CN114845773A - 用于在短时间间隔内使用和控制较高剂量率电离辐射的方法和*** - Google Patents

Abstract

本发明提供了使用和控制电离辐射的递送以进行治疗和工业照射治疗的策略。本发明使用部分脉冲控制、部件选择和/或部件配置策略，以便准确地监测和终止照射。这些策略对于控制以与FLASH技术相关联的高剂量率和短时标进行的给药是特别有用的。

Description

用于在短时间间隔内使用和控制较高剂量率电离辐射的方法 和***

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年9月14日提交的标题为“CONTROL AND OPERATION OF ANELECTRON BEAM AT FLASH ENERGY LEVELS”的美国临时专利申请第62/900,505号和于2020年3月6日提交的标题为“METHODS AND SYSTEMS FOR USING AND CONTROLLING HIGHERDOSE RATE IONIZING RADIATION IN SHORT TIME INTERVALS”的美国临时专利申请第62/986,104号的权益，这些美国临时专利申请的公开的全部相应内容以引用的方式并入本文，以用于所有目的。

技术领域

本发明涉及使用电离辐射来进行治疗和工业处理的方法和***的领域。更具体地，本发明涉及这样的方法和***，其中，即使在短时间间隔内递送剂量从而导致使用较高剂量率时，也使用部分脉冲策略来控制电离辐射，以递送准确剂量。

背景技术

电离辐射包括许多形式的电磁辐射、以及质子束、电子束等。电离辐射可用于工业应用和用于治疗人类、动物和植物中的放射疗法(也称为“放疗”)。在说明性示例中，放射疗法通常涉及使用电离辐射来相对于正常组织选择性地照射和破坏癌组织。放射疗法也可用于一系列非癌症疗法。

通过以下两种主要方法中的任一种产生并在临床上递送电离辐射：电子产生的、外部递送的高能光子或其它粒子(例如电子、核子、核等)的束、或包括间隙放置或***作为腔内源的放射性核的内部源的近距放射疗法，该腔内源通过发射有用形式的高能粒子(例如电子、质子、α粒子)或光子(电离电磁辐射)而衰变。许多现代的外部射束递送***采用附接到台架的线性或圆形加速结构的形式。在许多情况下，这些***结合了用于整体治疗***的患者支撑以及射束递送和瞄准装置，其中针对某些开具的放射疗程，该整体治疗***能够在每天几分钟内对患者进行治疗。

常规的放射疗法在上个世纪已经发展到通过使用成像和计算技术的进步的分次和靶体积优化的组合来使正常组织不受伤害。这导致肿瘤剂量和治愈率的提高以及并发症的减少。这些益处推动放射疗法从最后的治疗手段转变为肿瘤学的三大支柱之一：手术、化疗和放射肿瘤学。

在放射疗法中，世界范围内采用的标准治疗剂量SI单位定义是Gray(戈瑞，Gy)，其被定义为每kg组织吸收一焦耳的能量。典型的外部射束放射治疗方案可能需要45Gy至60Gy之间的总递送剂量，以在多次治疗(称为阶段(fraction))的过程中根除癌性肿瘤。常规的外部射束放射疗法治疗通常以多个小阶段递送，通常为每天每阶段1.5Gy至2.5Gy。在许多治疗方案中，通常在工作日(周一至周五)期间递送阶段，周末停止，直到递送了总的开具剂量为止。

常规放射单元通常以1Gy/min至15Gy/min的速率递送辐射，使得通常可在不少于2-5分钟的范围内(可达10分钟或更多的实际射束接通时间)递送各个每日阶段。在一些情况下，例如对于弧形疗法或高度调节的调强放射疗法(Intensity Modulated RadiationTherapy，IMRT)、立体定向体部放射疗法(Stereotactic Body Radiotherapy，SBRT)或立体定向放射外科(Stereotactic Radiosurgery，SRS)型治疗，用于阶段的递送时间可能多于10分钟。以这些剂量率方案来递送辐射阶段的商业***已经被设计为具有控制技术(称为剂量测定)，这些技术允许以通常小于5％的递送剂量误差、优选地小于3％的剂量误差将剂量处方准确地递送到肿瘤体积。

一些放射疗法治疗以高于2.5Gy的阶段递送剂量，同时减少肿瘤控制所需的总剂量。例如，在加速部分乳腺照射(Accelerated Partial Breast Irradiation，APBI)中，患者在5至7天的时间内接受5至10个阶段，每阶段2.7Gy至5.0Gy。总剂量由在3至6周内递送的45Gy至50Gy的传统乳腺癌剂量降至25Gy至34Gy。因此，在常规治疗中，可以增加每阶段的剂量，同时减少总治疗时间并减少实现肿瘤控制所需的剂量。加速治疗和常规治疗都向肿瘤床递送相同的生物等效剂量(Biologically Equivalent Dose，BED)。通过已知的肿瘤破坏的α/β模型来预测BED效应。常规剂量率下的另一个示例是早期肺肿瘤的立体定向放射或单发脑转移瘤的照射，其以一至五个阶段递送BED。

以多个阶段在数天内递送辐射提供了有助于使正常组织不受伤害的生物学优势。正常组织比肿瘤组织具有更好的氧合作用，并且可以比肿瘤更快地修复由辐射引起的损伤。正常组织在阶段之间的时段可以将损伤恢复和修复到一定程度，而肿瘤在大多数情况下不能愈合到相同的程度，并且继续通过随后的照射阶段根除到更大的程度。在许多情况下，尤其是对于早期疾病，肿瘤最终将减小尺寸，使得身体的正常免疫***可以管理残余肿瘤负荷。

尽管放射治疗技术有许多显著的益处，但仍期望通过提高照射相对于正常组织选择性地主要瞄准肿瘤组织的能力来进一步最小化对正常组织的损害。过去25年在放射疗法中采用的技术集中于通过使用复杂的基于几何的适形避让技术来实现治疗窗的益处。然而，即使使用极先进的成像和肿瘤追踪机器人技术，许多肿瘤在1Gy/min至15Gy/min的常规剂量率下在所涉及的正常组织可以耐受的剂量下仍然是抗放射性的。除了复杂的适形避让技术之外，在增加对抗放射性肿瘤和其它肿瘤的剂量的同时可以不伤害正常组织的潜在治疗可以极大地扩大目前常规剂量率和技术所经历的治疗窗。寻找更具选择性的治疗技术已经成为放射肿瘤学研究的重要焦点。

最近，已经发现，在非典型短时间范围内(例如，10秒以下，或甚至1秒以下，或甚至0.5秒以下，或甚至0.25秒以下，或甚至0.1秒以下)递送的辐射剂量不仅导致相对于常规放射疗法的极高剂量率(例如，大于10Gy/s或甚至大于20Gy/s，或甚至大于40Gy/s，包括高达100Gy/s，或甚至高达400Gy/s，或甚至高达1000Gy/s，或甚至高达2000Gy/s)，而且相对于正常组织还显示出破坏癌症肿瘤的显著选择性，同时降低对正常组织的损害。例如，在这些非常高剂量的递送和短时间的治疗模式中，一些治疗可递送在0.25秒或更短、或甚至在0.1秒或更短内递送的10Gy或甚至50Gy的总剂量的辐射。在这些示例的较短时间间隔内递送这样的剂量将产生40Gy/s至2000Gy/s的说明性剂量率。这种较新的技术将有助于治疗广泛的癌性肿瘤，但将特别有益于治疗任何以前表征的“抗放射”肿瘤，因为发现的选择性可以允许剂量增加到治愈点，而对正常组织的影响显著降低。

这种新方法在放射疗法领域中被称为FLASH照射或FLASH放射疗法。研究人员报道，期望尽可能快地递送FLASH剂量，以便更好地优化增强正常组织不受伤害能力的生物FLASH效应。换言之，研究表明，在给定剂量下相对于正常组织对靶癌组织的FLASH选择性往往随着用于递送剂量的时间间隔的缩短而提高。换句话说，关于给定的总递送剂量的选择性随着剂量率的增加而提高。

在宾夕法尼亚大学医院肿瘤学研究报道的最近一次实验中，用FLASH技术治疗小鼠腹部的肿瘤。用持续100至200毫秒的单一辐射脉冲对肿瘤进行“闪光”。值得注意的是，研究人员报道了肿瘤生长受到抑制，而健康组织未受到损害。

30多年前，国际辐射单位与测量委员会(International Commission onRadiation Unit，ICRU)为用于所有放射疗法治疗的癌组织体积创建了标准定义和命名。这些标准定义和命名已经在世界范围内被采用作为涉及病变和正常组织的医师处方的标准法医学定义以及开具治愈剂量的辐射的固有界限。标准定义和命名涉及三个主要的渐进且包括的体积：大体肿瘤体积(Gross Tumor Volume，GTV)，其定义为总表观临床肿瘤范围；临床肿瘤体积(Clinical Tumor Volume，CTV)，其定义为GTV加上用于非表观亚临床疾病扩展的周围余量；以及最后，计划靶体积(Planning Target Volume，PTV)，其被定义为CTV加上对于已知与给定递送技术一起存在的技术递送误差(包括定位技术的所有运动和不确定性、治疗计划误差等)而添加的余量。

在2019年，瑞士洛桑的瑞士瓦杜瓦大学中心医院(Centre HospitalierUniversitaire Vaudois，CHUV)(也称为洛桑大学医院)的放射肿瘤学小组报道了用FLASH放射疗法对人类患者的第一次治疗。他们给PTV开具了使用5.6MeV电子束使用5mm丸剂照射3.5cm圆形皮肤病变的FLASH剂量，使得90％等剂量所覆盖的总深度为1.3cm。这种直径3.5cm、深1.3cm(30cc组织)的圆柱形组织PTV含有转移的抗药性t细胞淋巴瘤和一些按照ICRU对PTV的定义的正常组织。在0.090秒(90毫秒)内将单个15Gy剂量递送至靶体积。这导致对PTV的平均剂量率为170Gy/s。在照射后5个月时，肿瘤反应是快速的、完全的和持久的，没有癌性病变的所有迹象。参见“Treatment of a First Patient with FLASHRadiotherapy”(Jean Bourbis,MD等人,Radiotherapy and Oncology,139,2019年10月，第18-22页)。肿瘤学小组表示，他们仍在跟踪该患者。治疗一年多后，该肿瘤学小组表示治疗部位保持无疾病，对正常组织没有残留副作用(请注意，肿瘤学小组报告在治疗后立即出现短暂的1级水肿)。

这种第一次人类治疗和先前的动物研究表明，FLASH放射疗法可以大大扩展治疗窗，这显著超出了使用常规剂量率和仅仅复杂的适形避让***的现有状态。FLASH放射疗法效果如此好的原因仍然在研究之中，并且是放射研究团体中引起大量关注的主题。事实上，使用若干形式辐射的辐射研究人员的多样性已经证实了该效果。在动物中和目前在人类中观察到的选择性似乎是通过不能通过用于较低剂量率(常规)方案的当代可靠的辐射生物学模型解释的剂量率结构和参数来调节的。

在辐射生物学的常规模型中，由于直接在核酸中和胞间水内的电离和激发而发生DNA损伤。水的相互作用导致产生活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)，例如过氧化物、超氧化物、羟基自由基、单线态氧和α-氧。过氧化氢又可以部分还原成羟基自由基(^·OH)。在暴露后的第一个飞秒内并且进入皮秒内产生的这些物质包括所谓的电离和分子离解的物理和物理化学步骤。随着时间在暴露后进行到纳秒，ROS开始扩散或在细胞内移动并反应。这被称为多相化学步骤。此后，ROS在细胞内大量迁移，以在核酸和其它细胞成分中产生单链和双链断裂，各个细胞内的这种集体损伤史导致在生物化学步骤中的酶促DNA修复或者在称为生物学步骤的最后步骤中在数小时和数天内的凋亡。

利用常规剂量率，组织的照射时间达到几秒甚至几分钟，而FLASH保护效应在更短的暴露时间内出现，随着暴露时间进一步减少，该效应变得更加显著。不希望受到理论的束缚，在较短时间间隔内施加较高剂量时，假设氧以及因此ROS的产生暂时饱和，因此在被照射组织的物理化学步骤期间在纳秒甚至更快的暴露后时间范围内耗尽。在FLASH照射中，非常快速的剂量递送引起氧消耗(耗尽)，足以在正常(非癌)组织内产生瞬时低氧。假定瞬时低氧保护正常组织免受损伤，该损伤通常在较长时间间隔内递送的较低剂量率下发生。

