CN114957113A - 2-氯喹啉-3-甲醛肟-o-(n-对氟苯基)氨基甲酸酯及其制备方法与应用 - Google Patents

2-氯喹啉-3-甲醛肟-o-(n-对氟苯基)氨基甲酸酯及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于农药化工合成技术领域，公开了一类具有杀菌活性的2‑氯喹啉‑3‑甲醛肟‑O‑(N‑对氟苯基)氨基甲酸酯类衍生物及其制备方法与应用，其通式如式I所示：
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE001
式中，R选自：氢、卤素、1‑4个碳烷基或1‑4个碳的烷氧基中的一种，其位置在喹啉环5位至8位单取代或多取代。通过对氟苯甲酰氯与叠氮化钠发生亲核取代反应生成对氟苯甲酰基叠氮，然后其再与2‑氯喹啉‑3‑甲醛肟发生串联反应，一步合成制得。本发明原料易得，无需催化剂和添加剂，操作简便，反应条件温和，收率高。

Description

2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯及其制备方 法与应用
技术领域
本发明属农药化工合成技术领域，尤其涉及一种2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯及其制备方法与应用。
背景技术
在新农药的创制中氨基甲酸酯和肟酯结构是常被选用的有效活性基团，具有很好的杀菌、杀虫、除草、杀螨、解毒、增效等生物活性。特别是氨基甲酸肟酯类结构，具有作用效果迅速、选择性高、低毒、低残留及易于生物降解等优点，被广泛用作农业的杀菌剂、杀虫剂和除草剂，已成为农药中的一大类。商品化的氨基甲酸肟酯类农药，如灭多威(见结构式1)和久效威(见结构式2)等已应用数十年时间，目前仍是世界上大宗农药品种。
但是，由于作用机制单一，长期和过度使用，病菌容易对这类农药产生抗药性，使得原本具有高效的药剂失去活性。同时由于这类氨基甲酸肟酯类农药具有较高的聚集毒性，造成健康危害和环境污染。为此，科研人员围绕氨基甲酸肟酯模板结构，进行了不断创新和改进，以期开发出更加安全有效的氨基甲酸肟酯类新型农药(胡艾希，王超，叶姣，徐汉虹，欧晓明，发明专利，CN101343277；蔡友良，高嫄，强浩，发明专利，CN 110156867 A)。例如，宋宝安课题组曾报道将活性基团1,5-二(2-氟苯基)-1,4-戊二烯-3-酮引入到氨基甲酸肟酯结构中，所合成的化合物(见结构式3)具有有一定的杀菌活性，在50mg/L浓度下，对小麦赤霉病菌抑制率为53.4％，与对照药剂恶霉灵抑制活性相当，有望开发出新型高效农药(李少博,胡德禹,宋宝安,杨松,金林红,薛伟,曾松,王俊,陈卓,卢平,周霞,樊玲娥，有机化学,2008,28,311-316)；Sit等人利用对丁氧基苯乙酸在叠氮磷酸二苯酯(DPPA)作用下的Curtius重排反应合成了具有重要抗脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制活性的对丁氧苯基氨基甲酸4-氟苯甲醛肟酯(见结构式4)化合物(S.Y.Sit,C.M.Conway,K.Xie,R.Bertekap,C.Bourin,K.D.Burris,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2010,20,1272-1277)；江焕峰等人最近公开了一种以芳基酮肟、异腈和水为原料，在钯盐为催化剂、碱为添加剂的条件下的加热反应制备氨基甲酸芳基酮肟酯类衍生物(见结构式5)(江焕峰，胡维高，刘海洋，伍婉卿，发明专利CN 106146350A)。
Figure BDA0003468176400000021
另一方面，含氮杂环化合物因其结构形式的多样性以及良好的生物活性和选择性等特点,已成为农药先导化合物开发热点之一，占据着十分重要的地位。其中，喹啉作为一类非常重要的含氮杂环化合物，具有广谱的生物活性和低毒性,已成为发展新农药的焦点，并显示出良好的发展前景。已投放市场的喹啉类化合物作为农药品种，如美国道化学公司开发的喹啉农药苯氧喹啉(见结构式6)对白粉病的防治有特效，能够抑制附着孢的生长，而且对农作物无害，对环境安全，可有效防治禾谷类作物和蔬菜类作物的白粉病(W.R.Arnold,M.J.Coghlan,G.P.Jourdan,E.V.Krumkalns,and R.G.Suhr.1992.Quinolineand Cinnoline Fungicide Compositions:US,5240940[P])。该公司开发的喹啉酰胺(见结构式7)农药具有杀菌、杀虫的双重活性，可用作高效的杀菌剂，对水稻的稻瘟病和葡萄的灰霉病有100％的防治效果(R.E.Hackler,P.L.Johnson,G.P.Jourdan,J.G.Samaritoni,andB.R.Thoreen.1993.N-(4-Pyridyl or 4-quinolinyl)arylacetamide pesticides.WO,9304580[P])。