CN114948878B - 一种帕立骨化醇固体组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种帕立骨化醇固体组合物及其制备方法和应用。将帕立骨化醇和聚合物的混合物与其他药用辅料混合，制备得到所述固体组合物；其中，所述帕立骨化醇和聚合物的混合物通过热熔挤出制备得到。在所述固体组合物中，帕立骨化醇以无定形态存在，药物溶常迅速，且稳定性良好。本发明还提供了包含所述固体组合物的口服制剂，所述口服制剂制备工艺简单，不使用任何有机溶剂，溶出非常迅速，在合适的包装条件下，稳定性好。

Description

一种帕立骨化醇固体组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种帕立骨化醇固体组合物及其制备方法和应用。
背景技术
帕立骨化醇分子式C27H44O3，分子量为416.636，结构式如下所示：
帕立骨化醇为白色粉末，在水中不溶，在多数极性溶剂中可溶，如：***、甲醇、乙醇等。帕立骨化醇对pH、氧气较为敏感，但对温度不敏感。
帕立骨化醇最早是由ABBVIE(雅培)研发，其注射制剂于1998年4月17日在美国上市，2005年FDA批准帕立骨化醇软胶囊上市，商品名为Zemplar，规格为1μg、2μg和4μg。目前帕立骨化醇软胶囊在英国、瑞士等国家均有上市。帕立骨化醇是一种人工合成的具有生物活性的维生素D类似物，对骨化三醇侧链(D2)和A环(19-nor)进行修饰。临床前研究及体外试验研究显示，帕立骨化醇需通过与维生素D受体(VDR)结合，引发维生素D反应通路的选择活化产生生物学作用。维生素D与帕立骨化醇可以通过抑制甲状旁腺激素(PTH)的合成与分泌，降低PTH水平。
目前上市的帕立骨化醇的软胶囊和注射液这两种剂型中均含有大量的有机溶剂和/或含有抗氧剂等，处方及工艺复杂，且制剂的稳定性差，比如软胶囊剂在储存过程中胶囊壳对环境要求较高，干燥条件下，囊壳失水老化，影响崩解时间；湿度较大时，囊壳吸水粘连，影响服药时制剂的完整性。注射剂存在给药不方便，需在医护人员看护下进行给药。另外，制剂中的有机溶剂会带来血管刺激性等副作用。由于帕立骨化醇本身的不稳定的性质及其吸湿性，因此，采用常规的方法很难得到其口服制剂。
专利文献CN110974797A中公开了一种帕立骨化醇肠溶胶囊的制备方法，制备方法中指出帕立骨化醇原料药与填充剂均匀混合，但处方中原料药与填充剂的比例为0.00002％:(55-65)％，两者用量悬殊巨大，即便采用等量递加的方法，原料药的混合均匀度仍是难以控制的问题，且制备工艺复杂。专利文献CN104162168B中公开了一种采用环糊精包合和冷冻干燥联合的帕立骨化醇的药物组合物的制备方法，将原料药帕立骨化醇加入环糊***溶液中，搅拌至溶液澄清透明，形成帕立骨化醇环糊精包合物，加入稳定剂(骨架材料)后置于冻干机中冷冻干燥，将冻干混合物粉碎后加入其他辅料干法制粒，将混合物料置于真空干燥后再压片、包装。此方法虽然克服了主药帕立骨化醇极易吸湿、稳定性极差、难以制备成口服制剂的缺点，但制备过程中需要冷冻干燥，耗时长，且冻干后还需要干法制粒，整个制备工艺复杂。
发明内容
为改善现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种帕立骨化醇的固体组合物，所述固体组合物包括：活性成分帕立骨化醇和药用辅料，所述药用辅料中至少含有聚合物。
根据本发明的实施方案，所述聚合物选自聚乙烯醇、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和羟丙基纤维素(HPC)中的一种、两种或三种的混合物；优选为聚乙烯醇。
例如，所述聚合物为重均相对分子质量低于50000的聚乙烯醇，示例性选自如下型号的聚乙烯醇：PVA 4-88和/或PVA 5-88。
又如，所述聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物可以为
根据本发明的实施方案，所述固体组合物中，帕立骨化醇和聚合物的重量比为1:(500～25000)，例如1:(1000～20000)，优选为1:(1200～10000)，更优选为1:(1500～5000)；示例性为1:1000、1:2000、1:3000、1:4000、1:5000、1:7500、1:10000、1:15000。
根据本发明的实施方案，所述固体组合物的形态可以为块状、片状、条状或粉末状等。
根据本发明的实施方案，在所述固体组合物中，帕立骨化醇以无定形态形式存在，而非以晶体形式存在。