在本质上通常是低氧的肿瘤中，FLASH放射疗法的效果仍然很有效的，就像常规放射疗法一样，许多研究人员甚至报道了对癌症杀伤的轻微增强。因此，在FLASH照射期间，肿瘤仍然以与常规剂量率所经历的速率相当的速率受到破坏。由于大剂量也可以以单个阶段递送至肿瘤，因此增强了对低氧肿瘤的作用，并且例如20Gy至40Gy或更高的单一剂量可以足以完全破坏肿瘤，同时大大降低正常组织毒性。

还提出了其它可能的机制，并且正在积极地研究。这些机制包括例如细胞信号传导、免疫应答等机制。不管FLASH效应发生的一个或多个确切原因如何，事实仍然是，目前已知在FLASH治疗方案中发生广泛观察到的且可再现的效应，并且一个主要原因似乎至少是瞬时低氧效应，与癌组织相比，该效应在持续几微秒的射束递送的瞬时时间窗内更大程度地保护正常组织。

电离辐射机器依赖于剂量测定来监测和控制电离辐射的递送。剂量测定***直接或间接地采样射束本身，以便提供信息，例如与随着治疗进行而递送的辐射的时间相关量相关的测量机器参数。剂量测定***的重要功能是提供足够的信息，使得当在可接受的时间公差和递送的剂量准确度内递送了正确的剂量时，控制***终止电离辐射。

放射疗法领域的设备制造商已经开发了各种射束监测***和相关联的控制策略。这些***和策略包括射束均匀性或空间同质性以及射束位置、方向和剂量的监测功能，使得开具的剂量和电子束能量都被准确、均匀且可重复地递送到目标部位。在治疗应用中，工业标准和规定指导了期望的准确度。受法规要求的驱动，***和策略还结合了至少双偶然性原理，从而通常在给定的总体***设计中产生多个射束监测设备或技术。

FLASH技术在几个方面对剂量测定***提出了更高的要求。首先，必须以可以准确地感测导致与FLASH照射相关联的较高剂量率的辐射注量率的方式来选择和部署射束监测器和其它传感器。一些传感器提供与非FLASH治疗中的射束特性准确相关的信号，但是对于用于控制FLASH照射不是足够时间敏感的。由于产生在FLASH照射中看到的特性较高剂量率所需的时间范围短得多，并且在一些情况下时间范围极短，所以在FLASH治疗中使用的射束监测器和其它传感器必须比典型的快得多。进一步地，响应于感测信息而终止电子束的部件也必须比典型的快得多，以便避免由于相同的定时问题而引起的给药误差。由于FLASH治疗在非常短的时间范围内递送显著的剂量，因此在常规医疗放射***上发现的慢感测技术和总体控制响应可能导致剂量递送中的过大误差。

因此，仍然强烈需要改进的技术来使用和控制电离辐射，特别是在FLASH治疗的时标和剂量率下。

发明内容

本发明提供了使用和控制电离辐射的递送以进行疗法性和工业性照射治疗的策略。本发明调制电离辐射脉冲的脉冲宽度，以便准确地递送目标照射剂量。在一些实施例中，本发明使用部分脉冲控制，对于该部分脉冲控制，提前终止全宽度脉冲，以便停止目标剂量的照射。在其它实施例中，本发明在治疗期间动态地修改一个或多个脉冲宽度，以便准确地终止电离照射。脉冲宽度可以被动态地扩展和/或缩小，以便帮助准确地递送目标剂量。在一些方面，本发明开发了一种脉冲宽度配方，通过该脉冲宽度配方，预先选择一个或多个脉冲宽度，然后在照射治疗中实现该配方，以便准确地递送目标剂量。在一些实施例中，可经由一个或多个部件选择和/或部件配置策略来进一步增强剂量准确性，以便准确地监测、递送和终止照射。这些策略对于控制与FLASH技术相关联的短时标和高剂量率的给药是特别有用的。

如本文所使用的，FLASH治疗是指以下任何治疗，其中，(a)在10秒或更短、优选5秒或更短、或1秒以下(包括但不限于在1×10^-7秒至1秒、或甚至1×10^-6秒至1秒、或甚至1×10^-4秒至1秒、或甚至0.1秒至1秒范围内的照射时间)内递送剂量；和(b)剂量率为至少1Gy/s，或甚至至少5Gy/s，或甚至至少10Gy/s，或甚至至少20Gy/s或更高，或甚至至少40Gy/s或更高(包括但不限于至少1Gy/s直至1500Gy/s，或甚至至少10Gy/s直至1000Gy/s，或甚至至少20Gy/s直至500Gy/s)。非FLASH治疗是指不满足这些时间间隔和剂量率参数中的一者或两者的任何治疗。

FLASH治疗也可以潜在地利用在常规治疗中证明的BED概念。例如，相对于使用常规策略(其中总剂量以多个阶段递送)需要更高总剂量的治疗，这可以允许用20Gy至30Gy的单一FLASH剂量在不到一秒的时间内治疗某些肿瘤。

根据本发明的一个方面，公开了一种电离辐射***，该电离辐射***在治疗期间将目标剂量的脉冲电离辐射沉积到基质中，所述电离辐射***包括：

a.电离辐射单元，其在治疗期间生成脉冲电离辐射并将脉冲电离辐射沉积到基质中，其中，脉冲电离辐射作为一个或多个单独脉冲的序列提供，并且其中，电离辐射包括随着治疗进行的注量特性；

b.控制***，其包括至少一个传感器，传感器随着治疗进行监测脉冲电离辐射，包括在一个或多个单独脉冲期间监测脉冲电离辐射，其中，

i.至少一个传感器提供指示脉冲电离辐射随着治疗进行的注量特性的输出信号，包括在一个或多个单独脉冲期间提供输出信号；

ii.控制***包括程序指令，程序指令使用包括输出信号的信息来确定指示随着治疗进行沉积到基质中的累积剂量的剂量信息，包括确定在一个或多个单独脉冲期间的剂量信息；

iii.控制***包括程序指令，程序指令确定指示随着治疗进行累积剂量与目标剂量之间的比较的终止信息，包括确定在一个或多个单独脉冲期间的终止信息；以及

iv.控制***包括程序指令，程序指令在终止信息指示累积剂量充分匹配目标剂量时使得脉冲电离辐射终止，其中，程序指令被配置为在确定指示在当前单独脉冲期间达到目标剂量时在当前单独脉冲期间引起所述终止，使得当前脉冲在终止时是部分脉冲。

根据本发明的另一方面，公开了一种电子束照射***，该电子束照射***在治疗期间将目标剂量的脉冲电子束照射沉积到基质中，所述***包括：

a.电子束单元，其包括三极电子枪，三极电子枪响应于施加到基于三极的电子枪的脉冲电压而在治疗期间帮助生成脉冲电子束辐射并将脉冲电子束辐射沉积到基质中，其中，脉冲电子束辐射作为一个或多个单独脉冲的序列提供，并且其中，电子束辐射包括随着治疗进行的注量特性；

b.控制***，其包括至少一个环形线圈传感器，环形线圈传感器随着治疗进行监测脉冲电子束辐射，其中，

i.至少一个环形线圈传感器提供指示脉冲电子束辐射随着治疗进行的注量特性的输出信号，包括在一个或多个单独脉冲期间提供输出信号；

ii.控制***包括程序指令，程序指令使用包括输出信号的信息来确定指示随着治疗进行沉积到基质中的累积剂量的剂量信息，包括确定在一个或多个单独脉冲期间的剂量信息；

iii.控制***包括程序指令，程序指令确定指示随着治疗进行累积剂量与目标剂量之间的比较的终止信息，包括确定在一个或多个单独脉冲期间的终止信息；以及

iv.控制***包括程序指令，程序指令以足以在终止信息指示实时总累积剂量充分匹配目标剂量时使得脉冲电子束辐射终止的方式修改施加至三极电子枪的电压，其中，程序指令被配置为在确定指示在当前单独脉冲期间达到目标剂量时在当前单独脉冲期间引起所述终止，使得当前单独脉冲在终止时是部分脉冲。

根据本发明的又一方面，公开了一种在治疗期间使用电离辐射来将目标剂量的脉冲电离辐射沉积到基质的方法，包括以下步骤：

a.将电离辐射的脉冲束递送到基质中，其中，脉冲电离辐射包括一个或多个单独脉冲的序列，并且其中，电离辐射包括随着治疗进行的注量特性；

b.使用至少一个传感器来提供指示脉冲电离辐射随着治疗进行的注量特性的输出信号，包括在一个或多个单独脉冲期间提供输出信号；

c.使用输出信号来确定指示随着治疗进行沉积到基质中的总累积剂量的剂量信息；

d.随着治疗进行比较累积剂量与目标剂量；以及

e.在比较指示总累积剂量充分匹配目标剂量时终止脉冲束，其中，在比较指示在当前单独脉冲期间达到目标剂量时在当前单独脉冲期间发生终止，使得当前单独脉冲在终止时是部分脉冲。

根据本发明的又一方面，公开了一种在治疗期间使用电子束辐射来将目标剂量沉积到基质的方法，包括以下步骤：

a.使用三极电子枪帮助生成脉冲电子束辐射，其中，脉冲电离辐射包括一个或多个单独脉冲的序列，并且其中，所述电离辐射包括随着治疗进行的注量特性；

b.使所述脉冲电子束辐射照射所述基质；

c.使用至少一个传感器提供指示所述脉冲电子束辐射随着治疗进行的注量特性的输出信号，包括在一个或多个单独脉冲期间提供所述输出信号；

d.使用输出信号来确定指示随着治疗进行而沉积到所述基质中的总累积剂量的剂量信息；

e.随着治疗进行来比较累积剂量与目标剂量；以及

f.在比较指示所述总累积剂量充分匹配所述目标剂量时终止脉冲束，其中，在比较指示在当前单独脉冲期间达到目标剂量时在当前单独脉冲期间发生终止，使得在终止时刻所述当前单独脉冲是部分脉冲。

根据本发明的又一方面，公开了一种电离辐射***，该电离辐射***在治疗期间用目标剂量的脉冲电离辐射照射基质，所述***包括：

a.电离辐射单元，其生成脉冲电离辐射并将脉冲电离辐射沉积到基质中，其中，脉冲电离辐射作为一个或多个单独脉冲的序列提供，并且其中，电离辐射包括随着治疗进行的注量特性；

b.控制***，其包括至少一个传感器，传感器随着治疗进行监测脉冲电离辐射，包括在一个或多个单独脉冲期间监测脉冲电离辐射，其中，

i.至少一个传感器提供指示脉冲电离辐射随着治疗进行的注量特性的输出信号，包括在一个或多个单独脉冲期间提供输出信号；

ii.控制***包括程序指令，程序指令使用包括输出信号的信息来确定指示随着治疗进行沉积到基质中的累积剂量的剂量信息，包括确定在一个或多个单独脉冲期间的剂量信息；

iii.控制***包括程序指令，程序指令使用包括累积剂量与目标剂量之间的比较的信息来确定针对至少一个脉冲的脉冲宽度调制；并且

iv.控制***包括程序指令，程序指令在比较指示递送一个或多个额外的未调制脉冲将相对于目标剂量递送过量或不足的累积剂量时动态地引起至少一个脉冲的脉冲宽度调制。

根据本发明的又一方面，公开了一种用目标剂量的电离辐射照射基质的方法，包括以下步骤：

a.提供将多个不同脉冲宽度结合到脉冲序列中的脉冲宽度配方；以及

b.使用脉冲宽度配方来以有效地将目标剂量沉积到基质中的方式将脉冲电离辐射的束递送到基质。

附图说明

图1a示意性地示出了用于照射基质的本发明的电子束辐射***的说明性实施例。

图1b示出了图1a的电子束辐射***，其中，基质是人类患者。

图1c示出了图1a的电子束辐射***，其中，基质是被照射以进行消毒的肉。

图1d示出了图1a的电子束辐射***，其中，基质是为被照射以进行消毒的注射器的形式的医疗设备。

图1e示出了图1a的电子束辐射***，其中，基质是被照射以修改特性(例如光学属性)的宝石。

图1f示出了图1a的电子束辐射***，其中，基质是患病动物。

图2示意性地示出了在图1的电子束辐射***中使用的说明性电子束生成单元的更多细节。

图3示意性地示出了可在图1的电子束辐射***中使用的电子束生成单元的替代实施例。

图4示意性地示出了可在图1的电子束辐射***中使用的电子束生成单元的替代实施例。

图5示意性地示出了可在图1的电子束辐射***中使用的电子束生成单元的替代实施例。

图6示意性地示出了沿着线6-6截取的图5的横截面。

图7示意性地示出了沿着线7-7截取的图5的横截面。

图8示意性地示出了电压脉冲、电子束脉冲和累积剂量如何相关。

图9示意性地示出了使用部分脉冲控制的本发明的说明性方法。

图10示意性地示出了使用动态脉冲宽度控制的本发明的说明性方法。

图11示意性地示出了使用至少一个预定脉冲宽度配方的本发明的说明性方法。

图12是示出了市售MOBETRON电子束机如何在6MeV的FLASH治疗中递送相对于脉冲数量成线性的总剂量、以及对于特定脉冲计数所递送的总剂量高度均匀的曲线图。

图13是示出了市售MOBETRON电子束机如何在9MeV的FLASH治疗中递送相对于脉冲数量成线性的总剂量、以及对于特定脉冲计数所递送的总剂量高度均匀的曲线图。

具体实施方式

本发明优选实施例的详细描述可参见下文。这些实施例是示例性的，并且本领域技术人员将认识到，可以在不严格遵守本文所述的具体实施例的情况下实施本发明的方法和***，并且不应从中理解不必要的限制。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员可以想到许多变化、改变和替换。因此，本文所述的本发明的说明性实施例并非旨在是穷举的或将本发明限制于说明书和附图所公开的精确形式。所选择和描述的说明性实施例的目的是使得可以便于本领域技术人员理解和了解本发明的原理和实施。

