CN114907540A - 聚氨酯类高分子聚合物及其制备方法，聚氨酯类高分子聚合物水凝胶、试剂盒及其应用 - Google Patents

聚氨酯类高分子聚合物及其制备方法，聚氨酯类高分子聚合物水凝胶、试剂盒及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种聚氨酯类高分子聚合物及其制备方法，聚氨酯类高分子聚合物水凝胶、试剂盒及其应用。聚氨酯类高分子聚合物由预聚乙二醇、预聚丙二醇、预聚己内酯及接合剂聚合得到；接合剂具有式
Figure DDA0003648120750000011
或式
Figure DDA0003648120750000012
所示结构。本发明上述聚合物不仅生物相容性更好，毒性更低，且其在后续制备形成水凝胶应用时，该水凝胶通针性、胶凝温度、37℃弹性模量、运动粘度、密度、表面张力、透光率、折光度等特性均更贴合玻璃体。进而，由该水凝胶作为玻璃体替代物使用，可替代性更强，使用效果更好。

Description

聚氨酯类高分子聚合物及其制备方法，聚氨酯类高分子聚合 物水凝胶、试剂盒及其应用
技术领域
本发明涉及医用水凝胶领域，具体而言，涉及一种聚氨酯类高分子聚合物及其制备方法，聚氨酯类高分子聚合物水凝胶、试剂盒及其应用。
背景技术
玻璃体为无色透明胶状体，位于人眼晶状体后侧，充满于晶状体与视网膜之间及晶状体后面的空腔里，具有屈光、固定视网膜的作用。其主要成分水占玻璃体体积的99％左右。玻璃体的前面有一凹面，正好能容纳晶状体，称为玻璃体凹。年轻时，晶状体与玻璃体能较好地紧密粘连，随着年龄的逐渐增长，晶状体与玻璃体的粘连性也逐渐变差，因此在老年性白内障手术时很容易将它们分开。玻璃体周围有一层密度很高的物质，称为玻璃体膜，分为前后两部分：前界膜与后界膜。玻璃体内没有血管，它所需的营养来自房水和脉络膜，因而代谢缓慢，不能再生，若有缺损，其空间就由房水来充填。当玻璃体因各种原因发生混浊，看东西时，就会觉得眼前如有蚊虫飞舞。此外，随着年龄的增大，或由于高度近视等原因，半固体的凝胶状玻璃体就会逐渐变成液体状，称为玻璃体液化。
玻璃体和晶状体、房水、角膜等一起构成了眼的屈光间质，并且对视网膜和眼球壁起支撑作用，使视网膜与脉络膜相贴。在外伤或手术中，一旦发生玻璃体丢失，就容易造成视网膜脱离。同时，由于玻璃体的不可再生性，玻璃体替代品就成了玻璃体视网膜相关手术中重要的辅助材料，用于治疗多种眼病，如孔源性视网膜脱离，增殖性糖尿病视网膜病变和黄斑孔洞等。
其中，视网膜脱离是发展中国家第五大致盲原因，全球每年发病率为每10万人6.3～17.9例，是最常见的需要紧急修复手术的玻璃体视网膜疾病。视网膜脱离是视网膜的神经上皮层与色素上皮层的分离，两层之间有一潜在间隙，分离后间隙内所潴留的液体称为视网膜下液。脱离部分的视网膜无法感知光刺激，导致眼部来的图像不完整或全部缺失。造成视网膜脱离的原因有很多：高度近视；玻璃体液化、脱离、浓缩；某些眼外伤或视网膜静脉周围炎；玻璃体出血以后，机化增殖的玻璃体条索牵引，造成视网膜牵拉脱离；全身疾病如糖尿病玻璃体视网膜病变；由于玻璃体增殖牵引视网膜而致脱离等。
黄斑孔影响中央凹，这是对视力最重要的区域，并导致视力障碍，医学界证实了黄斑区视网膜表面切线方向的牵拉是特发性黄斑裂孔形成的主要原因,为采用玻璃体手术治疗黄斑裂孔提供了理论基础。该理论的提出，是基于玻璃体视网膜交界面的比邻解剖关系得出的，在人体年龄增长的过程中，由于玻璃体液化和发生玻璃体后脱离。使视网膜表面常残余部分玻璃体后皮质，由于这些残余后皮质中的玻璃体细胞发生增殖，在黄斑中心凹区视网膜表面形成平行于视网膜表面的牵张力，最初发生黄斑中心小凹脱离，继而发生中心凹脱离，最终形成黄斑全层裂孔。全层黄斑孔的全球发病率为每10万人7.8～16例，高度近视者和老年人的发病率尤其高。
上述病症患者们往往需要经过复杂的视网膜手术，使用气体或硅油等内部填充剂。在玻璃体视网膜脱离手术中，需要使用内部填充剂在玻璃体腔内提供内压。这使得脱离的视网膜神经上皮层接近视网膜色素上皮层。目前临床使用的玻璃体填充剂包括膨胀气体、硅油等。尽管这些填充剂具有一些合适的特性，如光学清晰度和化学惰性，但它们也有许多缺点和局限性，比如由于气体和硅油填充的浮力效应会造成术后定位不准确，患者在使用这些玻璃体填充物后往往需要保持平躺姿势，以通过填充物本身的浮力，使视网膜维持正常的状态，且膨胀气体、硅油等填充物本身生物相容性较差，在眼内无法降解，会引起眼压升高和白内障的形成等问题，甚至造成更严重的眼内问题。这也使得人们意识到现有的玻璃体填充物急需更好的替代品，以达到更好的填充效果。它不再依赖于浮力，而是通过膨胀压力和自身具备的储能模量提供一种内部的填充效果，以满足正常的生理需求，更接近于天然的玻璃体。
目前，由于水凝胶的高含水量、优良的物理化学性质、高透明度、良好的组织相容性，使其经常被探索于在眼部的应用，被认为是作为玻璃体填充的合适生物材料。其中，高分子温敏型聚氨酯水凝胶更是一种具有广阔前景的材料，其通常可以注射，可以使不稳定药物包封并保存生物活性，还可以作为载药体植入、晶状体替代物、干细胞运输、伤口修复保护剂等。不过，可替代玻璃体的水凝胶的临床需求和其理化性质虽然在理论上已被证实可行，但目前该方面的研究尚处于起步阶段，已上市的“理想”水凝胶的各种聚合物和天然的玻璃体仍存在很大差距，而评价填充物性能以及其在眼内适用性的因素目前也有一定的研究。
温敏型水凝胶是一类物理交联的水凝胶，表现出独特的温度响应行为：它们在低温下是流动的液体，加热时自发形成固体状凝胶。凝胶在溶胀状态下其三维网状结构可以贮存大量水分子，其中基于PEG的凝胶由于生物相容性好，降解性优异等优点，越来越多地应用于制药领域。PEG链段与PLGA，PCL，PLA，PPG等链段可聚合形成A-B型双嵌段或者A-B-A/B-A-B型三嵌段温敏型凝胶，其物理力学性能可以在分子结构水平上通过改变亲水和疏水块的平衡来调节且通过调控两种嵌段的质量或者比例可以得到具有不同相转变温度的温敏材料。温敏型水凝胶遵循几种凝胶模型，包括胶束堆积、胶束桥接和最近的渗透胶束网络。例如，在胶束桥接模型中，共聚物的疏水嵌段形成到独立的胶束，而其它嵌段则在胶束间形成架桥状的连接从而导致了胶凝过程，疏水交联是这个过程中的关键。