根据本发明的实施方案，在所述固体组合物中，帕立骨化醇以固体形式存在，而非以液态形式存在。
优选地，在所述固体组合物中，帕立骨化醇以固体无定形态形式存在。
根据本发明的实施方案，所述药用辅料还可以包括填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂等中的一种、两种或更多种。
根据本发明的实施方案，所述填充剂可以选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉和糊精中的一种、两种或更多种；优选为微晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种、两种或更多种，更优选为微晶纤维素和/或甘露醇，最优选为微晶纤维素。
根据本发明的实施方案，所述崩解剂可以选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)和玉米淀粉中的一种、两种或更多种；优选为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种、两种或三种，更优选为羧甲基淀粉钠和/或交联羧甲基纤维素钠，最优选为交联羧甲纤维素钠。
根据本发明的实施方案，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇和硬脂富马酸钠中的一种、两种或更多种，示例性为硬脂酸镁。
根据本发明的实施方案，所述矫味剂可以选自选自本领域已知的甜味剂和屏味剂等中的一种、两种或更多种。
根据本发明的实施方案，所述固体组合物中的药用辅料包括上述聚合物、填充剂、崩解剂和润滑剂。
根据本发明的实施方案，以重量份计，所述固体组合物含有帕立骨化醇0.0004-0.01份，例如0.001-0.008份，示例性为0.001份、0.002份、0.003份、0.004份、0.005份、0.006份、0.007份、0.008份、0.009份、0.01份。
根据本发明的实施方案，以重量份计，所述固体组合物含有聚合物1-50份，例如5-40份，又如7-25份，示例性为1份、3份、5份、7份、10份、15份、20份、25份、30份、35份、40份、45份、50份。
根据本发明的实施方案，以重量份计，所述固体组合物含有润滑剂0-1份，例如0.01-0.8份，又如0.1-0.6份，示例性为0.01份、0.05份、0.1份、0.2份、0.5份、0.7份、0.9份。
根据本发明的实施方案，以重量份计，所述固体组合物含有崩解剂1-10份，例如2-8份，示例性为1份、2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份。
根据本发明的实施方案，以重量份计，所述固体组合物含有填充剂15-90份，例如30-88份，示例性为15份、20份、25份、30份、40份、50份、60份、70份、80份、85份、86份、90份。
根据本发明优选的实施方案，以重量份计，所述固体组合物含有帕立骨化醇0.002-0.01份，聚合物0.1-50份，润滑剂0.1-0.6份，崩解剂1-10份和填充剂30-90份。
根据本发明的实施方案，以重量份计，所述固体组合物含有帕立骨化醇0.002-0.01份，聚合物1-20份，润滑剂0.1-0.5份，崩解剂2-8份和填充剂40-90份。
根据本发明示例性的实施方案，以重量份计，所述固体组合物含有帕立骨化醇0.002-0.01份，聚乙烯醇0.1-50份，硬脂酸镁0.1-0.6份，交联羧甲基纤维素钠1-10份和微晶纤维素30-90份。
根据本发明示例性的实施方案，以重量份计，所述固体组合物含有帕立骨化醇0.002-0.01份，聚乙烯醇1-20份，硬脂酸镁0.1-0.5份，交联羧甲基纤维素钠2-8份和微晶纤维素40-90份。
根据本发明示例性的实施方案，以重量份计，所述固体组合物含有帕立骨化醇0.002-0.005份，聚乙烯醇3-10份，硬脂酸镁0.1-0.5份，交联羧甲基纤维素钠3-8份和微晶纤维素60-90份。
根据本发明示例性的实施方案，以重量份计，所述固体组合物含有帕立骨化醇0.002份，聚乙烯醇7份，硬脂酸镁0.5份，交联羧甲基纤维素钠6份和微晶纤维素86.5份。
本发明还提供上述固体组合物的制备方法，包括如下步骤：将帕立骨化醇和聚合物的混合物与其他药用辅料混合，制备得到所述固体组合物；其中，所述帕立骨化醇和聚合物的混合物通过热熔挤出制备得到。
根据本发明的实施方案，所述热熔挤出的加热温度可以为100～300℃，优选120～250℃，更优选150～200℃，示例性为100℃、150℃、170℃、200℃、220℃、280℃。
