CN1149821A - 组织监视器 - Google Patents

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Abstract

一种单信号单探针多参数分析器装置，用于监视机体组织的相同容量成分的各种参数，其中包括输入信号发生器，单信号导向器，用于送入和送出信号，它构成一个单信号单探针，信号***器，用于把输出信号***成两个或多个部分，滤光器，用于分开输出信号的不同分量，检测器，用于测量输出信号的不同分量，计算机和模数转换器，以及用于计算数据的算法。

Description

组织监视器
哺乳动物的组织依赖于代谢能量(例如ATP和磷肌酸)的连续供应，以便进行各种生命活动(生物合成、离子输送等)。被大多数机体组织利用的主要能源是通过带有氧的血流输送的葡萄糖(图1A)。氧和葡萄糖从血管腔隙经细胞外间隙到达细胞。O2分子作为位于线粒体的內膜中的呼吸链中的末稍电子接受器。在正常的O2供应下，葡萄糖被分解为CO2和H2O的酶解过程可被分为两个主要步骤，即厌氧的步骤(不依赖于氧)，以及接着发生在线粒体中的需氧步骤(依赖于氧)。参看图1B。组织能量代谢中的能量的变化可能具有暂时的性质或具有永久的性质。因此，为了评价组织能量状态，需要以实时的方式连续地监视组织状态。
在脑电活动中任何的变化将引起在试图恢复正常离子分布时离子泵的活化。对脑的氧供应的减少(局部缺血)或增加(氧过多)将影响能量供需之间的平衡，并可导致病理状态。在由Chance和Williams所描述的先行工程中(Pioneering work)中(Chance B.and williams，G.R.，“Respiratory enzymes in oxidative pho-sphorylation.I-Kinetics ofoxygen vtilization”，J.biol.Chem.217，383-393，1995)对分离的线粒体根据氧、酶解物和ADP的可利用性定义了几种代谢状态，在此全部列出作为参考。“休息”状态，即状态4，呈现高氧和酶解物水平，其限制因素是ADP。活动状态，即状态3，可以通过在休息的线粒体中加入ADP被诱发。这将导致形成更多的ATP和使线粒体中的各种电子载体氧化。在状态3，该状态是一种活动状态，在此期间氧的消耗增加，大脑的血流将增加，以便补偿增加的氧的消耗(Mayevsky，A.andweiss，H.R.，Cerebral blood flow and Oxygen consumption in CarticalSpreading depression，J.CBF and Metabol.11：829-836(1991)，在此引为参考)。虽然在状态4，有99％的Nicotine Adenine Dinucleotide(NADH)将处于减少的形式，但在状态3，大约只有50％的NADH将被氧化。“休息”的大脑在体內或许处于状态3和状态4之间(Mayevsky，A.，Brain energy meta bolism of the conscious rat exposedto various physiological and pathological situation，Brain Res.113：327-338(1976)，在此引为参考)。
细胞腔隙的能量代谢和同一组织的微循环中的血流量之间有着直接的连系。在正常的组织中，任何的氧供量的变化(减少或增加)都将被血流量的变化所补偿(增加或减少)。按照这种机制，如果氧消耗不受影响，氧的供应将保持恒定。在当氧的消耗被离子泵活动或生物合成的活化而促进的情况下，血流量将被加大，以便补充更多的氧，见图1B。
血流量和血容量(即血管內部的速度和红细胞的浓度)的变化可以改变视在能量状态，见图1A。单独地通过微循环血流(MBF)量本身或单独地通过Nicotine Adenine dinucleotide(NADH)的线粒体氧化还原状态对血液供给的认识是一个受限制的值。由于对病理情况例如低氧、局部缺血或脑刺激(癫间或展布的抑压)的各种不清楚的了解，便不能提供可靠的信息。
对局部缺血对大脑的CBF的影响在蒙古的沙土鼠中进行过试验，通过单侧或双侧颈动脉动脉闭塞可以诱发局部的或完全的局部缺血(Mayevsky，A.Level of ischemia and brain functions in the Mongoliangerbic in vivo，Brain Res.，524：1-9(1990)，在此引为参考)。在28个沙土鼠的一组中进行了38次闭塞(单侧的或双侧的)。用激光多普勒流量计测量的局部缺血的程度和在NADH氧化还原状态中的线粒体內的改变进行了对照。在0至100％的范围內对两个参数进行了归一化，如图1D所示，结果表明，在血流减少(局部缺血增加)和NADH水平增加(R＝0.73，P＜0.001，N＝38)之间有着重要的关系。注意在数据中具有显著的分散性，这说明使用两种分离仪器的另一个缺点。
使用这两个参数能够定量地了解局部缺血和组织缺氧的程度，克服不能以绝对单位(例如每单位时间內ml CBF)量化这两个参数的缺点。为了可靠地评价组织能量状态，需要从组织的同一容量成份连续地监视MBF和NADH。
本发明涉及用于监视机体组织的活力的装置。具体地说，本发明涉及用于测量两个或多个代表组织功能的参数，并存储和检索所述的信息的装置，它能够长时间地进行监视。
更具体地说，本发明涉及一种单探针装置，用来测量在组织的相同容量的成分中代表组织功能的参数(确定它们的唯一的比)，存储和检索所述的信息，能够长时间地进行监视。
