CN114945362A - 双氯非那胺组合物和使用方法 - Google Patents
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Abstract
提供了一种药物组合物，其包含：(a)颗粒，这些颗粒包含双氯非那胺或其药学上可接受的盐、和一种或多种颗粒内赋形剂；以及颗粒外部分，该颗粒外部分包含至少一种释放调节剂。还提供了用于制备的工艺和用于使用该药物组合物的方法。
Description
本申请要求于2019年6月18日提交的美国申请号62/863,125的优先权，出于所有目的将该美国申请通过援引以其全文并入。
双氯非那胺是二氯化苯二磺酰胺，其化学名是4,5-二氯-1,3-苯二磺酰胺，其经验式是C6H6Cl2N2O4S2，并且其结构式是：
双氯非那胺的配制品先前已经报道在美国食品和药物管理局(United StatesFood and Drug Administration，FDA)批准的药物标签
中，指示其用于治疗原发性高血钾性周期性麻痹、原发性低血钾性周期性麻痹、和相关变体，这是一组异质性病症，针对其反应可能各有不同。初始剂量是50mg/天，每日一次或每日两次(bis in diem，BID)，能以一周为间隔将其调整为至多200mg/天。该配制品包括作为非活性成分的乳糖一水合物、硬脂酸镁和预胶化玉蜀黍淀粉。
本领域对开发包含双氯非那胺或其药学上可接受的盐的口服生物可利用的剂型仍存在需求。
发明内容
提供了一种药物组合物，其包含：
(a)颗粒，这些颗粒包含双氯非那胺或其药学上可接受的盐、和一种或多种颗粒内赋形剂；以及
(b)颗粒外部分，该颗粒外部分包含至少一种释放调节剂；其中该释放调节剂是羟丙基甲基纤维素或其混合物，
其中该组合物具有在约6小时和约10小时之间至少约80％平均药物释放的溶出曲线，如使用浆板法(USP装置2)在37℃±0.5℃下以每分钟75转的搅拌速度在含0.5％十六烷基三甲基溴化铵的900mL磷酸盐缓冲液pH 8.0中所测量的。
还提供了用于生产本文描述的药物组合物的工艺，该工艺包括：将包含该双氯非那胺或其药学上可接受的盐的颗粒、该至少一种释放调节剂、和任选地该一种或多种颗粒外赋形剂混合以形成片剂共混物；以及压缩该片剂共混物以形成片剂。
还提供了一种在有需要的患者中治疗原发性高血钾性周期性麻痹、原发性低血钾性周期性麻痹、或相关变体的方法，该方法包括向该患者施用本文披露的药物组合物。
参考以下具体实施方式时，本发明的这些和其他方面将变得显而易见。为此，本文阐述了各种参考文献，这些参考文献更详细地描述了某些背景信息、程序、化合物和/或组合物，并且将其各自通过援引以其全文特此并入。
具体实施方式
在以下描述中，阐述了某些特定细节以便提供对各实施例的透彻理解。然而，本领域的技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本发明。在其他情况下，未示出或详细描述公知的结构，以免不必要地混淆实施例的描述。除非上下文另外要求，否则在以下整个说明书和权利要求中，词语“包含(comprise)”及其变型(例如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”)应以开放、包容的意义来解释，即解释为“包括但不限于”。此外，本文提供的标题仅是为了方便，而不解释所要求保护的发明的范围或含义。
在本说明书全篇中，提到“一个实施例(one embodiment)”或“实施例(anembodiment)”或“一些实施例(some embodiments)”或“某一实施例(a certainembodiment)”意指为该实施例描述的特定特征、结构或特性包括在至少一个实施例中。因此，短语“在一个实施例中”或“在实施例中”或“在一些实施例中”或“在某一实施例中”在本说明书全篇各处的出现不一定都指同一实施例。此外，特定特征、结构或特性可以在一个或多个实施例中以任何合适的方式组合。
同样，如本说明书和所附权利要求中所用，除非内容另外明确指出，否则单数形式“一种/个(a/an)”和“该”包括复数指示物。
当术语“和/或”在两个或更多个项目的清单中时，意指所列出项目中的任何一项可以单独采用，或与所列出项目中的一项或多项组合采用。例如，表述“A和/或B”意指A和B中的任一者或两者，即，单独的A、单独的B，或者A与B组合。表述“A、B和/或C”旨在意指单独的A、单独的B、单独的C、A与B组合、A与C组合、B与C组合、或者A、B与C组合。
当披露值范围以及使用符号“从n1…至n2”或“在n1…与n2之间”(其中n1和n2是数字)时，则除非另外说明，否则此符号旨在包括这些数字本身以及它们之间的范围。此范围可以是整的或在这些端值之间连续的并且包括这些端值。通过举例，范围“从1至3μM(微摩尔)”旨在包括1μM、3μM和介于两者之间的所有数至有效数字的任何数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。
如本文所使用的，术语“约”限定了它所修饰的数值，表示这个值为在误差界限之内的变量。当未列举误差界限(如图表或数据表中给出的平均值的标准差)时，术语“约”意指将涵盖所列举值的范围，以及考虑的有效数字通过四舍五入到该数字而被包括的范围。