本文引用的所有专利、专利申请和公报的相应全部内容以引用的方式并入本文，以用于所有目的。

本发明对于准确地使用和控制电离辐射到目标部位的递送以在治疗和工业应用中执行广泛的处理是有用的。对于治疗应用，本发明可以用于使用和控制电离辐射到人类和非人类(例如动物和植物)的递送，用于或辅助于在各种治疗环境中对患者体内或上的各种治疗部位进行外科手术或其他治疗。皮肤病学领域中的示例性应用包括预防或治疗真皮瘢痕形成，包括肥厚性瘢痕形成、真皮纤维增生性病变和良性纤维性肿瘤(例如瘢痕瘤)。在一些实施例中，电子束辐射可以用于治疗或预防由乳腺癌手术过程导致的疤痕形成或降低急诊室过程中疤痕形成的严重性。其它示例性应用包括治疗内部病症，例如手术粘连和再狭窄，如当治疗血管阻塞时可能发生的。例如，本发明的原理可以用于照射手术床的微脉管***，以降低手术粘连形成的可能性。作为另一个示例，作为血管手术的辅助，本发明的原理可以用于治疗血管(例如股动脉、腘动脉和颈动脉)的吻合，以帮助防止再狭窄。

本发明还可用于癌症治疗疗法。特别地，本发明对于使用FLASH治疗原理治疗癌症特别有用，因为研究人员已经表明，在短时间间隔内以高剂量率沉积电离辐射具有选择性瞄准和破坏癌组织同时在惊人的大程度上不伤害健康组织的显著能力。

本发明还可用于在广泛的工业应用中使用和控制电离辐射。工业应用的示例包括宝石照射(以改变例如光学特性的特性)、食物照射(以防止食物传播的疾病、保存、昆虫控制、发芽和成熟的延迟、消毒等)、医疗设备消毒(例如，注射器、导管、海绵、髋关节植入物、膝关节植入物、脊柱植入物、药物递送贴剂、血液收集试剂盒、药物容器、瓶子、绷带、移液管吸头等)和货物检查。

本发明可用于准确地使用和控制电离辐射到基质或到基质的一个或多个部分中或其上的一个或多个目标部位的递送。可以以一个或多个治疗阶段发生整体治疗。在使用FLASH原理的整体治疗的情况下，整体治疗优选包括1至5个治疗阶段，更优选1至3个治疗阶段，甚至更优选单个治疗阶段。治疗可以涉及使用FLASH策略和非FLASH策略的各种给药方案。例如，一些治疗可涉及以低于5Gy/阶段或甚至低于2Gy/阶段的剂量沉积电离辐射的给药方案以及以5Gy/阶段或更高剂量沉积电离辐射的给药方案。本发明特别可用于准确地使用和控制每阶段的较高电离辐射剂量的递送，例如，剂量/阶段至少为5Gy，包括剂量/阶段为5Gy至2000Gy，或甚至10Gy至1500Gy，或甚至20Gy至1000Gy，或甚至40Gy至400Gy。在一些目前的说明性实施方式中，当在非常短的时间段内递送时，在例如5Gy/阶段至50Gy/阶段范围内的较高剂量/阶段通常与FLASH治疗中更优化的结果相关联。

本发明可用于在宽范围的剂量率下准确地控制和沉积电离辐射。如本文所用的，“剂量率”是指在治疗阶段(如果整体治疗仅涉及单个阶段，则可以是整个整体治疗)的过程期间产生的平均剂量率。例如，对于在0.5秒内递送40Gy的阶段，平均剂量率或该治疗的剂量率为80Gy/s。类似地，在两秒内递送30Gy的治疗具有15Gy/s的剂量率。术语“瞬时剂量率”是指在单个脉冲的时间间隔内沉积在基质中的剂量。例如，考虑在5个均匀脉冲中递送40Gy的治疗，其中，在脉冲期间的剂量递送和幅度是均匀和恒定的，并且其中，各个脉冲持续0.20秒。在这种情况下，各个脉冲在0.20秒内递送8Gy。在各个脉冲内，瞬时剂量率为40Gy/s(＝8Gy/0.20s)。在一些情况下，瞬时剂量率可以相当高。例如，在0.001秒内递送100Gy的脉冲在脉冲期间具有100000Gy/s的瞬时剂量率。10⁶Gy/s或10⁷Gy/s数量级的瞬时剂量率也可以是合适的。在脉冲之间，在没有递送电离辐射的情况下，瞬时剂量率为0Gy/s。一些脉冲序列可以包括脉冲宽度变化和/或在各个脉冲中递送的剂量变化的脉冲。在这种情况下，瞬时剂量率在这些不同脉冲之间不同。如本文所用，除非另外明确说明，否则任何提及的剂量率是指平均剂量率。

以示例的方式，一些治疗方案可涉及以低于15Gy/min、或甚至低于3Gy/min、或甚至低于1Gy/min的相对低的剂量率沉积电离辐射。在其它实施方式中，例如关于与FLASH技术相关联的治疗方案，电离辐射可以以大于15Gy/min(例如至少1Gy/s，或甚至1Gy/s至2000Gy/s，甚至10Gy/s至1500Gy/s，或甚至20Gy/s至500Gy/s，或甚至40Gy/s至400Gy/s)的相对较高的剂量率沉积。

在本发明的实施中，电离辐射包括作为粒子和/或电磁波行进的任何辐射，该粒子和/或电磁波携带足够的能量，以从原子或分子分离电子，因此电离那些分子。电离辐射的示例包括：光子，例如γ射线、x射线和一些紫外辐射；α粒子；β粒子；中子；带电核；μ介子；介子；质子；宇宙射线；等。α粒子包括两个质子和两个中子，并且粒子含量与氦核相同。β粒子包括高能量、高速电子或正电子。电子形式的电离辐射流被称为电子束。

优选的实施方式使用电子束形式的电离辐射。有用的电子束可以具有选自宽范围的电子束能量。在示例性的实施方式中，有用的电子束具有至少0.1MeV或更高的能量，包括4MeV或更高，甚至6MeV或更高，甚至12MeV或更高，例如高达20MeV，或甚至高达50MeV，或甚至高达100MeV。对于FLASH治疗，4MeV或更高、甚至6MeV或更高、甚至12MeV或更高(例如高达20MeV、或甚至高达50MeV、或甚至高达100MeV)的电子束能量将是合适的。

电子束的能量是影响束穿透能力的因素。具有更多能量的电子在停止之前往往更深地穿透到基质中。因此，由于这种相关性，确定电子束进入水模体的穿透深度允许确定电子束能量。在本发明的实施中，电子束能量E由E＝R₈₀/2.8给出，其中，R₈₀是当沉积剂量降至水模体中最大剂量的80％时以厘米表示的穿透深度。R₈₀穿透深度根据在Peter R.Almond等人在Med.Phys.26(9)，1999年9月，第1847-1870页的“AAPM’s TG-51protocol forclinical reference dosimetry of high-energy photon and electron beams,”(本行业中称为AAPM TG51报告)中描述的方案确定。另外的AAPM报告对于治疗应用中期望的穿透深度公差是有帮助的。这些报告包括Kutcher等人在Med.Phys.21(4)，1994年4月，第581-618页的“Comprehensive QA for radiation oncology:Report of AAPM RadiationTherapy Committee Task Group 40”(本行业中称为AAPM TG-40报告)和Klein等人在Med.Phys.36(9)，2009年9月，第4197-4212页的“Task Group 142Report:QualityAssurance of Medical Accelerators”(本行业中称为AAPM TG-142报告)。

为了说明的目的，现在将关于使用和控制在图1a中示意性示出的电子束辐射***10的示例性实施例中的电子束来描述本发明的原理。电子束辐射***10用于以一个或多个治疗阶段将目标剂量的电子束辐射沉积到基质14中。单元26的目的是使得电子束16以一个或多个电子束脉冲照射基质14，以使用适当的电子束能量、剂量率和/或治疗时间来沉积期望的剂量。

***10通过使用控制和硬件特征来允许用于将期望剂量的电子束能量沉积到基质14中的改进的准确度和控制，这些控制和硬件特征允许将电子束能量的一个或多个预调制(使用预选配方)、动态调制和/或部分脉冲发射到基质14，可选地与一个或多个完整脉冲组合。例如，一种治疗可以涉及在单个预选脉冲中沉积期望的剂量。另一种治疗可以涉及在一个或多个全脉冲中沉积期望的剂量，全脉冲以最后一个脉冲被提前终止的部分脉冲结束。另一种治疗可以涉及在一个或多个全脉冲中沉积期望的剂量，其中，全脉冲累积地提供总的期望剂量。这些治疗中的一种或多种可以在一个或多个阶段(例如在几小时或几天或几周的跨度内发生的1个或多个阶段)中实施。调制递送至目标部位的电离辐射剂量的脉冲宽度的能力在任何治疗方案中提供了提高的准确度，但对于FLASH治疗特别显著。

在基于FLASH原理的一些治疗中，以a)一个或多个完整脉冲和b)最后的部分脉冲的组合来沉积总剂量可以提高沉积目标剂量的准确度。例如，早期FLASH治疗方案中的人类患者在90毫秒内接受15Gy(在具有6MeV电子的6cm场大小中)，这相当于大约150Gy/s的近似瞬时剂量率。想要进一步研究可能用于人类临床用途的场大小的可能效应的范围的研究人员可能期望3cm到10cm范围内的场大小范围，并且产生FLASH效应所期望的剂量率可能增加到几百Gy/s范围或甚至更高。

常规治疗(非FLASH)的一个具体示例可能涉及以每秒50脉冲(pps)的速率以10Gy/min递送40Gy的总剂量。这种治疗涉及12000个脉冲或仅0.003Gy/脉冲。另一种常规治疗(非FLASH)可以涉及在2分钟(120秒)内以20Hz的脉冲频率递送相对低的剂量(例如2Gy)。在这种治疗中，总共发生2400个脉冲，各个脉冲包括0.0008Gy/脉冲。在例如这些治疗的常规治疗中，提早几个脉冲停止治疗或将治疗执行几个额外的脉冲对所递送的总剂量具有可忽略的影响。剂量递送中的结果误差几乎完全不受使用控制***停止照射的影响，该控制***仅可以在整数个脉冲之后停止照射。而且，由于电路实现终止的时间而导致的终止射束的延迟也对在这种非FLASH治疗中递送的总剂量具有极小的影响。

相反，在FLASH治疗中，即使一个脉冲或甚至一部分脉冲的不足或过量也是更重要的。FLASH治疗中的各个脉冲对应于总治疗剂量的显著部分。例如，说明性的FLASH治疗可能涉及以8个脉冲或5Gy/脉冲沉积总共40Gy。如果需要43Gy，则使用完整的额外脉冲沉积过量的2Gy，其误差约为4.6％。使用本发明的部分脉冲控制策略允许避免这种过量，使得通过用部分脉冲完成治疗可以更准确地沉积43Gy。简而言之，使用和控制部分脉冲的能力是使任何电离方案、特别是FLASH治疗明显更准确的关键策略。