更具体地说，要被监视的组织中的两个主要的参数是微循环血流量(MBF)和线粒体氧化还原状态(NADH荧光)，因为这些参数提供可靠的组织活力信息。至今MBF还用激光多普勒流量计测量，而线粒体氧化还原状态通过监视NADH的氧化还原状态进行估计(Mayevsky，A.，Brain NAOH redox state monitored in vivo by fiberoptic surface fluorometry，Brain Res.Rev.7：49-68(1984)，在此引为参考)。这些测量通过使用两种单独的仪器进行，其中利用了血红细胞的特定的光学性能和线粒体酶解活动。在目前的应用中，建议同时监视组织血流量(MBF)和组织的相同容量成分的线粒体內的氧化还原状态(NADH)，其中使用具有两个或多个反回信号分析器的单个探针。
现有技术提出了用于监视反映组织活力的各种参数的多种设备和装置。例如，美国专利US4,703,758提出使用一种设备监视血流量，其中利用发射光束的光源和测量所接收到的光的光检测器。这提供透射光的强度的值，它尤其依赖于光的通路中的血流量。
美国专利4,945,896提出使用多探针检测器，其中使用植入脑组织內的独立的微电极，用来测量代表脑功能的各种参数，包括激光多普勒流量探针，用来测量脑的血流量，以及用于监视氧化还原状态(NADH)的探针。这些探针可以按顺序放置，即在同一壳体內一个接一个地放置，或被并排地放在一起。
这些装置具有一个主要的缺点。组织活力不仅仅是在一个位置在不同时间內测量的或在一个时间在不同位置测量的各种参数值的反映，而是对组织的同一容量成分(identical volume element)必须同时监视血流量值和氧化还原状态(NADH)。决定组织活力的生化机制使得测量之间的短时间的差别或测量点之间的短的距离可能提供不准确甚至是误导的信息。例如，以UV(366nm)照射器官产生荧光(440至480nm)，荧光的测量强度反映这一器官的氧化还原状态((NADH)/(NAD比))。然而，血红细胞的组织內的浓度变化反应这种测量。
具体地说，这些血红细胞的减少使荧光增加，从而产生该器官的真的氧化还原状态的假的指示。美国专利US4,449,535提出在同一点或同一位置用例如UV的红光波长(720nm)照射，来同时监视红细胞的浓度和测量反射的红辐射以及440-480nm的荧光的强度的变化，前者代表组织內的血红细胞浓度。
这个方法涉及把UV和脉冲集中在一点上，并涉及在一个方向上传送这两种脉冲的光纤，以及荧光和反射的红光，还有用来检测各个波长的两个光电接收器。这种信息的质量受两个因素的限制，一是红辐射对组织有干扰，这可以影响其荧光(反之亦然)，二是需要防止两种输出信号之间的干扰(例如由接收器收到的干扰反射)。由于在吸收量上的不同，使用红辐射校正在NADH信号中的血液动力在测量中引入了不精确性。
此外，因为不同的辐射在不同程度上穿透组织，实际上是检测组织容量的两种不同的成分，即使两个辐射落在同一点或同一位置时也是如此。此外，当使用两种不同的波长和两种不同的辐射源时，和使用一个辐射源和一个波长相比，存在和反射计以及荧光计读数有关的相对的不稳定性，这尤其和时间分配有关。这可能限制其只用于不是监视几天而是监视几分钟或几小时的情况。
因此，需要一种单探针的设备或装置，它可以提供高质量的信息，所提供的信息是稳定的，它不用在荧光计和反射计之间分配时间，通过在同一组织容量上同时监视至少两个或多个参数，不会引起在不同输入或输出信号之间的干扰而使信息失真，从而提供反映组织活力的信息。
已经实现了这样的装置，它可以在组织的相同容量成分中同时地监视氧化还原状态和血流速度，这种装置可以通过使用一个辐射源而不使用可能引起假象或互相干扰的措施来实现。
因为为了使氧化还原状态(NADH)和组织血流量相关，需要使用和光纤束相连的相同的组织容量成分，所以使用Y形光导从(向)被观察的器官传输光。
来自组织的全部的反射光被***并被用于监视各种参数。另一点是***从各个区域采集光的光纤，但是当一束不被用于全部信号时，其相关性并不那么好。为了最佳地构成光导，我们使用包括包层在内为240微米的石英光纤。这将提供束的面积的最好的利用率的(敛集率)，同时也容易弯曲。用于光纤的粘结剂必须当光照在光纤上时不发荧光或不反应。最好使用由Elmer Company制造的Crazy粘结剂(Cyanoacrylateglue)。
这种组合装置的结构尤其是组合光纤探针的结构和现有技术相比在监视组织能量状态时具有如下优点。
a.该装置利用一个波长和一个光源进行两种测量，从而使探针体积较小，松散的电子较少，不可能有干扰因而更加稳定。
b.对于被计算的各种参数，采集的信息来自组织的相同的容量成分(水平的和垂直的)。
c.各种参数之间的相关性作为计算组织活力的基本工具。
按照本发明，提供一种装置，用来监视相同组织容量成分的氧化还原状态(NADH)和血流速度(MBF)，该装置包括：
一个单个的辐射源(例如366或324mm)；
由光纤束构成的探针，其中的光导呈Y形，用来向/从组织传送光；
分光器，它接收足够的反射光，用于NADH确定，并引导用于确定血流速度(MBF)的平衡；
荧光计-光倍增管，它带有合适的滤光器(例如450nm)；
多普勒分析器，它带有合适的滤光器(例如380nm的截止频率)；
光反射器-一种具有合适的滤光器(例如366nm或324nm)的光倍增管，以上部件构成一种单信号单探针多参数监视器，或代谢流(Metaflow)探针(MFP)，它们和基于专家***的计算机组合，其中主要包括：模数转换器，用来转换来自荧光计、反射计和多普勒分析器的模拟信号，从而产生计算机中的数字文件。
这种装置构成一种组织能量状态分析器，它提供关于能量(NADH)(通过荧光计F)的可靠信息，并对于组织的血流量(通过多普勒分析器，DA)和血容量(通过反射器，R)两者进行归一化处理。
