CN114920741B - 碘标记的肿瘤kras g12c突变靶向示踪剂、制备方法及应用 - Google Patents

碘标记的肿瘤kras g12c突变靶向示踪剂、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种碘标记的肿瘤KRAS G12C突变靶向示踪剂、制备方法及应用。现有KRAS突变检测手段无法完全满足精准诊疗的目标要求。本发明提供了碘标记的肿瘤KRAS G12C突变靶向化合物I‑QZLO，含有123I、124I、125I或131I化合物的放射性示踪剂用作人或动物的KRAS G12C突变阳性肿瘤放射性诊断探针，127I化合物用作稳定标准品。本发明所制备的放射性示踪剂具有合适的理化与放射学性质，具有较为理想的生物学特性，体内生物学分布良好，体外细胞及动物试验证实有对KRAS G12C突变的高靶向性和高特异性，可用于KRASG12C突变特异性分子成像、分子靶向治疗药物的选择与疗效判断。

Description

碘标记的肿瘤KRAS G12C突变靶向示踪剂、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种放射性成像的示踪剂，具体涉及一种碘标记的鼠类肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)G12C突变靶向示踪剂、制备方法及应用。
背景技术
肺癌是严重威胁人类健康的重大疾病，其发病率及致死率居所有肿瘤之首。近年来，以表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)为代表的分子靶向药物使EGFR突变型肺癌的疗效得到了革命性的改善，无进展生存期(Progression-free survival,PFS)由传统放化疗的4.6-6.7个月大幅提升至8.4-13.1个月。然而，临床研究也表明29％-63％的EGFR突变患者对EGFR-TKI治疗没有响应。因而，单纯依靠EGFR突变的筛选，难以准确评价和预测肺癌EGFR-TKI的治疗效果，亟待建立EGFR-TKI疗效预测的新策略。
KRAS突变是肺癌中最常见的基因突变之一，KRAS突变会显著降低甚至完全消除肺癌患者对EGFR-TKI的治疗响应，是重要的疗效预测标志物。基于KRAS突变对肺癌分子靶向治疗决策和预后的重要作用，美国临床肿瘤协会(American Society of ClinicalOncology,ASCO)等多个国际组织均推荐将KRAS突变筛查列为肺癌患者常规接受的临床分子检查；美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南指出“KRAS突变与否决定了患者是否还有必要检测其他分子治疗靶点”。因此，对KRAS突变进行准确检测是肺癌精准诊疗的重大临床需求。然而，临床现有的KRAS突变检测手段中，有创的穿刺活检受限于穿刺部位的局限而无法准确反映KRAS的异质性，循环肿瘤DNA检测存在灵敏度过低的突出问题，二者均无法完全满足精准诊疗的目标。分子影像可对活体生物分子进行实时、定量、可视化的显像。
近年来，KRAS突变靶向分子AMG510和ARS1620等先后问世，前者已获FDA批准上市，其能够通过与KRAS G12C蛋白不可逆结合而抑制其活性，为KRAS突变的分子影像提供了崭新的发展机遇。每日口服一次960mg AMG510治疗的客观缓解率(Objective ResponseRate，ORR，肿瘤体积缩小≥30％的患者比例)为36％(95％CI:28-45)、81％(95％CI:73-87)的患者实现疾病控制(达到完全缓解、部分缓解和病情稳定超过3个月的患者比例)。中位缓解持续时间(Duration of response,DoR)为10个月。
发明内容
本发明的目的是提供一种碘标记的肿瘤KRAS G12C突变靶向示踪剂、制备方法及应用，以AMG510为基础对其进行放射性核素I标记，构建靶向肿瘤KRAS G12C突变靶向示踪剂，以解决现有KRAS突变检测手段无法完全满足精准诊疗目标的问题。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：
提供碘标记的肿瘤KRAS G12C突变靶向化合物，所述化合物为I-QZLO，其化学结构为：
其中，I为123I、124I、125I、127I或131I。
另一方面，提供含有如所述的化合物的放射性示踪剂，所述示踪剂包括I-QZLO，其化学结构为：
其中，I为123I、124I、125I或131I。