在本发明的实施的一个方面，在治疗期间，不同的策略可用于沉积一个或多个调制脉冲。作为一种选择，可以沉积脉冲序列。随着照射的进行，监测累积剂量。当监测指示达到目标剂量时，即使在脉冲的中间，也终止电子束。作为另一选择，特别是使用能够极快地动态调节脉冲宽度的固态调制器，可以沉积脉冲序列，其中，至少一个脉冲的脉冲宽度动态地改变以减小或增大，以便能够在达到期望的目标剂量时停止电子束。这种动态调制的脉冲宽度在被减小时在其脉冲宽度相对于其它脉冲减小的意义上是部分脉冲。在其它情况下，在治疗中的规则大小的脉冲将达不到递送目标剂量的情况下，可以动态地加宽一个脉冲，以便完成剂量递送，并且递送两个更完整的脉冲将递送过度过量的照射。在这种情况下，“规则”脉冲在它们相对于最终的加宽脉冲具有减小的宽度的意义上是部分脉冲。

换言之，在一个方面，本发明涉及使用脉冲策略沉积准确的总剂量，在这些脉冲策略中，调制射束脉冲的脉冲宽度，以便帮助确保准确沉积期望的目标剂量。这可以涉及加宽脉冲、缩窄脉冲、提前终止脉冲等。随着治疗的进行，可以动态地监测和控制脉冲宽度。替代性地，当在一个或多个脉冲期间发生的瞬时剂量率可以足够的准确度控制时，可以在治疗之前提供脉冲宽度配方，然后执行该配方，以便沉积准确的总剂量。例如，如果治疗目标是沉积100Gy的目标剂量，如在工业应用中可能有用的，其中瞬时剂量率为1000Gy/s，则需要0.1秒的总脉冲时间来递送100Gy的总剂量。示例配方可以在持续0.1秒的单个脉冲、分别持续0.08秒和0.02秒的两个脉冲、三个脉冲(其中两个脉冲持续0.04秒，最后一个脉冲持续0.02秒)等中递送期望的总剂量。

随着治疗进行，固态调制器将允许非常快速地、动态地将脉冲宽度改变为小于或大于预设脉冲宽度的脉冲宽度。原则上，这将允许脉冲序列中的一个或多个脉冲(例如最后的脉冲)包含比先前的一个或多个脉冲减少或增加的剂量(视情况而定)，因此实现射束终止的更高的准确度。使用固态调制器改变脉冲宽度的实际时间通常是1微秒至2微秒，这对于随着治疗进行相对于实际中使用的脉冲重复率发生有效改变来说是足够快的。然而，在治疗期间改变脉冲宽度可能充分干扰***，使得每个脉冲的能量更难以控制或预测。随着治疗进行(例如在使用固态调制器时)改变脉冲频率相对容易且直接，但是在剂量沉积中无法提供如在一些情况下可能期望的那么多的准确度。在基于初始脉冲宽度固定每脉冲剂量率的情况下，这个问题可能恶化。

因此，在优选实施例中，与动态改变脉冲频率或脉冲宽度相比，或者与预先指定脉冲宽度配方相比，更优选使用允许一个或多个部分脉冲与一个或多个全脉冲组合使用的策略(例如，使用其中一个或多个脉冲被提前终止的均匀脉冲宽度)来调制每个脉冲沉积的能量。通过将恒定的脉冲频率、脉冲振幅和脉冲宽度与以一个或多个部分脉冲结束的能力一起使用，可以建立更稳定的设备平衡，使得脉冲期间的瞬时剂量率和每个脉冲的总剂量高度均匀，并与脉冲宽度高度相关(例如，成比例)。总之，虽然脉冲宽度的动态变化是可行的并且是本发明的一个方面，但是终止部分脉冲是优选的方法，因为它易于实现并且高度准确。下面将关于***10及其使用和控制进一步描述本发明的有助于本发明的部分脉冲策略的特征。

期望的是，剂量递送中的总误差小于5％，或甚至小于2％。根据一些现行的规定，大于5％的剂量误差被认为是误治，但不需要报告给当局。根据一些规定，大于10％的剂量误差不仅是误治，而且必须报告给当局。

***10可用于照射广泛的基质14。例如，图1b是一种实施方式，其中，基质14是人类患者，并且其中，照射被递送到患者身体或身体部分中或上的任何地方的目标部位。例如，外部治疗可以涉及治疗耳朵、鼻子、面部、前额、头皮、背部、肩部、颈部、手臂、手部、胸部、腹部、骨盆区域、腿或脚。由于控制瞄准目标部位12的电子束的形状和瞄准方向的能力，***10可用于治疗具有各种形状和轮廓的目标部位。基质14显示为人类患者，但是处理可用于包括植物和动物的非人类以及无生命对象(例如宝石和塑料)的处理中用于消毒。

图1c示出了用于照射肉制品形式的基质14的***10。对肉制品进行照射以进行消毒。图1d示出了用于照射医用注射器形式的基质14的***10。对医用注射器进行照射以进行消毒。图1e示出了用于照射宝石形式的基质14的***10。照射宝石以修改特性(例如光学特性)。图1f示出了用于照射患病动物形式的基质14的***10。

现在将参考图1b来讨论***10的治疗用途。由于其紧凑的性质、自屏蔽能力和/或在许多实施方式中的移动性，***10可以用于在手术之前或之后施加电子束辐射。在一些应用中，例如疤痕改善，迅速照射闭合切口是有益的。例如，***10可以用于在从0到24小时、或甚至0到5小时、或甚至0到1小时、或甚至0到30分钟的手术时间的时间段内递送一个或多个电子束辐射剂量。这种迅速施加照射治疗的能力与使用非常大且不可移动的机器的治疗形成对比，该机器容纳在远离手术位置的单独的、高度屏蔽的环境中。在这样的大型、远程容纳的机器中的放射治疗在术后数小时或数天的延迟之后施加，从而失去了实现电子束放射疗法的最佳益处的机会。

***10可用于执行广泛的治疗，对于这些治疗，电子束照射为手术提供治疗、益处或其它期望的效果，或者作为手术或其它过程的辅助。例如，***10可以用于治疗皮肤病和/或提供美容。皮肤病学领域中的示例性应用包括预防或治疗真皮瘢痕形成，包括肥厚性瘢痕形成、真皮纤维增生性病变和良性纤维性肿瘤(例如瘢痕瘤)。在一些实施例中，电子束辐射可以用于治疗或预防由乳腺癌手术过程导致的疤痕形成或降低急诊室过程中疤痕形成的严重性。***10还可以用于选择性地相对于周围健康组织瞄准和致残癌组织。

有利地，***10可用于执行被称为“FLASH”治疗的疗法。所谓的FLASH治疗在一个或多个阶段中、通常仅在单个阶段中使用非常短的时间间隔和非常高的剂量率。FLASH治疗显示了在短的剂量间隔内递送高能电子束能量以选择性地瞄准和致残癌组织的能力，如果对周围健康组织有伤害的话，则伤害最小。特别地，研究人员发现，以至少1Gy/s、甚至至少5Gy/s、甚至至少10Gy/s、甚至20Gy/s或更高、甚至30Gy/s或更高、甚至50Gy/s和更高、甚至高达1000Gy/s、或甚至高达2000Gy/s的更高剂量率递送极大地降低健康组织毒性，同时保持抗肿瘤活性。

***10在电子束疗法中使用的FLASH技术可以使用电子束能量，例如4MeV或更高、甚至6MeV或更高、甚至12MeV或更高的能量，例如高达20MeV、或甚至高达50MeV、或甚至高达100MeV的能量。FLASH技术可以在单次治疗或单个阶段中递送总电子束剂量，例如至少5Gy的剂量，包括每阶段5Gy至2000Gy、或甚至10Gy至1500Gy、或甚至20Gy至1000Gy的剂量。FLASH技术可以在相对短的间隔内递送电子束剂量，例如在0.01毫秒至3秒、或甚至0.01毫秒至1秒、或甚至0.1毫秒至500毫秒的范围内的治疗。可以理解，图1a至图1f的***10和其如图2例示的部件能够以非常高的剂量率(例如在说明性实施例中为40-400Gy/s的量级)产生能量为6至12MeV或甚至更高的电子束。高剂量率使得电子束在宝石照射中具有实用价值。这允许宝石的照射加工在短时间段内完成。电子使用可以避免使用伽马或钴照射器所需的重屏蔽。因为与其它类型的电离辐射相比，所使用的能量相对较低，所以显著降低了激活宝石的风险。

作为使用***10来实施FLASH放射疗法的替代，其他实施方式可以使用较少的能量、剂量率和/或在合适的时间段内以一个或多个阶段递送的剂量。例如，对于一些疗法，递送到目标部位12的电子束能量在0.1MeV至12MeV的范围内，优选地在0.2MeV至6MeV的范围内，更优选地在0.3MeV至4MeV的范围内，甚至更优选地在0.5MeV至2MeV的范围内。在一些实施这种疗法的方式中，将期望1MeV至2MeV的操作范围。在这样的实施例中，在涉及一个或多个阶段的治疗方案中，电子束***提供高达约20Gy(例如高达约15Gy，高达约10Gy，高达约5Gy，或高达约2Gy)的辐射剂量。在这样的实施例中，电子束***可以以至少约0.2Gy/min、至少约1Gy/min、至少约2Gy/min、至少约5Gy/min、或至少约10Gy/min的速率向目标部位12提供辐射。在这样的实施例中，电子束能量可以在各个阶段期间在0.01毫秒至5分钟、或甚至0.1秒至3分钟的范围内的时间段内递送到目标部位12。在该领域中的示例性实施方式使用***10来在伤口闭合之后照射接近手术切口24的被切开组织，以便帮助减少或防止疤痕组织的过度形成，否则疤痕组织可能在切口随后愈合时产生。

图1a至图1f的电子束辐射***10通常包括发射线性加速的、直通的电子束16的电子束生成单元26。使用如第10,485,993号美国专利所述的反馈控制技术，***10以高稳定性和精度发射电子束16，以在宽的操作范围内实现一个或多个期望的穿透深度设置。第10,485,993号美国专利中描述的反馈原理允许在对应的操作范围内以连续或非常小的增量快速调节和控制射束穿透深度、射束能量、剂量和/或剂量率。能够连续地或以小增量调节这些特性为特定患者需要定制剂量、能量、剂量率和/或穿透深度提供了极大的灵活性。这是优于仅具有有限数量的能量设置和/或提供经受较粗设置调节的具有较低稳定性的梁的常规机器的显著优点。

电子束治疗的穿透深度是指根据在Peter R.Almond等人在Med.Phys.26(9)，1999年9月，第1847-1870页的“AAPM’s TG-51protocol for clinical reference dosimetryof high-energy photon and electron beams”(本行业中称为AAPM TG51报告)中描述的方案在水中确定的R₈₀穿透深度。注意，虽然该方案聚焦于平均入射能量在5MeV至50MeV范围内的电子束，但是相同的方案可应用于可选地可用于本发明的实施中的更低或更高的能量。另外，该报告提供了确定R50穿透深度的方案。这是吸收剂量下降到最大剂量的50％时在水中的深度。从该方案得到的相同深度-剂量数据也提供R₈₀穿透深度，该穿透深度是电子束剂量到水模体中的穿透，此时，剂量下降到最大剂量的80％。最大剂量深度被称为Dmax。在本发明的实施中，用于评估关于确定R₈₀穿透深度的机器设置的射束和剂量测定校准使用直径5cm、圆形、30cm长的零度尖角施加器在水中以50cm的源到皮肤的距离(SSD)来定义。在Dmax下测量比能的输出。

例如，如果该测试显示特定的机器配置产生2cm的R₈₀穿透深度，则该配置被认为在目标部位12处提供R₈₀穿透深度。机器可以校准或以其他方式评估，以确定多个机器配置，以对应于对应的多个穿透深度。在过程时，护理提供者选择适合于过程的特定穿透深度。机器被设置为对应的配置。然后使用本发明的原理进行该过程，以随着进行该过程而递送稳定且精确的电子束。