此外，单探针多参数监探器(即代谢流探针，MFP)可以和两个绝缘的Pt线以及放大器相结合，用于附带地监视在所研究的容量成分的区域中的自发的皮质电活动(ECOG)，所述信号被传送到专家***进行定量分析，这组合的MFP和ECOG两个信号构成一种脑活力探针，可以用于在操作间內测量脑的活力。
另一种方案是把脑活力探针和监视被研究的容量成分的区域中的其它参数的传感器相结合，例如：
连接于压力传感器的光纤探针或其它合适的探针，用来监视主质的压力(ICP-颅內压力)，
一个K+微型电极和与静电计相连的参考电极，用来监视细胞外的K+和直流(dc)电位；
和遥测温度计相连的温度计探针，用于监视局部的脑温度；
信号被传递到专家***进行分析，所述的***包括脑功能分析器，用来在相当长的时间(几小时到两天)內测定脑的功能状态。
下面借助于例子结合附图说明本发明，其中：
图1A是各种组织成分的示意图；
图1B是神经组织的示意图，表示在神经、神经胶质细胞和血管之间的相互关系；
图1C是在一个头部受重伤的病人中产生的自发的去极化波(展布性抑压)，部分A表示典型的正常响应，部分B表示根据动物实验在微循环干扰之后的典型的响应(Mayevsky，A.，Zarchin，N.，andFreidli，C.M.，Factors affecting the oxygen balance in the awake cerebralcortex exposed to spreading depression，Brain Res.236：93-105(1982))。
图1D是蒙古沙土鼠中的局部缺血的程度(颈动脉闭塞)和NADH响应之间的相关性。每个点表示一个闭塞，对于每个参数其值在0-100％的范围內归一化。
图2是单信号单探针多参数分析器的主要部件，Metaflow探针，F荧光计，LDF-多普勒流量计的示意图。
图3A同图2，其中包括第二分光器，和反射器R。
图3B是组织能量状态分析器的各个部分的示意图。
图3C表示在成人的脑皮质中进行的颈动脉闭塞的情况。
图4是脑活力分析的示意图。
图5是用于监视人脑的多探针装置，是MPA的纵截面示意图。
图6是具有和病人的头颅相连的连接装置的MPA的纵截面图。
图7是脑功能分析器的示意图。
图8A是本发明的多探针装置的示意图，局部为截面图，该装置是为实时地监视动物或人而制造的。
图8B表示沿具有旧式的MPA的组合的光导装置的线2-2取的平面截面图(Mayevsly，A.，flamm，E.S.，Pennie，W.and Chance，B.，A fiberDptic based multiprobe systevn for intraoperative monitoring of brainfunction S.SPIE Proc.vol 1431：303-313(1991))。在本发明中相同的光纤束用于监视CBF和NADH氧化还原状态并用于其它参数的探针。
图9A是本发明的最佳实施例中使用的数据获取和信号处理***的功能方块图。
图9B表示过量注射戊巴比妥纳(barbiturate anesthesia)时对正常鼠脑观察的各种参数的影响。
图10A是对于经受低氧的动物的NADH氧化还原状态(CF)和血红蛋白饱和(HbO2)的曲线。
图10B是使用本发明产生的相对脑血流量和NADH氧化还原状态的曲线，说明在血流量和NADH之间的相关性。图中的曲线是从8个沙土鼠和7个老鼠的一组中获得的试验结果计算的回归曲线。
本发明的最佳实施例如图2所示，包括：
一个单独的辐射源；例如汞灯(366nm)或激光器(He-Cd〔324nm〕)；
Y形光导探针，其中包括光纤；
测量峰值大约为450nm的荧光的荧光计，分光器和滤光器；以及
多普勒分析器；
从组织表面(NADH)监视的原理是，使激光(366或324nm)从荧光计通过一束石英光纤到达组织(图2)。峰值在450nm(大约420到480nm)的被发射的荧光和具有激光波长的反射光一起通过另一束光纤传送到荧光计，在进入荧光计之前被按80∶20首先进行***。在光倍增器的前方放置合适的滤光器，用来提供NADH信号。
其它的20％的光被用于借助于激光多普勒流量计的原理测量组织的血流量。当光被运动着的红细胞反射时会引起频率改变是这一测量的依据。在激光多次散射之后，反射光被传送到光检测器。所得信号被利用在基于专家***的计算机中的合适的算法进行分析，该***主要包括模数转换器，用于在计算机中产生数字文件，并把结果用满标的百分数(0-100％)表示，从而提供相对流量值。
本发明的一个更好的实施例如图3A所示，其中包括除图2的荧光针(F)和多普勒分析器(DA)之外，增加了反射计(R)，它能够产生三种信号，即从F，R和DA中产生三种信号。
峰值在450nm(大约420到大约480nm)的被发射的荧光和激光波长的反射光一起通过另一束光纤被传送到荧光计，在进入荧光计之前被首先***为80∶20。光束再按50∶50的比例进行***，从而提供具有激光波长的反射信号。在两个光倍增器的前方放置合适的滤光器，以便产生NADH信号以及反射信号。反射信号中的变化主要表示微循环血流量(MBV)的变化，并考虑到血液动力或发生在处于各种干扰下的组织中的其它的吸收变化用于校正荧光信号。(见图Mayevsky，A.，BrainNADH redox state monitored in vivo by fiber optic surfacefluorometry，Brain Res.Rev.7：49-68(1984))。