聚氨酯类化合物在温敏型水凝胶中占有重要席地。聚氨酯是一类聚合物的总称，只要分子链中含有氨基甲酸酯基(-COONH)就可以称为聚氨酯，聚氨酯可以由很多类型的物质合成，一般有聚醚型和聚酯型。聚氨酯是一种由硬段和软段组成的常见聚合物，具有良好的生物相容性和可塑性，由于其优异的物理性能和良好的生物相容性，已经发现可以有许多应用比如作为生物材料。一般情况有两类刺激响应性聚氨酯水凝胶：一类是由亲水性多元醇制备，刺激性响应性二元醇和二异氰酸酯；另一类是含有聚氨酯基质和刺激响应性聚合物或颗粒的复合材料。亲水性多元醇通常是聚乙二醇(PEG)或PEG衍生物，因为这些聚合物具有突出的物理化学和生物学特性，包括亲水性和无毒性。通常用作制备聚氨酯水凝胶的原料有多元醇和异氰酸酯类物质，如聚乙二醇(PEG)，和六亚甲基二异氰酸酯(HDI)或二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)。PEG是无毒的，有良好的生物相容性，制备的聚氨酯水凝胶通常在生物相容性上优于其他水凝胶，因此聚氨酯水凝胶是一种常见的水凝胶体系。由于聚氨酯具有优异的机械性能，基于其化学性质的水凝胶对生物医学应用具有吸引力。聚氨酯基水凝胶可形成强氢键结构，使线性聚合物体系具有可调节的溶胀性和机械性能。可生物降解的水凝胶已被用于制造肌肉，神经和骨骼的组织工程支架。据报道，基于PCL软段的水性可生物降解水凝胶具有良好的生物相容性，还开发了用于合成基于混合寡糖的可生物降解的水凝胶纳米颗粒的水性方法。水凝胶纳米颗粒分散体的性质可以通过软链段中两种聚酯的化学性质和比例来调节。对动物的研宄表明，可生物降解的聚氨酯基支架可以诱导软骨损伤的愈合。聚己内酯用于合成可生物降解的聚氨酯，并被认为是一种生物相容性聚合物。因此聚氨酯水凝胶是一种很好的材料，未来在眼科领域有着非常大的开发空间与价值。
现有技术中，聚氨酯类水凝胶生物医用材料常以芳香族二异氰酸酯(如MDI)或者脂肪族二异氰酸酯(如HDI)作为硬段的聚氨酯聚合物。然而，芳香族二异氰酸酯降解的产物对生物体有较强的毒性，且其也较难降解。脂肪族二异氰酸酯虽然些微改善了降解产物的毒性问题，但改善力度较小，且其仍然较难降解。较差的降解性使得上述两种材料只能作为生物惰性材料来使用，不具有生物活性，与组织不易牢固结合，从而易导致毒性、过敏性反应等。故而，有必要提供一种新的聚氨酯水凝胶型玻璃体替代物，以改善上述问题，使其易降解，且具有更好的生物相容性及更低的生物毒性。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种聚氨酯类高分子聚合物及其制备方法，聚氨酯类高分子聚合物水凝胶、试剂盒及其应用，以解决现有技术中聚氨酯生物医用材料存在的或难降解、或生物相容性较差、或生物毒性较高等问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种聚氨酯类高分子聚合物，聚氨酯类高分子聚合物由预聚乙二醇、预聚丙二醇、预聚己内酯及接合剂聚合得到；接合剂具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构：
Figure BDA0003648120730000031
R1为氨基酸去掉
Figure BDA0003648120730000041
基团后的残基，R1中携带有0～5个-NH2，且各-NH2可任选地被-NCO所取代；R2为C1～C30的直链或支链的亚烷基、C6～C30的亚芳基、C6～C30的亚杂芳基，且上述基团可选地携带有至少一个取代基，各取代基相互独立地选自C1～C5的直链烷基、C3～C6的环烷基、羧基、氰基或氨基，R2中的碳原子可任选地被-O-、-NH-、-COO-或-CO-所取代；R3为C1～C6的直链或支链的烷基，且烷基携带有一个羟基。R3为C1～C6的直链或支链的烷基，且R3中的碳原子或氢原子可任选地被-O-、-NH-、-COO-或-CO-所取代。
进一步地，接合剂中，R1具有式Ⅲ所示结构：
Figure BDA0003648120730000042
其中，n取1～6之间任意的整数，优选为1～3；R4为C1～C8的直链或支链的烷基、C2～C8的烯基、C3～C8的环烯基、C3～C8的杂环烯基，且上述基团可选地携带有至少一个取代基，各取代基相互独立地选自C1～C3的直链烷基，R4中的碳原子可任选地被-O-或-NH-所取代；R4中携带有0～5个-NH2，且各-NH2可任选地被-NCO所取代；优选地，C3～C8的杂环烯基中含有至少一个杂原子，且杂原子选自N或O；优选地，R1选自下列结构：
Figure BDA0003648120730000043
优选地，R2为C1～C5的直链或支链的亚烷基、C6～C12的亚芳基、C6～C12的亚杂芳基，且上述基团可选地携带有至少一个取代基，各取代基相互独立地选自C1～C3的直链烷基、C3～C4的环烷基、羧基、氰基或氨基。
进一步地，接合剂选自下列结构所示化合物：
Figure BDA0003648120730000051
进一步地，聚氨酯类高分子聚合物的峰值分子量为35～60kDa。
进一步地，聚氨酯类高分子聚合物中，聚乙二醇链段、聚丙二醇链段与聚己内酯链段的重量比为(4.20～4.80):1:(0.04～0.10)。
进一步地，预聚乙二醇的重均分子量、预聚丙二醇的重均分子量及预聚己内酯的重均分子量各自独立地为1900～2100。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种前述聚氨酯类高分子聚合物的制备方法，制备方法包括：将预聚乙二醇、预聚丙二醇、预聚己内酯及接合剂进行聚合反应，得到聚氨酯类高分子聚合物；接合剂具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构，
Figure BDA0003648120730000052
其中，R1、R2、R3具有与权利要求1至5中任一项相同定义。
进一步地，预聚乙二醇、预聚丙二醇及预聚己内酯的投料重量比为(3.5～3.7)：1：0.05；和/或，接合剂的用量为预聚乙二醇、预聚丙二醇及预聚己内酯总重量的9～13％。
进一步地，制备方法包括以下步骤：步骤S1，将预聚乙二醇、预聚丙二醇及预聚己内酯在溶剂中分散，形成第一分散液；步骤S2，去除第一分散液中的水，形成第二分散体系；步骤S3，向第二分散体系中加入接合剂及催化剂，以进行聚合反应，得到聚氨酯类高分子聚合物。
进一步地，聚合反应过程中，反应时间为0.4～4h，反应温度为110～140℃；优选地，催化剂为有机锡类催化剂，更优选为辛酸亚锡和/或二月桂酸二丁锡；进一步优选，以每克预聚乙二醇计，催化剂的用量为5～7μL。
进一步地，在聚合之后，制备方法包括提纯步骤，其包括：将聚合反应的产物依次进行析出处理、抽滤及干燥，以得到聚氨酯类高分子聚合物；优选地，析出处理的溶剂为***、叔丁基甲醚或正己烷中的一种或多种；优选地，干燥的处理时间为8～24h，处理温度为20～30℃。
根据本发明的另一方面，提供了一种聚氨酯类高分子聚合物水凝胶，聚氨酯类高分子聚合物水凝胶包括：前述聚氨酯类高分子聚合物，或者由前述制备方法制备得到的聚氨酯类高分子聚合物；以及溶胀溶剂。
进一步地，溶胀溶剂选自0.005～0.05M的磷酸盐缓冲液、人工泪液或水中的一种或多种；优选地，聚氨酯类高分子聚合物水凝胶中聚氨酯类高分子聚合物的质量浓度为5～7％；优选地，聚氨酯类高分子聚合物水凝胶的pH值为7.4～7.5；优选地，聚氨酯类高分子聚合物水凝胶的折射率为1.334～1.344。