如本文所使用的，术语“疾病”旨在一般与术语“障碍”、“综合征”和“病症”(如在医学病症中)同义的，并且可以互换使用，因为所有这些都反映了人类或动物体或者其一部分的异常状况，该异常状况损害了正常功能，典型地表现为有区别的体征和症状，并且使人类或动物的寿命缩短或生活质量降低。
如本文所使用的，药剂、化合物、药物、组合物或组合的“有效量”和“治疗有效量”是如下量，该量无毒且在向受试者或患者(例如，人受试者或患者)施用后可有效产生某种所希望的治疗效果。对于受试者精确的治疗有效量可取决于例如受试者的大小和健康状况；病症的性质和程度；针对施用所选择的治疗剂或治疗剂的组合；以及本领域技术人员已知的其他变量。对于给定情况的有效量可通过常规实验来确定并且处于临床医师的判断范围内。
如本文所使用的，“患者”或“个体”或“受试者”意指需要对其进行治疗或需要疗法的哺乳动物(包括人)，并且通常是指疗法的接受者。
如本文所使用的，“药学上可接受的”是指不是生物学上或其他方面不希望的材料，即该材料可以掺入到施用于患者的药物组合物中而不引起任何不希望的生物效应，或不以有害的方式与含有该材料的组合物的任何其他组分相互作用。当术语“药学上可接受的”用于指药物载体或赋形剂时，暗示该载体或赋形剂符合毒理学和制造测试的所需标准，或者该载体或赋形剂包括在由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drugadministration)制定的Inactive Ingredient Guide[非活性成分指南]中。如在“药理学活性”(或简称“活性”)衍生物或类似物中的“药理学活性”(或“活性”)是指具有与母体化合物相同类型的药理学活性且在程度上近似相等的衍生物或类似物。术语“药学上可接受的盐”包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐。与游离羧基基团形成的盐还可以衍生自无机碱和有机碱。合适的盐的清单见于Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿的药物科学],第17增版,(Mack Publishing Company[马克出版公司],伊斯顿,1985),第1418页，Birge等人,J.Pharm.Sci.[药物科学杂志],1977,66(1),1-19，以及Stahl等人,Handbookof Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[药用盐手册：性质、选择和用途](Wiley[威利出版社],2002)。
例如，药学上可接受的盐可以从以下酸形成：1-羟基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羟基乙磺酸；2-酮戊二酸；4-乙酰氨基苯甲酸；4-氨基水杨酸；乙酸；己二酸；抗坏血酸(L)；抗坏血酸(D)；天冬氨酸(L)；天冬氨酸(D)；苯磺酸；苯甲酸；樟脑酸(+)；樟脑酸(-)；樟脑-10-磺酸(+)；樟脑-10-磺酸(-)；羊蜡酸(癸酸)；羊油酸(己酸)；羊脂酸(辛酸)；碳酸；肉桂酸；柠檬酸；环拉酸；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富马酸；半乳糖二酸；龙胆酸；葡庚糖酸(D)；葡庚糖酸(L)；葡糖酸(D)；葡糖酸(L)；葡糖醛酸(D)；葡糖醛酸(L)；谷氨酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；马尿酸；氢溴酸；盐酸；异丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；马来酸；苹果酸(-L)；苹果酸(D)；丙二酸；扁桃酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；烟酸；硝酸；油酸；草酸；棕榈酸；双羟萘酸；磷酸；丙酸；焦谷氨酸(-L)；焦谷氨酸(D)；水杨酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+L)；酒石酸(D)；硫氰酸；甲苯磺酸(p)；和/或十一烯酸。
药学上可接受的碱加成盐可以与金属或胺(如碱、碱土金属或有机胺)形成。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂的盐，例如，异丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、乙二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见，Brent等人,同上。
短语“治疗有效”旨在限制在疾病或障碍的治疗中或对临床终点产生效果使用的活性成分的量。
术语“治疗学上可接受的”是指适合与患者组织接触而不产生过度毒性、刺激和过敏反应，与合理的受益/风险比相称且可有效用于预定用途的化合物(或盐、互变异构体、两性离子形式等)。
如本文所使用的，提及“治疗”患者旨在包括预防。治疗也可以是自然地抢占先机，即，它可以包括疾病的预防。疾病的预防可以涉及完全免受疾病，例如像在预防病原体感染的情况下，或可以涉及疾病进展的预防。例如，疾病的预防可以不意指完全圈定任何水平的与疾病相关的任何效果，而是可以将疾病的症状预防至临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防也可以意指预防疾病进展至疾病的更晚阶段。