因此，设计合成结构新颖的喹啉类化合物，从中寻求高活性的先导化合物来开发新型的农业杀菌剂已成为农药合成领域一个重要研究方向(罗维，发明专利CN109384766 A；许辉，唐剑峰，迟会伟，吴建挺，刘莹，徐龙祥，杨绎，李冬蓉，发明专利CN111205223 A；唐剑峰，迟会伟，吴建挺，刘莹，李冬蓉，赵恭文，发明专利CN 108689928 A)。在这方面，倪芸和陈丽等分别依据活性亚结构拼接方法分别设计合成一类含氟喹啉酰胺或酯类化合物(见结构式8)，生物活性研究表明，这类化合物对小麦全蚀病、小麦赤霉病、小麦纹枯病和水稻稻瘟病等表现出优异的的杀菌活性，50mg/L浓度下杀菌率达到90％以上(倪芸,许天明,钟良坤,孔晓燕,史建俊,刘幸海,孔小林,姬文娟,谭成侠，有机化学,2015，35，2218-2222；陈丽，谭成侠，发明专利，CN112608277A)。
另外，由于氟原子具有特殊的电子效应和模拟效应等性质，可使化合物的生物活性倍增,改善其物理性质,如增大膜渗透性、改变疏水功能和提高抗氧化等,已成为有机氟化学和药物化学的重要研究领域，被广泛应用于医药和农药创制方面。
基于以上研究事实和依据活性亚结构拼接原理，如果能够将喹啉环和氟代苯构建到氨基甲酸肟酯结构中，得到一类氨基甲酸肟酯类新化合物，并对它们的杀菌活性进行评估将是一项很有意义的研究工作，具体拼接原理：
Figure BDA0003468176400000031
这样，如果能够提供一种简便有效的合成方法实现这一设想，无疑将极大促进这类衍生物的广泛研究与应用，而且还会对今后设计合成类似具有不同杂环结构的氨基甲酸肟酯类衍生物提供研究思路，具有重要的参考价值。对于构建氨基甲酸肟酯骨架结构，现有的方法并不多，通常要用到异氰酸酯作为反应原料。但此方法最大的问题是原料不易得，而且异氰酸酯结构具有较高的反应活性，容易发生自聚反应，稳定性差。上述江焕峰等开发的方法使用芳基酮肟、异腈和水为原料，虽然避免使用异氰酸酯，但要用到价格昂贵的钯催化剂，不具有实用性。Sit等人的合成方法是使用羧酸和叠氮磷酸二苯酯(DPPA)作为反应原料，但该方法收率低，产品不易分离提纯，而且反应的原子经济性差，成本高。
发明内容
本发明的目的是针对上述现状，旨在提供一种具有杀菌活性的氨基甲酸肟酯衍生物及其制备方法，该方法合成路线简单，所需的溶剂和试剂廉价易得，无需使用任何的催化剂和添加剂，实验操作简便，反应条件温和，收率高，具有潜在的实用价值。
本发明还提供一种2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯在制备杀菌剂中的应用。
为解决上述技术问题，本发明是这样实现的：
2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯，具有式I所示通式：
Figure BDA0003468176400000041
式中，R选自：氢、卤素、1-4个碳烷基或1-4个碳的烷氧基中的一种，其位置在喹啉环5位至8位单取代或多取代。
本发明制备方法是以对氟苯甲酰氯为原料，与叠氮化钠发生亲核取代反应生成对氟苯甲酰基叠氮，然后其与2-氯喹啉-3-甲醛肟发生串联反应，一步合成2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯类化合物。
2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)在冰水温度下，向对氟苯甲酰氯的有机溶液中滴加叠氮化钠水溶液，滴加完毕，在该温度进行搅拌反应；反应完毕，经萃取，洗涤，干燥和减压蒸除溶剂得到对氟苯甲酰基叠氮中间体；
(2)对氟苯甲酰基叠氮与2-氯喹啉-3-甲醛肟溶解于有机溶剂中，加热反应；反应完毕，经减压蒸出溶剂和柱层析分离即得目的产物2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯。
进一步地，本发明步骤(1)中，所述对氟苯甲酰氯与叠氮钠的摩尔比为1：1.0～2.0。
进一步地，本发明步骤(2)中，所述对氟苯甲酰基叠氮中间体与2-氯喹啉-3-甲醛肟的摩尔比为1.0～2.0：1。
进一步地，本发明步骤(1)中，在0～5℃冰水温度下进行搅拌反应4～8小时；步骤(2)中，加热反应是指加热到80～120℃下反应3～10小时。
进一步地，本发明步骤(1)中，所述有机溶液为丙酮、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
进一步地，本发明步骤(2)中，所述有机溶剂为乙腈、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
进一步地，本发明步骤(2)中，所述柱层析中，所用的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂；所述石油醚和乙酸乙酯之间的体积比为10～50:1。
本发明制备方法按如下化学反应式进行：
Figure BDA0003468176400000061