进一步地，所述放射性示踪剂还包括溶剂。
进一步地，所述溶剂为含有乙醇的PBS或注射水或生理盐水溶液。
另一方面，提供如所述的放射性示踪剂的应用，所述示踪剂用作人或动物的KRASG12C突变阳性肿瘤放射性诊断探针。
另一方面，提供如所述的放射性示踪剂的制备方法，所述制备方法通过自动化合成模块制备含有I-QZLO的示踪剂，具体包括以下步骤：
将Iodogen和AMG510溶解于二甲基亚砜，用生理盐水稀释得1号试剂，加入2号试剂放射性碘化钠溶液后得到混合液，室温反应；其中，碘为123I、124I、125I或131I；
以乙腈为流动相，将所述混合液经合成器的制备液相色谱进行分离；
将分离产物通过C18反相固相萃取柱，然后用注射水冲洗，再用乙醇和PBS或注射水或生理盐水依次将C18反相固相萃取柱上的吸附物洗脱至产物瓶中，得到含有I-QZLO的示踪剂。
另一方面，提供如所述的化合物的应用，所述化合物为I-QZLO，其化学结构为：
其中，I为127I；
所述化合物用作稳定标准品。
另一方面，提供如所述的化合物的制备方法，所述化合物为I-QZLO，其化学结构为：
其中，I为127I；
所述制备方法包括：
将Iodogen与和AMG510溶解于二甲基亚砜后，用生理盐水稀释，再加入碘化物溶液中得到混合液，室温反应，经高效液相色谱法分离产品，冷冻干燥过夜，得到所述化合物。
进一步地，所述碘化物为碘化钾或碘化钠，碘为127I。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明所制备的放射性示踪剂具有合适的理化与放射学性质，具有较为理想的生物学特性，体内生物学分布良好，体外细胞及动物试验证实有对KRAS G12C突变的高靶向性和高特异性，可用于KRAS G12C突变特异性分子成像、分子靶向治疗药物的选择与疗效判断。
本发明选择核素碘对AMG510进行标记。AMG510中稀酮结构为其活性基团，可与KRAS蛋白G12C突变的Cys氨基酸的巯基不可逆缩合以抑制KRAS蛋白活性，达到治疗效果。本发明中通过Iodogen法对AMG510进行碘标记不改变稀酮结构，保留了I-QZLO对KRAS G12C突变特异性和亲和性，能够实现对KRAS G12C突变的放射性示踪。同时，碘具有多种同位素，包括碘-123、碘-125、碘-131等单光子核素以及碘-124等正电子核素，因此可满足不同类型显像的需求，如正电子发射型计算机断层显像(Positron Emission Computed Tomography，PET)和单光子发射计算机断层扫描(Single Photon Emission Computed Tomography)；且碘的放射同位素半衰期均相对较长，如碘-124半衰期为4.17天，碘-131半衰期为8.02天，可满足中长距离配送，方便临床使用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他实施例的附图。
图1为本发明实施例1制备的127I-QZLO的HRMS图。
图2为本发明实施例2制备的131I-QZLO的Allinone模块标记示意图。
图3为本发明实施例2制备的131I-QZLO的放射性高效液相色谱(Radio-HPLC)共进样鉴定图。
图4为本发明实施例2制备的131I-QZLO的体外稳定性结果图。
图5为本发明实施例2制备的131I-QZLO的细胞摄取结果图。
图6为本发明实施例2制备的131I-QZLO的正常小鼠体内分布结果图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施方式。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容理解的更加透彻全面。
应注意到，相似的标号和字母表示类似项，因此，一旦某一项在一个实施例中被定义，则在随后的实施例中不需要对其进行进一步定义和解释。在某些实施例中以步骤的方式描述了具体实施过程，仅是为了清晰、准确的表达，不应被理解为是对顺序的局限。另外，实施例描述过程里，步骤中所使用的化学物质均为现有物质或市售商品。
AMG510(Sotorasib)是一种小分子、特异性、不可逆KRAS G12C抑制剂，可特异性地与KRAS G12C蛋白不可逆结合而抑制其活性，干扰KRAS G12C蛋白上GDP的解离，通过将KRASG12C蛋白锁定在失活的GDP-bound状态，抑制KRAS介导的信号传导。目前尚未见对其进行核素标记的先例，也未见将其用于KRAS G12C突变阳性肿瘤的放射性诊断。