如本文所使用的，化合物的“增加滴定(up-titration)”是指增加化合物的量以实现对于该患者发生在剂量限制不耐受之前的治疗效果。增加滴定能以一种或多种可以是相同或不同的剂量增加实现。
如本文所使用的，关于药物组合物的术语“稳定的”，当将药物化合物在高密度聚乙烯(HDPE)容器中储存7或35天时，该药物化合物在环境温度(15℃-25℃)和75％相对湿度下表现出总杂质不超过1.0％。
如本文所使用的，如本文所使用的术语“固体剂型”或“剂型”或“组合物”意指适合用于施用的固体剂型，如片剂、胶囊、球状体、微型片剂、球粒、颗粒、药丸等。
如本文所使用的，术语“填充剂”意指在药物组合物的制备中用于产生所希望的体积、流动性质、和压缩特性的惰性物质。
如本文所使用的，术语“粘合剂”意指用于确保颗粒和/或片剂能以所需的机械强度形成并且在片剂被压缩后可以保持在一起，防止其在包装、运输和常规操作期间分解成其组分粉末的惰性物质。
如本文所使用的，术语“助流剂”意指用于提高造粒可流动性的惰性物质。
如本文所使用的，术语“低至中等”粘度意指在从约15mPa至约1000mPa范围内的粘度。本领域认识到，纤维素衍生物的粘度测定基于本领域的标准技术和分级，例如，对于HPMC，粘度可以使用乌氏黏度计(Ubbelohde viscometer)在20℃下用2％溶液测定。
提供了一种药物组合物，其包含：
(a)颗粒，这些颗粒包含双氯非那胺或其药学上可接受的盐、和一种或多种颗粒内赋形剂；以及
(b)颗粒外部分，该颗粒外部分包含至少一种释放调节剂；其中该释放调节剂是羟丙基甲基纤维素或其混合物，
其中该组合物具有在约6小时和10小时之间至少约80％平均药物释放的溶出曲线，如使用浆板法(USP装置2)在37℃±0.5℃下以每分钟75转的搅拌速度在含0.5％十六烷基三甲基溴化铵的900mL磷酸盐缓冲液pH8.0中所测量的。
药物组合物是旨在用于口服施用的固体剂型。在一些实施例中，药物组合物是片剂。
在一些实施例中，颗粒包含在约25mg和约200mg之间的量的双氯非那胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，颗粒包含在约100mg和约200mg之间的量的双氯非那胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，颗粒包含25mg双氯非那胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，颗粒包含50mg双氯非那胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，颗粒包含100mg双氯非那胺或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，颗粒包含200mg双氯非那胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，双氯非那胺或其药学上可接受的盐以约50％w/w和约70％w/w之间的量存在于颗粒中。在一些实施例中，双氯非那胺或其药学上可接受的盐以约60％w/w和约65％w/w之间的量存在于颗粒中。在一些实施例中，双氯非那胺或其药学上可接受的盐以约62％w/w的量存在于颗粒中。
在一些实施例中，双氯非那胺或其药学上可接受的盐以约15％w/w和约45％w/w之间的量存在于药物组合物中。在一些实施例中，双氯非那胺或其药学上可接受的盐以约15％w/w和约25％w/w之间的量存在于药物组合物中。在一些实施例中，双氯非那胺或其药学上可接受的盐以约20％w/w的量存在于药物组合物中。在一些实施例中，双氯非那胺或其药学上可接受的盐以约35％w/w和约45％w/w之间的量存在于药物组合物中。在一些实施例中，双氯非那胺或其药学上可接受的盐以约40％w/w的量存在于药物组合物中。
在一些实施例中，一种或多种颗粒内赋形剂选自填充剂、粘合剂、和助流剂。
在一些实施例中，一种或多种填充剂选自磷酸二钙、磷酸三钙、羧甲纤维素、糖醇(如甘露糖醇、山梨糖醇、和木糖醇)、高岭土、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、纤维素、碳酸钙、碳酸镁、淀粉、异麦芽酮糖衍生物的混合物(如galenIQ)、及其混合物。
在一些实施例中，填充剂是乳糖。在某些实施例中，乳糖选自乳糖一水合物(如Lactose FastFlo)、乳糖DT(直接压片)、无水乳糖、喷雾干燥一水合物乳糖、乳糖-316FastFlo、与其他赋形剂共处理的微晶纤维素(如与乳糖一水合物共处理的微晶纤维素(MicroceLac 100)和与二氧化硅胶体共处理的微晶纤维素(SMCCSO，Prosolv 50和ProsolvHD 90))、及其混合物。在一些实施例中，乳糖是乳糖一水合物。乳糖一水合物是无定形的、结晶的乳糖一水合物或其混合物。
在一些实施例中，填充剂是淀粉。在某些实施例中，淀粉选自玉蜀黍淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉、及其混合物。
