CN114940671A - 一种具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了一种具有4‑氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用。所述的具有4‑氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物为式2所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：该类化合物不仅具有良好的体外抗菌活性和水溶性，而且具有较沃尼妙林及瑞它莫林制备成本低的优势，因而特别适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物细菌感染性疾病，尤其是耐药金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病。

Description

一种具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方 法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
在多重耐药的革兰氏阳性菌中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)和万古霉素耐药肠球菌(VRE)是人们关注的主要问题。因此，研发新的抗菌剂和新的作用机制，并且与现有的药物治疗表现出最小的交叉耐药性，对医学界非常重要。
截短侧耳素(Pleuromutilin)(式1)是由高等真菌担子菌纲侧耳属两种侧耳菌Pleurotus mutilus和Pleurotus passeckerianus经培养产生的一种抗生素，属于二萜烯类化合物，最早由Kavanagh等在1951年首次分离鉴定，之后由Birch 等在1966年确定了其结构，并通过X-射线结晶衍射技术确证其是由具有八个立体中心极具刚性的5-6-8三环碳骨架和C(14)的乙醇酸链组成的化合物。1976年， Knauseder等对截短侧耳素产生菌Clitoilus passeckerianus的发酵条件、截短侧耳素的化学结构和生物合成途径进行了初步研究。
Figure BDA0003635819880000011
研究表明，截短侧耳素类化合物有别与临床广泛应用的其他抗菌药物，可以通过与50s核糖体亚单位的23S rRNA相互作用，选择性地抑制细菌蛋白质的合成，对许多革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌以及支原体有明显的抑制作用。根据其独特的抗菌机制，该类化合物与核糖体50s亚基相互作用抑制细菌蛋白质合成，基本不影响真核细胞中的蛋白质合成，也不与哺乳动物细胞核糖体发生相互作用。其异于临床常见抗菌药母核结构，使它不易与其它结构类抗菌药产生交叉耐药性。值得注意的是，截短侧耳素类化合物结构分子中的C14侧链，能够深入核糖体亚基的疏水部分，影响其抗菌活性，因此，C14侧链的化学修饰一直是截短侧耳素衍生物改造的关键位置。
目前，通过对其C14侧链的改造，已有兽用抗菌药泰秒菌素(Tiamulin)、沃尼妙林(Valnemulin)，人皮肤外用药瑞它妙林(Retapamulin)以及2019年通过美国FDA审批上市的人内用药乐福妙林(Lefamulin)共四种抗菌药物成功上市。
与基于同一母核开发成功的药物，如青霉素、头孢菌素、沙星类抗菌药动辄数十种的情况相比，截短侧耳素类仅成功开发四种抗菌药，且针对截短侧耳素类抗菌药的耐药菌尚不多见。本发明人在此前有几项专利申请涉及此类衍生物的研究开发，在这些研究中有时存在诸如活性增强效果不突出(CN 110467603 A及CN 110372615 A)或所需步骤较多(CN113149929 A)等技术问题。因此，开发更多截短侧耳素类衍生物以期获得综合素质更高的抗菌药十分有必要。
发明内容
为了克服现有技术的缺点和不足，本发明的首要目的在于提供一种具有4- 氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物，此类截短侧耳素衍生物具有良好的抗菌活性，特别适合作为新型抗菌药物用于治疗动物或人全身***感染。
本发明的另一目的在于提供一种上述具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物的应用。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物，所述衍生物为式2所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：
Figure BDA0003635819880000021
其中，R为
Figure BDA0003635819880000031
Figure BDA0003635819880000032
R1为硝基、氟原子、氯原子、氢原子中的一种；
R2为硝基、三氟甲基、氟原子、氯原子、氢原子中的一种；
R3为硝基、三氟甲基、氰基、氟原子、氯原子、氢原子中的一种；
R4为硝基、三氟甲基、氟原子、氯原子中的一种；
R5为硝基、三氟甲基、氟原子、氯原子中的一种；
优选的，所述R1为氢原子，R2为三氟甲基，R3为氢原子；
或者所述R1为氢原子，R2为氢原子，R3为三氟甲基；
或者所述R1为硝基，R2为氢原子，R3为氢原子；
或者所述R1为氢原子，R2为硝基，R3为氢原子；
或者所述R1为氢原子，R2为氢原子，R3为硝基；
或者所述R1为氟原子，R2为氢原子，R3为氢原子；
或者所述R1为氢原子，R2为氟原子，R3为氢原子；
或者所述R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氟原子；
或者所述R1为氯原子，R2为氢原子，R3为氢原子；
或者所述R1为氢原子，R2为氯原子，R3为氢原子；
或者所述R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氯原子；