电子束能量和穿透深度是强相关的。参见B.Grosswendt,“Determination ofElectron Depth-Dose Curves for Water,ICRU Tissue,and PMMA and TheirApplication to Radiation Protection Dosimetry,”Radiat.Prot.Dosimetry(1994年)54(2)：85-97。根据实施例，该关系可以是线性的或非线性的。通常，使用具有较高能量的电子束导致较高的穿透深度。

仍然参考图1a至图1f，***10包括反馈控制***28，其被配置为允许使用反馈策略(例如第10,485,993号美国专利中描述的反馈策略)精确且稳定地控制和调节由电子束16提供的穿透深度、电子束能量、电子束剂量、治疗时间和/或电子束剂量率。

作为另外的示例，如下面进一步描述的，反馈控制***28以如下方式集成到***10中：允许测量与沉积到待监测的目标部位12中的电子束剂量高度相关的电子束特性(例如注量)，使得当递送总的期望剂量时可以终止电子束16。有利地，反馈控制***28和***10的其它部件结合了允许电子束在脉冲中间终止的特征。与仅能够控制完整脉冲的常规***相比，该方法更准确地递送目标剂量，而剂量将过高(递送太多脉冲)或过低(递送太少脉冲)的风险显著降低。

如图1a至图1f所示，控制***28包括至少一个监测传感器，其用于检测与指定深度处的沉积剂量相关的电子束的一个或多个特性。另外，AAPM TG-51使用水模体提供了用于使感测的一个或多个特性与沉积的剂量相关的校准方案。该方案允许将不同的传感器校准到沉积的剂量，使得该方案可以适应非FLASH和FLASH治疗方案中的校准。校准方案已描述于P.R.Almond,P.J.Biggs,B.M.Coursey,W.F.Hanson,M.S.Huq,R.Nath；and inD.W.O.Rogers在Med.Phys.26，1847-1870，1999年的“AAPM’s TG-51protocol forclinical reference dosimetry of high-energy photon and electron beams”。一旦一个或多个传感器的输出信号被校准并与沉积剂量相关，输出信号就可用于监测电离辐射，以确定随着治疗进行沉积在基质中的累积剂量。这允许当控制***28确定沉积在基质中的累积剂量达到目标剂量时基于这种反馈监测终止电离辐射。

该实施例中的监测包括至少两个传感器，其形式为第一传感器31和单独的第二传感器34。在其它实施例中，可以包括更多的传感器。替代性地，多个传感器能力可以结合到单个传感器部件中。第一传感器31测量电子束16的第一特性(s1)。第一传感器31将对应的第一传感器信号32发送到控制器38。信号32对应于由第一传感器31测量的一个或多个特性s1的值。第二传感器34测量电子束16的一个或多个第二特性s2。第二传感器34将对应的第二传感器信号36发送到控制器38。

在下面进一步描述的说明性实施例中，传感器31是环形线圈传感器的形式。在以下描述的其它说明性实施例中，传感器34是部署在电子束通道的外周的两个或更多个离子电流室的阵列的形式。环形线圈传感器在许多治疗的情况下是有利的，但是在FLASH治疗方案中特别有利，因为环形线圈传感器足够快速地感测信息，以在FLASH治疗或较低剂量率治疗所涉及的时标下提供对电子束16的极好控制。而且，环形线圈传感器可以容易地配置为处理与FLASH治疗相关联的较高注量水平以及在非FLASH治疗中使用的较低注量水平。在一些实施例中，多个环形线圈传感器可以用于感测不同的注量水平，以允许在宽范围的注量上甚至更准确的感测。

合适的环形线圈传感器是市售的，例如由美国皮尔逊公司(PearsonElectronics)制造的环形线圈传感器，型号名称为110。在另一个替代实施例中，加利福尼亚州森尼维耳市的TibaRay公司开发出一种实时射束监测器，其可以用于使以FLASH剂量率沉积的剂量准确相关。本领域技术人员可以理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以在本发明的控制***28中使用其它替代的射束监测器。

通常，电子束通常在径向最靠近射束中心线的射束的内横截面区域的约70％至80％上被均质化。在该内部区域之外，在射束横截面的周边区域中，射束的注量(也称为通量)随着距射束中心线的径向距离的增加而更快地下降。射束能量也下降，但是程度较小。尽管随着离射束中心的径向距离的增加，周边区域中的注量更快地减小，但是周边区域中的注量仍然与均质化的内部区域高度相关。当横过横截面的射束轮廓在射束的特定中心线位置处大致恒定时，这种相关性特别准确。这意味着电子束的内部区域和周边区域的注量特性都与沉积剂量准确相关。周边区域的稳定性、其较低的注量、及其与均质化区域和沉积剂量的高度相关性允许离子腔被部署在周边区域中，具有许多优点。

例如，在周边区域中的离子电流室阵列的周边部署是有利的，因为这允许离子电流室在FLASH和非FLASH治疗方案中都用作电子束感测设备。在非FLASH方案中的离子电流室的常规部署往往将设备更靠近地放置在电子束16的中心轴线上，并且在用于使射束平坦的散射箔之后。虽然在射束的中心区域中射束能量和剂量率往往较高，但是在常规***中使用的散射箔向离子腔***提供均匀的射束能量和剂量率。因此，离子腔的中心部分暴露于远低于许多离子腔的饱和能力的相对均匀的能量和剂量率。

另一方面，如果沿着射束中心线放置，则在FLASH治疗中使用的电子束的较高剂量率可能往往使一些离子腔的能力饱和，从而使得室对于感测射束特性无用，即使被散射箔***平坦化。然而，剂量率和注量往往随着距射束16的中心的径向距离的增加而减小。因此，围绕射束16行进通过的通道的周边部署的离子电流室暴露于可能低于离子电流室的饱和阈值的较小电子束注量。

简而言之，离子电流室的周边部署允许感测设备更有效地用于监测较低以及较高剂量率的电子束，而当相对于较高剂量率的电子束使用时，饱和风险小得多。作为额外的优点，围绕周边的这种设备的阵列允许评估射束均匀性，因为感测的测量结果之间的过度差异可以指示足以触发后续动作(例如射束调节、终止等)的射束问题。许多离子腔适于监测高达约15Gy/min或甚至20Gy/min的剂量率。在一些实施方式中，将期望在周边区域中在特定横截面上的其中剂量率低于20Gy/min或甚至低于15Gy/min的位置处部署一个或多个离子腔。在一些实施方式中，在横截面位置处的特定部署部位处的注量在该横截面的射束中心线处的注量的0.01％至70％、甚至0.01％至50％、或甚至0.01％至30％的范围内。

通常，使用射束监测器(例如环形线圈传感器)的射束监测信号取决于通过环形线圈中心的射束电流的量，而不是射束粒子的能量或剂量率。如本领域技术人员所知，射束注量是指每单位时间每单位面积穿过垂直于射束的平面的粒子数量。相反，离子腔信号的振幅往往随着如在FLASH注量中看到的高注量而变化，并且由于射束散射与射束能量的相关性而随着射束能量变化的程度较小。考虑到两个传感器的特性，***28可以通过取得射束监测信号与离子腔信号的比率且然后馈送该信号以控制微波或RF功率水平，来控制射束粒子的能量。该比率也可由控制电子器件使用，以提供射束能量的互锁。互锁指的是在射束能量在预定能量窗之外时终止电子束。

来自传感器31和可选的传感器34以及一个或多个可选的额外传感器(如果有的话)的读数可以由控制***28在各种控制策略中使用。例如，随着治疗的进行，控制器38可使用感测的特性s1和s2中的一者或两者来确定电子束16的特性，使得可监测递送至目标部位12的电子束能量的总剂量，以允许当达到目标剂量时或可选地当将要达到目标剂量时(考虑***响应于感测的特性s1和/或s2终止射束的任何滞后时间)根据情况在全脉冲或部分脉冲之后快速终止电子束。例如，如果***校准指示在感测和终止射束16的时间内递送0.50Gy的能量，则控制***28可被配置为在递送至目标部位12的累积剂量比期望目标剂量小0.50Gy时发送射束终止信号。

作为另一个示例，根据第10,485,993号美国专利中描述的控制策略，控制器38可使用感测的信息来从由信号32和36呈现的检测特性s1和s2导出电子束能量的模拟特性A。结果是，测量射束的至少两个不同特性并使用这些特性来导出模拟特性允许控制***28以高精度容易地控制电子束16的特性，例如能量、剂量、剂量率、治疗持续时间、穿透深度等。

另外，控制器38可以以不同的方式使用控制信号40来实现其它反馈控制。作为一个示例，控制信号40可用于根据互锁协议来切断电子束。作为另一个示例，控制信号40可用于调节生成电子束的一个或多个电源，以便根据期望调谐电子束能量。在一些实施例中，这种基于功率的控制可以通过微波源66(参见图2或图3)和/或电子源70(参见图2或图3)的反馈控制来实现。使用反馈控制策略，基于调制器或磁控管的反馈(例如，调节调制器输出电压或磁控管频率的反馈)允许在期望的操作范围(例如，在一些实施例中为0.1MeV到12MeV，或者在其他说明性实施例中甚至为6MeV到20MeV，或者甚至高达50MeV，或者甚至高达100MeV)内逐步地或连续地调节电子束能量。

作为另一示例，可以调节调制器输出电压，以影响供应到磁控管的电流和微波功率。可以调节磁控管功率，这影响了递送到加速器76的功率量(图2和图3)。除了这些策略之外或作为这些策略的替代，可以相对于用于建立电子束的其他***特征(包括枪电压等)使用反馈控制策略。可以调节枪电压，以影响电子的发射速度、定相、捕获和能谱。

另外，电子源70(参见图2)和RF源65(参见图2)通常以相同的速率(即，相同的脉冲重复频率)脉动，但是脉冲宽度不必相同。控制***28可以控制这些部件的脉冲频率以及频率被同步或偏移的程度。控制器38可以被配置为能够独立地接通或关断电子源70和RF源65中的每一者，以便接通***10并允许其预热，以在治疗期间操作电子束，或者甚至在脉冲中间快速终止电子束。

在与射束致动和终止相关联的许多情况下，接通和关断电子枪比接通和关断磁控管更容易且更快。这意味着优选的实施方式涉及在达到目标剂量时关断电子枪以更快地终止电子束。作为电子枪更快致动的另一结果，在许多操作模式中，磁控管脉冲宽度通常是固定的，而电子枪的脉冲宽度可根据每脉冲所需的剂量而调节到不同宽度。较窄的枪脉冲产生较少的每单位时间剂量，较宽的脉冲产生较多的每单位时间剂量，直到枪脉冲与磁控管脉冲一样宽的时间点。也可以改变电子枪和/或磁控管脉冲的幅度来控制输出，但是这是较慢的过程。因此，磁控管和电子枪脉冲的幅度通常在整个治疗内保持恒定。维持均匀的脉冲幅度对于FLASH治疗是特别重要的，在FLASH治疗中，总治疗时间非常短，使得幅度变化可能达不到稳定或者甚至在治疗的时间范围内达不到新的水平。

作为另一控制策略，控制***28可使用感测信息来向上游转向线圈提供电流，以便实时地使射束16转向和/或连续地校正任何射束偏移或对称误差。作为控制***28的另一控制功能，如果检测到电子束的问题，则传感器读数可以用于终止射束16并限制沉积到目标部位中的辐射量。例如，散射箔的损失可能导致递送过量的剂量。这样，控制***28提供一个或多个保护性互锁装置，以在这种情况下关断射束。

作为实现反馈控制的另一种方法，控制信号40可用于调节一个或多个物理***部件(例如一个或多个电子束吸收体)的设置，这些部件的选定位置设置可用于调制电子束能量。一种这样的可调节部件是可变厚度的电子束吸收体，其可以被调节，以对电子束呈现不同的厚度，因此呈现不同的吸收。这种基于吸收体的控制可以用提供可选厚度范围的单个吸收板、可变厚度的带、或包含旋转度对电子束呈现可变厚度吸收的旋转体来实现。使用本发明的反馈控制策略，基于吸收体的反馈允许在期望的操作范围内逐步地或连续地调节电子束能量。