在一些实施例中，填充剂是纤维素。在某些实施例中，纤维素选自结晶纤维素、粉末状纤维素、及其混合物。在一些实施例中，结晶纤维素是微晶纤维素(如Avicel PH 101、Avicel PH102、Avicel PH 200、Avicel PH 105、Avicel DG、Ceolus KG 802、Ceolus KG1000、SMCCSO和Vivapur 200)。
在一些实施例中，一种或多种填充剂是微晶纤维素和乳糖一水合物的混合物。
在一些实施例中，一种或多种填充剂以约20％w/w和约40％w/w之间的量存在于颗粒中。在一些实施例中，一种或多种填充剂以约25％w/w和约35％w/w之间的量存在于颗粒中。在一些实施例中，一种或多种填充剂以约30％w/w的量存在于颗粒中。
在一些实施例中，一种或多种填充剂以约15％w/w和约50％w/w之间的量存在于药物组合物中。在一些实施例中，一种或多种填充剂以约15％w/w和约25％w/w之间的量存在于药物组合物中。在一些实施例中，一种或多种填充剂以约19％w/w的量存在于药物组合物中。在一些实施例中，一种或多种填充剂以约35％w/w和约45％w/w之间的量存在于药物组合物中。在一些实施例中，一种或多种填充剂以约42％w/w的量存在于药物组合物中。
在一些实施例中，一种或多种粘合剂选自各种等级的羟丙基纤维素、各种等级的羟丙基甲基纤维素、各种等级的聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮(copovidones)、粉末状***胶、明胶、瓜尔胶、卡波姆、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、淀粉、及其混合物。
在一些实施例中，粘合剂是淀粉。在某些实施例中，淀粉选自玉蜀黍淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉、及其混合物。在一些实施例中，淀粉是预胶化淀粉。
在一些实施例中，一种或多种粘合剂以约5％w/w和约15％w/w之间的量存在于颗粒中。在一些实施例中，一种或多种粘合剂以约7％w/w和约10％w/w之间的量存在于颗粒中。
在一些实施例中，一种或多种粘合剂以约2％w/w和约10％w/w之间的量存在于药物组合物中。在一些实施例中，一种或多种粘合剂以约2％w/w和约5％w/w之间的量存在于颗粒中。
在一些实施例中，一种或多种助流剂选自滑石、胶体二氧化硅(二氧化硅胶体)、玉米淀粉、硅酸钙、硅酸镁、胶体硅、硅水凝胶、及其混合物。
在一些实施例中，一种或多种助流剂是胶体二氧化硅，如无水胶体二氧化硅。
在一些实施例中，一种或多种助流剂以约0％w/w和约2％w/w之间的量存在于颗粒中。在一些实施例中，一种或多种助流剂以约0.3％w/w和约0.5％w/w之间的量存在于颗粒中。
在一些实施例中，一种或多种助流剂以约0％和约2％w/w之间的量存在于药物组合物中。在一些实施例中，一种或多种助流剂以约0.3％和约0.5％w/w之间的量存在于药物组合物中。
在一些实施例中，释放调节剂是选自低至中等粘度的羟丙基甲基纤维素及其混合物的羟丙基甲基纤维素或其混合物。在一些实施例中，释放调节剂是选自以下的羟丙基甲基纤维素或其混合物：Methocel E、Methocel E3、Methocel E5、Methocel E6、MethocelE15、Methocel E50、Methocel K、Methocel K3、Methocel K4M、Methocel K15M、MethocelK100LV、Methocel K100M、Methocel、羟丙甲纤维素1828型、羟丙甲纤维素2208型、羟丙甲纤维素2906型、羟丙甲纤维素2910型、Metolose 60SH(2910型)、Metolose 65SH(2906型)、Metolose 90SH(2208型)、Methocel A、Methocel A15、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4M、Metolose SM、及其混合物。在一些实施例中，释放调节剂选自羟丙甲纤维素K100LV和羟丙甲纤维素E50、及其混合物。在一些实施例中，释放调节剂是羟丙甲纤维素K100LV和羟丙甲纤维素E50的混合物。
在一些实施例中，释放调节剂以约30％w/w和约40％w/w之间的量存在于药物组合物中。在一些实施例中，释放调节剂以约35％w/w的量存在于药物组合物中。
在一些实施例中，颗粒外部分进一步一种或多种颗粒外赋形剂。在一些实施例中，一种或多种颗粒外赋形剂包含一种或多种润滑剂。润滑剂能以按重量计约0％w/w至约10％的量存在。润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸(硬脂精)、氢化油、聚乙二醇、硬脂酰醇富马酸钠、和山嵛酸甘油酯。在一些实施例中，润滑剂是硬脂酸镁。
在一些实施例中，一种或多种颗粒外赋形剂包含一种或多种填充剂。
在一些实施例中，颗粒包含：
双氯非那胺或其药学上可接受的盐；
微晶纤维素；
乳糖一水合物；
预胶化淀粉；以及
胶体二氧化硅。
在一些实施例中，颗粒外部分包含：
羟丙基甲基纤维素或其混合物；
微晶纤维素；
胶体二氧化硅；以及
硬脂酸镁。
在一些实施例中，药物组合物包含：
在一些实施例中，药物组合物包含：
| 组分 | ％w/w(基于总片剂重量) |
| 双氯非那胺 | 40.0 |
| 填充剂 | 15-25 |
| 粘合剂 | 2-5 |