本发明2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯具有优异的杀菌活性，可应用于防治小麦白粉病和灰霉病等农作物病菌杀菌剂的制备。
本发明的具体反应机理为：对氟苯甲酰氯与叠氮化钠在冰水温度下发生亲核取代反应，生成的对氟苯甲酰基叠氮中间体与2-氯喹啉-3-甲醛肟在加热条件下发生连续的Curtius重排和肟的酰基化反应，从而一步生成2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯类化合物。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
(1)本发明所设计合成的化合物相对与现有的氨基甲酸肟酯类化合物均具有喹啉环和对氟苯结构。而且目标物具有优异的杀菌活性,可以作为农药先导结构进行深入研究,对农药创制研究具有一定的参考和应用价值。
(2)本发明合成2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯方法与传统的氨基甲酸肟酯类化合物制备方法，如异氰酸酯法和贵金属催化法相比，具有原料易得，合成路线简单，所需的溶剂和试剂廉价易得，实验操作简便，无需使用任何的催化剂和添加剂，反应条件温和，收率高等优点，这不仅大大提高活性分子骨架的多样性及合成效率，还对今后设计合成含其他杂环的氨基甲酸肟酯类化合物提供了新思路。
(3)利用合成的活性2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯开发高效低毒的农药，可用于制备杀菌剂。
附图说明
图1为实施例1所得产物的核磁共振氢谱图；
图2为实施例1所得产物的核磁共振碳谱图；
图3为实施例2所得产物的核磁共振氢谱图；
图4为实施例2所得产物的核磁共振碳谱图；
图5为实施例3所得产物的核磁共振氢谱图；
图6为实施例3所得产物的核磁共振碳谱图；
图7为实施例4所得产物的核磁共振氢谱图；
图8为实施例4所得产物的核磁共振碳谱图；
图9为实施例5所得产物的核磁共振氢谱图；
图10为实施例5所得产物的核磁共振碳谱图；
图11为实施例6所得产物的核磁共振氢谱图；
图12为实施例6所得产物的核磁共振碳谱图；
图13为实施例7所得产物的核磁共振氢谱图；
图14为实施例7所得产物的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1 2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯的合成
Figure BDA0003468176400000071
在150mL的圆底烧瓶中加入对氟苯甲酰氯(0.793g，5mmol)和50mL丙酮，使之完全溶解。在冰水浴0℃条件下，向该溶液中逐滴加入叠氮钠(0.488g，7.5mmol)的水溶液15mL。滴加结束，在该温度下继续搅拌5小时。TLC监测反应进程。反应完毕，反应液用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，有机相用水洗涤两次(25mL×2),无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂得到纯度较高的白色的对氟苯甲酰基叠氮0.743g，收率90％。然后，称取对氟苯甲酰基叠氮(0.297g，1.8mmol)，溶于乙腈(5mL)溶剂中，再加入溶有2-氯喹啉-3-甲醛肟(0.31g，1.5mmol)的乙腈溶液5mL。所得溶液在80℃下加热搅拌，有气泡产生，反应10小时。TLC监测反应进程。反应完毕，减压蒸出乙腈，得到粗产物经柱层析分离提纯得白色固体(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，产率71.7％，m.p.139.3-140.2℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H,ArH),8.76(s,1H,HC＝N),8.03(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.91(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.82(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.75(s,1H,NH),7.62(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.45-7.48(m,2H,ArH),7.05(t,J＝8.0Hz,2H,ArH)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.81,158.39,151.57,150.70,148.80,148.59,137.54,132.58,128.53,128.13,126.52,122.16,121.60,116.04,115.81.