当使用任何吸收体帮助调谐电子束时，控制***28期望地包括确认吸收体处于正确安装位置的监测器。如果监测器提供指示位置不正确的信号，则触发互锁协议，者防止电子束被接通。类似地，在***10包括具有不同厚度的多个吸收体的那些实施例中，特定的吸收体或吸收体的组合是用于在期望的穿透深度处执行特定治疗的适当的吸收体选择。因此，控制***28期望地包含监测器，该监测器检查安装的吸收体是否匹配用于特定治疗的机器设置。如果对于所选择的过程安装了不适当的吸收体，则触发互锁协议，这防止射束接通。作为另外的安全功能，特定的治疗通常将涉及特定辐射剂量的递送。控制***28期望地实时监测递送的剂量，并发起互锁协议以关断电子束，从而避免过量。

本发明的一些实施例组合了对电子束能量、剂量、剂量率和/或因此穿透深度的基于功率的反馈控制和基于吸收的反馈控制两者。

图2中示意性地示出了可用于***10的合适的电子束生成单元26的一个实施例的示例性特征。根据图2的单元26结合了有助于提供根据本发明的部分脉冲控制的特征。

如图2中看到的，电子束生成单元26通常包括第一壳体64，其容纳调制器65、微波源66、微波网络68、电子源70和线性加速器76。第二壳体83容纳准直器组件80。旋转联接***95有助于可旋转地安装一个或多个将被结合到单元26中的场限定构件。以示例的方式，***10(如图1a至图1f例示的)的单元26包括为施加器86形式的第一场限定构件和为屏蔽件88形式的第二场限定构件，第一场限定构件和第二场限定构件集成到单元26中。联接***95通常结合了第一子组件96和第二子组件98，其中，第一子组件96和第二子组件98可旋转地彼此联接。旋转联接允许两个子组件96和98之间围绕旋转轴线的相对旋转，该旋转轴线平行于线性电子束路径90的中心轴线，并且期望地与之共线和重合。联接***95还结合了自动距离检测、自动照明功能和其它功能。旋转联接***95及其功能的细节在以Turk等人的名义于2019年11月27日提交的标题为“ELECTRON BEAM RADIATION SYSTEM WITHADVANCED APPLICATOR COUPLING SYSTEM HAVING INTEGRATED DISTANCE DETECTION ANDTARGET ILLUMINATION”且代理人案号为IOP0006/P1的第62/941,327号美国专利中进一步描述。

外部电源72经由电力电缆73向调制器65供电。作为选择，电源72和电力电缆73可以与其它部件一起包括在壳体64内。出射窗78设置在线性加速器76与准直器组件80之间的界面处。散射箔***82和离子腔84连同第一传感器31和第二传感器34一起容纳在准直器组件80中。单元26生成电子束，该电子束沿着大致线性的电子束路径90从加速器76直接通过施加器86瞄准到目标部位12(也在图1a至图1f中示出)。可选的场限定屏蔽件88放置在施加器86的出口处。

可以使用广泛的传感器设备作为传感器31和/或传感器34。通常，这种传感器具有允许感测宽范围的电子束注量率和能级(例如与FLASH和非FLASH治疗相关联的电子束注量率和能级)的射束特性的功能。这种感测设备的一个示例包括充气检测器，在充气检测器，辐射使气体电离，以生成可检测量的载流子，载流子与穿过检测器的电离辐射的剂量或剂量率相关。检测信号通常是与注量或注量率相关的电流水平。替代性地，这些设备可通过对脉冲计数来形成信号。电离室、比例计数器和盖革-穆勒计数器是这种类型的气体检测器的示例。在优选实施例中，第二传感器34是围绕准直器组件80的周边部署的离子腔阵列的形式，该阵列限定电子束16流过的通道。周边部署允许以小得多的风险来感测要测量的较高剂量和剂量率的射束，该风险是离子腔被其中心处的射束16的全通量饱和。阵列部署允许要监测的射束16的均匀性。

闪烁检测器是可以用于检测电离辐射的特性的另一种类型的检测器。这些检测器包括当用电离辐射激发时发光的材料。发光强度在光电阴极中生成与剂量或剂量率相关的电流。发光本身通常可以生成低强度电流。因此，可以使用放大器(例如光电倍增管)来增强信号。

半导体检测器也可用于检测电离辐射。这些检测器包括一种或多种无机和/或有机半导体材料，其生成与入射电离辐射在材料中沉积的能量相关的电流水平。已知半导体检测器更适合于检测β粒子(例如电子束)或γ辐射形式的电离辐射，因为它们可能易受较重粒子的损害。

热发光剂量计也可以用作感测设备。这些设备通常包括当暴露于入射电离辐射时发光的材料，通常是晶体材料。发射的光与吸收的剂量相关。

也可使用化学检测器。在这些检测器中，入射电离辐射经由例如氧化、还原、离解等机制在介质中引起可测量的化学变化。变化的水平与吸收能量的量相关。这种检测器的一个示例是弗里克剂量计。

也可以使用量热传感器。这些传感器通过测量介质的温度升高来测量辐射剂量。

也可使用感应或环形线圈传感器。许多实施例包括两个环形线圈，其可以是本文的感应或环形线圈传感器的示例或部件。各个环形线圈可以被示意性地看作围绕中心孔环形地部署。因此，例如电离辐射的材料可以在不受线圈阻碍的情况下流过中心孔。一个环形线圈发射电场。这在第二线圈中感应出电场。电离辐射通过中心孔的通道使第二线圈中的电流增加与电离辐射的通量相关的量。实际上，环形线圈传感器、环形线圈或环形电流监测器(通常称为环形线圈)是环形电流-电压变换器，其中，待测量的电流通常流过环形线圈的中心孔。输出信号与瞬时剂量率相关。该输出信号可以被校准和积分，以准确地提供信息(例如实时累积剂量等)。

在优选实施例中，第一传感器31包括至少一个环形线圈传感器。环形线圈传感器是用于测量枪电流和射束电流的非常实用的设备，因为环形线圈传感器可以以各种尺寸和形状在市场上买到，并且可以被指定为具有在低纳秒范围内的上升和衰减轮廓，这有助于确保脉冲形状和振幅被准确地感测。环形线圈传感器足够快速和准确，以检测电子束特性，从而即使在短时间间隔中出现的较高的电子束剂量和剂量率下也提供有意义的控制。可以以最小的射束阻碍通过环形线圈的中心孔区域投射射束。环形线圈传感器很少被污染并且需要较少的维护。环形线圈传感器对于电子束16也是鲁棒的，即使在FLASH治疗水平。在更优选的实施例中，第一传感器31包括至少一个环形线圈传感器，并且第二传感器34包括一个或多个离子腔。

如图2所示的电子束生成单元26是使用线性加速技术来将电子束能量提高到期望水平的类型。使用线性加速器结构来生成用于治疗用途的电子束是公知的。另外，电子束生成单元26是“直通”型***。如本领域所公知的，直通***将电子束沿着从线性加速器76的出射窗78直通到目标部位12的大体线性路径瞄准目标部位。这有助于确保使用所产生的大量射束电流。相反，弯曲***由于在弯曲磁体狭缝中的吸收而浪费了更大比例的射束电流。在弯曲***中的射束电流浪费通常产生每单位递送剂量的显著更大的背景辐射。线性的、直通的束线使这种射束损失最小化，并更好地优化到达目标部位的每单位电流的剂量。这意味着线性***需要较少的屏蔽。因此，直通***往往比使用重磁体和重屏蔽以使电子束在弯曲路径上瞄准目标部位的替代***更小、更轻且更紧凑。直通***的额外优点是能量可以快速变化，因为没有弯曲射束***的涡流扩散时间限制或滞后。

在转让给IntraOp医疗公司的第8,269,197号美国专利中描述了适合于术中过程的这样的***的一个示例。适于术中过程的这种***的另一个示例是可从IntraOp医疗公司以商品名MOBETRON购得的电子束机。通常，例如这些***的线性直通***是设计紧凑的线性加速器的结果，当在许多手术场所(例如治疗室或手术室)常见的天花板高度下竖直时，该线性加速器可以装配。这些紧凑***避免了复杂的弯曲***，弯曲***往往生成需要大量屏蔽的外来背景辐射。有利地，本发明的原理可以结合到MOBETRON电子束机中，其将提供包括术中FLASH治疗的移动FLASH治疗***。下面进一步描述在FLASH治疗模式下配置和操作MOBETRON电子束机和其它线性电子束机的策略。

仍然参考图2，调制器65经由电缆73从电源72的功率输出接收功率。电源72可以是任何合适的电源。作为选择，电源72可以是来自电力企业的连续电源的组成部分。替代性地，电源72可以是电池供电的，从而允许电子束生成单元26的无缆操作。调制器65从电源72(其可以是线路电源、电池电源或任何合适的电源)接受功率，并将其转换成施加到微波源66的高电压的短脉冲。微波源66将电压转换成微波或RF能量。由调制器生成的脉冲具有可以由控制***28(参见图1a至图1f)控制的频率、脉冲宽度、幅度和占空比。

用作微波源66的合适微波源的示例包括磁控管或速调管，以为线性加速器76提供功率。磁控管是更优选的，因为它更便宜并且更简单地结合到***10中。

磁控管的许多合适的实施例使用X波段、S波段或C波段频率操作。X波段设备是更优选的，因为当使用S或C波段设备时，单元26的其它实施例往往更重。X波段频率技术也往往使加速器结构的直径最小化且因此重量最小化。在X波段频率下操作的合适磁控管的一个说明性示例是L3电子设备公司销售的型号L-6170-03。该磁控管能够在约2.0兆瓦的峰值功率和200瓦的平均功率下操作。

微波网络68将微波或RF功率从微波源66传送到线性加速器76。微波网络68通常典型地包括波导(未示出)、循环器(未示出)、负载(未示出)和自动频率控制***(未示出)。在加速器***中使用这些部件是本领域技术人员公知的，并且已经在专利文献中描述。参见例如第3,820,035号美国专利。简言之，来自RF源的微波在进入加速器引导件之前穿过循环器，以保护RF源不受来自加速器76的反射功率的影响。相反，未在加速器76中吸收的功率被反射回循环器中，并分流到水冷或风冷假负载中。在优选实施例中，风冷是优选的，因为风冷减小了重量并使维修问题最小化。AFC电路用于保持谐振电路调谐到微波频率。风冷在本发明的实施中起作用，因为磁控管平均功率(例如在说明性实施例中为200W)对于电子束相对较低。相反，x射线机通常涉及在1kW至3kW范围内的平均功率。对电子束使用风冷的能力是帮助本发明的优选电子束机紧凑且重量轻的一个因素。

如果微波源66(例如磁控管)安装在具有线性加速器76的刚性组件(未示出)上，则微波或RF功率可以通过固定波导注入到加速器结构中。替代性地，在微波网络68中可以使用柔性波导。作为实现本发明的反馈原理的一个选择，在磁控管的情况下，可以通过改变从电源72供应给磁控管的脉冲高压来调制通过微波网络68供应给线性加速器76的微波或RF功率。这样调制电源72的电压对应地允许使用本发明的反馈策略以极好的精度将电子束16的能级、剂量、剂量率和/或穿透深度控制和调节到许多不同的期望设置。对于速调管，可以使用相同的方法。替代性地，可以改变到速调管的输入微波功率。

与微波源66向线性加速器76供应微波或RF能量并行，电子源70向线性加速器76供应电子。电子源70通常包括电子枪和将枪联接到线性加速器76的特征。电子枪的许多不同实施例是已知的并且是合适的。例如，一些实施例使用二极型或三极型电子枪，其中在阴极与阳极之间施加高电压。许多市售电子枪在10kV到17kV之间的电压范围内操作，但是在一些实施例中，也可以使用在其它电压下操作的电子枪。电压通常是DC或脉冲的。在三极型枪的情况下，在阴极与栅极之间也施加较低的栅极电压。栅极可以停用或启用射束16，并且栅极电压可以连续变化，以注入更多或更少的枪电流。施加到电子枪的栅极电压具有可以由控制***28(参见图1a至图1f)控制的频率、脉冲宽度、幅度和占空比。线性加速器设计领域的技术人员能够理解和选择适合于要使用的线性加速器76的适当的枪设计。

优选三极电子枪用于本发明的部分脉冲控制策略。尽管二极枪构造更简单，但是由于通常需要大的电压摆动(例如在5kV至20kV的范围内)，二极枪的接通和关断往往较慢。三极枪更加复杂，但是额外的栅极元件允许枪电流以小得多的电压摆动(例如，大约200伏或甚至更小)来控制。结果，在100纳秒内，枪电流可完全关断，因此电子束终止。在递送期望剂量时，该时间范围足够快，以在广泛的电子束治疗(包括在可能仅跨越一秒的一部分的时间范围内以高剂量和高剂量率发生的FLASH治疗)中终止电子束。