根据本发明的另一方面，提供了一种试剂盒，试剂盒包含有前述的聚氨酯类高分子聚合物水凝胶。
根据本发明的另一方面，提供了一种前述的聚氨酯类高分子聚合物，或者由前述的制备方法制备得到的聚氨酯类高分子聚合物，或者前述的聚氨酯类高分子聚合物水凝胶，或者前述的试剂盒的医学用途，医学用途包括作为玻璃体替代物使用。
本发明上述聚合物不仅生物相容性更好，毒性更低，且其在后续制备形成水凝胶应用时，该水凝胶通针性、胶凝温度、37℃弹性模量、运动粘度、密度、表面张力、透光率、折光度等特性均更贴合玻璃体。进而，由该水凝胶作为玻璃体替代物使用，可替代性更强，使用效果更好。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了本发明实施例2至7中聚合物水凝胶的流变学性质图；
图2示出了本发明实施例1、实施例2、实施例5、实施例10、实施例12、实施例15、实施例16及实施例20中聚合物水凝胶的降解曲线图；
图3示出了本发明实施例5中聚合物水凝胶分别在10天、20天及30天降解处理后得到的降解产物红外谱图；
图4示出了ARPE细胞在本发明实施例5及对比例1中聚合物水凝胶分别在10天、20天及30天降解处理后得到的降解产物中的存活率曲线图；
图5示出了本发明实施例3、实施例4、实施例5及实施例6中聚合物的SEM测试图；
图6示出了本发明实施例5中聚合物水凝胶的运动粘度曲线图；
图7示出了本发明实施例5中聚合物水凝胶的应变扫描曲线图；
图8示出了本发明实施例5中聚合物水凝胶在400～2000Pa的压力下的通针性考察图；
图9示出了本发明实施例4、实施例5、实施例6及实施例20中聚合物对应不同质量浓度水凝胶皮下植入小鼠7天后的小鼠皮下肌肉组织切片图；
图10示出了本发明实施例4、实施例5、实施例6及实施例20中聚合物对应不同质量浓度水凝胶皮下植入小鼠14天后的小鼠皮下肌肉组织切片图；
图11示出了本发明实施例4、实施例5、实施例6及实施例20中聚合物对应不同质量浓度水凝胶皮下植入小鼠14天后的小鼠皮下肌肉解剖图；
图12示出了本发明实施例4、实施例11、实施例12、实施例16及实施例23中聚合物水凝胶的兔眼刺激性观察图；
图13示出了本发明对比例1中聚合物的局部核磁H谱测试图；
图14示出了本发明实施例5中聚合物的局部核磁H谱测试图；
图15示出了本发明对比例1中聚合物的局部核磁H谱测试图；
图16示出了本发明实施例5中聚合物的局部核磁H谱测试图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
正如本发明背景技术部分描述的，现有技术中聚氨酯生物医用材料存在或难降解、或生物相容性较差、或生物毒性较高等的问题。为了解决这一问题，本发明提供了一种聚氨酯类高分子聚合物，该聚氨酯类高分子聚合物由预聚乙二醇、预聚丙二醇、预聚己内酯及接合剂聚合得到。接合剂具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构，其中，R1为氨基酸去掉
Figure BDA0003648120730000071
基团后的残基，R1中携带有0～5个-NH2，且各-NH2可任选地被-NCO所取代；R2为C1～C30的直链或支链的亚烷基、C6～C30的亚芳基、C6～C30的亚杂芳基，且上述基团可选地携带有至少一个取代基，各取代基相互独立地选自C1～C5的直链烷基、C3～C6的环烷基、羧基、氰基或氨基，上述基团中的碳原子可任选地被-O-、-NH-、-COO-或-CO-所取代。R3为C1～C6的直链或支链的烷基，且烷基携带有一个羟基。R3中的碳原子或氢原子可任选地被-O-、-NH-、-COO-或-CO-所取代。
Figure BDA0003648120730000081
本发明提出了一种聚氨酯类高分子聚合物，其由聚乙二醇、聚丙二醇、聚己内酯及接合剂作为原料通过聚合得到。其中，疏水段的聚丙二醇(PPG)和聚己内酯(PCL)聚集成“胶束”，亲水段的聚乙二醇(PEG)连接在胶束之间形成“架桥”。同时，接合剂通过聚氨酯键键连在PPG段、PEG段或PCL上。并且，随着聚合放热，聚合过程中温度进一步得到升高，可以促使上述“胶束”和“架桥”的排列更加无序，从而以互相交联的形式形成具有“胶束-架桥”的网格状的凝胶结构物质(即上述聚氨酯类高分子聚合物)。
上述聚氨酯类高分子聚合物中，PEG链段及PPG链段互相形成复杂的缠结及交联，从而可以提高聚合物的粘度和弹性模量。PCL链段具有较好的生物相容性，从而可以促使聚合物具有良好的生物相容性。接合剂链段降解后则可产生内源性的氨基酸，其不仅无毒且可以为生物体提供氨基酸供给。而且，由于PCL链段具有较好的生物相容性，这会促使其在体内优先进行降解，随后才是接合剂链段的聚氨酯键跟着继续发生降解断裂，从而产生一系列降解产物，诸如内源性物质氨基酸、PEG单体和PPG单体等。这些降解产物均为小分子，几乎不会产生毒性，甚至可以补充生物体必需氨基酸物质。故而，本发明上述聚合物具有更好的生物相容性及更低的生物毒性。
总之，本发明上述聚合物不仅生物相容性更好，毒性更低，且其在后续制备形成水凝胶应用时，该水凝胶通针性、胶凝温度、37℃弹性模量、运动粘度、密度、表面张力、透光率、折光度等特性均更贴合玻璃体。进而，由该水凝胶作为玻璃体替代物使用，可替代性更强，使用效果更好。
为了进一步提高产品的生物相容性，降低其刺激性和毒性，接合剂中，R1具有式Ⅲ所示结构；
Figure BDA0003648120730000091
其中，n取1～6之间任意的整数，优选为1～3；R4为C1～C8的直链或支链的烷基、C2～C8的烯基、C3～C8的环烯基、C3～C8的杂环烯基，且上述基团可选地携带有至少一个取代基，各取代基相互独立地选自C1～C3的直链烷基，R4中的碳原子可任选地被-O-或-NH-所取代；R4中携带有0～5个-NH2，且各-NH2可任选地被-NCO所取代；优选地，C3～C8的杂环烯基中含有至少一个杂原子，且杂原子选自N或O。
优选地，R1选自下列结构：
Figure BDA0003648120730000092
优选地，R2为C1～C5的直链或支链的亚烷基、C6～C12的亚芳基、C6～C12的亚杂芳基，且上述基团可选地携带有至少一个取代基，各取代基相互独立地选自C1～C3的直链烷基、C3～C4的环烷基、羧基、氰基或氨基。
R1选自上述种类，该聚合物后续在生物体内降解后，会产生小分子内源物质诸如L-赖氨酸、组氨酸或精氨酸，这些氨基酸不仅无毒、生物相容性较佳，且其是生物体必需物质。优选地，接合剂选自下列结构所示化合物：
Figure BDA0003648120730000101
更优选地，接合剂为
Figure BDA0003648120730000102