或者所述R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氰基；
或者所述R1为氯原子，R2为氢原子，R3为氟原子；
优选的，所述R4、R5均为三氟甲基；
或者所述R4、R5均为硝基；
或者所述R4、R5均为氟原子；
或者所述R4、R5均为氯原子；
或者所述R4为氟原子、R5为氯原子；
上述优选结构的化合物的具体基团归纳如表1所示：
表1化合物编号及具体基团
Figure BDA0003635819880000033
Figure BDA0003635819880000041
所述的药学上可接受的盐为式2所示结构的化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐；
所述的药学上可接受的盐优选具有如下结构式：
Figure BDA0003635819880000051
所述的具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，包含如下步骤：
(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，得到如式3所示结构的中间体I；
(2)将步骤(1)制得的中间体I作为原料，与4-氨基苯硫醇进行反应，得到如式4所示结构的中间体II；
(3)将步骤(2)制得的中间体II按照摩尔比1:1.2的比例，与酰氯或其衍生物、苯甲酰氯或其衍生物进行酰基化反应，得到如式2所示结构的目标化合物，即为具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物；
所述的中间体Ⅰ和Ⅱ分别具有式3和4结构式：
Figure BDA0003635819880000052
步骤(1)中所述的对甲苯磺酰氯与截短侧耳素摩尔比优选为1.1:1；
步骤(2)中所述的反应的具体操作优选为：
采用乙酸乙酯作为溶剂先溶解中间体Ⅰ和4-氨基苯硫醇，再加入氢氧化钠饱和溶液，加热回流2～3h；
所述的溶剂用量优选为中间体Ⅰ质量的10倍，4-氨基苯硫醇与中间体Ⅰ摩尔比优选为1.1:1；
步骤(3)中所述的反应优选采用甲醇作为溶剂，在室温条件反应1～2h；
上述制备方法的合成路线如下反应式所示：
Figure BDA0003635819880000061
所述的具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物在制备抗菌产品中的应用；
所述的抗菌产品优选为治疗感染性疾病的药物；
所述的抗菌产品进一步优选为用于治疗由革兰氏阳性菌引起的感染性疾病的抗菌药物；
所述的感染性疾病为人或动物经耐药金黄色葡萄球菌或多药耐药菌感染引起的感染性疾病；
所述的药物含有具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；
所述的药物的制剂包括多种临床药物剂型，如片剂、注射液、脂质体纳米粒、控释剂等；
一种抗生素药物，含有治疗有效量的具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物，余量为药用辅料或其它可配伍的药物；
所述药用辅料是指常规的药用赋形剂，如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂和粘合剂等；
所述其它可配伍的药物，指的是以有效剂量的具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物为药物原料，再配伍其它天然药物或化学药品；
与现有技术相比，本发明具有如下优点及有益效果：
(1)本发明提供的截短侧耳素类化合物是未曾报道过的新类型化合物。
(2)本发明经过广泛而深入的研究，合成了大量全新结构的具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物，并进行了广泛的抗菌活性筛选，首次发现该类化合物不仅具有良好的体外抗菌活性，还具有较沃尼妙林(Valnemulin)及瑞它莫林(Retapamulin)制备成本低的优势，因而特别适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物细菌感染性疾病，尤其是耐药金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病。
(3)本发明制得的具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物水溶性好。
附图说明
图1是化合物1的核磁图谱图。
图2是化合物3的核磁图谱图。
图3是化合物7的核磁图谱图。
图4是化合物11的核磁图谱图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)中间体Ⅰ制备：将10.0g(26.5mmol)截短侧耳素溶于20ml乙腈并置于冰浴；将5.6g(29.2mmol)对甲基苯磺酰氯溶于10ml乙腈，然后缓慢加入上述的截短侧耳素乙腈溶液，冰浴搅拌该混合液3h后，减压蒸去溶剂，依次加入水与二氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层；取有机相，依次用4mol/L的硫酸100ml、饱和碳酸氢钠溶液100ml、去离子水100ml洗涤；洗涤后有机相减压蒸发有机溶液，往剩余固体中加入异丙醇20ml，加热溶解后再放冷，析出大量白色粉末，抽滤，并用异丙醇洗涤滤渣，烘干，得到如式3所示结构的中间体Ⅰ，产率81％。
(2)中间体II制备：取2g(3.75mmol)中间体I溶于15ml乙酸乙酯，0.47g(4.13mmol)4-氨基苯硫醇溶解于上述溶液中，加入5ml氢氧化钠溶液，70℃加热回流3h；将反应液倒入分液漏斗中，加40ml二氯甲烷萃取，并用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相经过旋转蒸干得混合物，复溶并将上述粗产物用柱层析过柱提纯(200～300目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝80：1(V:V)为流动相)，得到如式4所示结构的中间体II，产率72％。