| 助流剂 | 0.3-0.5 |
| 释放调节剂 | 30-40 |
| 润滑剂 | 0.1-1.0 |
在一些实施例中，药物组合物包含：
在一些实施例中，药物组合物包含：
在一些实施例中，药物组合物包含：
在一些实施例中，药物组合物包含：
在一些实施例中，患者可以接收在50mg每天两次和100mg每天两次之间的剂量。在一些实施例中，剂量是50mg每天一次。在一些实施例中，剂量是50mg每隔一天一次。在一些实施例中，剂量是25mg每天一次。在一些实施例中，剂量是25mg每隔一天一次。
在一些实施例中，双氯非那胺或其药学上可接受的盐的治疗有效量在每天25mg和200mg之间。
在一些实施例中，双氯非那胺或其药学上可接受的盐的治疗有效量是50mg每天两次。
在一些实施例中，双氯非那胺或其药学上可接受的盐是经由滴定方案施用的，该滴定方案包括以每周间隔增加滴定双氯非那胺或其药学上可接受的盐，直到施用修改的剂量。在一些实施例中，双氯非那胺或其药学上可接受的盐的修改的剂量是200mg。
还提供了一种在有需要的患者中治疗原发性高血钾性周期性麻痹、原发性低血钾性周期性麻痹、或相关变体的方法，该方法包括向该患者施用本文描述的药物组合物。
在一些实施例中，疾病选自原发性高血钾性周期性麻痹、原发性低血钾性周期性麻痹、和相关变体；奥兰群岛眼部疾病(Aland Island eye disease)心房纤颤、布鲁加达综合征(Brugada syndrome)、心肌病、小脑综合征、视锥视杆细胞营养不良、视网膜色素变性的黄斑囊样水肿、德拉韦综合征、癫痫、癫痫性脑病、发作性共济失调、肌纤维颤搐综合征、发作性疼痛综合征、偏瘫型偏头痛、热性惊厥、心传导阻滞、颅内高压症、长QT综合征、神经病变、夜盲症、阵发性运动诱发运动障碍、雷特综合征(Rett syndrome)、病态窦房结综合征、脊髓小脑性共济失调、婴儿猝死综合征(SIDS)、蒂莫西综合征、和心室纤颤。
在一些实施例中，疾病选自原发性高血钾性周期性麻痹、原发性低血钾性周期性麻痹、和相关变体。在一些实施例中，疾病是原发性高血钾性周期性麻痹。在一些实施例中，疾病是原发性低血钾性周期性麻痹。在一些实施例中，疾病是原发性高血钾性周期性***相关变体。在一些实施例中，疾病是原发性低血钾性周期性***相关变体。
在一些实施例中，疾病是奥兰群岛眼部疾病。在一些实施例中，疾病是心房纤颤，如家族性心房纤颤。在一些实施例中，疾病是布鲁加达综合征，如1型或3型。在一些实施例中，疾病是心肌病，如扩张型心肌病。在一些实施例中，疾病是在磷酸甘露糖变位酶2(PMM2)缺陷中的小脑综合征，这是一种先天性糖基化障碍。在一些实施例中，疾病是视锥视杆细胞营养不良，如X连锁视锥视杆细胞营养不良。在一些实施例中，疾病是视网膜色素变性的黄斑囊样水肿。在一些实施例中，疾病是德拉韦综合征。在一些实施例中，疾病是癫痫，如全身型癫痫、二型癫痫、或伴热性惊厥的癫痫。在一些实施例中，疾病是癫痫性脑病、婴儿早期癫痫性脑病(是疾病的常染色体显性形式)。在一些实施例中，疾病是发作性共济失调，如1型、2型、或5型，或肌纤维颤搐综合征。在一些实施例中，疾病是发作性疼痛综合征，如家族性发作性疼痛综合征。在一些实施例中，疾病是偏瘫型偏头痛类型，即家族性偏瘫型偏头痛1型和3型。在一些实施例中，疾病是热性惊厥，如家族性热性惊厥。在一些实施例中，疾病是心传导阻滞，如非进展型心传导阻滞、和进展型心传导阻滞IA型。在一些实施例中，疾病是颅内高压症，如特发性颅内高压症。在一些实施例中，疾病是长QT综合征-3。在一些实施例中，疾病是神经病变、遗传性神经病变、感觉神经病变、和自主神经病变VII型。在一些实施例中，疾病是夜盲症，如先天性静止性夜盲症、和X连锁夜盲症。在一些实施例中，疾病是阵发性运动诱发运动障碍。在一些实施例中，疾病是雷特综合征。在一些实施例中，疾病是病态窦房结综合征。在一些实施例中，疾病是脊髓小脑性共济失调，如脊髓小脑性共济失调6型。在一些实施例中，疾病是婴儿猝死综合征(SIDS)。在一些实施例中，疾病是蒂莫西综合征。在一些实施例中，疾病是心室纤颤，如家族性心室纤颤。
还提供了一种用于生产如前述权利要求中任一项所述的药物组合物的工艺，该工艺包括：
将包含该双氯非那胺或其药学上可接受的盐的颗粒、该至少一种释放调节剂、和任选地该一种或多种颗粒外赋形剂混合以形成片剂共混物；以及
压缩该片剂共混物以形成片剂。
在一些实施例中，颗粒是通过以下工艺制备的，该工艺包括：对该双氯非那胺或其药学上可接受的盐、和该一种或多种颗粒内赋形剂的混合物进行湿法造粒；以及将湿颗粒干燥。
可以将上述各实施例组合以提供另外的实施例。本说明书中提及的和/或申请数据表中列出的所有参考文献，包括美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、国外专利、国外专利申请和非专利出版物，均通过援引以其全文并入本文。如果需要采用各种专利、申请和出版物的概念来提供又另外的实施例，则可以修改这些实施例的各方面。对这些参考文献的讨论仅旨在总结其作者所做的断言。不承认任何提及(或任何提及的部分)是有关的现有技术(或完全是现有技术)。申请人保留质疑提及的参考文献的准确性和相关性的权利。
可以根据以上详细描述对实施例进行这些和其他改变。通常，在以下权利要求中，所使用的术语不应被解释为将权利要求限制为说明书和权利要求中披露的具体实施例，而应被解释为包括所有可能的实施例连同此类权利要求有权要求的等同物的全部范围。因此，这些权利要求不受本披露内容的限制。