在一种优选的实施方式中，聚氨酯类高分子聚合物的峰值分子量为35～60kDa。本发明出乎预料地发现，将聚氨酯类高分子聚合物的重均分子量在上述范围内，产品生物相容性更好、刺激性和毒性更低。
为了进一步提高聚合物上述优异性能的均一性，优选聚氨酯类高分子聚合物中，聚乙二醇链段、聚丙二醇链段与聚己内酯链段的重量比为(4.20～4.80):1:(0.04～0.10)。
在一些可选的实施方案中，聚乙二醇的重均分子量、聚丙二醇的重均分子量及聚己内酯的重均分子量各自独立地为1900～2100。基于此，原料更易获得，且聚合反应过程可控性更佳，从而由其聚合得到的聚氨酯类高分子聚合物结构性能更优。
本发明还提供了一种前述的聚氨酯类高分子聚合物的制备方法，该制备方法包括：将预聚乙二醇、预聚丙二醇、预聚己内酯及接合剂进行聚合反应，得到聚氨酯类高分子聚合物；接合剂具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构，其中，R1、R2、R3具有与前述相同定义。
Figure BDA0003648120730000111
基于前文的各项原因，本发明提出了一种聚氨酯类高分子聚合物，其由聚乙二醇、聚丙二醇、聚己内酯及接合剂作为原料通过聚合得到。制备过程中，疏水段的聚丙二醇(PPG)和聚己内酯(PCL)聚集成“胶束”，亲水段的聚乙二醇(PEG)连接在胶束之间形成“架桥”。同时，接合剂通过聚氨酯键键连在PPG段、PEG段或PCL上。并且，随着聚合放热，聚合过程中温度进一步得到升高，可以促使上述“胶束”和“架桥”的排列更加无序，从而以互相交联的形式形成具有“胶束-架桥”的网格状的凝胶结构物质(即上述聚氨酯类高分子聚合物)。
进而，由上述制备方法制备得到的聚氨酯类高分子聚合物中，PEG链段及PPG链段互相形成复杂的缠结及交联，从而可以提高聚合物的粘度和弹性模量。PCL链段具有较好的生物相容性，从而可以促使聚合物具有良好的生物相容性。接合剂链段降解后则可产生内源性的氨基酸，其不仅无毒且可以为生物体提供氨基酸供给。而且，由于PCL链段具有较好的生物相容性，这会促使其在体内优先进行降解，随后才是接合剂链段的聚氨酯键跟着继续发生降解断裂，从而产生一系列降解产物，诸如内源性物质氨基酸、PEG单体和PPG单体等。这些降解产物均为小分子，几乎不会产生毒性，甚至可以补充生物体必需氨基酸物质。故而，本发明上述聚合物具有更好的生物相容性及更低的生物毒性。
另外，本发明上述制备过程不需要额外加入乙醇除去多余的接合剂，相比现有技术，简化工艺并有效避免了乙醇的引入。而且，上述制备方法重现性更佳、批量化生产效果更佳，更利于工业化应用。
在一种优选的实施方式中，预聚乙二醇、预聚丙二醇及预聚己内酯的投料重量比为(3.5～3.7)：1：0.05。接合剂的用量为预聚乙二醇、预聚丙二醇及预聚己内酯总重量的9～13％。相比现有技术，本发明基于上述特定制备方法，仅需较低PEG投料比，即可获得优异性能的产品，成本更低。而且，基于此聚合反应正向行进性更佳，且其可进一步有效平衡产品的流变力学性能及生物相容性、无毒性。尤其是，原料比在上述范围，得到的聚合物在后续溶胀形成水凝胶时，水凝胶中聚合物浓度更低，仅为5～7％。这样，水凝胶流动性较好，更易于通针，且水凝胶具有更优的透光率、凝胶强度、表面张力及折光度。
在一种优选的实施方式中，制备方法包括以下步骤：步骤S1，将预聚乙二醇、预聚丙二醇及预聚己内酯在溶剂中分散，形成第一分散液；步骤S2，去除第一分散液中的水，形成第二分散体系；步骤S3，向第二分散体系中加入接合剂及催化剂，以进行聚合，得到聚氨酯类高分子聚合物。这样，上述原料可以仅预先形成粘度更适宜的反应环境，以为后续加入接合剂和催化剂进行聚合提高更适宜的反应环境，聚合反应稳定性更佳，正向行进性更佳，原料转化率更高，产品收率更高，聚合反应效率更佳。进而，由其得到的聚合物上述优异性能均一性更佳。优选地，上述步骤S1可在隔绝空气的环境中进行。其中，步骤S1中的溶剂可选用本领域常规有机溶剂，优选为甲苯、二甲苯、苯或二氧六环中的一种或多种，溶剂的用量为25～50mL。步骤S2中可通过减圧蒸馏的方式去除第一分散液中的水。
为了进一步提高聚合稳定性，以提高产品上述优异性能均一性，优选聚合反应的反应时间为0.4～4h，反应温度为110～140℃。
在一种优选的实施方式中，为有机锡类催化剂，更优选催化剂为辛酸亚锡。采用辛酸亚锡作为本发明上述制备方法中的催化剂，相较于现有技术中常用的二月桂酸二丁锡，其可以加快聚合反应效率，从而促使聚合反应时间更短。同时，其和本发明特定结构的接合剂协同作用更佳，可进一步提高反应效率。优选地，以每克预聚乙二醇计，催化剂的用量为5～7μL。并且，本发明还出乎预料地发现，可通过催化剂的加入量以控制产物的透光率，这样，在制备过程中，产品性能可控性更优。
为了进一步提高产品的纯度，在一种优选的实施方式中，在聚合之后，制备方法包括对聚合后料进行提纯的步骤。将聚合后料依次进行析出处理、抽滤及干燥，以得到聚氨酯类高分子聚合物。优选地，析出处理的溶剂为***、叔丁基甲醚或正己烷中的一种或多种。干燥的处理时间为8～24h，处理温度为20～30℃。基于此，产品的优异结构性能得以更完整的被保护。同时，本发明干燥可采用常规真空干燥方式。并且，通过气相检测有机溶解残留，发现本发明不需要现有技术中的繁琐透析条件即可得到结构性能优异的聚合物，工艺成本更低。
本发明还提供了一种聚氨酯类高分子聚合物水凝胶，聚氨酯类高分子聚合物水凝胶包括前述的聚氨酯类高分子聚合物，或者前述的制备方法制备得到的聚氨酯类高分子聚合物以及溶胀溶剂。
基于前文的各项原因，本发明的水凝胶作为该玻璃体替代物应用时，首先，其具有良好的生物相容性和更低地刺激性、毒性。其次，除了以上优点外，本发明上述聚合物还具有良好的流变学性质，这样，可以保证该替代物在常温下即可具有较低的粘度及展示出剪切稀变的性质，从而在注射时具有良好的流动性，进而在注射到人眼内具有一定的弹性模量(G’)，这将为其注射入眼内提供必要的条件。同时，上述聚合物经受较高的外力以及应变作用后，其性质也不会发生大幅度改变，从而保证了其具有良好的通针性。再者，其在人眼生理条件下也具有一定的弹性模量，这使得其可以更有效地承受快速发生的眼动。另外，本发明的玻璃体替代物具有较高的表面张力，进入玻璃体腔后，可以对视网膜提供足够的压力，使其紧贴眼球壁。最后，本发明的玻璃体替代物还具有良好的透光率和接近人眼的折光度以及较慢的溶胀溶蚀速度，且其还被证明具有非常低的有机溶剂残留，低组织毒性，无眼部刺激性。另外，本发明上述玻璃体替代物可以更有效地克服现有市售制剂生物相容性差、使用后需要长时间面朝下放置、不能乘飞机或潜水、停留时间短暂等的问题。
总之，本发明上述水凝胶不仅生物相容性更好，毒性更低，且其在后续溶胀在溶胀溶剂中形成水凝胶后，其通针性、胶凝温度、37℃弹性模量、运动粘度、密度、表面张力、透光率、折光度等特性均更贴合玻璃体(凝胶温度应该在20～30℃之间，37℃条件下的弹性模量应该在100～300Pa之间，透光率应该在85％以上)，其作为玻璃体替代物使用，可替代性更强，使用效果更好。