实施例2 22-((4-间三氟甲基苯甲酰基)苯基)硫代脱氧妙林(化合物1) 合成
取0.9g(1.85mmol)中间体II、间三氟甲基苯甲酰氯0.46g(2.21mmol)和无水碳酸钾1.20g(8.68mmol)溶于25ml甲烷；将上述反应体系常温搅拌3h后，依次加入水与二氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物，经二氯甲烷复溶，加入100～200目硅胶2g 充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化 (200～300目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝200：1(V:V)为流动相)，得到产物22-((4-间三氟甲基苯甲酰基)苯基)硫代脱氧妙林的纯品，产率76.2％。其中，图1是化合物1的核磁图谱图。
实施例3 22-((4-邻硝基基苯甲酰基)苯基)硫代脱氧妙林(化合物3)合成
取0.9g(1.85mmol)中间体II、邻硝基苯甲酰氯0.41g(2.21mmol)和无水碳酸钾1.20g(8.68mmol)溶于25ml甲烷；将上述反应体系常温搅拌3h后，依次加入水与二氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物，经二氯甲烷复溶，加入100～200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200～300 目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝200：1(V:V)为流动相)，得到产物22- ((4-邻硝基基苯甲酰基)苯基)硫代脱氧妙林的纯品，产率41.5％。其中，图 2是化合物3的核磁图谱图。
实施例4 22-((4-间氟苯甲酰基)苯基)硫代脱氧妙林(化合物7)合成
取0.9g(1.85mmol)中间体II、间氟苯甲酰氯0.35g(2.21mmol)和无水碳酸钾1.20g(8.68mmol)溶于25ml甲烷；将上述反应体系常温搅拌3h后，依次加入水与二氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物，经二氯甲烷复溶，加入100～200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200～300 目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝200：1(V:V)为流动相)，得到产物22-((4-间氟苯甲酰基)苯基)硫代脱氧妙林的纯品，产率71.7％。其中，图3是化合物7的核磁图谱图。
实施例5 22-((4-对氯苯甲酰基)苯基)硫代脱氧妙林(化合物11)合成
取0.9g(1.85mmol)中间体II、对氯苯甲酰氯0.39g(2.21mmol)和无水碳酸钾1.20g(8.68mmol)溶于25ml甲烷；将上述反应体系常温搅拌3h后，依次加入水与二氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物，经二氯甲烷复溶，加入100～200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200～300 目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝200：1(V:V)为流动相)，得到产物22-((4-对氯苯甲酰基)苯基)硫代脱氧妙林的纯品，产率73.9％。其中，图4是化合物11的核磁图谱图。
实施例6 22-((4-对氰基苯甲酰基)苯基)硫代脱氧妙林(化合物12)合成
取0.9g(1.85mmol)中间体II、对氰基苯甲酰氯0.37g(2.21mmol)和无水碳酸钾1.20g(8.68mmol)溶于25ml甲烷；将上述反应体系常温搅拌3h后，依次加入水与二氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物，经二氯甲烷复溶，加入100～200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200～300目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝200：1(V:V)为流动相)，得到产物22-((4- 对氰基苯甲酰基)苯基)硫代脱氧妙林的纯品，产率36.0％。
实施例7 22-((4-(3,5-二硝基)苯甲酰基)苯基)硫代脱氧妙林(化合物 14)合成
取0.9g(1.85mmol)中间体II、3,5-二硝基苯甲酰氯0.51g(2.21mmol)和无水碳酸钾1.20g(8.68mmol)溶于25ml甲烷；将上述反应体系常温搅拌3h后，依次加入水与二氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物，经二氯甲烷复溶，加入100～200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200～300 目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝200：1(V:V)为流动相)，得到产物22- ((4-(3,5-二硝基)苯甲酰基)苯基)硫代脱氧妙林的纯品，产率51.6％。
实施例8 22-((4-(3,5-二氯)苯甲酰基)苯基)硫代脱氧妙林(化合物18) 合成
取0.9g(1.85mmol)中间体II、3,5-二氯苯甲酰氯0.51g(2.21mmol)和无水碳酸钾1.20g(8.68mmol)溶于25ml甲烷；将上述反应体系常温搅拌3h后，依次加入水与二氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物，经二氯甲烷复溶，加入100～200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200～300 目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝200：1(V:V)为流动相)，得到产物22- ((4-(3,5-二氯)苯甲酰基)苯基)硫代脱氧妙林的纯品，产率63.9％。