通过参考以下示例性实施例和实例将更好地理解本文描述的药物组合物、方法和用途，这些示例性实施例和实例是作为对本发明范围的说明而非对本发明范围的限制而被包括在内的。
实例
实例1
在药物开发中，“设计空间”的概念已通过ICH Q8指南(EMEA/CHMP/167068/2004-ICH Q8)文件的公开而越来越被接受。基于设计空间的概念，配制品是在剂量和赋形剂‘设计空间’内选择的。剂量和赋形剂‘设计空间’被归为针对原料药水平和两种羟丙甲纤维素等级的比率、与一系列定量组合物的四种配制品，如下所示。此外，对颗粒外微晶纤维素(MCC)水平进行调整以补偿药物剂量的变化；配制品的所有其他颗粒外组分将保持恒定。
双氯非那胺内颗粒
将活性组分双氯非那胺和颗粒内赋形剂称重并将(微晶纤维素、乳糖一水合物、预胶化淀粉和胶体无水二氧化硅)转移到合适大小的造粒容器中并混合。然后将所得共混物过筛，放回到造粒容器中并混合。然后使用灭菌冲洗用水将共混物成粒。造粒完成后，将所得颗粒混合以确保均质性。然后将湿颗粒过筛并干燥。进行作为过程中控制的干燥失重(LOD)测试以确保水已从颗粒中去除。然后将干燥颗粒过筛以生产双氯非那胺内颗粒。可以将内颗粒在进一步处理前储存。
双氯非那胺改良释放原型片剂
将颗粒外赋形剂(微晶纤维素(如果需要)、羟丙甲纤维素K100LV、羟丙甲纤维素E50、胶体无水二氧化硅和硬脂酸镁)在使用前预过筛。将双氯非那胺内颗粒和过筛的颗粒外赋形剂(除了硬脂酸镁)转移到合适大小的混合容器中并共混。然后将共混物过筛，放回到混合容器中并共混。将预过筛的硬脂酸镁添加至混合容器中并共混以生产双氯非那胺片剂共混物。将片剂共混物压缩成片剂。
测定、鉴定和相关物质
使用反相梯度HPLC法用于测定、鉴定和相关物质测试。以下提供了该方法的细节。
用于测定、ID和相关物质的方法
溶解方法
使用药典溶解法(统一的专著Ph.Eur.[欧洲药典]2.9.3/USP<711>)。以下给出了细节。
| 组分 | 条件 |
| 装置 | 装置2(桨式) |
| 介质 | 磷酸盐缓冲液pH 8.0+0.5％十六烷基三甲基溴化铵 |
| 介质的体积 | 900mL |
| 转速 | 75rpm |
| 采样时间点 | 1、2、3、4、6、8、10、12和14小时 |
rpm：每分钟转数
使用如下提供的HPLC法为双氯非那胺内容物进行样品分析。
用于HPLC溶解分析的方法
以下提供了对四个代表性批次(每个批次呈现FPA-FPD)的批次分析数据。如前所讨论的，双氯非那胺改良释放原型片剂的组合物100-200mg FPA、FPB、FPC和FPD包括限定的设计空间内100-200mg的任何双氯非那胺改良释放原型片剂的可能的组合物，该可能的组合物将在本临床研究中制造并给药。
双氯非那胺改良释放原型片剂，100-200mg配制品FPA、FPB、FPC、FPD的分析数据
FPA配制品原型A(低剂量，缓慢释放)
FPB配制品原型B(低剂量，快速释放)
FPC配制品原型C(高剂量，缓慢释放)
FPD配制品原型D(高剂量，快速释放)
稳定性数据
以下示出了代表性批次的稳定性数据。
双氯非那胺改良释放原型片剂，100-200mg FPA(低剂量，缓慢释放)的稳定性数据
ND＝未检测到
NT＝未测试
双氯非那胺改良释放原型片剂，100-200mg FPB(低剂量，快速释放)的稳定性数据
ND＝未检测到
NT＝未测试
双氯非那胺改良释放原型片剂，100-200mg FPC(高剂量，缓慢释放)的稳定性数据
ND＝未检测到
NT＝未测试
双氯非那胺改良释放原型片剂，100-200mg FPD(高剂量，快速释放)的稳定性数据
ND＝未检测到
NT＝未测试
基于以上稳定性数据，将双氯非那胺改良释放原型片剂，100-200mg FPA、FPB、FPC和FPD当储存在15℃至25℃下时的保质期指定为至少35天。
应当理解，前面的详细描述和所附的实例仅仅是说明性的，不应视为对本发明范围的限制，本发明的范围仅由所附权利要求及其等同物限定。对于本领域技术人员来说，对所披露的实施例的各种改变和修改是显而易见的。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行这些改变和修改，包括但不限于与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成物、配制品或方法有关的改变和修改，或者本发明用途的此类改变和修改的任何组合。
Claims (54)
1.一种药物组合物，其包含：
(a)颗粒，这些颗粒包含双氯非那胺或其药学上可接受的盐、和一种或多种颗粒内赋形剂；以及
(b)颗粒外部分，该颗粒外部分包含至少一种释放调节剂；其中该释放调节剂是羟丙基甲基纤维素或其混合物，
