用。
4）阳离子脂质体与血浆相互作用，取ART脂质体溶液200 μL加入含1 mL大鼠血浆及0.8 mL生理盐水的混合溶液中，密闭，静置于37 ℃恒温水浴中，定时取样2 mL，测定溶液在波长216 nm的吸收度。
当脂质体与血浆成分接触时，会发生聚集，引起浊度的变化。中性脂质体与血浆成分不产生相互作用，所以不引起聚集；阳离子脂质体尤其是没有PEG修饰的单纯阳离子脂质体与血浆成分产生较大的相互作用，在体外静置过程中引起血浆成分和阳离子脂质体的聚集。从图2中还可看出，FOL-NH-PEG-DSPE、NH2-PEG-DSPE能降低阳离子脂质体与血浆成分的相互作用。
5）阳离子脂质体在血清中的药物释放，通过测定阳离子脂质体在血清中的药物释放来考察脂质体在血清中的稳定性。分别取新生小牛血清（FAS） 0.5 mL及阳离子脂质体0.5 mL，混合均匀，置透析袋中（截留分子质量为8000〜12000），以PBS 20 mL为接受液，分别于0.5、1、2、4、8、12、24和48 h定时取样，在216 nm处测定A。另以0.5 mL PBS代替FAS同法测定药物释放作为对照。
由图3可知，脂质体在血清中的释放大于PBS 中的释放。37 ℃时脂质体在PBS和血清中48 h的释放量不足20%，说明脂质体中包封的药物释放慢，稳定性较强，可以满足长循环脂质体在体内的较长时间循环的要求。
青蒿琥酯具有抑制溶酶体功能，升高溶酶体pH，降低溶酶体的酶活性，使得线粒体的清除减少性能。本方法提高了青蒿琥酯脂质体对耐药细胞的细胞毒作用。同时ART脂质体凭借受体介导的靶向材料巡行体内至肿瘤微环境部位，增加了肿瘤细胞中药物的聚集以及释放，从而杀死耐药肿瘤细胞。

Claims (5)

1.一种青蒿琥酯纳米靶向制剂的制备方法，其特征在于，步骤如下
步骤一.取脂材FOL-NH-PEG-DSPE、Chol和磷脂溶于盛有氯仿和甲醇混合溶液的反应容器中，并在45 ℃水浴下抽真空旋转蒸发去除有机溶剂，使脂材在反应容器壁上形成一层均匀的薄脂膜，去掉水浴继续抽真空1~2 h；
步骤二.取ART溶于乙腈溶液中得ART储备液，取ART储备液水化步骤一得到的脂膜，涡旋振荡完全溶解制成脂质体初液；
步骤三.将脂质体初液放入水浴中超声5 min，过0.22 μm膜制备粒径均一的脂质体，即所述青蒿琥酯纳米靶向制剂。
2.根据权利要求1所述的一种青蒿琥酯纳米靶向制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤一中FOL-NH-PEG-DSPE、Chol和磷脂的质量比为2~5 :3~6 :2~5 ，氯仿和甲醇的体积比为1~5 :1~5，脂材FOL-NH-PEG-DSPE、Chol和磷脂与混合溶液的比值为10~50 mg ：1 mL。
3.根据权利要求1所述的一种青蒿琥酯纳米靶向制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤二ART储备液中ART和乙腈的比值为50~200 μg ：1 mL。
4.权利要求1所述的方法制备的青蒿琥酯纳米靶向制剂。
5.权利要求4所述的青蒿琥酯纳米靶向制剂在制备抑制肿瘤细胞药物中的应用。
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