实施例9 22-((4-肉桂酰胺基)苯基)硫代脱氧妙林(化合物19)合成取0.9g(1.85mmol)中间体II、肉桂酰氯0.37g(2.21mmol)和无水碳酸钾1.20g (8.68mmol)溶于25ml甲烷；将上述反应体系常温搅拌3h后，依次加入水与二氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物，经二氯甲烷复溶，加入100～200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200～300目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝200：1(V:V)为流动相)，得到产物22-((4-肉桂酰胺基)苯基)硫代脱氧妙林的纯品，产率22.8％。
实施例10 22-((4-噻吩甲酰胺基)苯基)硫代脱氧妙林(化合物20)合成
取0.9g(1.85mmol)中间体II、噻吩甲酰氯0.32g(2.21mmol)和无水碳酸钾 1.20g(8.68mmol)溶于25ml甲烷；将上述反应体系常温搅拌3h后，依次加入水与二氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物，经二氯甲烷复溶，加入100～200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200～300目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝200：1(V:V)为流动相)，得到产物22-((4- 噻吩甲酰胺基)苯基)硫代脱氧妙林的纯品，产率66.4％。
实施例11 22-((4-呋喃甲酰胺基)苯基)硫代脱氧妙林(化合物22)合成
取0.9g(1.85mmol)中间体II、呋喃甲酰氯0.29g(2.21mmol)和无水碳酸钾 1.20g(8.68mmol)溶于25ml甲烷；将上述反应体系常温搅拌3h后，依次加入水与二氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物，经二氯甲烷复溶，加入100～200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化(200～300目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝200：1(V:V)为流动相)，得到产物22-((4- 呋喃甲酰胺基)苯基)硫代脱氧妙林的纯品，产率67.3％。
实施例12 22-((4-(2,3,4,5,6-五氟)苯甲酰基)苯基)硫代脱氧妙林(化合物25)合成
取0.9g(1.85mmol)中间体II、2,3,4,5,6-五氟苯甲酰氯0.51g(2.21mmol)和无水碳酸钾1.20g(8.68mmol)溶于25ml甲烷；将上述反应体系常温搅拌3h后，依次加入水与二氯甲烷各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层，取其有机相再用氯化钠水溶液(15％w/v)洗涤两次并用无水硫酸钠干燥，取有机相；所得有机相旋转蒸干得混合物，经二氯甲烷复溶，加入100～200目硅胶2g充分混合，待溶剂挥发完后，将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析进行纯化 (200～300目硅胶粉为固定相，二氯甲烷：甲醇＝200：1(V:V)为流动相)，得到产物22-((4-(2,3,4,5,6-五氟)苯甲酰基)苯基)硫代脱氧妙林的纯品，产率38.1％。
效果实施例
(1)体外抑菌实验
实验采用的是肉汤稀释法。实验对照药物选用泰妙菌素、沃尼妙林、瑞他妙林、万古霉素、公开号CN 110372615 A专利申请中的化合物1和化合物8。泰妙菌素为截短侧耳素类抗生素，是世界十大兽用抗生素之一，沃尼妙林为截短侧耳素类抗生素中目前应用广泛的兽用抗生素，瑞他妙林作为第一个人用截短侧耳素类抗菌药物于2007年通过美国FDA审批上市，万古霉素为一种糖肽类抗生素，是耐甲氧西林金黄的葡萄球菌的高效抗菌药。
实验中所用的菌株为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC43300和金黄色葡萄球菌ATCC29213。
目标化合物储备液配制：分别精密称取6.4mg目标化合物置于5mL容量瓶中，用0.25mLDMSO溶解，加入0.25mL吐温80和4.5mL超纯水，涡旋仪充分混匀，得到储备液，用0.22μm滤膜过除菌，小管分装，-20℃保存。对照药物泰妙菌素、沃尼妙林、瑞他妙林及万古霉素同样按照上述方法配制。
菌液的配制：取出在-20℃下保存完好的菌株接种在新MH平板上，37℃培养24h后挑取单菌落接种在MH培养基中再次培养24h；选取单菌落转移到无菌的生理盐水中并调整其浊度为0.5McF。此时菌液浓度为105CFU/mL。
MIC板制备：分别将目标化合物储备液(1280μg/mL)稀释4倍，得到浓度为得到浓度为160μg/mL的目标化合物溶液；取无菌96孔板，第1孔加入180μL MH肉汤培养基，第2至12孔分别加入100μL MH肉汤培养基，往第1孔加入 20μL浓度为浓度为160μg/mL的抗菌药物，混匀后取100μL加入第2孔，混匀，再吸取100μL至第3孔，依次类推，第12孔吸取100μL弃去。此时各孔药物浓度依次为：16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03、0.015、0.0075g/mL，每个浓度药物做三组平行。