反射光的另外的50％(原始反射信号的10％)被用于使用激光多普勒流量计的原理测量组织血流量。这种测量的依据是当运动的红细胞反射光时会引起光的频率改变。在激光被多次散射之后反射光被传送到光检测器。所得信号被在基于专家***的计算机中利用合适的算法进行分析，该***主要包括模数转换器，用于在计算机中产生数字文件，并把结果用满标的百分数(0-100％)表示，从而提供相对流量值。这种装置构成组织能量状态分析器(TESA)。
例1-组织能量状态分析器
这种装置包括基于专家***的计算机，用于提供组织状态的实时的测定。由荧光计、反射器和多普勒分析器(FRDA)(见图3B)测量的模拟信号被传送到模数转换器用以在计算机中产生数字数据文件。每个信号根据最小值和最大值被限定，以便提供动态范围。在把探针放在组织上之后，确定所有参数的基准值。为了识别组织的能量状态，需要用已知的刺激源干扰它，并记录其响应。因为监视信号不能以绝对值测定，所以干扰就成为在确定能量状态中必须的一步。在器官移值的情况下，一种可实行的非破坏性的干扰是加在监视区域上的极短时间的血管闭塞。这种短时的局部缺血例如对于人脑可以诱发血流量的减少和氧化还原状态的增加(更多的NADH和更少的NAD)，见图3C。根据干扰导致的变化的大小，专家***可以在0-100％的范围內确定能量状态。这些被干扰的信号返回其未被干扰的值的一半所用的时间t1/2是表示组织的氧化电位的重要参数，它可以用这种方式容易地测量。另一种可能的干扰是对受试器官注射已知效力的药物。把器官对注射的响应和统计的计算响应进行比较。
表1.组织能量状态指数
           反射      NADE     血流量     血容量    试验正常含氧量     100％     100％     100％      100％    100％局部缺血       100-150   200       0          50       0局部缺血       100-150   150       50         50-100   50氧过多         110-120   90-80     90-80      90-80    120
本发明的另一最佳实施例包括(见图4)：
一个单独的辐射源(例如366或324nm)；
分光器；
光过滤器；
荧光计；
反射计；
多普勒分析器；
包括光纤和与一对连接于交流信号放大器的绝缘的Pt电极组合而成的探针，构成脑活力探针；
组合的基于专家***8的计算机，包括：主要有模数转换器，用来把模拟信号转换成数字数据，从而产生计算机中的数字文件。
这种探针含有两组随机混合的光纤(用于NADH和MBF监视)以及两根绝缘的Pt导线，用于ECoG测量。这种脑活力探针BVP的公共端被抛光，其截面图如图4所示。公共端(A)的长度可以按照特定的需要改变，在长达10米的范围內可以忽略信号的衰减。能够制造具有2-3mm直径的可弯曲的公共端使得BVP成为在神经外科手术室內的一种实用工具。BVP由要被连接于标准的神经外科保持器的微型操纵器保持。BVP被放在脑的表面上，根据手术步骤，监视时间将在5-60分钟的范围內。这种装置构成脑活力分析器(BVA)。
例2脑活力分析器(BVA)
这种计算机化的***接收作为5个独立信号的输出：
1.(NADH)荧光信号；
2.324反射信号；
3.MBF；
4.MBV；
5.ECoG。
ECoG信号的测定用绝对单位，即用幅值(微伏)和频率(周/秒)。使用快速的付氏变换(FFT)分析对信号进行分析，并对ECoG变化的实时评价提供定量的测量。可被使用的ECoG参数是信号的光谱边沿频率以及总的辐值。其它的四个参数只用相对单位测定。这样，在把探针放在脑上之后，信号就被标定，从而提供已知的被确定为信号的100％的电子信号值(控制基准信号)。在这4个信号中的全部变化都相对于该控制值进行计算，并用百分数变化表示。
为了计算脑活力指数(BVI)，专家***实时地分析5个测量的参数，并使用预加载的数据库评价脑的活力状态。所述数据库通过大量的动物实验以及主要是人脑的实验结果产生。数据库随着积累的人和动物的更多的实验结果而更新。表2表示和含氧量正常的脑相比，  对于给定的干扰脑的5个典型的响应。
表2：脑活力指数-由用脑活力探针和分析器测量的5个相对参数中的相对变化计算的BVI。干扰                反射    NADE   CBF     CBV      ECoG   BVI正常含氧量          100     100    100     100      100    100局部缺血(100％)     100-150 200    0       50       0      0局部缺血(50％)      100-150 150    50      50-100   60-40  50氧过多(50％)        60-80   150    150-200 150      60-40  50缺氧                50-60   200    50-150  130-150  0-10   0
可见，BVI范围是从0(局部缺血，缺氧或死脑)到正常脑(100BVI)。在活动的脑或在高氧情况下可达到110-120的水平(表中未示出)。具有相同BVI的两个或多个情况之间的差别可通过比较在各个参数中的相对变化得到。例如，在具有相同NADH变化的状态3和4之间有差别，并且BVI根据这一差别计算反射率、MBF和MBV的值。
本发明的另一最佳实施例包括(见图5和6)：
如例2中所述的脑活力探针；
和用来测量主质压力的压力传感器相连的光纤探针；
和静电计相连的K+电极/参考电级，用来监视细胞外的K+离子浓度和直流电位；
和遥测温度计相连的用来监视局部温度的温度计探针；
以上构成一种多探针装置(MPA)；
上述装置和计算机专家***相结合，其中主要包括模数转换器，用来转换模拟信号，从而产生计算机內的数字文件。