三极电子枪的示例性实施例和描述在第3,651,360号、第9,257,253号美国专利以及第2019/0272969号美国专利申请公报中描述。也参见Arvind Jain等人,Design andOperating Experience of Triode Electron Guns for Industrial ElectronAccelerators,WEPMA011,APAC 2007,Raja Ramana Center for Advanced Technology(RRCAT),Indore,India,第348-350页；D.Bhattacharjee等人,Development of ElectronGuns for Linacs and DC Accelerator,J.of Physics:Conference Series 390(2012012071；S.Mahadevan等人,Improved Version of the Triode Electron Gun,NuclearInstruments and Methods in Physics Research Section A:Accelerators,Spectrometers,Detectors,and Associated Equipment,第438卷,第2-3期,1999年12月11日,第573-576页。

适于本发明实施的市售电子枪的一个示例是L3电子设备公司(以前是利顿公司(Litton))销售的产品标示M592电子枪。在一些实施例中，该特定枪的注入器阴极在10kV至14kV下操作，并且具有非常小的直径的发射表面。这种设计旨在提供低发射率和良好的捕获效率，同时维持低的能量扩散。用于操作的典型脉冲宽度可以在0.5至6微秒的范围内。

微波或RF源由调制器65脉冲调制。优选的是，调制器65是基于固态的而不是基于管的，以减少重量并提高便携性。基于固态的调制器还允许关键参数的快速重新编程，这对于适合于高剂量率的快速调制和与FLASH操作相关联的快速治疗时间(例如脉冲宽度)是特别有帮助的。脉冲重复频率(PRF)可以从宽范围中选择，例如从每秒大约1到大约500个脉冲，并且脉冲宽度可以从宽范围中选择，例如从大约1到25微秒。一些治疗可以这些频率和脉冲宽度进行特定的持续时间，例如，在一些治疗中为从约10^-6秒、或从约10^-5秒、或从约10^-4秒直到约0.1秒、或甚至直到0.5秒、或甚至直到3秒、或甚至更多秒。其它治疗可以进行给定数量的脉冲和可选的部分脉冲，例如1至50个脉冲。PRF和脉冲宽度的组合是影响出现的电子束的剂量率的一个因素。对于三极或二极枪***，枪同样可以由相同的调制器***进行脉冲调制，尽管具有中间枪变压器以允许电压阶跃。替代性地，枪可以由不同的调制器进行脉冲调制。在本发明的实施中，施加到电子枪的脉冲宽度、脉冲幅度、脉冲频率和脉冲占空比分别与电子束16(参见图1a至图1f)的脉冲宽度、脉冲幅度、脉冲频率和脉冲占空比相关联。因此，调节电子枪的这些特性往往调节电子束特性，即使类似的特性相对于施加到微波或RF源的电压是固定的。

线性加速器76被配置为从微波网络68接收微波或RF功率。线性加速器76还被配置为从电子源70接收电子。线性加速器76以如下方式联接到微波网络68和电子源70：有效地使用微波或RF功率来加速电子，以提供具有在期望操作范围内的能级的电子束16。

各种不同的线性加速器结构将适用于本发明的实施。例如，线性加速器76可以具有实现各种不同空腔耦合策略中的任何一者的结构。合适结构的示例包括提供侧腔耦合、缝隙耦合和中心孔耦合的结构。C.J.Karzmark,Craig S.Nunan and Eiji Tanabe,MedicalElectron Accelerators(McGraw-Hill,New York,1993年)。线性加速器76也可以具有实现各种不同对称策略的结构。合适结构的示例包括提供周期性、双周期性或三周期性对称的结构。合适的加速器结构的示例还可以实现一系列驻波或行波策略。合适的线性加速器76的示例也可以被选择为以微波或RF功率的许多不同波段操作。合适的功率波段的示例包括S波段(2-4GHz)、C波段(4-8GHz)、X波段(8-12GHz)和更高的频率。David H.Whittum,“Microwave Electron Linacs for Oncology,”Reviews of Accelerator Science andTechnology,第2卷(2009年)第63-92页.在一些说明性实施例中，线性加速器76使用低轮廓结构设计，其结合了在X波段频率下操作的轴上双周期腔。第8,111,025号美国专利提供了带电粒子加速器、辐射源、***和方法的更多细节，侧耦合X波段加速器和轴上以及侧耦合S波段和C波段加速器是其它合适的示例。

线性加速器76、其附接的电子源70和电子束生成单元26的一个或多个其它部件可以安装在壳体64内部的强力背材(未示出)或其它合适的支撑构件上。线性加速器76和电子源70可以根据期望封装在铅或其它屏蔽材料(未示出)中，以最小化辐射泄漏。加速器引导件的谐振频率越高，结构的直径越小。这导致重量更轻的外壳，以限制泄漏辐射。线性直通机器的优点在于屏蔽要求没有使用射束弯曲策略的机器严格。这允许直通电子束辐射机更容易地在常规手术室中被部署用于术中过程，而不是被部署在被严重屏蔽的房间内的远程位置或需要将重屏蔽添加到手术室，这增加了允许操作的成本和结构问题。

在操作期间，网络、线性加速器和微波源66经历加热。期望冷却单元26(特别是单元65、66、微波网络68中的循环器和负载以及加速器结构76)，以便耗散该热量。可以使用多种策略来实现冷却。例如，加速器结构76和微波源66可以是水冷的，如公知的。另外，本发明的实施允许在低占空比下操作，对于该低占空比，风冷将是相当充分的。实施风冷的能力简化了单元26的构造，并有助于使单元26更小和更紧凑。结果是对应的***10(参见图1a至图1f)在术中过程中更容易部署和使用。

在线性加速器76的射束出口处提供出射窗78，以帮助维持加速器内的真空。窗78优选地足够坚固，以承受加速器真空与环境大气压力之间的压力差，例如在一些情况下为大约15psi的差，但是窗78优选地足够薄，以避免过多的射束拦截和/或轫致辐射产生。平衡这些因素，在许多实施例中，窗78可以由钛形成。替代性地，也可以使用铍或其它金属或复合材料。

加速的电子束16通过出射窗78离开线性加速器26，然后继续在通过准直器组件80的线性路径上，该准直器组件80接收、加宽射束和使其平坦化。为了实现本发明的反馈策略，可以在准直器组件80中或周围部署一个或多个传感器，例如传感器31和34，以便检测射束16的两个或更多个独立特性，或者为了安全目的而检测射束16的冗余特性。

准直器组件80可包括壳体81。壳体81可以由有助于容纳轫致辐射的材料构成，或者准直器设计本身可足以容纳轫致辐射。在壳体81内部，设置散射箔***82和离子腔84。注意，离子腔84和传感器34被示为两个不同的部件，但是离子腔84可以用作传感器34的至少一部分。图2中还示意性地示出了离子腔84。在实际实施中，在一些实施方式中，可能期望在电子束的周边区域中对(一个或多个)离子腔84进行周边部署。进一步地，在许多情况下期望为环形线圈传感器(如本文所述)的传感器31被示出为在散射箔***82的上游。在一些实施例中，传感器31可以在散射箔***82的下游，在一些实施例中特别地非常靠近散射箔***82的下游。

散射箔***82具有多种功能。例如，电子束***通常产生横向尺寸小的电子束，其横向尺寸在1mm到3mm宽的量级，远小于典型的治疗场。散射箔***82有助于加宽电子束16。散射箔***82还有助于使电子束16平坦化。在许多实施方式中，射束穿过散射箔***82，以帮助在目标部位12处的治疗平面处的等剂量曲线的成形。

在说明性的实施方式中，散射箔***82有助于将加速束16从横截面为几平方毫米扩大到横截面为几平方厘米。在治疗场上的剂量均匀性是简化治疗应用的剂量计划的期望目标。例如，具有或不具有施加器86的准直器组件80可以用于提供平坦的电子束剂量轮廓，使得在射束的半高全宽(FWHM)上的射束剂量的变化系数小于±50％、小于±40％、小于±30％、小于±20％、小于±10％、小于±5％、小于±2.5％或小于±1％。本领域技术人员将认识到，在FWHM上的电子束能量的变化系数可以具有在该范围内的任何值，例如，大约±5％。在一些实施例中，准直器可以用于将电子束加宽到1cm到25cm宽的场尺寸。

典型的散射箔***82包括至少一个、甚至两个或更多个、甚至三个或更多个散射箔(未示出)。两个或更多个箔之间的距离可以根据单元的能量范围、治疗应用所需的场尺寸以及治疗头中的质量元件的几何形状和材料而变化。通常，可以使用例如经验设计迭代或蒙特卡罗模拟的技术来设计电子散射箔。提供均匀性的其它手段可以依赖于磁现象。例如，可以采用转向线圈来使射束跨编程区域栅格化。替代性地，四极磁体***可以用于修改目标平面处的射束尺寸。联接***95的第一子组件96附接到准直器组件80的出口端。同时，施加器86附接到第二子组件98的出口端。场限定屏蔽件88(也称为“***件”)附接到施加器86的出口端。因为第二子组件98可旋转地联接到第一子组件96，这意味着施加器86和附接的屏蔽件88能够相对于第一子组件96绕轴线192(参见图5至图7)旋转，因此相对于准直器组件80和单元26的其它上游部件旋转。旋转有助于帮助确保实现限定开口(例如，屏蔽件88的出口)的场与治疗部位(例如，肿瘤、疤痕、切口等)的适当对准。

如果施加器86是金属的并且可以与目标部位接触，则期望施加器86与***10的上游部件(例如，联接***95、准直器组件80等)电隔离。这可以以各种方式实现，例如通过在施加器86与第二子组件98之间、在施加器86与基质14(例如，患者)之间***绝缘联接件，或者通过由固有绝缘的材料(例如，通常称为PMMA的聚(甲基)丙烯酸甲酯、石英、陶瓷等)形成施加器。

加速和准直的电子束16通过施加器86和场限定屏蔽件88瞄准目标部位12。施加器86和屏蔽件88被配置为使得电子束在线性电子束路径90上继续直通到目标部位12。在许多实施方式中，施加器86和屏蔽件88进一步帮助限定电子束16的形状和平坦度。施加器86还使得更容易瞄准电子束，同时最小化对患者或目标部位的操纵、接触或干扰。此外，施加器86和屏蔽件88的使用有助于避免杂散辐射并通过限制辐射场而使递送到健康组织的剂量最小化。

施加器86和/或屏蔽件88可选地可以包括一个或多个其它部件，以帮助进一步修改电子束特性。例如，通过将薄(0.5-1mm)塑料片或由低原子序数材料制成的片散布到施加器86和/或屏蔽件88中的设置成接受它们的狭槽中，可以实现低轫致辐射的能量降低。也可以使用具有更高电子密度的材料，并且对于相同的吸收可以更薄。施加器86和/或屏蔽件88也可以结合有用作二次散射部件的一个或多个元件。这些元件可以由合适形状的低原子序数材料制成，这些材料有助于进一步散射施加器86和/或屏蔽件88的体积内的电子。这些材料的示例包括铝、碳和铜以及这些材料的组合，但并不限于这些材料。这些材料可以位于施加器86中针对施加所需的能量和场大小由蒙特卡罗计算或根据经验确定的位置。

在一些实施方式中，透明或部分透明的施加器86和/或屏蔽件88可以是有益的。例如，这种施加器设计可以允许更容易地观察治疗部位。至少部分由PMMA、石英等制造的施加器和/或屏蔽件将允许这种观察。

单元26可以相对于目标部位以任何方位或位置定位，而不管患者的方位如何。在许多实施方式中，从施加器86的出口端(或限定屏蔽件88的场的端部，如果存在)到目标部位的表面的距离可以从与目标部位接触到距患者表面高达大约10cm的距离变化。该距离可以通过任何合适的测量技术(例如通过机械测量或电子测距仪)来确定。有利地，联接***95包括允许自动确定距离的功能。在一些实施例中，***和/或施加器可手动定位，以实现相对于目标的任何方位或位置。在一些实施例中，***和/或施加器可使用一个或多个电机驱动器定位，以用于方位和位置的自动控制。例如，施加器86可以用手放置并通过合适的支撑结构(未示出)保持在适当的位置。于是电子束机将对接(即对准)到施加器86。施加器86期望地与***10的其它部件电隔离，特别是在施加器接触或靠近基质14(例如，患者)的治疗中。

