CN114939100A - 一种高密度任意曲面聚合物微针阵列及其制备方法与应用 - Google Patents

一种高密度任意曲面聚合物微针阵列及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高密度任意曲面聚合物微针阵列及其制备方法与应用。本发明通过采用磁场作用下的金属微针自发紧密组装原理来制备高密度任意曲面聚合物微针阵列；该制备方法不依赖机加工、刻蚀或孔模基底模具等加工或组装方法，因而更为简单高效、可拓展性更高、灵活性和经济性更好，能够满足神经接口、药物输送以及皮下注射等需求。本发明制备的高密度任意曲面聚合物微针阵列针间间距小于100微米，每平方毫米内微针的根数达到40根以上，显著提高了微针的组装密度，且针尖面形状变得更加容易控制，可实现兼备高密度和任意曲面特征的微针阵列的制备。

Description

一种高密度任意曲面聚合物微针阵列及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物医药工程技术领域，具体涉及一种高密度任意曲面聚合物微针阵列及其制备方法与应用。
背景技术
皮下注射在临床实践中被广泛使用于注射疫苗和针剂，但注射时存在痛感一直都是个无法解决的问题，尤其是对于一些特殊使用者如老人和儿童等。相反，基于微针的透皮递送允许以微创的方式接触皮肤，可最大程度减少触及皮层真皮和神经末梢，因此可显著减轻取样疼痛。近年来微针阵列技术在药物递送、医疗美容、组织液提取和生物传感等领域的应用正吸引越来越多的关注。由于其作用对象为人体皮肤表面，微针需要能够贴合起伏不平的皮肤并且具有一定机械强度刺穿皮肤角质层。在神经接口和药物输送等应用中，理想的微针还应具备以下几个特点。首先，为获得更有效的性能，高密度的微针阵列将是首选。例如，高密度的微针电极(如高通道数)可以更好地辨别来自密集的神经元或神经纤维的复杂神经信号。另外，高密度的微针可以提高药物输送效率。其次，不同高度(或长度)的微针将使位于复杂的三维神经***(如层状皮层区域和周围神经)不同深度的神经元得到更全面的检测。在电刺激的情况下，如神经纤维或视网膜的刺激，不同高度的微针可以单独或同时刺激神经***的三维空间的不同层次。因此，制备具有高密度微针且针尖平面可以是任意曲面的微针阵列具有重要的现实意义和应用价值。
常用的微针材料包括聚合物、硅和金属等。聚合物微针通常生物安全性较高但机械强度不够，难以刺穿角质层；硅虽材质坚硬，但其较脆易断；金属具有加工成本低的优势但其生物相容性又较差。微针阵列的一般结构为不同形状的实心或空心微针阵列和与支撑微针结构的基板构成。现有的微针阵列加工方法通常是基于光刻、机加工和蚀刻等半导体工艺以及化学腐蚀或激光微加工等方法制作单晶硅微针或金属微针，或聚合物微针的金属模板(CN104970804A、CN101507857A、CN108325065A等)。不过这些工艺较为复杂，加工成本较高。更重要的是，大多数的制作工艺都是针对平面微针阵列(针尖在同一平面)。然而人体的皮肤表面并非是平面，而是有起伏、有弹性的。平面的微针阵列在人体皮肤上会存在受力不均匀的问题存在以及不能完整地将微针***皮肤角质层等问题，导致其应用范围不广。
越来越多的研究专注在柔性或曲面基板上制作高度相同的微针来贴合有起伏的人体表面，这类微针虽然可以保证微针相对完整地***皮肤角质层，但由于曲面的基板往往加工过程复杂且在使用时受力不均匀的问题依然存在，如在将微针贴片撕下时，侧边的微针会受到较大的剪切力从而更容易断裂，甚至残留在皮肤内；并且在面对皮肤一些较窄的褶皱时，基板的弹性或曲面曲率不足同样会造成部分微针无法完整地穿透皮肤。因此，开发更简便、低成本的制作方法来批量制备曲面微针阵列对于微针技术的实际应用将会有巨大价值。
专利(CN103301092A)公开了一种聚合物微针的制备方法，其微针的长度可以根据需要进行调整，而对于长度的调整可以形成任意曲面的微针阵列。专利(CN103908740A)公开了一种金属微针阵列的制备方法，并具体公开通过将己浇注了环氧树脂溶液且上表面放置有孔模的基底装置模具放置于磁场发生装置中，利用匀强磁场与孔膜孔隙中的金属微针相互作用，形成稳定的微针阵列结构。专利(US2019022365A1)公开了一种基于孔模的可以成排组装，并且针的高度可以根据微针施用的表面进行调整，使其相同(即针尖面为平面)或不同(曲面)的任意曲面微针阵列制备方法。