实施例2 2-氯-6-甲基喹啉-3-醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯的合成
Figure BDA0003468176400000081
在150mL的圆底烧瓶中加入对氟苯甲酰氯(0.793g，5mmol)和50mL丙酮，使之完全溶解。在冰水浴5℃条件下，向该溶液中逐滴加入叠氮钠(0.325g，5mmol)的水溶液12mL。滴加结束，在该温度下继续搅拌4小时。TLC监测反应进程。反应完毕，反应液用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，有机相用水洗涤两次(25mL×2),无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂得到纯度较高的白色的对氟苯甲酰基叠氮0.702g，收率85％。然后，称取对氟苯甲酰基叠氮(0.297g，1.8mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)溶剂中，再加入溶有2-氯-6-甲基喹啉-3-醛肟(0.331g，1.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液5mL。所得反应液在90℃下加热搅拌，有气泡产生，反应8小时。TLC监测反应进程。反应完毕，减压蒸出溶剂，得到粗产物经柱层析分离提纯得白色固体(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝20:1)，产率74.6％，m.p.155.8-156.3℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H,ArH),8.66(s,1H,HC＝N),7.93(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.76(s,1H,NH),7.64(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.45-7.49(m,2H,ArH),7.05(t,J＝8.4Hz,2H,ArH),2.54(s,3H,CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.83,158.40,151.58,150.86,147.91,138.35,136.81,134.88,132.65,128.17,127.20,126.58,122.02,121.61,121.54,116.01,115.79,21.60.
实施例3 2-氯-6-氟喹啉-3-醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯的合成
Figure BDA0003468176400000091
在150mL的圆底烧瓶中加入对氟苯甲酰氯(0.793g，5mmol)和30mL二氧六环，使之完全溶解。在冰水浴0℃条件下，向该溶液中逐滴加入叠氮钠(0.651g，10mmol)的水溶液20mL。滴加结束，在该温度下继续搅拌4小时。TLC监测反应进程。反应完毕，反应液用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，有机相用水洗涤两次(25mL×2),无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂得到纯度较高的白色的对氟苯甲酰基叠氮0.760g，收率92％。然后，称取对氟苯甲酰基叠氮(0.248g，1.5mmol)，溶于二氧六环(8mL)溶剂中，再加入溶有2-氯-6-氟喹啉-3-醛肟(0.337g，1.5mmol)的二氧六环溶液5mL。所得反应液在100℃下加热搅拌，有气泡产生，反应6小时。TLC监测反应进程。反应完毕，减压蒸除溶剂，得到粗产物经柱层析分离提纯得浅黄色固体(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，产率72.7％，m.p.220.9-221.3℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H,ArH),8.73(s,1H,HC＝N),7.75(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.67(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.47-7.53(m,3H,ArH and NH),7.06(t,J＝8.0Hz,2H,ArH)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.83,158.40,151.59,150.96,147.89,147.76,137.69,136.94,132.61,127.85,126.59,126.37,121.76,121.63,121.56,116.03,115.81.