根据本发明的实施方案，所述热熔挤出可以在挤出机中进行。例如，所述挤出机选自单螺杆挤出机、啮合螺杆挤出机或其他多螺杆挤出机，优选为双螺杆挤出机，双螺杆挤出机能够以最大化对被挤出材料的挤出作用，可以同向或反向旋转并且(任选地)装有捏合单元。示例性为来自Thermo Scientific的双螺杆挤出机。
根据本发明的实施方案，所述热熔挤出的转速为100-300rpm，例如120-250rpm，示例性为150rpm。
根据本发明的实施方案，所述帕立骨化醇和聚合物的混合物的制备过程包括：将帕立骨化醇溶于溶剂中，将得到的帕立骨化醇溶液和聚合物均匀混合，干燥除去溶剂，干燥后的混合物料经热熔挤出，得到所述帕立骨化醇和聚合物的混合物。
优选地，所述溶剂选自水、乙醇、甘油、丙酮等中的一种、两种或更多种。
优选地，所述帕立骨化醇的溶液和聚合物的混合过程包括：先将帕立骨化醇的溶液喷洒于聚合物中，然后高速剪切混合。例如，高速剪切混合的条件包括：水平桨的转速为250-500rpm，剪切刀的转速为1200-1800rpm；优选地，水平桨的转速为300rpm，剪切刀的转速为1500rpm。
根据本发明的实施方案，所述其他药用辅料可以选自填充剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂等中的一种、两种或更多种。
根据本发明的实施方案，所述聚合物和其他药用辅料具有如上文的选择和用量。
根据本发明的实施方案，所述帕立骨化醇和聚合物的混合物与其他药用辅料混合前，需要对帕立骨化醇和聚合物的混合物进行粉碎，优选粉碎后过筛。
根据本发明的实施方案，所述固体组合物的制备方法还包括：帕立骨化醇和聚合物的混合物与其他药用辅料混合后，进行制粒、压片、压块、压条或制粉等处理，得到颗粒状、片状、块状、条状、粉末状等的固体组合物。
根据本发明示例性的方案，所述帕立骨化醇固体组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将帕立骨化醇溶于溶剂中，得到的帕立骨化醇的溶液，将该溶液喷洒于聚合物中，高速剪切混合，干燥除去溶剂；干燥后的混合物料经热熔挤出，热熔挤出的加热温度为100～300℃，得到帕立骨化醇和聚合物的混合物；
(2)将所述帕立骨化醇和聚合物的混合物与其他药用辅料混合，制备得到所述固体组合物。
其中，所述聚合物和其他药用辅料具有如上文的选择和用量；所述帕立骨化醇具有如上文所示的用量。
本发明还提供通过上述方法制备得到的帕立骨化醇的固体组合物。
本发明还提供上述固体组合物在制备帕立骨化醇制剂中的应用，优选在制备帕立骨化醇固体制剂中的应用。
本发明还提供一种帕立骨化醇制剂，其包含上述固体组合物。
根据本发明的实施方案，所述帕立骨化醇制剂为口服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、锭剂等，优选为片剂。
根据本发明的实施方案，所述帕立骨化醇制剂具有以下的体外溶出特征：30分钟时帕立骨化醇的累积溶出达到70％以上；优选地，30分钟时帕立骨化醇的累积溶出达到80％以上；更优选地，30分钟时帕立骨化醇的累积溶出达到90％以上。
本发明还提供上述固体组合物和/或制剂在制备预防和/或治疗继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)的药品中的应用。
有益效果
为了能够提高帕立骨化醇的理化稳定性以及溶解性，且同时结合帕立骨化醇对温度不敏感的特点，本发明采用热熔挤出方法制备帕立骨化醇和聚合物载体的混合物，再与其他辅料混合制备得到帕立骨化醇固体制剂。帕立骨化醇原料药溶解后喷于聚合物载体上，经高剪切混合，在很大程度上提高了原料药在制剂中的混合均匀度，非常适用于活性成分规格极低的制剂。
本发明固体组合物和制剂中帕立骨化醇以无定形态存在，溶出速度快，提高了活性成分的溶解度，从而增加其口服生物利用度；制剂剂型优选为片剂，提高了制剂的稳定性，病人给药方便。
此外，固体组合物以及制剂中，能满足原料药混合均匀，且工艺简单，易于大规模生产。
附图说明
图1示出了帕立骨化醇原料药的粉末衍射图。
图2示出了实施例1的固体分散体的粉末衍射图。
图3示出了聚乙烯醇的粉末衍射图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
处方如下：
制备工艺如下：