虽然这些方法具有制备任意曲面微针阵列的能力，但由于孔模基底装置的制作常使用机械加工等技术，导致所制得的微针阵列针间距不能小于100微米，不具有高密度的技术特征，不能完全满足微针阵列实际应用中的高密度和任意曲面的双重需要，因而亟需开发出一种兼备高密度和任意曲面特征的微针阵列的制备方法。
发明内容
为了克服现有技术的不足和缺点，本发明的首要目的在于提供一种高密度任意曲面聚合物微针阵列的制备方法。该制备方法不依赖机加工、刻蚀或孔模基底模具等加工或组装方法，因而更为简单高效、可拓展性更高、灵活性和经济性更好，能够满足神经接口、药物输送以及皮下注射等需求。
本发明的第二目的在于提供上述制备方法制备得到的一种高密度任意曲面聚合物微针阵列。
本发明的第三目的在于提供一种高密度任意曲面聚合物微针阵列的应用。
本发明的首要目的通过下述技术方案实现：
一种高密度任意曲面聚合物微针阵列的制备方法，包括以下步骤：
(1)金属微针阵列原型的制备：将两个及以上的金属微针主体直径范围为0.05～0.5毫米、金属微针针尖直径范围为0.001～0.01毫米的锥形金属微针垂直或斜放在磁铁上，在高强度磁场作用下金属微针自发的紧密排列，在金属微针和磁铁之间添加任意曲面基底，通过磁力作用使金属微针和基底紧密接触，得到与基底具有相同空间特征的金属微针阵列原型；
(2)模板的制备：利用步骤(1)得到的金属微针阵列原型和模板材料制备模板；
(3)将金属微针阵列原型从模板中脱出，获得高密度金属微针阵列模板；
(4)将聚合物混合液浇注到步骤(3)中脱出高密度金属微针阵列模板中；
(5)进行抽真空处理，使浇注到高密度金属微针阵列模板中的聚合物混合液完全填满孔隙，不留气泡；
(6)进行烘干处理，使浇注到模板中的聚合物混合液材料固化成型，得到聚合物微针阵列的微针阵列部分及基板薄层部分；
(7)将步骤(6)制备的微针阵列的微针阵列部分和基板薄层与基板主体材料连接在一起，得到高密度任意曲面聚合物微针阵列。
优选地，步骤(1)中所述金属微针为经过或不经过刻蚀的针灸针、通针、无痛针头、金属丝中的至少一种。
优选地，所述金属微针主体直径优选为0.05、0.1、0.2、0.3、0.5毫米；金属微针针尖直径优选为0.002、0.005、0.01毫米。
优选地，步骤(1)中所述任意曲面基底为机加工或三维打印获得的任意曲面中的至少一种。
优选地，步骤(1)中所述磁铁磁场强度为0.3T～0.5T。
优选地，步骤(2)中所述模板材料为聚乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基硅氧烷和石膏中的至少一种。
优选地，当步骤(2)中所述模板材料为聚乙烯、聚四氟乙烯和石膏时，使用金属微针阵列原型在该材料制成的薄板上进行按压打孔获得微针模板。
优选地，当步骤(2)中所述模板材料为聚二甲基硅氧烷时，向准备好的容器内倒入聚二甲基硅氧烷，将金属微针阵列原型***至混合液略微没过针尖面，抽真空15～30分钟至容器内无气泡后放入70℃烘箱固化3～4小时。
优选地，步骤(4)中聚合物混合液为聚乳酸、乳酸/乙醇酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇中的至少一种，聚合物在聚合物混合液中的质量百分数为10％～80％。
本发明的第二目的通过下述技术方案实现：
一种高密度任意曲面聚合物微针阵列，其中微针与微针之间的间隙小于100微米，每平方毫米内微针的根数达到40根以上，针的高度达到900微米以上，微针的数量和尺寸可以根据需要具体调整。
本发明制得的高密度任意曲面微针与商品化微针相比，具有密度高、高度大、一步成型的显著特点。
本发明的第三目的通过下述技术方案实现：
一种高密度任意曲面聚合物微针阵列的应用。
具体地，所述高密度任意曲面聚合物微针阵列在药物递送、医疗美容、组织液提取和生物传感等领域的应用。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明通过采用磁场作用下的金属微针自发紧密组装原理来制备高密度任意曲面聚合物微针阵列；该制备方法不依赖机加工、刻蚀或孔模基底模具等加工或组装方法，因而更为简单高效、可拓展性更高、灵活性和经济性更好，能够满足神经接口、药物输送以及皮下注射等需求。