其中该组合物具有在约6小时和约10小时之间至少约80％平均药物释放的溶出曲线，如使用浆板法(USP装置2)在37℃±0.5℃下以每分钟75转的搅拌速度在含0.5％十六烷基三甲基溴化铵的900mL磷酸盐缓冲液pH 8.0中所测量的。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中这些颗粒包含100mg双氯非那胺或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中这些颗粒包含200mg双氯非那胺或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中该双氯非那胺或其药学上可接受的盐以约50％w/w和约70％w/w之间的量存在于这些颗粒中。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中该双氯非那胺或其药学上可接受的盐以约60％w/w和约65％w/w之间的量存在于这些颗粒中。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中该双氯非那胺或其药学上可接受的盐以约62％w/w的量存在于这些颗粒中。
7.如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中该双氯非那胺或其药学上可接受的盐以约15％w/w和约45％w/w之间的量存在于该药物组合物中。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中该双氯非那胺或其药学上可接受的盐以约15％w/w和约25％w/w之间的量存在于该药物组合物中。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中该双氯非那胺或其药学上可接受的盐以约20％w/w的量存在于该药物组合物中。
10.如权利要求7所述的药物组合物，其中该双氯非那胺或其药学上可接受的盐以约35％w/w和约45％w/w之间的量存在于该药物组合物中。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中该双氯非那胺或其药学上可接受的盐以约40％w/w的量存在于该药物组合物中。
12.如权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中该一种或多种颗粒内赋形剂选自填充剂、粘合剂、和助流剂。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中该一种或多种填充剂选自磷酸二钙、磷酸三钙、羧甲纤维素、糖醇、高岭土、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、纤维素、碳酸钙、碳酸镁、淀粉、异麦芽酮糖衍生物的混合物、及其混合物。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中该填充剂是乳糖并且该乳糖选自乳糖一水合物、乳糖DT(直接压片)、无水乳糖、喷雾干燥一水合物乳糖、乳糖-316 Fast Flo、与其他赋形剂共处理的微晶纤维素、及其混合物。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中该乳糖是乳糖一水合物。
16.如权利要求13所述的药物组合物，其中填充剂是淀粉并且该淀粉选自玉蜀黍淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉、及其混合物。
17.如权利要求13所述的药物组合物，其中该填充剂是纤维素并且该纤维素选自结晶纤维素、粉末状纤维素、及其混合物。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中该结晶纤维素是微晶纤维素。
19.如权利要求13所述的药物组合物，其中该一种或多种填充剂是微晶纤维素和乳糖一水合物的混合物。
20.如权利要求12至19中任一项所述的药物组合物，其中该一种或多种填充剂以约20％和约40％w/w之间的量存在于这些颗粒中。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中该一种或多种填充剂以约25％w/w和约35％w/w之间的量存在于这些颗粒中。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中该一种或多种填充剂以约30％w/w的量存在于这些颗粒中。
23.如权利要求12至19中任一项所述的药物组合物，其中该一种或多种填充剂以约15％w/w和约50％w/w之间的量存在于该药物组合物中。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中该一种或多种填充剂以约15％w/w和约25％w/w之间的量存在于该药物组合物中。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其中该一种或多种填充剂以约19％w/w的量存在于该药物组合物中。
26.如权利要求23所述的药物组合物，其中该一种或多种填充剂以约35％w/w和约45％w/w之间的量存在于该药物组合物中。
27.如权利要求26所述的药物组合物，其中该一种或多种填充剂以约42％w/w的量存在于该药物组合物中。
28.如权利要求12所述的药物组合物，其中该一种或多种粘合剂选自各种等级的羟丙基纤维素、各种等级的羟丙基甲基纤维素、各种等级的聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、粉末状***胶、明胶、瓜尔胶、卡波姆、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、淀粉、及其混合物。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其中该粘合剂是淀粉并且该淀粉选自玉蜀黍淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉、及其混合物。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其中该淀粉是预胶化淀粉。