实施例4 2-氯-6,8-二甲基喹啉-3-醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯的合成
Figure BDA0003468176400000101
在150mL的圆底烧瓶中加入对氟苯甲酰氯(0.793g，5mmol)和30mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，使之完全溶解。在冰水浴3℃条件下，向该溶液中逐滴加入叠氮钠(0.325g，5mmol)的水溶液12mL。滴加结束，在该温度下继续搅拌8小时。TLC监测反应进程。反应完毕，反应液用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，有机相用水洗涤两次(25mL×2),无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂得到纯度较高的白色的对氟苯甲酰基叠氮0.693g，收率84％。然后，称取对氟苯甲酰基叠氮(0.495g，3mmol)，溶于二氧六环(10mL)溶剂中，再加入溶有2-氯-6,8-二甲基喹啉-3-醛肟(0.469g，2mmol)的二氧六环溶液6mL。所得反应液在100℃下加热搅拌，有气泡产生，反应4小时。TLC监测反应进程。反应完毕，减压蒸除溶剂，得到粗产物经柱层析分离提纯得浅黄色固体(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝40:1)，产率68.4％，m.p.164.9-166.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H,ArH),8.61(s,1H,HC＝N),7.80(s,1H,NH),7.45-7.49(m,4H,ArH),7.06(t,J＝8.4Hz,2H,ArH),2.72(s,3H,CH3),2.49(s,3H,CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.81,158.38,151.66,151.08,146.89,146.58,144.25,137.92,136.96,136.41,135.01,132.65,126.70,125.10,124.64,121.61,116.02,21.60,17.60.
实施例5 2-氯-6-乙基喹啉-3-醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯的合成
Figure BDA0003468176400000111
在150mL的圆底烧瓶中加入对氟苯甲酰氯(0.793g，5mmol)和50mL丙酮，使之完全溶解。在冰水浴4℃条件下，向该溶液中逐滴加入叠氮钠(0.488g，7.5mmol)的水溶液15mL。滴加结束，在该温度下继续搅拌5小时。TLC监测反应进程。反应完毕，反应液用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，有机相用水洗涤两次(25mL×2),无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂得到纯度较高的白色的对氟苯甲酰基叠氮0.743g，收率90％。然后，称取对氟苯甲酰基叠氮(0.495g，3mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(8mL)溶剂中，再加入溶有2-氯-6-乙基喹啉-3-醛肟(0.352g，1.5mmol)的DMF溶液6mL。所得反应液在120℃下加热搅拌，有气泡产生，反应3小时。TLC监测反应进程。反应完毕，减压蒸除溶剂，得到粗产物经柱层析分离提纯得白色固体(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝20:1)，产率82.5％，m.p.153.2-154.4℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H,ArH),8.69(s,1H,HC＝N),7.95(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.83(s,1H,NH),7.69(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.46-7.49(m,2H,ArH),7.05(t,J＝8.0Hz,2H,ArH),2.84(q,J＝7.6Hz,2H,CH 2CH3),1.33(t,J＝7.2Hz,3H,CH2CH 3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.79,158.36,151.62,150.80,147.92,144.46,136.99,133.94,132.67,128.25,126.63,125.90,121.93,121.58,121.52,116.01,115.78,28.79,15.09.
实施例6 2-氯-6-甲氧基喹啉-3-醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯的合成
Figure BDA0003468176400000121
在150mL的圆底烧瓶中加入对氟苯甲酰氯(0.793g，5mmol)和50mL丙酮，使之完全溶解。在冰水浴0℃条件下，向该溶液中逐滴加入叠氮钠(0.65g，10mmol)的水溶液20mL。滴加结束，在该温度下继续搅拌5小时。TLC监测反应进程。反应完毕，反应液用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，有机相用水洗涤两次(25mL×2),无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂得到纯度较高的白色的对氟苯甲酰基叠氮0.776g，收率94％。然后，称取对氟苯甲酰基叠氮(0.297g，1.8mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(6mL)溶剂中，再加入溶有2-氯-6-甲氧基喹啉-3-醛肟(0.355g，1.5mmol)的DMF溶液6mL。所得反应液在120℃下加热搅拌，有气泡产生，反应3小时。TLC监测反应进程。反应完毕，减压蒸除溶剂，得到粗产物经柱层析分离提纯得白色固体(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝30:1)，产率81.6％，m.p.149.5-152.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H,ArH),8.67(s,1H,HC＝N),7.92(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.71(s,1H,NH),7.46-7.54(m,3H,ArH),7.15(s,1H,ArH),7.07(t,J＝8.0Hz,2H,ArH),3.94(s,3H,OCH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.79,150.88,146.27,144.84,143.13,136.00,130.92,130.23,129.91,128.81,127.75,126.73,125.52,116.05,115.83,105.45,105.07,55.73.