这一装置构成脑功能分析器(BFA)。
例3脑功能分析器
为了在长时间內(几小时到两天)评价脑的功能状态，监视方法的策略必须和上述的BVA不同。在受到严重的头部伤害的病人中，或在手术后的初期，要从脑的表面监视下列参数：
1.组织血流量和容量(使用激光多普勒流量计)；
2.线粒体內部的氧化还原状态(NADH荧光计)；
3.细胞外的K+水平(表面微型电极)；
4.稳定的直流(dc)电位(Ag/Agcl电极)；
5.颅內压力(例如使用Camino探针)
6.皮质电图(双极的皮质电极)；
7.组织温度(表面温度计)。
全部探针都装在一个专门设计的多探针装置中(MPA)，见图5和图6。因为被脑消耗的50％以上的能量被活化的运送过程使用，所以重要的是用K+电极监视离子的自动动态平衡。这种脑功能分析器是上述的脑活力分析器的一种扩展。
图7表示包括专家***和脑功能指数(BFI)显示器的BFA的各种元件。如图所示，被监视的各种参数被采样，专家***利用实时值计算BFI。要注意的是BFI可能是具有在0和100之间的所有值的连续函数。
表3表示和正常含氧量的值(BFI-100)相比，9个不同干扰对BFI的影响。
表3：脑功能指数-BFI，是通过在用脑多探针装置和分析器测得的9个相对参数中的相对变化计算的。干扰            反射率(％)      NADH    CBF    CBV     ECoG
                            (％)    (％)   (％)    (％)1.正常含氧量         100         100    100    100     1002.局部缺血(100％)    100-150     200    0      50      03.局部缺血(50％)     100-150     150    50     50-100  60-404.低氧(50％)         60-80       150    150-   150     60-40
                                    2005.缺氧               50-60       200    50-150 130-150 0-106.扩展抑郁症(SD)     130-50      80     200    80    20-30
                                           1507.SD(局部缺血)       150         120    50-70  50      20-308.癫间               80-90       90     120-   120     150-200
                            1509.癫间+SD          Time Depend
               8→610.氧过量          110-120    90-80   90-80  90-80   90干扰               K+mM       DCmV    ICP    Temp    BFI
                                  mmHg   ℃1.正常含氧量       2-5        0       0-10   36-37   100
                                         100％2.局部缺血(100％)  ＞15       ＞(-5)  ＞15  ＜36     03.局部缺血(50％)   2-12       0-(-5)  0-20  ＜36     504.低氧(50％)       2-12       0-(-5)  0-20  ＞36-37  505.缺氧             ＞12       ＞(-5)  ＞15  ＞36-37  06.扩展抑郁症(SD)   ＞12       ＞(-5)  0-10  ＞36-37  1307.SD(局部缺血)     ＞12       ＞(-5)  0-10  ＞36     808.癫间             2-12       0-(-10) 0-20  ＞36-37  110-1209.癫间+SD          ＞12       ＞(-5)  0-20  ＞36-37  110
                                                 13010.氧过量          2-5        0       0-10  ＜36     110-120
一种多探针装置的最佳实施例如图8A所示。为了说明方便，本发明的多探针装置将按用于监视脑血流量、NADH氧化还原状态以及脑內细胞外的K+，Ca2+，H+和Na+离子浓度的结构进行说明，虽然多探针装置可以更普遍地用于监视其它的脑活动，并可以被简化，如下所述。
参见图8A，最好由Delrin或类似的塑料材料制成的多探针保持器包括一束光纤，三个离子专用电极，每个都有一个对其包围着的直流(dc)稳定电位电极，皮质电极(图8B中示出)和参考电级。离子选择性的电级和被胶质玻璃套筒保护着的Ag/Agcl电级电气相连。
按照本发明的光纤束，也叫作光导，包括如图8A所示的单独的光纤束，用来传导在血流量测量和NADH氧化还原状态中使用的辐射光。两种不同的另一种光纤束的结构如图8A所示，一个正在使用，另一个被保持着。
