CN114933543B - 一种3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑环丙胺基‑2‑(2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的合成方法,属于有机合成技术领域,所述合成方法由以下步骤组成:羰基化反应、胺化反应;所述羰基化反应的方法为,将2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐和有机溶剂加入密闭反应容器中,将密闭反应容器内的温度控制到30‑40℃,通入过量的一氧化碳和氯化氢气体,将反应压力维持到2.5‑3.0MPa,保温4h后反应结束,过滤除掉氯化钠后得到2‑(2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰基)‑3‑氧代丙酸甲酯的甲苯溶液;本发明能够降低原料和辅料成本,降低废盐的处理成本,同时避免剧毒的硫酸二甲酯的使用,提高原子利用率,使反应条件更加温和。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域,具体涉及一种3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的合成方法。
背景技术
喹诺酮类和氮杂喹诺酮类是众所周知的抗菌剂,具有抗菌活性强、抗菌谱广等优点。3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯是制备喹诺酮类抗菌剂环丙沙星的重要中间体,其合成工艺迄今为止已有诸多报道。
专利WO0136408和专利US4670444公开了一种3-胺基-2-苯甲酰基丙烯酸衍生物的合成方法,该合成方法首先由苯乙酮衍生物制备得到苯甲酰基乙酸乙酯衍生物,苯甲酰基乙酸乙酯衍生物与原甲酸三乙酯/乙酸酐一起转化为卤化的2-苯甲酰基-3-乙氧基丙烯酸酯,其再与环丙胺反应时得到3-胺基-2-苯甲酰基丙烯酸衍生物;该专利的不足:需要用到价格昂贵的原甲酸三乙酯,且苯甲酰基乙酸乙酯与原甲酸三乙酯/乙酸酐的反应是一个高温反应,反应对水敏感,导致收率波动较大,不适合工业化。
专利WO03097564公开了制备3-氨基-2苯甲酰基丙烯酸衍生物的替代方法,以克服美国专利US4670444中的问题,通过卤化苯甲酰卤与3-氨基丙烯酸衍生物在碱的存在下反应制备3-氨基-2-苯甲酰基丙烯酸衍生物;该专利的不足:3-氨基丙烯酸衍生物非常昂贵,供应量少,不适合大量制备抗菌药物。
专利US5075319和EP0417669均公开了一种合成3-二甲氨基2-苯甲酰基丙烯酸衍生物的方法,该方法通过将制备的2,4-二卤-5-氟苯甲酰乙酸酯衍生物用二甲基甲酰胺二甲缩醛处理以形成3-二甲氨基2-苯甲酰基丙烯酸衍生物,这种合成方法使用的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛需要由DMF与硫酸二甲酯反应后生成离子络合物再与甲醇钠反应制得,合成步骤繁琐,过程会有收率损失,且N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与3-二甲氨基2-苯甲酰基丙烯酸衍生物反应条件苛刻,温度高时间长收率低,不适合工业生产。
专利EP0457090和WO0224625公开了一锅法进行反应制备3-氨基-2-苯甲酰基丙烯酸衍生物的方法,通过氟氯苯乙酮在碱性条件下与碳酸二甲酯(乙酯)反应制备氟氯苯甲酰基乙酸甲酯(乙酯)的钠盐,再与用DMF和硫酸二甲酯制备的离子络合物反应快速的制备3-氨基-2-苯甲酰基丙烯酸衍生物,此方法在一个反应容器中进行,不需分离中间体,且用DMF和硫酸二甲酯制备的离子络合物代替原甲酸三乙酯和3-氨基丙烯酸衍生物使反应条件更温;该专利的不足:需要使用剧毒的硫酸二甲酯,且反应完成后会产生大量的废盐难以处理。
专利CN202210039611.1和公开日为2019年,作者为徐剑锋,出自山东化工2019年第48卷的文章《3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯工艺的研究》均公开了一种在醇钠催化条件下,一氧化碳与β-酮酸酯衍生物或者乙酸乙酯等具有活泼氢的化合物进行加成的反应;该专利的不足:β-酮酸酯衍生物衍生物需要先制备β-酮酸酯衍生物的钠盐再用酸中和得到,在中和过程中会导致产物的分解,处理过程也会造成产物的损失,使收率大大降低,并且此工艺中都需要使用价格较贵的醇钠做催化剂,反应需要较高的温度和压力。
发明内容
针对现有技术存在的不足,本发明提供了一种3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的合成方法,能够降低原料和辅料成本,降低废盐的处理成本,同时避免剧毒的硫酸二甲酯的使用,提高原子利用率,使反应条件更加温和。
为解决以上技术问题,本发明采取的技术方案如下:
一种3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的合成方法,具体为:
2,4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐与一氧化碳和氯化氢反应得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯,2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯存在共振结构式3-羟基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯,3-羟基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯与环丙胺反应得到3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯。
一种3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的合成方法,由以下步骤组成:羰基化反应、胺化反应;
所述羰基化反应的方法为,将2,4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐和有机溶剂加入密闭反应容器中,用氮气置换体系后,将密闭反应容器内的温度控制到30-40℃,控制一氧化碳和氯化氢为等摩尔量加入,一氧化碳和氯化氢的流量均为4.60L/h,通过控制一氧化碳和氯化氢的出口流量,将反应压力维持到2.5-3.0MPa,保温4h后反应结束,得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的悬浊液,过滤后得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的溶液;
所述羰基化反应中,有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氧六环中的一种;
所述羰基化反应中,2,4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐和有机溶剂的重量比为143.52:287.04;
所述胺化反应的方法为,将2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的溶液加入反应容器中,将反应容器内的温度升高至55-65℃,在该温度下,滴加环丙胺,滴加时间为30min,滴加完成后保温30min,保温完成后将体系降温至-10℃后冷却3h,然后抽滤,将滤饼烘干后得到3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯;
所述胺化反应中,环丙胺与2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的溶液中2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的摩尔比为1.05-1.1。
其中,2,4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐的结构式为:
2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的结构式为:
3-羟基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的结构式为:
3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的结构式为:
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
(1)本发明的3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的合成方法,将2,4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐在反应温度为30-40℃,反应压力为2.5-3.0MPa下与一氧化碳和氯化氢反应得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯,2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯存在共振结构式3-羟基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯,3-羟基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯与环丙胺反应得到3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯。该路线有两种可能的机理:第一种是一氧化碳在氢质子的作用下生成羰基正离子,之后羰基正离子进攻β-酮酸酯衍生物的碳负离子,生成2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯和氯化钠,3-羟基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯再与环丙胺反应得到3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯;第二种是一氧化碳和氯化氢在较低的温度和压力下先生成甲酰氯,之后甲酰氯的羰基被2,4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐的碳负离子进攻脱去氯离子,生成2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯和氯化钠,3-羟基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯再与环丙胺反应得到3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯;相比于现有的工艺,在反应过程中用氯化氢和一氧化碳代替了3-氨基丙烯酸衍生物、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、亚胺离子络合物的使用,大大降低了原辅料成本,由产生硫酸单甲酯钠盐改为生成氯化钠,降低了废盐的处理成本;而且原料均无毒无害,避免了剧毒的硫酸二甲酯的使用,提高了原子利用率。相比于现有的一氧化碳加成工艺,本工艺不需要经过β-酮酸酯衍生物钠盐的酸化处理,防止收率损失,且反应条件更加温和,具有工业化的潜力;
(2)本发明的3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的合成方法,制备的2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的收率为96.21-97.75%,制备的3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的纯度为99.22-99.48%,收率为99.01-99.41%。
附图说明
图1为实施例12、实施例14、实施例17制备的3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯以质量比为1:1:1混合后的混合物的质谱图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解,现说明本发明的具体实施方式。
2,4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐的结构式为:
2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的结构式为:
3-羟基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的结构式为:
3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的结构式为:
实施例1
在500ml反应釜中加入143.52g2,4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐(0.5mol)、287.04g甲苯后密封反应釜,用氮气置换体系三次,之后将体系升温至内温30℃,控制反应温度为30℃,同时向反应釜中通入过量的一氧化碳和氯化氢气体,通过质量流量计控制一氧化碳和氯化氢为等摩尔量加入,一氧化碳和氯化氢的流量均为4.60L/h,通过控制一氧化碳和氯化氢的出口流量,将反应压力维持到2.5MPa,保温4h后反应结束,停气降温后开釜得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的甲苯悬浊液,过滤除掉氯化钠后得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的甲苯溶液462.80g,外标计算溶液中2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的质量为141.80g,收率96.77%。
实施例2
本实施例与实施例1不同的是反应温度为25℃,其他步骤相同,得到化合物II的甲苯溶液459.97g,外标计算溶液中2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的质量为133.70g,收率91.24%。
实施例3
本实施例方法与实施例1不同的是反应温度为40℃,其他步骤相同,得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的甲苯溶液461.99g,外标计算溶液中化合物II的质量为 142.88g,收率97.51%。
实施例4
本实施例方法与实施例1不同的是反应温度为45℃,其他步骤相同,得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的甲苯溶液461.98g,外标计算溶液中化合物II的质量为 142.84g,收率97.48%。
由实施例1-4可知,当温度在25-40℃范围内时,升高温度可以提高收率,超过40℃后继续升高温度对收率影响不大,故最适温度在30-40℃。
实施例5
本实施例方法与实施例1不同的是反应压力为2.0MPa,其他步骤相同,得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的甲苯溶液460.32g,外标计算溶液中化合物II的质量为 135.30g,收率92.33%。
实施例6
本实施例与实施例1不同的是反应压力为3.0MPa,其他步骤相同,得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的甲苯溶液462.07g,外标计算溶液中化合物II的质量为 143.24g,收率97.75%。
实施例7
本实施例与实施例1不同的是反应压力为3.5MPa,其他步骤相同,得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的甲苯溶液461.83g,外标计算溶液中化合物II的质量为 142.14g,收率97.00%。
由实施例1、5-7可知,当反应压力在2.5-3.0MPa范围内时,反应效果最好。
实施例8
本实施例与实施例1不同的是使用287.04g苯代替甲苯,其他步骤相同,得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的苯溶液462.00g,外标计算溶液中2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的质量为 142.94g,收率97.55%。
实施例9