本发明以AMG510为基础，对其进行放射性碘标记，获得碘标记的肿瘤KRAS G12C突变靶向化合物，构建放射性分子影像探针，制备含有肿瘤KRAS G12C突变靶向化合物的放射性示踪剂，使得基于AMG510制备放射性示踪剂具有了可行性，命名为I-Quinazolineone(喹唑啉酮，quinazolineone)，即I-QZLO，其化学结构为：
上述结构中包括KRAS G12C靶向配体AMG510，以及标记放射性核素碘，具体为123I、124I、125I或131I。
含有I-QZLO(123I、124I、125I或131I)的放射性示踪剂中还包括溶剂，溶剂可采用含有乙醇的PBS或注射水或生理盐水溶液，在制备方法中的相关步骤中添加。该放射性示踪剂可用作人或动物的KRAS G12C突变阳性肿瘤放射性诊断探针。
该放射性示踪剂通过自动化合成模块制备，具体包括以下步骤：
将Iodogen和AMG510溶解于二甲基亚砜，用生理盐水稀释得1号试剂，加入2号试剂放射性碘化钠溶液后得到混合液，室温反应；其中，碘为123I、124I、125I或131I；
以乙腈为流动相，将所述混合液经合成器的制备液相色谱进行分离；
将分离产物通过C18反相固相萃取柱，然后用注射水冲洗，再用乙醇和PBS或注射水或生理盐水依次将C18反相固相萃取柱上的吸附物洗脱至产物瓶中，得到含有I-QZLO的放射性示踪剂。
本发明还提供了另一肿瘤KRAS G12C突变靶向化合物I-QZLO，通过127I标记，可作为稳定标准品，化学结构为：
该稳定标准品的制备方法为：
将Iodogen与和AMG510溶解于二甲基亚砜后，用生理盐水稀释，再加入碘化物溶液中得到混合液，室温反应，经高效液相色谱法分离产品，冷冻干燥过夜，得到稳定标准品。所述碘化物为碘化钾或碘化钠，碘为127I。
上述两个制备方法可以在同一合成路线中完成，I-QZLO的合成路线具体为：
步骤1：AMG510经反应条件“a”得到稳定标准品，反应条件“a”为：二氯二苯基甘脲(Iodogen)，NaI或KI，DMSO。
步骤1具体为：
将等摩尔二氯二苯基甘脲(Iodogen)与和AMG510溶解于二甲基亚砜后，用生理盐水稀释，再加入1.5倍当量非放射性碘化钠或碘化钾水溶液得到混合液，室温反应30分钟，经高效液相色谱法分离产品，冷冻干燥过夜，得到稳定标准品，即127I-QZLO。
步骤2：AMG510经反应条件“b”得到放射性示踪剂，反应条件“b”为：二氯二苯基甘脲(Iodogen)，NaI，DMSO。
步骤2具体为：
步骤2.1：将Iodogen和AMG510溶解于二甲基亚砜，用生理盐水稀释得1号试剂，加入2号试剂放射性碘化钠溶液后得到混合液，室温反应10分钟；其中，碘为123I、124I、125I或131I；
步骤2.2：以50％乙腈为流动相，将所述混合液经合成器的制备液相色谱进行分离；
步骤2.3：将分离产物通过C18反相固相萃取柱，然后用注射水冲洗，再用乙醇和PBS或注射水或生理盐水依次将C18反相固相萃取柱上的吸附物洗脱至产物瓶中，得到含有I-QZLO的放射性示踪剂。
实施例1：
通过127I标记AMG510，制备稳定标准品127I-QZLO：
将AMG510(7.2mg，0.013mmol)和Iodogen(19.3mg，0.045mmol)溶于0.2mL无水二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)中，加入0.8mL非放射性碘化钾([127I]KI，23.2mg，0.14mmol)的水溶液，形成棕色溶液，室温反应30分钟。通过高效液相色谱法(HighPerformance Liquid Chromatography，HPLC)纯化获得产品，冷冻干燥过夜，得到白色粉末稳定标准品化合物127I-QZLO(3.71mg,41.7％)。图1为127I-QZLO的HRMS图，图中，ESI-MS，[M+H]+:m/z＝687.3。
稳定标准品127I-QZLO用于辅助放射性探针结构鉴定及高效液相纯化。
实施例2：
通过131I标记AMG510，制备含有131I-QZLO的示踪剂：
步骤1：将20μg Iodogen和50μg AMG510溶解于100μL无水二甲基亚砜(dimethylsulfoxide，DMSO)后使用生理盐水稀释至0.5mL，再加入[131I]NaI溶液(50mCi,2.5mL)中，室温反应10min。
步骤2：以50％乙腈为流动相，流速4mL/min，将步骤1的混合液经合成器的制备液相色谱进行分离，收集γ色谱图上保留时间为9～11min的分离产物于50mL中转瓶中(含25mL注射水)。合成器为Trasis Allinone或GE FXFN等型号自动化合成器。图2为131I-QZLO的Allinone模块标记示意图。