在一种优选的实施方式中，溶胀溶剂可选自0.005～0.05M的磷酸盐缓冲液、人工泪液或水中的一种或多种。本发明将前述聚氨酯类高分子聚合物在溶胀在这类溶胀溶剂中，即可得到聚氨酯类高分子聚合物水凝胶。
该聚氨酯类高分子聚合物水凝胶的质量浓度可为5～7％。相比于现有技术，一方面，本发明水凝胶相同浓度下具有更低的胶凝温度。另一方面，其浓度更低，更低的聚合物浓度会带来更高的含水量，从而更接近天然玻璃体。本发明得到的玻璃体替代物具有比水略高的密度，且接近天然玻璃体，解决了已上市的部分玻璃体替代物密度较低，使用后患者需面部朝下保持一段时间，才能使视网膜恢复到正常位置的问题。而且，本发明的玻璃体替代物具有较高的表面张力，进入玻璃体腔后，可以对视网膜提供足够的压力，使其紧贴眼球壁，本发明还具有良好的透光率和接近人眼的折光度以及较慢的溶胀溶蚀速度。同时，该聚氨酯类高分子聚合物水凝胶的pH值为7.4～7.5，折射率为1.334～1.344，更贴合玻璃体，其作为玻璃体替代物使用，可替代性更强，使用效果更好。
本发明还提供了一种试剂盒，试剂盒包含有前述的聚氨酯类高分子聚合物水凝胶。
基于前文的各项原因，本发明试剂盒作为该玻璃体替代物应用时，首先，其具有良好的生物相容性和更低地刺激性、毒性。其次，除了以上优点外，本发明上述聚合物还具有良好的流变学性质，这样，可以保证该替代物在常温下即可具有较低的粘度及展示出剪切稀变的性质，从而在注射时具有良好的流动性，进而在注射到人眼内具有一定的弹性模量(G’)，这将为其注射入眼内提供必要的条件。同时，上述聚合物经受较高的外力以及应变作用后，其性质也不会发生大幅度改变，从而保证了其具有良好的通针性。再者，其在人眼生理条件下也具有一定的弹性模量，这使得其可以更有效地承受快速发生的眼动。另外，本发明的玻璃体替代物具有较高的表面张力，进入玻璃体腔后，可以对视网膜提供足够的压力，使其紧贴眼球壁。最后，本发明的玻璃体替代物还具有良好的透光率和接近人眼的折光度以及较慢的溶胀溶蚀速度，且其还被证明具有非常低的有机溶剂残留，低组织毒性，无眼部刺激性。
在一种优选的实施方式中，将前述聚合物加入至溶胀溶剂中，置于2～5℃条件下充分溶胀20～30h，得到质量浓度在5～7％范围内的聚氨酯类高分子聚合物水凝胶。随后将该水凝胶灌封于5～10mL的预灌封注射器或西林瓶中，于100～130℃温度条件下热压灭菌8～30min，即可得到上述试剂盒，并将该试剂盒置于2～5℃条件下保存以备后续使用。
本发明还提供了一种前述的聚氨酯类高分子聚合物，或者由前的制备方法制备得到的聚氨酯类高分子聚合物，或者前述的聚氨酯类高分子聚合物水凝胶，或者前述的试剂盒的医学用途，医学用途包括作为玻璃体替代物使用。
基于前文的各项原因，在将上述物质应用于该玻璃体替代物时，首先，其具有良好的生物相容性和更低地刺激性、毒性。其次，除了以上优点外，本发明上述聚合物还具有良好的流变学性质，这样，可以保证该替代物在常温下即可具有较低的粘度及展示出剪切稀变的性质，从而在注射时具有良好的流动性，进而在注射到人眼内具有一定的弹性模量(G’)，这将为其注射入眼内提供必要的条件。同时，上述聚合物经受较高的外力以及应变作用后，其性质也不会发生大幅度改变，从而保证了其具有良好的通针性。再者，其在人眼生理条件下也具有一定的弹性模量，这使得其可以更有效地承受快速发生的眼动。另外，本发明的玻璃体替代物具有较高的表面张力，进入玻璃体腔后，可以对视网膜提供足够的压力，使其紧贴眼球壁。最后，本发明的玻璃体替代物还具有良好的透光率和接近人眼的折光度以及较慢的溶胀溶蚀速度，且其还被证明具有非常低的有机溶剂残留，低组织毒性，无眼部刺激性。将水凝胶作为玻璃体替代物应用时，其凝胶温度应该在20～30℃之间，37℃条件下的弹性模量应该在100～300Pa之间，透光率应该在85％以上。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
聚合物制备：
称量PEG-2000、PPG-2000、PCL-2000，并将其置于圆底烧瓶中并加入溶剂甲苯，形成第一分散体系。对其减压蒸馏除水后，形成第二分散体系。再向第二分散体系中加入接合剂使异氰酸基：羟基＝1：1，再加入催化剂以进行聚合反应。待聚合反应结束后，将产物进行析出处理，抽滤，25℃真空干燥24h，即得的聚合物。
聚合物水凝胶制备：
PBS(0.01M)配置：将8gNacl、0.2gKcl、1.44gNa2HPO4、0.24gKH2PO4加入800mL纯净水中，调整溶液pH为7.4左右，完全溶解后补加纯净水至1L。
STF(人工泪液)配制方法：将6.8gNacl、1.4gKCl、2.2gNaHCO3、0.0635gCaCl2加入800mL纯净水中，使用HCl/NaOH调至pH为7.4左右，补加纯净水至1L。
将上述聚合物均匀撒在上述人工泪液等渗PBS的水面上，并置于4℃条件下充分溶胀24h，得到聚合物水凝胶。将该水凝胶灌封于5mL密闭西林瓶中，121℃热压灭菌12min，并将其置于4℃条件下保存。
具体原料用量及工艺参数选取如下述实施例所示：
(一)对于预聚乙二醇、预聚丙二醇及预聚己内酯的投料重量比的考察
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
聚合反应时间 1h 1h 1h 1h
聚合反应温度 120℃ 120℃ 120℃ 120℃
溶剂(甲苯)加入量 35mL 35mL 35mL 35mL
PEG:PPG:PCL加入量 3.0:1:0.05 3.2:1:0.05 3.4:1:0.05 3.5:1:0.05
LDI加入量 0.458mL 0.481mL 0.503mL 0.515mL
催化剂(辛酸亚锡)加入量 6μL 6μL 6μL 6μL
Figure BDA0003648120730000151
实施例1至9中聚合物的链段比、分子量，以及聚合物水凝胶的胶凝温度、37℃下的弹性模量(G’)、浓度及透光率测量结果测试如表1所示。
表1
Figure BDA0003648120730000161
将水凝胶作为玻璃体替代物应用时，其凝胶温度应该在20～30℃之间，37℃条件下的弹性模量应该在100～300Pa之间，透光率应该在85％以上。图1示出了实施例2至7的聚合物水凝胶流变学性质图，G’是弹性模量，G”是粘性模量，弹性模量与粘性模量的交点表示胶凝。结合表1及图1结果可以看出，当PEG:PPG:PCL投料量为3.5～3.7:1:0.05g、水凝胶在5％～7％浓度范围内时，聚合物水凝胶胶凝温度、37℃条件下的弹性模量(G’)及透光率更优。最优为3.6:1:0.05g，后续实施例以此投料量为基础继续进行其他参数的考察。
(二)对于聚合反应时间的考察
Figure BDA0003648120730000162