多探针装置的其它部分最好围绕光导排列。对电极保持器采取的方案基本上是由Mayevsky等人提出的透明塑料(Lucite)管的修正方案(见Mayevsky，A.，Crowe，W.and  Mela，L，Theinterrelation between brain oxidative metabolism andextracellulat Potassiumin the unanesthetized gerbil，Newrol.Res.1：213-226(1980))，作为光导和钾敏感电极。为了为更多的探针提供空间，新的管被制成截头圆锥形代替圆柱形。容纳短电极(K+，Ca2+，Na+，或H+)探针的孔向着下部表面逐渐减小，从而在脑上占据较小的空间，并在顶部逐渐扩大，以便有利于探针的处理和密封(Fiedli，C.M.，Sclarsky，D.S.and Mayevsky，A.，Multiprobemonitoring of ionic，metabolic and electrical activities in theawake brain.Am.J.Physiol，243：R462-R469(1982)；Mayevsky，A.，Multiparameter monitoring of the awake brain under hyperbaricoxygenation，J.App.Physiol.54：740-748(1983))。从上表面钻一个附加的孔，用来沉没大约在下表面的中部的每个传感器通道。这孔容纳一聚乙烯管，用来记录和传感器同心的局部直流电位。
在这一研究中使中的光导(L)的长的刚性的钢柄占据着管中的一个垂直的直孔，作为轴用来保持管(C)和电缆保持器(h)，使其彼此保持方便的距离。钢杆(预先攻螺纹的)可用作附加的或可替代的支柱，用来把管固定在电缆保持器上。该装置的电极和电连接器处于最佳的位置以便装配和替换。整个装置被在电缆保持器上滑动的多孔的透明玻璃管或铝套筒保护和屏蔽。如果需要强度大的结构，则此套筒可用被制成可拆下的盖状的半圆柱件固定在管和电缆保持器上。
当保持器被装配时，被固定的钢柱首先被拧紧或被胶粘住。为避免在电极线上施加应力，通过36规的绝缘铜线的柔性线圈将其连接在输入电缆上(Belden)。
一旦电极被装上，传感器通道的下部和直流通道就用来自和注射器容器相连的横向孔中的液体被充满。这样，便可确保每个传感器和直流电极对管的顶部密封，并禁止盐水回流进入电缆壳体间隙中。当管从***位置被除去之后，该***还允许从每个探针的缝中清除细胞外的液体和血。在最后的装配中，保持套被用作对直流(dc)和传感器通道(f)的再填充管和参考液体接头(REF)的固定点。
在位于多探针装置中的光纤束内还设置有皮质电极(electrocortical electrodes)，它们由EEG放大器、和用来监视主质压力的压力传感器相连的光纤探针(图8A、8B)、以及用来监视温度的热电偶电极输入信号。在这一多探针装置附近是推拉管，用于施加KCL，以便刺激动物的脑。多探针装置的电极最好使用环氧树脂胶固定在管上，使得多探针装置可在清醒状态期间使用或避免在手术室环境中发生意外。在本实验装置实施例中，如图8A所示，使用牙科用的丙烯酸粘合剂或类似材料，通过把多探针装置粘结在头上使其和皮质表面无损害地接合。在某实施例中，在测量结束时多探针装置可以被除去而不会被脑破坏，利用最小的技术支持，在短的时间间隔內可以重复使用。此外，无损害的表面这种与组织相接触允许监视人的脑子。最好使用微型控制器使多探针装置安放在露出的皮质上。
根据动物实验，已经发现多探针分析器的更多的优选实施例可在复杂的手术室环境下用于监视，本实施例仅需要4个探针。为了监视人脑的功能状态至少需要使用FRDA装置(见图3B)，它包括以上讨论的激光多普勒流量计，用来测量相对的脑血流量和荧光计/反射器***，用来监视线粒体內的NADH氧化还原状态，钾离子(K+)专用电极，用来根据温度提供关于细胞外的K+离子水平的数据，以及光纤探针，用来测量主质压力。
已经发现，只监视脑血流量或NADH氧化还原状态不能提供可靠的信息，这是因为对于病理情况例如缺氧、局部缺血、氧过多或脑刺激例如癫间发作或散布性抑压等的响应尚不清楚。对于上述的多探针装置的最小要求已由经受缺氧、局部缺血、氧过多和散布性抑压的一组沙土鼠和兔子所作的实验证实(图10B)。
例4
上述的最佳多探针装置的结构进一步由图9A的功能方块图表示。除去上面讨论的荧光计和激光多普勒流量计之外，EEG放大器监视各种脑功能，6个通道的静电计监视离子浓度变化，压力传感器监视压力和脑的温度。在多探针装置放在皮质上之后可立即开始获取数据。如图9A所示，来自激光多普勒流量计、EEG放大器，荧光计、压力传感器和静电计的模拟信号在信号输入端被数字化。信号获取装置包括数据处理器(任何486或兼容的处理器)，它包括为通道(DATAQ)提供的模数转换器。数据处理器还包括其它的合适的硬件，例如多通道分析器，和为向记录软件的控制与数据获取***(CODAS)输入数字波形所需的硬件。还具有显示和存储装置，其中可以包括硬盘和/或软盘存储器，还有和采集软件相连的接口键盘控制。图9B所示为由过量的Nembutal引起的各种输出信号的变化。
如图9所进一步说明的，在采集装置记录被监视的脑血流量、NADH状态，主质压力以及离子浓度之后，数据被分析***分析。CODAS重放软件检索储存装置中记录的数据。这些数据然后利用根据所需的计算以及所用处理器的能力选取的合适的软件进行分析。这种软件的选择和使用对本领域技术人员而言是熟知的。再次提供交互式键盘控制。最后，在最后处理的前后，可以在显示器上显示或用打印机打出硬考贝报告。