实施例7 2-氯-6-叔丁基喹啉-3-醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯的合成
Figure BDA0003468176400000122
在150mL的圆底烧瓶中加入对氟苯甲酰氯(0.793g，5mmol)和50mL丙酮，使之完全溶解。在冰水浴0℃条件下，向该溶液中逐滴加入叠氮钠(0.488g，7.5mmol)的水溶液15mL。滴加结束，在该温度下继续搅拌5小时。TLC监测反应进程。反应完毕，反应液用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，有机相用水洗涤两次(25mL×2),无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂得到纯度较高的白色的对氟苯甲酰基叠氮0.743g，收率90％。然后，称取对氟苯甲酰基叠氮(0.198g，1.2mmol)，溶于二氧六环(8mL)溶剂中，再加入溶有2-氯-6-叔丁基喹啉-3-醛肟(0.263g，1.0mmol)的二氧六环溶液5mL。所得反应液在100℃下加热搅拌，有气泡产生，反应6小时。TLC监测反应进程。反应完毕，减压蒸出乙腈，得到粗产物经柱层析分离提纯得白色固体(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝50:1)，产率71.2％；m.p.164.9-166.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H,ArH),8.74(s,1H,HC＝N),7.98(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.93(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.83(s,1H,ArH),7.78(s,1H,NH),7.50(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.47(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.06(t,J＝8.4Hz,2H,ArH),1.41(s,9H,t-Bu)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.81,151.58,151.29,150.81,148.16,147.26,137.47,132.65,131.73,128.03,126.34,123.45,121.89,121.62,121.55,116.02,115.80,35.12,31.01.
实施例8杀菌活性测定
1.供试菌
稻梨孢(Pyricularia oryzae)，灰葡萄孢(Botrytis cinerea)，古巴假霜霉(Pseudoperonospora cubenis)，禾本科布氏白粉菌(Blumeria graminis)，玉米柄锈(Puccinia sorghi)，黄瓜(Cucumis sativus L.，品种为京新4号)，小麦(Triticumaestivum L.，品种为周麦12号)，玉米(Zea mays L.，品种为白粘)；
2.测定方法
1)孢子萌发测试方法
孢子萌发测试法测定了目标化合物对稻瘟病(rice blast)和灰霉病(gray mold)的杀菌活性，通过在培养液中加入测试样品，测定样品抑制稻梨孢(稻瘟病)和灰葡萄孢(蔬菜灰霉病)的孢子萌发活性。试验样品的浓度均为8.33mg/L；对照药剂稻瘟灵和氟啶胺的浓度均为8.33mg/L。
2)盆栽苗测试方法
采用盆栽苗测试法测定了目标化合物对黄瓜霜霉病(cucumber downy mildew)、小麦白粉病(wheat powdery mildew)、小麦锈病(wheat rust)和黄瓜炭疽病(cucumberanthracnose)的杀菌活性。
①寄主植物培养
温室内培养黄瓜、小麦、玉米苗，均长至2叶期，备用。
②药液配制
准确称取制剂的样品，加入溶剂和0.05％的吐温-20自来水后，配制成50mg/L的药液各20ml，用于活体苗杀菌活性研究。对照药剂氰霜唑、醚菌酯、戊唑醇、咪鲜胺的浓度均为25mg/L。
③喷雾处理
喷雾器类型为作物喷雾机，喷雾压力为1.5kg/cm2，喷液量约为1000L/hm2。上述试验材料处理后，自然风干，24h后接种病原菌。
④接种病原菌
接种器分别将黄瓜霜霉病菌孢子囊悬浮液(5×105个/ml)、黄瓜炭疽病菌孢子悬浮液(5×105个/ml)和玉米锈病菌孢子悬浮液(5×106个/ml)喷雾于寄主作物上，然后移入人工气候室培养(24℃，RH>90，无光照)。24h后，试验材料移于温室正常管理，4-7d后调查试验样品的杀菌活性；将小麦白粉病菌孢子抖落在小麦上，并在温室内培养，5-7d后调查化合物的杀菌活性。
杀菌剂活性评价
孢子萌发试验采用HTS评价方法，盆栽试验是根据对照的发病程度，采用目测方法，调查试验样品的杀菌活性。结果参照美国植病学会编写的《A Manual of AssessmentKeys for Plant Diseases》，用100～0来表示，结果调查分四级,“100”级代表无病或孢子无萌发,“80”级代表孢子少量萌发或萌发但无菌丝生长,“50”级代表孢子萌发约50％,且萌发后菌丝较短,“0”级代表最严重的发病程度或与空白对照相近。初步生物活性试验结果(见表1)表明，设计的2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯类新化合物对小麦白粉病(WPM)和灰霉病(GM)有优异的杀菌活性，杀菌率均达到了对80％以上；对黄瓜霜霉病(CDM)和小麦锈病(WR)表现出中等抑制活性，其杀菌率在40～70％之间；而对黄瓜炭疽病(CA)和稻瘟病(RB)的杀菌活性较低，在40％以下。