实施例10至14的聚合物的链段比、分子量，以及聚合物水凝胶的胶凝温度、37℃下的弹性模量(G’)、浓度及透光率测量结果测试如表2所示。
表2
Figure BDA0003648120730000171
由表2可知，反应时间在45～120min的范围内，5％～7％浓度的聚合物水凝胶各项性质都更优。45～90min内5％、7％浓度的聚合物水凝胶性质接近，而90～120min内5％的聚合物水凝胶胶凝温度较低，37℃弹性模量较高。当反应时间超过120min后，例如实施例14中的150min，分子量较大，且凝胶温度过低，37℃弹性模量过高。
(三)对于溶剂加入量的考察
Figure BDA0003648120730000172
实施例15至20的聚合物的链段比、分子量，以及聚合物水凝胶的胶凝温度、37℃下的弹性模量(G’)、浓度及透光率测量结果测试如表3所示。
表3
PEG PPG PCL 分子量 胶凝温度 37℃G’ 浓度 透光率
实施例15 4.043 1 0.049 60077 18.9℃ 388.4 5％ 87.68％
实施例16 4.336 1 0.052 70077 10.2℃ 543.5 5％ 88.6％
实施例17 4.195 1 0.048 37984 25.9℃ 191.6 7％ 95.61％
实施例18 4.361 1 0.056 42930 26.3℃ 151.5 7％ 93.77％
实施例19 4.358 1 0.057 27621 40.1℃ 24.1 7％ 94.61％
实施例20 3.922 1 0.057 60222 21.4℃ 299 5％ 93.78％
由表3可知，溶剂量在30～35mL为宜，溶剂量过小，产物分子量较大，胶凝温度过小，37℃弹性模量过大。溶剂量过多，产物胶凝温度过大，37℃条件下弹性模量过小。
(四)对于聚合反应温度的考察
Figure BDA0003648120730000181
实施例21至24的聚合物的链段比、分子量，以及聚合物水凝胶的胶凝温度、37℃下的弹性模量(G’)、浓度及透光率测量结果测试如下表4所示。
表4
PEG PPG PCL 分子量 胶凝温度 37℃G’ 浓度 透光率
实施例21 4.589 1 0.066 42673 25.8℃ 148.6 7％ 90.73％
实施例22 4.361 1 0.056 42930 26.3℃ 151.5 7％ 93.77％
实施例23 4.419 1 0.044 32673 32.4℃ 104.5 7％ 90.03％
实施例24 4.726 1 0.042 26894 38.7℃ 42.3 7％ 94.2％
由表4数据可知，在110～140℃范围内，产品各项理化性质均符合要求，该温度范围内均合适，超过140℃后，产品性能较差。
(五)对于催化剂类型的考察
实施例25 实施例26
聚合反应时间 1h 12h
聚合反应温度 120℃ 120℃
溶剂(甲苯)加入量 35mL 35mL
PEG:PPG:PCL加入量 3.6:1:0.05 3.6:1:0.05
LDI加入量 0.526mL 0.526mL
催化剂类型及加入量 辛酸亚锡6μL 二月桂酸二丁锡6μL
实施例25和26的聚合物的链段比、分子量，以及聚合物水凝胶的胶凝温度、37℃下的弹性模量(G’)、浓度及透光率测量结果测试如表5所示。
表5
PEG PPG PCL 分子量 胶凝温度 37℃G’ 浓度 透光率
实施例25 4.537 1 0.064 46575 21.4℃ 263.4 7％ 91.54％
实施例26 4.361 1 0.056 42930 26.3℃ 151.5 7％ 93.77％
由表5数据可知，使用催化剂辛酸亚锡，相对于催化剂二月桂酸二丁锡，产物和聚合物水凝胶性质差别不大，符合要求。但采用辛酸亚锡作为催化剂，其聚合反应时间更短、催化效率更高。
(六)对于催化剂用量的考察
实施例27 实施例28
聚合反应时间 1h 1h
聚合反应温度 120℃ 120℃
溶剂(甲苯)加入量 35mL 35mL
PEG:PPG:PCL加入量 3.6:1:0.05 3.6:1:0.05
LDI加入量 0.526mL 0.526mL
催化剂(辛酸亚锡)加入量 120μL 6μL
实施例27和28的聚合物的链段比、分子量，以及聚合物水凝胶的胶凝温度、37℃下的弹性模量(G’)、浓度及透光率测量结果测试如表6所示。
表6
PEG PPG PCL 分子量 胶凝温度 37℃G’ 浓度 透光率
实施例27 4.361 1 0.056 42930 26.3℃ 151.5 7％ 93.77％
实施例28 4.200 1 0.048 45833 22.5℃ 273.4 7％ 65.96％
由表6可以看出，催化剂过量加入，产物分子量变化不大，聚合物水凝胶流变学性质均合适，但透光率大幅下降。说明以每克预聚乙二醇计，催化剂的用量为5～7μL更优。同时，催化剂的加入量对透光率性能的影响较显著，故而，上述实施例还给出了实际操作中，可以通过催化剂的用量以调控产品的透光率的技术启示。
对比例1
聚合物制备：
称量PEG-2000、PPG-2000、PCL-2000，并按照3.6：1：0.05的投料量将其置于圆底烧瓶中并加入35mL甲苯溶剂，形成第一分散体系。对其减压蒸馏除水后，形成第二分散体系。再向第二分散体系中加入接合剂六亚甲基二异氰酸酯(HDI)使异氰酸基：羟基＝1：1，再加入6μL催化剂二月桂酸二丁锡以进行聚合反应。聚合反应温度120℃，聚合反应时间为12h，待聚合反应结束后，将产物进行析出处理，抽滤，25℃真空干燥24h，即得的聚合物。
聚合物水凝胶制备：
PBS(0.01M)配置：将8gNacl、0.2gKcl、1.44gNa2HPO4、0.24gKH2PO4加入800mL纯净水中，调整溶液pH为7.4左右，完全溶解后补加纯净水至1L。
STF(人工泪液)配制方法：将6.8gNacl、1.4gKCl、2.2gNaHCO3、0.0635gCaCl2加入800mL纯净水中，使用HCl/NaOH调至pH为7.4左右，补加纯净水至1L。
将上述聚合物(0.6g)均匀撒在上述人工泪液等渗PBS的水面(9.4g)上，并置于4℃条件下充分溶胀24h，得到质量浓度6％的聚合物水凝胶。将该水凝胶灌封于5mL密闭西林瓶中，121℃热压灭菌12min，并将其置于4℃条件下保存。
其他性能测试：
1、折光度：在测量温度为35℃±2℃、波长为546±10nm的条件下，将0.5mL样品滴入折光仪的测量池中测量样品的折光度。折光度测试结果如下表7所示：
表7
样品名称 折光度(nD)
实施例3 1.338940
实施例4 1.339116
实施例5 1.339512
实施例6 1.339017
实施例13 1.338920
实施例17 1.338906
实施例19 1.339376
实施例21 1.339347
实施例25 1.339156