将帕立骨化醇溶于5ml乙醇后，喷于载体聚合物聚乙烯醇MXP中，为提高混合均匀度，将物料置于高剪切混合机中，设置水平桨转速300rpm，切刀转速1500rpm，高速剪切5min，混合后干燥(60℃，0.5h)除去乙醇。将干燥后的药物与载体聚乙烯醇MXP混合物置于热熔挤出机中，设置加热温度为200℃，转速为150rpm，挤出得到微黄色透明固体分散体。待固体分散体冷却后置于粉碎机中粉碎，过60目筛，取筛下样品，加入处方量的微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁混合，压片，得到含帕立骨化醇组合物片剂。同时，选取双铝包装，将帕立骨化醇片进行包装。
对所得到的帕立骨化醇片进行检测及稳定性研究。
①含量均匀度检测：
按照实施例1处方和制备方法得到样品，从该批次样品中选取10份进行测试，对该批次的样品的活性成分含量均匀度进行检测。
HPLC检测方法：
色谱柱：C18，250mm*4.6mm，5μm；
流动相：水-乙腈(体积比45:55)；
流速：1.0ml/min；
波长：252nm。
表1实施例1处方活性成分含量均匀度检测结果
含量均匀度检测结果表明：采用本实施例方法可以将原料药与辅料混合均匀，得到的样品中原料药的含量均匀度好。
②有关物质检测
对实施例1制备的帕立骨化醇片和帕立骨化醇原料药进行有关物质检测，HPLC检测方法：
色谱柱：C18，250mm*4.6mm，5μm；
流动相：水-乙腈(体积比为45:55)；
流速：1.0ml/min；
波长：252nm。
表2实施例1处方有关物质检测结果与原料药对比
样品名称 最大单杂(％) 总杂(％)
原料药 0.078 0.078
实施例1帕立骨化醇片 0.048 0.048
有关物质检测结果表明，采用此工艺制备的帕立骨化醇片，相比于原料药，片剂的有关物质无增加，说明采用此工艺制备过程中原料药无降解。
③溶出曲线
溶出方法：篮法(中国药典2020年版四部通则0931溶出度与释放度测定方法第一法)，100rpm，溶出介质：500ml 0.4％十二烷基二甲基氧化胺溶液。取样点：10min，20min，30min，45min，60min。
表3实施例1处方溶出曲线与市售软胶囊溶出曲线对比
注【1】：数据来源于专利US2011/0033529A1中的溶出度数据(4μg胶囊)。
溶出结果显示在相同的溶出条件下，实施例1制备的帕立骨化醇片与帕立骨化醇软胶囊溶出曲线基本一致。
④稳定性研究
将帕立骨化醇片置于加速条件(40℃、RH75％)下放置，考察稳定性过程中药物溶出及有关物质的变化。
表4实施例1处方稳定性检测结果
帕立骨化醇片稳定性结果显示，加速3个月内，药物稳定性较好，有关物质及溶出曲线与零天比，基本无变化。
⑤晶型检测
将实施例1制备的帕立骨化醇固体分散体粉末、帕立骨化醇原料药和聚合物聚乙烯醇送检晶型检测，结果见图1～3。晶型检测结果可知，帕立骨化醇原料药为晶型粉末，经热熔挤出后，制备的帕立骨化醇固体分散体粉末为无定形态，从而可以提高药物的溶解度，提高药物的生物利用度。与原研帕立骨化醇软胶囊相比，采用热熔挤出技术制备的帕立骨化醇片更方便储存和运输。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (24)

1.一种帕立骨化醇的固体组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
将帕立骨化醇溶于溶剂中，先将帕立骨化醇的溶液喷洒于聚合物中，然后高速剪切混合，干燥除去溶剂；干燥后的所述帕立骨化醇和聚合物的混合物料经热熔挤出，所述热熔挤出的加热温度为100~300℃，得到帕立骨化醇和聚合物的混合物；
对所述帕立骨化醇和聚合物的混合物进行粉碎、过筛，而后与其他药用辅料混合，制备得到所述固体组合物；
所述聚合物选自聚乙烯醇；
所述帕立骨化醇和聚合物的重量比为1:(500~25000)；
在所述固体组合物中，帕立骨化醇以无定形态形式存在；
所述其他药用辅料选自填充剂、崩解剂和润滑剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述帕立骨化醇和聚合物的重量比为1:(1000~20000)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述帕立骨化醇和聚合物的重量比为1:(1200~10000)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述帕立骨化醇和聚合物的重量比为1:(1500~5000)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉和糊精中的一种、两种或更多种；
所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和玉米淀粉中的一种、两种或更多种；