(2)本发明突破了现有机加工或刻蚀等加工方法对高密度微针阵列制备的限制，所述制备方法所获得的高密度任意曲面聚合物微针阵列针间间距小于100微米，每平方毫米内微针的根数达到40根以上，显著提高了微针的组装密度，且针尖面形状变得更加容易控制，可实现兼备高密度和任意曲面特征的微针阵列的制备。
(3)本发明所采用的金属微针单元可结合刻蚀等工艺提高锋利性，以进一步改善高密度任意曲面聚合物微针阵列的透皮能力和机械强度等性能。
(4)本发明所述制备的高密度任意曲面聚合物微针阵列贴合皮肤而且受力更均一且不易断裂；因其具有高密度的特征，在应用于药物递送和医疗美容时具有更高的载药量；用于组织液提取时能提取更大的样本量；而用于生物传感时能够在较小区域内更密集的检测。
附图说明
图1为实施例1中高密度金属微针阵列原型的制备示意图；
图2为实施例1中制备得到的高密度金属微针阵列原型的显微镜图像；
图3为实施例2中高密度任意曲面聚合物微针阵列的制备示意图；
图4为实施例2中高密度任意曲面聚合物微针阵列扫描电镜图像；
图5为实施例3中高密度任意曲面聚合物微针阵列的制备示意图；
图6为实施例3中高密度任意曲面聚合物微针阵列的显微镜图像；
图7为实施例3中任意曲面微针结构示意图；
图8为实施例3中任意曲面微针结构示意图；
图9为实施例6中聚乙烯模板实物图；
图10为实施例6中高密度任意曲面聚合物微针阵列扫描电镜图像；
图11为市售商品化微针A图像；
图12为市售商品化微针B图像；
图13为市售商品化微针C图像；
图14本发明制作的微针与市售商品化微针的针高对比图；
图15本发明制作的微针与市售商品化微针的针间距对比图；
其中，金属微针-1，磁铁-2，曲面基底-3。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
本实施例提供一种金属微针主体直径为0.05毫米高密度平面聚二甲基硅氧烷微针阵列，其制备方法包括以下步骤：
图1和图2分别为本实施例中高密度金属微针阵列原型的制备示意图以及制备得到的高密度任意曲面聚合物微针阵列原型的显微镜图像。
在一次性杯中称量好3g聚二甲基硅氧烷，用叉子将其搅拌10分钟混合均匀后放入真空泵内，抽真空15分钟除去气泡；将准备好的36根直径为0.05毫米、长度为40毫米的金属丝用圆管固定，垂直立在磁铁上，使所有针尖在同一平面；在磁场作用下，所有针尖都自发紧密接触到基底；向管内加入少量聚二甲基硅氧烷，放入70℃烘箱固化1h，使针与圆管紧密连接并固定；烘干后得到平面金属微针阵列原型。向准备好的容器内倒入聚二甲基硅氧烷，将金属微针阵列原型***至混合液略微没过针尖，抽真空15～30分钟至无气泡后放入70℃烘箱固化3h；将金属微针阵列原型从聚二甲基硅氧烷模板中脱出，得到平面聚二甲基硅氧烷模板。
将模板用等离子清洗机处理5～10分钟后，在模板旁边滴加少量1H,1H,2H,2H-全氟辛基三氯硅烷于化学通风橱中过夜，使其均匀沉积在模板表面。向模板倒入聚二甲基硅氧烷，抽真空30分钟至无气泡后，放入70℃烘箱固化1小时；将微针阵列从模板中脱出，得到高密度平面聚二甲基硅氧烷微针阵列。
实施例2
本实施例提供一种微针主体直径为0.2毫米高密度平面聚二甲基硅氧烷微针阵列，其制备方法包括以下步骤：
在一次性杯中称量好3g聚二甲基硅氧烷，用叉子将其搅拌10分钟混合均匀后放入真空泵内，抽真空15分钟除去气泡；将准备好的100根微针主体直径为0.2毫米、长度为40毫米、微针针尖直径为0.002毫米的不锈钢针灸针用圆管固定，将其针尖面朝下垂直立在磁铁上，使所有针尖在同一平面；在磁场作用下，所有针尖都自发紧密接触到基底；向管内加入少量聚二甲基硅氧烷，放入70℃烘箱固化1h，使针与圆管紧密连接并固定；烘干后得到平面金属微针阵列原型。向准备好的容器内倒入聚二甲基硅氧烷，将金属微针阵列原型***至混合液略微没过针尖，抽真空15～30分钟至无气泡后放入70℃烘箱固化3h；将金属微针阵列原型从聚二甲基硅氧烷模板中脱出，得到平面聚二甲基硅氧烷模板。