对比例1 1.339252
由表7可知，聚合物水凝胶折光度均接近人眼折光度(1.33-1.34nD)。
2、样品降解量测试：
采用减重法，取一定量浓度为5～7％的聚合物水凝胶于20mL EP管中，精确称量加入量及样品和EP管的总重，每组样品加入量在4～5g，接近人眼玻璃体实际重量，37℃胶凝后，每组加入2mL人工泪液，分别在20min、40min、60min、80min、4h、12h、1d、2d、3d、5d、7d、10d、14d、21d、28d监测样品降解量，每次监测时倒掉EP管中的人工泪液，擦净管内外壁上残留的人工泪液，称量样品及EP管总重，计算样品降解量。
胶凝温度测试结果如下表8所示：
表8
样品名称 胶凝温度
实施例16 10.2℃
实施例2 17.4℃
实施例15 18.9℃
实施例1 18.5℃
实施例20 21.4℃
实施例12 21.3℃
实施例5 26.3℃
实施例10 25.3℃
各实施例中水凝胶降解曲线如图2所示。
结合图2及表8可知，本发明上述聚合物具备良好的可降解性及生物相容性。而且，水凝胶的降解速率和胶凝温度几乎成正比，胶凝温度越高，降解速率越快。但是，水凝胶的胶凝温度需要控制在一定的范围内(20～30℃)。因为，胶凝温度过低，不方便注射，同时会使37℃条件下的G’过高。胶凝温度过高，则胶凝后G’过低，无法承受足够高的眼压。故而，胶凝温度在上述范围既可以使聚合物有一定的膨胀反力又不会过高，又可以使聚合物不至于过快的降解。
同时，降解速率也和产品的分子量及PEG:PPG:PCL链段比例有关。产品分子量越高，聚合物PPG比例越高，形成的胶束越多，交联网络越紧密，水分越不容易浸入，降解速率越慢。分子量越小，聚合物PPG比例越低，水份越易浸入，降解速率越快。
3、生物毒性测试：
玻璃体填充物降解产物细胞毒性试验(存活率)考察实施例5及对比例1中聚合物水凝胶及其降解产物的细胞毒性。方法：培养ARPE细胞，使用96孔板，每孔大概含有8000个细胞，细胞在96孔板中培养24h后分别将降解0，10，20，30天的对比例1水凝胶和实施例5水凝胶以10mg/mL,5mg/mL,1mg/mL,0.5mg/mL和0.1mg/mL的浓度加入其中，每个浓度5组，培养24h后，以CCK为染色剂，染色4h后，使用酶标仪在450nm波长处测量吸光度。图3示出了本发明实施例5在10天、20天及30天的降解产物红外谱图。实施例5及对比例1的聚合物降解产物细胞存活率(图4)如下表4所示。
表4
Figure BDA0003648120730000231
综上可以发现：
(1)由存活率结果可知，随降解时间延长，两组降解产物均表现出逐渐降低的细胞毒性，且随着浓度升高，样品细胞毒性会突然增大，并随浓度的升高毒性递增，这可能是由于降解之前样品黏度较高，导致细胞无法正常得到氧气，存活率降低，随着产物降解，样品黏度逐渐降低，细胞存活率明显升高(10mg/mL的浓度在降解20天以后可以达到95％以上)，说明细胞在样品降解前、高浓度条件下，死亡的原因主要是样品黏度过高引起的，实际使用过程中则不需担心这一问题，因为玻璃体本身不影响人眼部细胞的正常生长。
(2)实施例5组的降解产物均可以使细胞存活率接近120％，相比之下，对比例1组这一数值很难达到110％，这体现出了实施例5组样品不仅比对比例1组样品具有更好的生物相容性，而且可以促进细胞的增殖。
总体来看，LDI作为接合剂合成的产物毒性远小于HDI作为接合剂合成的产物，且在高浓度条件下，仍然不具有细胞毒性，在较低浓度下则可以促进细胞增殖。
4、扫描电镜(SEM)测试：
采用扫描电镜(SEM)观察聚合物的外观形态，具体步骤如下：将少量的产物粉末分散至粘有双面胶的铜锭上，在氩气流下喷金，在SEM(图5)下观察产物的形态。(分别观察实施例3(分子量在20～30kDa)、实施例4(分子量在30～40kDa)、实施例5(分子量在40～50kDa)、实施例6(分子量在50～60kDa))。
从SEM结果图可以看出随着产物分子量变大，表面会形成更多孔隙，形成更加清晰的网格状结构，在等量的水中溶胀后会形成交联更加紧密的网状结构，聚合物水凝胶的胶凝温度更低，这与理论相符。
5、图6示出了本发明实施例5中聚合物水凝胶的运动粘度曲线图，其体现出产品具有假塑性流体性质。
6、图7示出了本发明实施例5中聚合物水凝胶的应变扫描曲线图，体现出产品在高应变下的稳定性。
7、图8示出了本发明实施例5中聚合物水凝胶的通针性考察图，施加400～2000Pa的压力后，聚合物水凝胶仍保持原来的性质，显示其有良好的通针性。
8、图9示出了本发明实施例4、实施例5、实施例6及实施例20中聚合物分别制备成3％、7％及9％质量浓度的水凝胶皮下植入小鼠7天后的小鼠皮下肌肉组织切片图；图10示出了本发明实施例4、实施例5、实施例6及实施例20中聚合物分别制备成3％、7％及9％质量浓度的水凝胶皮下植入小鼠14天后的小鼠皮下肌肉组织切片图；可以发现，小鼠皮下肌肉组织几乎无刺激性，产品生物相容性更好。
9、图11示出了本发明实施例4、实施例5、实施例6及实施例20中聚合物分别制备成3％、7％及9％质量浓度的水凝胶皮下植入小鼠14天后的小鼠皮下肌肉解剖图。由此可以看出，小鼠背部皮下植入，考察不同分子量水凝胶的刺激性，组织切片及肉眼观察，结果显示分子量大于60000的水凝胶显示出轻微的刺激性，分子量在35000-60000范围内无刺激性。图12示出了本发明实施例4、实施例11、实施例12、实施例16及实施例23中聚合物水凝胶的兔眼刺激性观察图。兔眼刺激性表明，分子量在35000-60000范围内无刺激性，大于60000有刺激性。
10、图13示出了对比例1以HDI作为接合剂合成聚合物的局部核磁H图谱，图14示出了实施例5以LDI作为接合剂合成聚合物的局部核磁H图谱，图15示出了对比例1以HDI作为接合剂合成聚合物的局部核磁H图谱，图16示出了实施例5以LDI作为接合剂合成聚合物的局部核磁H图谱。图13与图14相比，化学位移为3.15和1.14的峰面积比值相差大概二倍，这是因为在使用HDI作为接合剂时，其对称的结构使得聚合物单体得到两个对称的氨基甲酸酯，它们相邻的α位移的亚甲基上的氢具有相同的化学位移(3.15)，而LDI结构不同，只有一个氨基甲酸酯连有和LDI结构相同的α位移的亚甲基(3.15)，因此，图14中氨基甲酸酯相邻的α位移的亚甲基与聚丙二醇特征峰(1.14)比值几乎为图13的一半(两图中聚乙二醇用量相同，但接合剂不同，反应进程也不同，在图14中两个峰面积的真实比例只能接近图13中的一半。图16中，化学位移为4.31的峰为L-赖氨酸中-OCOR相邻的α亚甲基，为L-赖氨酸的特征峰，这一位置在图15中没有峰出现。