31.如权利要求28至30中任一项所述的药物组合物，其中该一种或多种粘合剂以约5％和约15％w/w之间的量存在于这些颗粒中。
32.如权利要求31所述的药物组合物，其中该一种或多种粘合剂以约7％和约10％w/w之间的量存在于这些颗粒中。
33.如权利要求28至32中任一项所述的药物组合物，其中该一种或多种粘合剂以约2％w/w和约10％w/w之间的量存在于该药物组合物中。
34.如权利要求33所述的药物组合物，其中该一种或多种粘合剂以约2％w/w和约5％w/w之间的量存在于这些颗粒中。
35.如权利要求12所述的药物组合物，其中该一种或多种助流剂选自滑石、胶体二氧化硅(二氧化硅胶体)、玉米淀粉、硅酸钙、硅酸镁、胶体硅、硅水凝胶、及其混合物。
36.如权利要求35所述的药物组合物，其中该一种或多种助流剂是胶体二氧化硅。
37.如权利要求35或36所述的药物组合物，其中该一种或多种助流剂以约0％w/w和约2％w/w之间的量存在于这些颗粒中。
38.如权利要求37所述的药物组合物，其中该一种或多种助流剂以约0.3％w/w和约0.5％w/w之间的量存在于这些颗粒中。
39.如权利要求35至38中任一项所述的药物组合物，其中该一种或多种助流剂以约0％和约2％w/w之间的量存在于该药物组合物中。
40.如权利要求39所述的药物组合物，其中该一种或多种助流剂以约0.3％和约0.5％w/w之间的量存在于该药物组合物中。
41.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该释放调节剂是选自低至中等粘度的羟丙基甲基纤维素及其混合物的羟丙基甲基纤维素或其混合物。
42.如权利要求41所述的药物组合物，其中该释放调节剂是选自以下的羟丙基甲基纤维素或其混合物：Methocel E、Methocel E3、Methocel E5、Methocel E6、Methocel E15、Methocel E50、Methocel K、Methocel K3、Methocel K4M、Methocel K15M、MethocelK100LV、Methocel K100M、Methocel、羟丙甲纤维素1828型、羟丙甲纤维素2208型、羟丙甲纤维素2906型、羟丙甲纤维素2910型、Metolose 60SH(2910型)、Metolose 65SH(2906型)、Metolose 90SH(2208型)、Methocel A、Methocel A15、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4m、Metolose SM、及其混合物。
43.如权利要求1至41中任一项所述的药物组合物，其中该释放调节剂选自羟丙甲纤维素K100LV和羟丙甲纤维素E50、及其混合物。
44.如权利要求1至41中任一项所述的药物组合物，其中该释放调节剂是羟丙甲纤维素K100LV和羟丙甲纤维素E50的混合物。
45.如权利要求1至44中任一项所述的药物组合物，其中该释放调节剂以约30％w/w和约40％w/w之间的量存在于该药物组合物中。
46.如权利要求45所述的药物组合物，其中该释放调节剂以约35％w/w的量存在于该药物组合物中。
47.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该颗粒外部分进一步包含一种或多种颗粒外赋形剂。
48.如权利要求47所述的药物组合物，其中该一种或多种颗粒外赋形剂包含一种或多种润滑剂。
49.如权利要求47所述的药物组合物，其中该一种或多种颗粒外赋形剂包含一种或多种填充剂。
50.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中这些颗粒包含：
双氯非那胺或其药学上可接受的盐；
微晶纤维素；
乳糖一水合物；
预胶化淀粉；以及
胶体二氧化硅。
51.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该颗粒外部分包含：
羟丙基甲基纤维素或其混合物；
微晶纤维素；
胶体二氧化硅；以及
硬脂酸镁。
52.一种用于生产如前述权利要求中任一项所述的药物组合物的工艺，该工艺包括：
将包含该双氯非那胺或其药学上可接受的盐的颗粒、该至少一种释放调节剂、和任选地该一种或多种颗粒外赋形剂混合以形成片剂共混物；以及
压缩该片剂共混物以形成片剂。
53.如权利要求52所述的工艺，其中这些颗粒是通过以下工艺制备的，该工艺包括：
对该双氯非那胺或其药学上可接受的盐、和该一种或多种颗粒内赋形剂的混合物进行湿法造粒；以及
将湿颗粒干燥。
54.一种在有需要的患者中治疗原发性高血钾性周期性麻痹、原发性低血钾性周期性麻痹、或相关变体的方法，该方法包括向该患者施用如权利要求1至51中任一项所述的药物组合物。
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