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇和硬脂富马酸钠中的一种、两种或更多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述其他药用辅料还包括矫味剂，所述矫味剂选自甜味剂和屏味剂中的一种或两种。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，以重量份计，所述固体组合物含有帕立骨化醇0.0004-0.01份。
8.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，以重量份计，所述固体组合物含有聚合物1-50份。
9.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，以重量份计，所述固体组合物含有润滑剂0-1份。
10.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，以重量份计，所述固体组合物含有崩解剂1-10份。
11.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，以重量份计，所述固体组合物含有填充剂15-90份。
12.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，以重量份计，所述固体组合物含有帕立骨化醇0.002-0.01份，聚合物0.1-50份，润滑剂0.1-0.6份，崩解剂1-10份和填充剂30-90份。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，以重量份计，所述固体组合物含有帕立骨化醇0.002-0.01份，聚合物1-20份，润滑剂0.1-0.5份，崩解剂2-8份和填充剂40-90份。
14.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，以重量份计，所述固体组合物含有帕立骨化醇0.002-0.01份，聚乙烯醇0.1-50份，硬脂酸镁0.1-0.6份，交联羧甲基纤维素钠1-10份和微晶纤维素30-90份。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，以重量份计，所述固体组合物含有帕立骨化醇0.002-0.01份，聚乙烯醇1-20份，硬脂酸镁0.1-0.5份，交联羧甲基纤维素钠2-8份和微晶纤维素40-90份。
16.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，以重量份计，所述固体组合物含有帕立骨化醇0.002-0.005份，聚乙烯醇3-10份，硬脂酸镁0.1-0.5份，交联羧甲基纤维素钠3-8份和微晶纤维素60-90份。
17. 根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于， 所述溶剂选自水、乙醇、甘油、丙酮中的一种、两种或更多种。
18.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述固体组合物的制备方法还包括：帕立骨化醇和聚合物的混合物与其他药用辅料混合后，进行制粒、压片、压块、压条或制粉处理，得到颗粒状、片状、块状、条状、粉末状的固体组合物。
19.权利要求1-18任一项所述制备方法得到的所述固体组合物在制备帕立骨化醇固体制剂中的应用。
20.一种帕立骨化醇制剂，其特征在于，所述制剂由权利要求1-18任一项所述制备方法中的所述的固体组合物制备得到；
所述帕立骨化醇制剂具有以下的体外溶出特征：30分钟时帕立骨化醇的累积溶出达到70%以上。
21.根据权利要求20所述的帕立骨化醇制剂，其特征在于，30分钟时帕立骨化醇的累积溶出达到80%以上。
22.根据权利要求20所述的帕立骨化醇制剂，其特征在于，30分钟时帕立骨化醇的累积溶出达到90%以上。
23.根据权利要求20所述的帕立骨化醇制剂，其特征在于，所述帕立骨化醇制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂或锭剂。
24. 根据权利要求20-23任一项所述的帕立骨化醇制剂，其特征在于，所述帕立骨化醇制剂用于预防和/或治疗继发性甲状旁腺功能亢进症。
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