总之，相比于现有研究，本发明优化了优化处方及工艺，进一步降低了聚合物浓度，提高了含水量，提高了降解产物生物相容性，确定了控制聚合物及玻璃体替代物透光率、分子量、有机溶剂残留量、流变学性质等因素的方法，得到和天然玻璃体性质更为接近，制备成本更低，制备过程及产物更易控制且更安全的玻璃体替代物。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (15)

1.一种聚氨酯类高分子聚合物，其特征在于，所述聚氨酯类高分子聚合物由预聚乙二醇、预聚丙二醇、预聚己内酯及接合剂聚合得到；所述接合剂具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构：
Figure FDA0003648120720000011
R1为氨基酸去掉
Figure FDA0003648120720000012
基团后的残基，所述R1中携带有0～5个-NH2，且各-NH2可任选地被-NCO所取代；
R2为C1～C30的直链或支链的亚烷基、C6～C30的亚芳基、C6～C30的亚杂芳基，且上述基团可选地携带有至少一个取代基，各所述取代基相互独立地选自C1～C5的直链烷基、C3～C6的环烷基、羧基、氰基或氨基，所述R2中的碳原子可任选地被-O-、-NH-、-COO-或-CO-所取代；
R3为C1～C6的直链或支链的烷基，且所述R3中的碳原子或氢原子可任选地被-O-、-NH-、-COO-或-CO-所取代。
2.根据权利要求1所述的聚氨酯类高分子聚合物，其特征在于，所述接合剂中，所述R1具有式Ⅲ所示结构：
Figure FDA0003648120720000013
其中，n取1～6之间任意的整数，优选为1～3；
R4为C1～C8的直链或支链的烷基、C2～C8的烯基、C3～C8的环烯基、C3～C8的杂环烯基，且上述基团可选地携带有至少一个取代基，各所述取代基相互独立地选自C1～C3的直链烷基，所述R4中的碳原子可任选地被-O-或-NH-所取代；所述R4中携带有0～5个-NH2，且各-NH2可任选地被-NCO所取代；优选地，所述C3～C8的杂环烯基中含有至少一个杂原子，且所述杂原子选自N或O；
优选地，所述R1选自下列结构：
Figure FDA0003648120720000021
优选地，所述R2为C1～C5的直链或支链的亚烷基、C6～C12的亚芳基、C6～C12的亚杂芳基，且上述基团可选地携带有至少一个取代基，各所述取代基相互独立地选自C1～C3的直链烷基、C3～C4的环烷基、羧基、氰基或氨基。
3.根据权利要求1或2所述的聚氨酯类高分子聚合物，其特征在于，所述接合剂选自下列结构所示化合物：
Figure FDA0003648120720000022
4.根据权利要求1至3中任一项所述的聚氨酯类高分子聚合物，其特征在于，所述聚氨酯类高分子聚合物的峰值分子量为35～60kDa。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的聚氨酯类高分子聚合物，其特征在于，所述聚氨酯类高分子聚合物中，聚乙二醇链段、聚丙二醇链段与聚己内酯链段的重量比为(4.20～4.80):1:(0.04～0.10)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的聚氨酯类高分子聚合物，其特征在于，所述预聚乙二醇的重均分子量、所述预聚丙二醇的重均分子量及所述预聚己内酯的重均分子量各自独立地为1900～2100。
7.一种权利要求1至6中任一项所述的聚氨酯类高分子聚合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将预聚乙二醇、预聚丙二醇、预聚己内酯及接合剂进行聚合反应，得到所述聚氨酯类高分子聚合物；所述接合剂具有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构，
Figure FDA0003648120720000031
其中，R1、R2、R3与权利要求1至5中任一项所述的R1、R2、R3具有相同定义。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述预聚乙二醇、所述预聚丙二醇及所述预聚己内酯的投料重量比为(3.5～3.7)：1：0.05；和/或
所述接合剂的用量为所述预聚乙二醇、所述预聚丙二醇及所述预聚己内酯总重量的9～13％。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
步骤S1，将所述预聚乙二醇、所述预聚丙二醇及所述预聚己内酯在溶剂中分散，形成第一分散液；
步骤S2，去除所述第一分散液中的水，形成第二分散体系；
步骤S3，向所述第二分散体系中加入所述接合剂及催化剂，以进行所述聚合反应，得到所述聚氨酯类高分子聚合物。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述聚合反应过程中，反应时间为0.4～4h，反应温度为110～140℃；
优选地，所述催化剂为有机锡类催化剂，更优选为辛酸亚锡和/或二月桂酸二丁锡；
进一步优选，以每克预聚乙二醇计，所述催化剂的用量为5～7μL。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，在所述聚合之后，所述制备方法包括提纯步骤，其包括：
将所述聚合反应的产物依次进行析出处理、抽滤及干燥，以得到所述聚氨酯类高分子聚合物；
优选地，所述析出处理的溶剂为***、叔丁基甲醚或正己烷中的一种或多种；
优选地，所述干燥的处理时间为8～24h，处理温度为20～30℃。
12.一种聚氨酯类高分子聚合物水凝胶，其特征在于，所述聚氨酯类高分子聚合物水凝胶包括：
权利要求1至6中任一项所述的聚氨酯类高分子聚合物，或者由权利要求7至11中任一项所述的制备方法制备得到的聚氨酯类高分子聚合物；以及
溶胀溶剂。
13.根据权利要求12所述的聚氨酯类高分子聚合物水凝胶，其特征在于，所述溶胀溶剂选自0.005～0.05M的磷酸盐缓冲液、人工泪液或水中的一种或多种；
优选地，所述聚氨酯类高分子聚合物水凝胶中所述聚氨酯类高分子聚合物的质量浓度为5～7％；
优选地，所述聚氨酯类高分子聚合物水凝胶的pH值为7.4～7.5；
优选地，所述聚氨酯类高分子聚合物水凝胶的折射率为1.334～1.344。
14.一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包含有权利要求12或13所述的聚氨酯类高分子聚合物水凝胶。
15.一种权利要求1至6中任一项所述的聚氨酯类高分子聚合物，或者由权利要求7至11中任一项所述的制备方法制备得到的聚氨酯类高分子聚合物，或者权利要求12或13所述的聚氨酯类高分子聚合物水凝胶，或者权利要求14所述的试剂盒的医学用途，其特征在于，所述医学用途包括作为玻璃体替代物使用。
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