线粒体內的NADH氧化还原状态和由Erlanger MicrolightGuide Spectrophotometer(May evsky et al.Multiparametricevaluation of brain functions in the Mongolian gerbil invivo.J.Basic & Clinical Physiol.& Pharmacal.3：323-342(1992))获得的血红蛋白的氧化之间的相关性的最关键的试验是缺氧或低氧试验，其中减少吸入的氧，使动物不再维持血红蛋白氧化和NADH氧化。如图10A的曲线所示。在此图中，横坐标是时间或在吸入的空气中氧的水平，纵坐标是NADH荧光(CF)，向上为增加，在缺氧期间，氧化血红蛋白(H6O2)减少。H6图形是血红蛋白的总的浓度，它可被认为是血容量信号。使动物呼吸不同的氧量，其中包括纯氮，并且可以看出，在血氧化中的减少和NADH氧化还原状态的增加之间有着清楚的相关关系。升高的H6信号导致血容量的增加和R(reflectanre)信号的减少。当图形达到其最大值时，组织中的氧的浓度达到对于NADH响应的临界值。两个图形达到最大值，其中如果在脑组织中存在任何一点氧则该最大值就非常小。在这些条件下，血容量信号达到最高值。然而，在把呼吸的氧恢复到100％时，动物的所有试验曲线会突然改变。NADH返回缺氧前的初始基准线，血红蛋白曲线比缺氧前向更多的氧化状态摆动，称为“氧过量”，这是由于流经脑的打开的毛细管的血容量被大大增加，这是在缺氧之后在组织中恢复供氧的典型响应。正如熟悉生化现象的普通技术人员所理解的，这相关性证实了血红蛋白的去饱和以及再饱和与NADH的减少和氧化有着紧密的联系。
现在参见图10B，其中示出了在4种不同情况下NADH的百分比变化对于相对脑血流量的百分比变化的曲线。图10B所示的数据是使用图8A所示的多探针装置和上述的有关的处理设备得出的。普通技术人员容易理解，在减少的局部缺血和缺氧的情况下，在相对脑血流量和NADH氧化还原状态之间的清楚而重要的相关性。在局部缺血的情况下，由一个或两个颈动脉的闭塞而引起的血流量的减少导致NADH的增加。在缺氧状态下，由于自动调节响应，脑血流量的增加和NADH的增加被同时记录下来。见A.Mayevsky and N.Zarchin，E.Yoles and B.Tannenbaum，“Dxygen supply to the brain in hypoxic and hyperoxicconditions.In：Oxygen Tranprot in Red Blood Cells，C.Nicolau，Ed.，Pergamon Press，PP.119-132，1986。当诱发展布性抑压时，能量要求的增加导致线粒体呼吸的活化，并且NADH的氧化被记录下来(CF减少)。见B.Chance and G.R.Williams，“ Respiratoryenzymes in oxidative Phosphorylation.J.Kinetics of Dxygenutilization：J.Biol.Chem，17，383-393，1955；and B.Chance，P.Cohen，F.F.Jobsis and Schoener，“Intracellular oxidation-reductionstates in vivo”，Science，137，499-508。氧消的这一增加导致脑血流量的增加，和正常含氧量相比，其范围达到200％-350％。见L.D.Lukayanova，J.Bures，“Changes in PO2 due to spreadingdepression in the cortex and nuclear caudatus of the rat”。Physiol.Bohemsolov.16，449-455，1967 and Mayevsky，A.andWeiss，H.R.，Cerebral blood flow and oxygen consuption in corticalspreading depression J.CBFand Metabol.11：829-836(1991)。
如果脑血流量是要被监视的唯一参数，则在缺氧和广泛抑郁之间进行辨别是不可能的。如果只监视NADH氧化还原状态，并由此辨别缺氧和局部缺血也是不可能的。通过一起监视脑血流量和NADH氧化还原状态，并使用合适的算法，就可以预测并更准确地描述病理状态。不过，因为任何病理状态的结果是使脑呈现离子自动动态平衡状态，所以监视这一参数对于评价脑的功能状态是必须的。由于Na+K+ATPase的大的能量消耗，所以在能量供应方面的任何变化将和细胞外的K+水平相关。见A.J.hansen，“Theeffectsof anoxia on ion distribution in the brain”.Physiol.Rev.65，101-148，1985；A.Mayevsky，“Metabolic ionic and electrical responsestoexperimental epilepsy in the awake rat”，Proc.First Intl.cong.CBF Metabolism & Epilepsy，Baldey Moulinier，M.Lngvar，D.H.，Meldrnm，B.s.Eds.John Libbey pp.263-270，1984；and A.Mayeksky，“Level of ischemia and brain functions in the Mongolian gerbilin vivo”。Brain Res.，524：1-9，1990。因为细胞外Ca2+和Na+水平的改变主要希望在大量去极化情况下发生，而不希望在外科手术期间发生，因此，细eqn外的K+的监视将代表脑的离子状态。此外，如果发生大量的去极化，则会被钾的水平检测到。当然，因为脑的病理状态的关键参数是其主质压力，所以也需要监视这一参数。使用动物模型是研究临床情况下的合适算法的唯一途径。