将模板用等离子清洗机处理5～10分钟后，在模板旁边滴加少量1H,1H,2H,2H-全氟辛基三氯硅烷于化学通风橱中过夜，使其均匀沉积在模板表面。向模板倒入聚二甲基硅氧烷，抽真空30分钟至无气泡后，放入70℃烘箱固化1小时；将微针阵列从模板中脱出，得到高密度平面聚二甲基硅氧烷微针阵列。
图3所示为本实施例的高密度任意曲面聚合物微针阵列的制备示意图，所述金属微针阵列原型包括金属微针1和磁铁2；图4所示本实施例的高密度任意曲面聚合物微针阵列扫描电镜图像。
实施例3
本实施例提供一种微针直径为0.2毫米高密度曲面聚二甲基硅氧烷微针阵列，其制备方法包括以下步骤：
图5所示为本实施例的高密度任意曲面聚合物微针阵列的制备示意图，所述金属微针阵列原型包括金属微针1，磁铁2和为曲面基底3；图6所示为本实施例的高密度任意曲面聚合物微针阵列的显微镜图像。
在一次性杯中称量好3g聚二甲基硅氧烷，用叉子将其搅拌10分钟混合均匀后放入真空泵内，抽真空15分钟除去气泡；将准备好的100根直径为0.2毫米、长度为40毫米的不锈钢针用圆管固定，将其针尖面朝下垂直立在磁铁上的经机加工或三维打印获得的曲面基底上，在磁场作用下，所有针尖都自发紧密接触到基底；向管内加入少量聚二甲基硅氧烷，放入70℃烘箱固化1h，使针与圆管紧密连接并固定；烘干后得到曲面金属微针阵列原型。向准备好的容器内倒入聚二甲基硅氧烷，将金属微针阵列原型***至混合液略微没过针尖，抽真空15～30分钟至无气泡后放入70℃烘箱固化3h；将金属微针阵列原型从聚二甲基硅氧烷模板中脱出，得到曲面聚二甲基硅氧烷模板。
将模板用等离子清洗机处理5～10分钟后，在模板旁边滴加少量1H,1H,2H,2H-全氟辛基三氯硅烷于化学通风橱中过夜，使其均匀沉积在模板表面。向模板倒入聚二甲基硅氧烷，抽真空30分钟至无气泡后，放入70℃烘箱固化1小时；将微针阵列从模板中脱出，得到高密度曲面聚二甲基硅氧烷微针阵列。
同理，可改变曲面基底制得任意曲面的高密度聚合物微针结构示意图见图7和图8。
实施例4
本实施例提供一种高密度乳酸/乙醇酸共聚物微针阵列，其制备方法包括以下步骤：
同实施例2或3，将微针材料改变为乳酸/乙醇酸共聚物。具体方法如下：
称取0.2g乳酸/乙醇酸共聚物和0.8g二乙二醇二甲醚，将乳酸/乙醇酸共聚物溶解在二乙二醇二甲醚中得到20％的乳酸/乙醇酸共聚物溶液。向模板倒入乳酸/乙醇酸共聚物溶液，抽真空15分钟至无气泡后放在室温下干燥24小时；将微针阵列从模板中脱出，得到高密度曲面乳酸/乙醇酸共聚物微针阵列。
实施例5
本实施例提供一种高密度聚乙烯醇微针阵列，其制备方法包括以下步骤：
同实施例2或3，将微针材料改变为聚乙烯醇。具体方法如下：
称取4.5g聚乙烯醇溶于30ml水中得到15％的聚乙烯醇溶液。向模板倒入聚乙烯醇溶液，抽真空15分钟至无气泡后放在室温下干燥48小时；将微针阵列从模板中脱出，得到高密度的聚乙烯醇微针阵列。
实施例6
本实施例提供一种高密度微针阵列聚乙烯板模板，其制备方法包括以下步骤：
同实施例2或3，将模板材料聚二甲基硅氧烷改为聚乙烯板(图9和图10)。具体方法如下：
将聚乙烯板放置在加热板上加热至50摄氏度微微***后，用金属微针阵列原型在其上按压并冷却定型，得到高密度聚乙烯模板。
图9为本实施例中聚乙烯模板实物图；图10为本实施例中高密度任意曲面聚合物微针阵列扫描电镜图像。
实施例7
本实施例提供实施例1-5制备的高密度微针阵列与商品化微针产品效果对比。
图11、图12和图13所示为不同商品化微针A、B、C产品的扫描电镜图像；由图14和图15可知，本发明所述实施例1-5制备的微针阵列针间距达到单根针的直径大小，针的高度达到950微米，每平方毫米内针的根数达到40根以上。而商品化微针的针间距大于250微米，微针高度小于400微米，每平方毫米内针的根数在25根以下。由此可知，相比于商品化微针A、B、C产品，本发明实施例1-5制得的微针阵列相比于目前市售微针针间间距更小，微针高度更高。
实施例8
本实施例提供本发明所制得的高密度微针阵列与商品化微针产品载药量对比，具体包括以下步骤：
微针搭载的药物为胰岛素(诺和灵，300IU/3mL)。