步骤3：将分离产物通过C18反相固相萃取柱，然后用10mL注射水冲洗，再用1.0mL无水乙醇和9.0mL注射水依次将C18反相固相萃取柱上的吸附物洗脱后经除菌滤器(MerckMillipore MILLEX-GV 0.22μm SLGVR33RB)过滤得到可供注射的131I-QZLO溶液(含10％乙醇)。
本实施例制备时间约为40分钟，总的放射化学产率为24.0±5.66％(n＝3，经衰变校正)，放射化学纯度大于99％。
本实施例制备的含有131I-QZLO的示踪剂，其性能测定描述如下：
(1)放射性高效液相色谱(Radio-HPLC)鉴定：
HPLC条件：色谱柱为十八烷基键合硅胶反相色谱柱(Inertsil ODS-SP,4.6mm×250mm,5μm,Shimadzu公司)，流动相为乙腈和水(v:v＝50：50)，等度洗脱，流速1mL/min。131I-QZLO保留时间为10.09min，放射化学纯度大于99％，高于药典中对邻碘[131I]马尿酸钠放射化学纯度大于95％的规定标准(中国药典2020年版,二部)。Radio-HPLC结果见图3。
(2)检查：
pH值为5.0～8.0(中国药典2020年版，二部，附录VI H)。细菌内毒素检测：取适量本品(即经除菌滤器过滤后得到可供注射的131I-QZLO溶液)，以细菌内毒素检查用水稀释60倍后，依照标准方法进行检测(中国药典2020年版，二部，附录XI E)，本品每1mL的内毒素含量小于15EU。无菌检查：取适量本品，依照标准方法进行检测(中国药典2020年版,二部,附录XI H)，本品符合要求。
(3)放射性浓度：
精确量取一定体积的本品，置于活度计中测量活度，根据样品体积及其活度计算放射性浓度。本品放射性浓度大于37MBq/mL。
(4)有效期：从标定时刻开始计算48h。
(5)脂溶性：通过摇瓶法测得，131I-QZLO脂溶性log D＝2.14±0.06。
(6)图4为131I-QZLO的体外稳定性结果图，室温孵育2h后131I-QZLO在生理盐水中放射化学纯度仍大于99％，表明131I-QZLO具有高的生理盐水稳定性，有利临床使用。
图5为131I-QZLO在H358(KRAS G12C阳性)细胞中摄取结果，结果显示131I-QZLO在H358细胞中有一定摄取，表明其能够特异性结合KRAS G12C蛋白，在对AMG510标记131I后仍保持了其对KRAS G12C蛋白的亲和性和特异性。
图6为131I-QZLO正常小鼠体内生物分布结果图，131I-QZLO在5分钟时肝脏的摄取最高，为40.4±3.9％ID/g，随着时间的推移，131I-QZLO在肝脏的摄取减少，而在胃肠道的分布增加，表明探针经肠肝代谢。此外，当尾静脉注射15分钟后，肾脏的摄取量高于肝脏的摄取量，表明一些肝脏的代谢物被肾脏进一步代谢。所有其他器官或组织的摄取量相对较低，15分钟时低于1％ID/g。这些结果表明了131I-QZLO的药代动力学和安全性。
以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。

Claims (5)

1.碘标记的肿瘤KRAS G12C突变靶向化合物在制备人或动物的KRAS G12C突变阳性肿瘤放射性诊断探针中的应用，其特征在于：
所述化合物为I-QZLO，其化学结构为：
其中，I为131I。
2.含有如权利要求1所述的化合物的放射性示踪剂，其特征在于：
所述放射性示踪剂包括I-QZLO，其化学结构为：
其中，I为131I。
3.根据权利要求2所述的放射性示踪剂，其特征在于：
所述放射性示踪剂还包括溶剂。
4.根据权利要求3所述的放射性示踪剂，其特征在于：
所述溶剂为含有乙醇的PBS或注射水或生理盐水溶液。
5.如权利要求4所述的放射性示踪剂的制备方法，其特征在于：
所述制备方法通过自动化合成模块制备含有I-QZLO的放射性示踪剂，具体包括以下步骤：
将Iodogen和AMG510溶解于二甲基亚砜，用生理盐水稀释得1号试剂，加入2号试剂放射性碘化钠溶液后得到混合液，室温反应；其中，碘为131I；
以乙腈为流动相，将所述混合液经合成器的制备液相色谱进行分离；
将分离产物通过C18反相固相萃取柱，然后用注射水冲洗，再用乙醇和PBS或注射水或生理盐水依次将C18反相固相萃取柱上的吸附物洗脱至产物瓶中，得到含有I-QZLO的放射性示踪剂。
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