接种菌液：在1至12孔各加入100μL菌液，使每孔最终菌液浓度约为 5×105CFU/mL，第1孔至第12孔药物浓度分别为8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、 0.06、0.03、0.015、0.0075、0.00325μg/mL。接种好的96孔板置于37℃培养箱进行培养，24h观察菌液生长情况。对照药物以相同方法铺板。以能在孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC，阳性对照孔(即不含药物)内细菌需明显生长。当在微量肉汤稀释法出现单一跳孔时，记录抑制细菌的最高药物浓度，如出现多处跳孔则需重复试验。
表3为MIC结果，可知与对照药物相比，目标化合物对选用菌株具有良好的抑菌活性，能够显著抑制耐药金黄色葡萄球菌的生长，特别适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物或耐药金葡或多药耐药菌引起的感染性疾病。
表3体外抑菌数据
Figure BDA0003635819880000121
Figure BDA0003635819880000131
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：所述衍生物为式2所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：
Figure FDA0003635819870000011
其中，R为
Figure FDA0003635819870000012
Figure FDA0003635819870000013
R1为硝基、氟原子、氯原子、氢原子中的一种；
R2为硝基、三氟甲基、氟原子、氯原子、氢原子中的一种；
R3为硝基、三氟甲基、氰基、氟原子、氯原子、氢原子中的一种；
R4为硝基、三氟甲基、氟原子、氯原子中的一种；
R5为硝基、三氟甲基、氟原子、氯原子中的一种。
2.根据权利要求1所述的具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：
所述R1为氢原子，R2为三氟甲基，R3为氢原子；
或者所述R1为氢原子，R2为氢原子，R3为三氟甲基；
或者所述R1为硝基，R2为氢原子，R3为氢原子；
或者所述R1为氢原子，R2为硝基，R3为氢原子；
或者所述R1为氢原子，R2为氢原子，R3为硝基；
或者所述R1为氟原子，R2为氢原子，R3为氢原子；
或者所述R1为氢原子，R2为氟原子，R3为氢原子；
或者所述R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氟原子；
或者所述R1为氯原子，R2为氢原子，R3为氢原子；
或者所述R1为氢原子，R2为氯原子，R3为氢原子；
或者所述R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氯原子；
或者所述R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氰基；
或者所述R1为氯原子，R2为氢原子，R3为氟原子。
3.根据权利要求1所述的具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：
所述R4、R5均为三氟甲基；
或者所述R4、R5均为硝基；
或者所述R4、R5均为氟原子；
或者所述R4、R5均为氯原子；
或者所述R4为氟原子、R5为氯原子。
4.根据权利要求1～3任一项所述的具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：
所述的药学上可接受的盐为式2化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
5.根据权利要求4所述的具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：
所述的药学上可接受的盐优选具有如下结构式：
Figure FDA0003635819870000021
6.根据权利要求1～5任一项所述的具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，得到如式3所示结构的中间体I；
(2)将步骤(1)制得的中间体I作为原料，与4-氨基苯硫醇进行反应，得到如式4所示结构的中间体II；
(3)将步骤(2)制得的中间体II按照摩尔比1:1.2的比例，与酰氯或其衍生物、苯甲酰氯或其衍生物进行酰基化反应，得到如式2所示结构的目标化合物，即为具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物；
所述的中间体Ⅰ和中间体Ⅱ分别具有式3和式4结构式：
Figure FDA0003635819870000031
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的对甲苯磺酰氯与截短侧耳素的摩尔比为1.1:1；
步骤(2)中所述的反应具体按照以下步骤：采用乙酸乙酯作为溶剂先溶解中间体Ⅰ和4-氨基苯硫醇，再加入氢氧化钠饱和溶液，加热回流2～3h；所述的溶剂用量为中间体Ⅰ质量的10倍，4-氨基苯硫醇与中间体Ⅰ摩尔比为1.1:1；
步骤(3)中所述的反应采用甲醇作为溶剂，在室温条件反应1～2h。
8.根据权利要求1～5任一项所述的具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物在制备抗菌产品中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述抗菌产品含有具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
10.一种抗生素药物，其特征在于含有治疗有效量的权利要求1～5任一项所述的具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物，余量为药用辅料或其它可配伍的药物。
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