将胰岛素溶液稀释至5IU，每200微升胰岛素溶液中浸泡一个高密度微针贴片，浸泡时间为30分钟。30分钟后取出高密度微针贴片，用高效液相色谱法测定浸泡后的溶液中胰岛素的浓度。同理检测浸泡了商品化微针贴片的胰岛素溶液和未浸泡微针贴片的胰岛素溶液。经过检测，浸泡过高密度微针贴片的溶液中胰岛素的含量<浸泡过商品化微针贴片的溶液中胰岛素含量<未浸泡微针贴片的胰岛素含量，即本发明所制得的高密度微针载药量大于商品化微针载药量。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种高密度任意曲面聚合物微针阵列的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)金属微针阵列原型的制备：将两个及以上的金属微针主体直径范围为0.05～0.5毫米、金属微针针尖直径范围为0.001～0.01毫米的锥形金属微针垂直或斜放在磁铁上，在高强度磁场作用下金属微针自发的紧密排列，在金属微针和磁铁之间添加任意曲面基底，通过磁力作用使金属微针和基底紧密接触，得到与基底具有相同空间特征的金属微针阵列原型；
(2)模板的制备：利用步骤(1)得到的金属微针阵列原型和模板材料制备模板；
(3)将金属微针阵列原型从模板中脱出，获得高密度金属微针阵列模板；
(4)将聚合物混合液浇注到步骤(3)中脱出高密度金属微针阵列模板中；
(5)进行抽真空处理，使浇注到高密度金属微针阵列模板中的聚合物混合液完全填满孔隙，不留气泡；
(6)进行烘干处理，使浇注到模板中的聚合物混合液材料固化成型，得到聚合物微针阵列的微针阵列部分及基板薄层部分；
(7)将步骤(6)制备的微针阵列的微针阵列部分和基板薄层与基板主体材料连接在一起，得到高密度任意曲面聚合物微针阵列。
2.根据权利要求1所述的高密度任意曲面聚合物微针阵列的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述金属微针为经过或不经过刻蚀的针灸针、通针、无痛针头、金属丝中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的高密度任意曲面聚合物微针阵列的制备方法，其特征在于，所述金属微针主体直径为0.05、0.1、0.2、0.3、0.5毫米；金属微针针尖直径为0.002、0.005、0.01毫米。
4.根据权利要求1所述的高密度任意曲面聚合物微针阵列的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述任意曲面基底为机加工或三维打印获得的任意曲面中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的高密度任意曲面聚合物微针阵列的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述磁铁磁场强度为0.3T～0.5T。
6.根据权利要求1所述的高密度任意曲面聚合物微针阵列的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述模板材料为聚乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基硅氧烷和石膏中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的高密度任意曲面聚合物微针阵列的制备方法，其特征在于，步骤(4)中聚合物混合液为聚乳酸、乳酸/乙醇酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇中的至少一种，聚合物在聚合物混合液中的质量百分数为10％～80％。
8.一种高密度任意曲面聚合物微针阵列，其特征在于，所述高密度任意曲面聚合物微针阵列微针与微针之间的间隙小于100微米，每平方毫米内微针的根数达到40根以上，针的高度达到900微米以上，微针的数量和尺寸可以根据需要具体调整。
9.一种权利要求9所述的高密度任意曲面聚合物微针阵列在药物递送、医疗美容、组织液提取和生物传感领域的应用。
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