表1目标化合物的杀菌活性数据
Figure BDA0003468176400000151
Figure BDA0003468176400000161
注：CDM：黄瓜霜霉病；WPM：小麦白粉病；WR：小麦锈病；CA：黄瓜炭疽病；RB：稻瘟病；GM：灰霉病。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯，其特征在于，具有式I所示通式：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中，R选自：氢、卤素、1-4个碳烷基或1-4个碳的烷氧基中的一种，其位置在喹啉环5位至8位单取代或多取代。
2.根据权利要求1所述2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在冰水温度下，向对氟苯甲酰氯的有机溶液中逐滴加入叠氮化钠水溶液，滴加完毕，进行搅拌反应；反应完毕，经萃取，洗涤，干燥和减压蒸除溶剂制得对氟苯甲酰基叠氮中间体；
（2）将所得对氟苯甲酰基叠氮中间体与2-氯喹啉-3-甲醛肟溶解于有机溶剂，加热反应；反应完毕，经减压蒸出溶剂和柱层析分离即得目的产物2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯。
3.根据权利要求2所述2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述对氟苯甲酰氯与叠氮化钠的摩尔比为1：1.0~2.0。
4.根据权利要求3所述2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述对氟苯甲酰基叠氮与2-氯喹啉-3-甲醛肟的摩尔比为1.0~2.0：1。
5.根据权利要求4所述2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，冰水温度为0~5℃，反应4~8小时；步骤（2）中，加热反应是指加热到80~120℃，反应3~10小时。
6.根据权利要求5所述2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述有机溶液为丙酮、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
7.根据权利要求6所述2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述有机溶剂为乙腈、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
8.根据权利要求7所述2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述柱层析中，所用的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂；所述石油醚和乙酸乙酯之间的体积比为10~50 : 1。
9.一种如权利要求任一1～8所述2-氯喹啉-3-甲醛肟-O-(N-对氟苯基)氨基甲酸酯在制备杀菌剂中的应用。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101691354A (zh) * 2009-09-29 2010-04-07 浙江工业大学 2-杂芳基取代喹啉类化合物的化学合成方法
CN109422680A (zh) * 2017-08-25 2019-03-05 浙江工业大学 一种n-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物的合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101691354A (zh) * 2009-09-29 2010-04-07 浙江工业大学 2-杂芳基取代喹啉类化合物的化学合成方法
CN109422680A (zh) * 2017-08-25 2019-03-05 浙江工业大学 一种n-乙酰基喹啉-2-酰胺及其衍生物的合成方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CORNELIUS KLÖCK等: "Discovery of Potent and Specific Dihydroisoxazole Inhibitors of Human Transglutaminase", 《J. MED. CHEM.》 *
R. EDWARD WATTS等: "Structure-Activity Relationship Analysis of the Selective Inhibition of Transglutaminase 2 by Dihydroisoxazoles", 《J. MED. CHEM.》 *
THOMAS R. DIRAIMONDO等: "Elevated Transglutaminase 2 Activity Is Associated with Hypoxia-Induced Experimental Pulmonary Hypertension in Mice", 《ACS CHEMICAL BIOLOGY》 *
李阳: "新型氮杂环化合物的分子构建、合成及杀菌活性研究", 《中国博士学位论文全文数据库(工程科技Ⅰ辑)》 *
李阳等: "氮杂环类化合物的合成及农业杀菌活性的研究进展", 《化学与黏合》 *

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