本实施例与实施例1不同的是使用287.04g二甲苯代替甲苯,其他步骤相同,得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的二甲苯溶液461.79g,外标计算溶液中2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的质量为 141.98g,收率96.89%。
实施例10
本实施例与实施例1不同的是使用287.04g二氯甲烷代替甲苯,其他步骤相同,得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的二氯甲烷溶液461.57g,外标计算溶液中2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的质量为 140.98g,收率96.21%。
实施例11
本实施例方法与实施例1不同的是使用287.04g二氧六环代替甲苯,其他步骤相同,得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的二氧六环溶液461.89g,外标计算溶液中2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的质量为 142.42g,收率97.19%。
由实施例1、8-11可知,溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氧六环。
实施例12
将实施例1制备的2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的甲苯溶液(含有141.80g 2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯,0.4838mol)加入500ml的四口瓶中,将四口瓶升温至内温65℃,在反应温度为65℃下,称量29.01g环丙胺(0.5080mol)至恒压滴液漏斗中向四口瓶中滴加环丙胺,滴加时间为30min,滴加完成后保温30min,保温完成后将体系降温至-10℃后冷却3h,然后抽滤,将滤饼烘干后得到160.21g白色粉末状3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯,纯度为99.33%,收率为99.02%。
实施例13
本实施例与实施例12不同的是环丙胺的摩尔量为0.4838mol,其他步骤相同,得到156.52g白色粉末状3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯,纯度为97.89%,收率为95.34%。
实施例14
本实施例与实施例12不同的是环丙胺的摩尔量为0.5322mol,其他步骤相同,得到160.60g白色粉末状3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯,纯度为99.48%,收率为99.41%。
实施例15
本实施例与实施例12不同的是环丙胺用量为0.5564mol,其他步骤相同,得到160.60g白色粉末状3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯,纯度为99.50%,收率为99.43%。
由实施例12-15可知,随着环丙胺的摩尔量的增加,3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的收率提高,但是当环丙胺与2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的摩尔比增加至1.1以上时对收率的提高影响较小,结合多加环丙胺导致的成本上升,故将环丙胺与2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的摩尔比优选为1.05-1.1。
实施例16
本实施例与实施例12不同的是反应温度为50℃,其他步骤相同,得到160.32g白色粉末状3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯,纯度为96.35%,收率为96.12%。
实施例17
本实施例与实施例12不同的是反应温度为55℃,其他步骤相同,得到160.37g白色粉末状3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯,纯度为99.22%,收率为99.01%。
实施例18
本实施例与实施例12不同的是反应温度为70℃,其他步骤相同,得到158.95g白色粉末状3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯,纯度为98.46%,收率为97.38%。
由实施例12、16-18可知,合适的反应温度为55-65℃。
对实施例12、实施例14、实施例17制备的3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯以质量比为1:1:1混合后的混合物进行质谱分析,质谱图见图1所示。
最后应说明的是:以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域的技术人员来说,其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的合成方法,其特征在于,所述合成方法由以下步骤组成:羰基化反应、胺化反应;
所述羰基化反应的方法为,将2,4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐和有机溶剂加入密闭反应容器中,用氮气置换体系后,将密闭反应容器内的温度控制到30-40℃,控制一氧化碳和氯化氢为等摩尔量加入,一氧化碳和氯化氢的流量均为4.60L/h,通过控制一氧化碳和氯化氢的出口流量,将反应压力维持到2.5-3.0MPa,保温4h后反应结束,得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的悬浊液,过滤后得到2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的溶液;
所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氧六环中的一种;
所述2,4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐和有机溶剂的重量比为143.52:287.04;
所述胺化反应的方法为,将2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的溶液加入反应容器中,将反应容器内的温度升高至55-65℃,在该温度下,滴加环丙胺,滴加时间为30min,滴加完成后保温30min,保温完成后将体系降温至-10℃后冷却3h,然后抽滤,将滤饼烘干后得到3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯;
所述环丙胺与2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的溶液中2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-氧代丙酸甲酯的摩尔比为1.05-1.1:1。
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- 2022-07-21 CN CN202210855771.3A patent/CN114933543B/zh active Active
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A general synthesis of N-substituted 1,4-benzoxazine- and 1,4-benzothiazine-2-carboxylates via copper-catalyzed intramolecular amination of arylbromides;Ferdinand Melkonyan等;《Tetrahedron》;20110701;第67卷;第6826-6832页 * |
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