虽然本发明以有限数量的实施例进行了说明，应当理解，可以作出本发明的许多改变和改型以及其它用途。

Claims (21)

1.一种单信号单探针多参数分析器装置，用于监视机体组织的相同容量成分的各种参数，包括：
(a)输入信号发生器；
(b)单信号导向器，用于使输入信号送入，使输出信号送出，构成单信号单探针；
(c)信号***器，用于把输出信号***成两个或多个部分；
(d)两个或多个过滤器，用于分离输出信号的不同成分；
(e)两个或多个检测器，用于测量输出信号的不同成分；
(f)计算机和模数转换器；以及
(g)合适的算法，用于计算数据。
2.如权利要求1所述的装置，用于同时监视组织的相同容量成分的氧化还原状态(NADH)和微循环血流量(MBF)，其中：
(i)所述输入信号发生器是光源；
(ii)所述信号导向器是呈Y形的光纤，用于从Y的一个分支送入输入信号，从Y的另一分支送出输出信号；
(iii)所述信号***器是分光器；
(iv)所述信号过滤器是光过滤器；
(v)所述检测器是用于测量来自反射光的或来自荧光的入射辐射的不同特征的装置。
3.如权利要求2所述的装置，其中信号导向器包括不同的几组光纤，一组用于输入信号，另一组用于输出信号。
4.如权利要求2所述的装置，其中光源是水银灯(366nm)。
5.如权利要求2所述的装置，其中光源是He-Cd激光(324nm)。
6.如权利要求2所述的装置，其中一个检测器用来通过光倍增管测量入射的辐射，具有允许通过450nm的荧光的合适的滤光器，另一个检测器是多普勒分析器，具有允许通过反射光(324或366nm)的合适的滤光器。
7.如权利要求2所述的装置，其中测量辐射的一个第三装置是反射计，它具有合适的滤光器，允许反射光(324或366nm)通过，并进入另一个和多普勒分析器组合使用的光倍增器以及监视450nm辐射的光倍增器。
8.一种双信号双探针多参数分析器装置，用于同时监视组织的相同容量成分的氧化还原状态(NADH)和血流量(MBF)以及在这一容量成分区域內的皮质电活动，包括：
光源；
探针，其中含有被安装在一起的光纤光导，用来把光信号送入和送出，以及两个绝缘的Pt线，用于传输包括双信号双探针信号的电信号；
用于放大电信号的放大器；
用于把输出信号***到各个检测器和分析器的分光器；
只允许被选择的波长通过的光过滤器；
用于测量所感兴趣的波长的入射辐射的光倍增管；
多普勒分析器；
模数转换器和计算机；以及
用于计算数据的合适的算法。
9.如权利要求8所述的装置，其中双信号单探针包括两组光纤，作为随机混合的光导，和两根绝缘的Pt线一起用于(NADH)和MBF监视。
10.如权利要求8所述的装置，其中光纤光导呈Y形。
11.如权利要求8所述的装置，其中光导包括几组光纤，一组用于输入信号，其它组用于输出信号。
12.如权利要求8所述的装置，其中光源是水银灯(366nm)。
13.如权利要求8所述的装置，其中光源是He-Cd激光(324nm)。
14.如权利要求8所述的装置，其中一个光倍增管测量450nm的辐射，另一个测量324或366nm的辐射。
15.一种多信号多探针多参数分析器装置，用于同时监视组织成分的相同容量的氧化还原状态(NADH)和血流量(MBF)，以及在这一成分区域內的ECoG，主质压力，细胞外的K+和局部温度，包括：多探针装置，其中包括：
如权利要求8所述的双信号单探针；
光纤探针；
K+微型电极和参考电极；
温度计；
以上部件被装在一个壳体中；
两个分光器；
光过滤器和光倍增器，用于450nm的荧光；
光过滤器和光倍增器，用于336或324nm的反射；
多普勒分析器和用于366或324nm反射光的过滤器；
和Pt线相连，用于监视ECoG的放大器；
和光纤探针相连，用于监视压力的压力传感器；
和微型电极相连，用于监视(K+)的静电计；
和温度计探针相连，用于监视温度的遥测温度计；
模数转换器；
计算机；以及
用于计算数据的合适的算法。
16.一种多信号多探针多参数分析器装置，用于同时监视组织成分的基本相同容量的氧化还原状态(NADH)，血容量和血流量(MBF)，以及在这一成分的区域中细胞外的K+、Ca++、H+、Na+离子浓度、ECoG、主质压力和局部温度，包括：
多探针装置，该装置包括一个光纤束/光导，其中包括240的激发光纤，用于激光多普勒流量计和NADH监视，以便测量组织的基本相同的容量成分，离子专用电极，它结合有周围的直流(dc)稳定电位电极，并被使用环氧树脂胶被保持在管上；
皮质电信号电极；
参考电极；
用于监视主质压力的光纤探针；
热电偶电极；以上部件被装在一个壳体中，制成管状并分别连接于：
荧光计反射器多普勒分析器(FRDA)；
放大器；
压力传感器；
温度计；并结合有：
模数转换器；
计算机；以及
为计算数据所需的合适的算法。
17.如权利要求16所述的装置，用于监视动物组织的活力。
18.一种专家***，其中包括如权利要求1所述的单信号单探针多参数分析器装置，以及用来计算关于组织的能量状态指数的装置。
19.一种专家***，其中包括按照权利要求8的双信号双探针多参数分析器装置，以及用于计算关于脑活力指数的装置。
20.一种专家***，其中包括按照权利要求15的多信号多探针多参数分析器装置，以及用于计算关于脑的功能指数的装置。
21.一种专家***，其中包括按照权利要求16的多信号多探针多参数分析器装置，以及用于计算关于脑的功能指数的装置。
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