施加器86可以具有多种形状，例如被成形为在目标部位上产生圆形、正方形、不规则或矩形场。一些有用的施加器包括电子束穿过的圆柱形路径。称为扫描喇叭的施加器设计的另一个示例通过在施加器内具有散射元件来产生长且窄的场，散射元件优选地沿着场的长度散射电子。在一些实施例中，扫描喇叭可以用于将被照射区域限制为长度为约2cm至约10cm、宽度为约0.2cm至约1cm的条。

图2示出了吸收体89可以如何以有效调谐电子束以调节电子束能量、剂量、剂量率、穿透深度等的方式安装在施加器86上。通过具有在电子束吸收方面具有细微的、逐步的差异的吸收体89的库，可以将以细微增量进行的电子束的不同调节递送到治疗部位，例如部位12。同时，可以可选地使用反馈策略(例如在第10,485,993号美国专利中描述的策略)来在通过吸收体89调谐之前以高精度稳定电子束。为了改变另一穿透深度设置，一个或多个不同的吸收体89被呈现给射束和/或机器可以被设置为产生呈现给一个或多个吸收体89的具有不同能级的电子束。不同的吸收体89可以手动或自动地安装。第10,485,993号美国专利还描述了如何使用吸收体来帮助调节电子束。

图2示出了安装到施加器86上的吸收体89。吸收体89可以位于其它位置，并且仍然提供有效的调谐。通常，吸收体89部署在出射窗78与目标部位12之间的电子束的路径90中。吸收体89的许多合适的实施例由一种或多种原子序数为4以上的低Z材料制成。可用于形成吸收体89的示例性材料包括碳、铝、铍和这些材料中的两种或更多种的组合。可以使用Z较高的材料，但是具有生成过量轫致辐射的风险。

图2示出了与单元26集成的机器视觉能力。在一些实施例中，通过将一个或多个内窥镜93安装到施加器86上来实现机器视觉。内窥镜93允许对目标部位12进行实时视频成像。内窥镜93或其它机器视觉能力有助于允许观察到目标部位12而不会被施加器86、屏蔽件88或单元26或***10的其它部件阻碍。作为一个优点，当***10被设置并瞄准目标部位12时，内窥镜93允许实时观察目标部位12。这可以有助于确保***10适当地瞄准部位12而没有过度的错位或倾斜。操作者还可以在治疗期间观察所捕获的图像信息，以观察部位12。这将允许操作者捕获图像信息，以记录治疗。而且，操作者可以观察，以确保随着治疗的进行，基质14(例如，患者)不会移出适当的设置。内窥镜93非常适合于此，因为内窥镜通常为了易于安装、捕获高质量、实时图像而是柔性的并且是廉价的。

FLASH治疗时间非常短(通常小于5秒或甚至小于1秒或甚至在十分之几秒或千分之几秒或毫秒内或在微秒的量级上发生)。非常期望提供准确的每脉冲剂量，以允许在FLASH治疗中准确使用和控制电离辐射。在一个方面，***10快速产生稳定、均匀的射束脉冲的能力限制了每脉冲剂量的准确度。为了达到这个目标，包括单元26的***10可以被配置为具有一个或多个可选特征，这些特征结合到生成枪脉冲的电路、为微波或RF能量脉冲供电的脉冲的形状、自动频率控制功能、和/或允许微波或RF功率和枪脉冲同步(产生电子束)或不同步(不产生电子束)的定时中。

生成枪脉冲的电路期望地被配置为生成具有更快上升和衰减时间的更稳定的脉冲形状，以实现更好的可重复性和对温度漂移的更小敏感性。为了实现这一点，将电子开关设备结合到栅极脉冲电路的设计中，该栅极脉冲电路允许足够快地发生开关，以便在与FLASH治疗相关联的时标内有效地致动。另外，为磁控管供电的高压脉冲的形状优选地被配置用于更稳定的磁控管操作。为了实现这一点，优选地修改对用于固态调制器(向磁控管提供高压脉冲的高压电源)的开关设备的控制，以使得上升和下降时间的斜率更加竖直。而且，自动频率控制***期望地可以被配置为提供磁控管频率到线性加速器谐振频率的准确跟踪。为了实现这一点，AFC伺服***的频率响应可以通过调节磁控管调谐器电机的控制软件来增加(更快的响应时间)，以便在典型FLASH治疗的时标内提供更有效的频率响应。

控制***28期望地可以被配置为允许微波或RF功率脉冲和枪脉冲在不同步或不一致状态(不产生射束)下通电，直到***28达到热稳定性为止。一旦达到热稳定性，则脉冲可以被同步，或被切换为一致，以生成用于治疗的射束。

作为优点，***10的实施例(例如MOBETRON电子束机)可被配置为使得操作者可从一个或多个非FLASH治疗模式以及一个或多个FLASH治疗模式中选择。通常，如果非FLASH模式尚未工作，则可以通过增加每脉冲的剂量并实现部分脉冲控制来将非FLASH模式切换到FLASH模式。通过脉冲增加剂量率可以通过实现选自增加电子束电流的振幅、增加电子束电流的占空因数、增加脉冲宽度和/或增加剂量率与电子束电流的比率的一种或多种策略来实现。

例如，增加射束电流的振幅可以通过以下方式中的一者或多者来实现：增加枪电压，增加栅极电压；修改RF***(包括磁控管，以及如果需要的话还包括调制器)，以补偿加速较高枪电流所需的RF功率的增加；修改线性加速器腔的设计，以提高枪电流的捕获比；和/或增加线性加速器的长度，以降低所需的RF功率。增加射束的占空因数可以通过增加枪和/或RF脉冲宽度和/或增加射束脉冲的脉冲重复频率中的一者或多者来实现。增加剂量率与射束电流的比率可以通过以下方式中的一者或多者来实现：减小从射束源(平坦化滤波器)到治疗平面的距离，以将射束集中在较小的治疗区域中(平方反比定律)，和/或修改散射箔和/或平坦化滤波器，以减少散射出治疗场的电子的数量。

图3示出了图2的***10的替代配置。除了使用不同的施加器100和替代的场限定屏蔽件102之外，图3的***10与如图2所示的***10相同。在该图示中，施加器100比施加器86(图2)长，而屏蔽件102比屏蔽件88(图2)小，并有助于成形更紧密限定的电子束场。图3示出了***10关于独立地选择和使用不同的施加器和/或屏蔽件以容易地适应各种不同的电子束治疗和环境的需要的模块化能力。施加器(例如施加器86)在库可包括两个或更多个施加器的清单的意义上是模块化的，各个施加器可互换地安装在单元26上。类似地，屏蔽件(例如屏蔽件88)在库可包括两个或更多个屏蔽件的清单的意义上是模块化的，各个屏蔽件可互换地安装在单元26上。

图4示出了电子束生成单元26的另一替代实施例。除了微波源66和微波网络68的一部分在壳体64的外部之外，图4的***10与图2的***10相同。根据常规实施，通过将一个或多个旋转接头结合到网络68中，可以实施网络68的两端之间的旋转运动。

图5、图6和图7示出了***10的单元26的一部分的替代实施例，其中，图2的传感器31是环形线圈传感器180的形式，而图2的传感器34是围绕准直器组件80内的电子束通道186的周边184部署的离子腔182的阵列的形式。在该实施例中，环形线圈传感器180包括包围感测部件(未示出)的环形壳体188。中心孔190是开放的，并且提供用于电子束通过的无阻碍的孔口。通道186的中心轴线192通常对应于沿着路径90流向目标部位12的电子束(射束)的中心轴线。三个离子腔182被部署为均匀阵列，以感测通道周边的射束的特性。通过检测通道周边周围的多个区域处的特性，来自离子腔182的读数可以指示射束是否是均匀的(例如，读数大致类似)或者射束是否是不均匀的(例如，读数不充分类似)。

图7示出了包括围绕中心轴线192对称部署的三个离子腔182的离子腔182的阵列。在其它实施例中，阵列可包括两个离子腔182或三个以上离子腔182，例如4至8个离子腔182。在一些实施例中，甚至可使用单个离子腔182来代替阵列，其中，不期望具有离子腔冗余的射束感测和监测多个周边区域的能力。

图8示意性地示出了电子枪脉冲特性如何与射束监测器(例如上述传感器31和/或34)的输出信号相关、以及然后输出信号如何与沉积到目标部位的累积剂量相关。图8包括电子枪电压作为时间的函数的曲线图200。曲线图200示出了随着时间的推移，电子枪电压被施加为脉冲202(全)和203(部分)。脉冲具有是周期T的倒数的频率。各个脉冲202的特征在于脉冲宽度W。脉冲在顶部是平坦的，这指示在脉冲期间电压有利地是恒定且均匀的。各个脉冲202还具有上升轮廓206和衰减轮廓208。轮廓206和208大致是竖直的，这指示脉冲开始和结束迅速。最后一个脉冲203类似于脉冲202，除了脉冲203是部分脉冲。电子枪电压在时间t关断，以结束脉冲203。时间t对应于目标剂量226已经沉积到治疗部位的时间。脉冲203的虚线部分示出了由于电子枪电压的终止而没有出现的脉冲203的部分。

仍然参考图8，曲线图210示出了作为时间的函数的射束监测器的输出信号的振幅。在该图示中，射束监测器是用作传感器31的环形线圈传感器(例如参见图2)。随着治疗的进行，输出信号与瞬时剂量率相关。曲线图210示出了射束监测器如何将电子束剂量率检测为作为时间的函数的脉冲212(全)和203(部分)。曲线图210的水平时标匹配曲线图200的时标，以示出脉冲202/203如何同步并且与脉冲212/213在相同时间和以相同频率发生。各个脉冲212还具有上升轮廓216和衰减轮廓218。轮廓216和218大致是竖直的，这指示脉冲开始和结束迅速。脉冲213是在时间t结束的部分脉冲，以示出部分脉冲203的终止如何迅速地结束脉冲213，因此示出使用部分脉冲控制策略的电子束的迅速终止。脉冲213的虚线部分示出了由于部分脉冲控制策略而没有出现的脉冲213的部分。

仍然参考图8，曲线图220示出了由曲线图210的电子束沉积的作为时间的函数的累积剂量225。曲线图220的水平时标匹配曲线图210和200的时标，以示出累积剂量如何与电子枪脉冲202/203和电子束脉冲212/213同步。曲线图220示出了在各个脉冲202/203和212/213期间发生的上升224中累积剂量如何线性增加。该增加是线性的，因为曲线图200和210中的各个脉冲在其持续时间期间具有均匀的幅度。在各个上升224之间是稳定期227，在此期间瞬时累积剂量保持恒定。这对应于其中没有脉冲发生的曲线图200和210的区域。因此，累积剂量没有增加。

曲线图220示出了期望的目标剂量226。曲线图220示出了累积剂量如何在时间t达到目标剂量226，时间t是脉冲202/203和212/213停止的时间。这示出了当达到期望的目标剂量226时，部分脉冲控制如何可以在脉冲213或203的中间停止给药。与仅控制完整脉冲的方法相比，这提供了大致更准确的给药。部分脉冲控制在FLASH治疗方案中特别有利，在FLASH治疗方案中，完整脉冲、甚至部分脉冲是目标剂量226的显著部分(例如，至少10％，或甚至至少5％，或甚至至少3％，或甚至至少1％)。

图9示意性地示出了用于实现图8的剂量控制策略的一种方法250。在方法250的步骤252中，电子枪控制功能以脉冲形式向电子枪施加电压。栅极枪控制电子器件生成施加到电子枪栅极的控制电压的振幅、脉冲宽度和脉冲频率。该栅极电压控制注入到线性加速器中的枪电流，并最终控制离开加速器的射束电流。例如，这可以产生图8中的曲线图200的电压脉冲202。

在将电压脉冲施加到电子枪之后，生成电子束，并且在目标部位处使电子束产生脉冲。射束电流流出加速器并进入传感器31(参见图1a至图1f和图2)形式的射束监测器的检测孔口。为了该讨论的目的，传感器31是环形线圈传感器的形式。电子束穿过环形线圈传感器的中心，并且随着治疗的进行而感应输出信号，在步骤254中，由相关联的电子器件测量该输出信号。该信号是如图8的曲线图210所示的射束脉冲212和213的振幅和形状的准确实时的表示。

随着治疗的进行，脉冲212和213的信号幅度与瞬时剂量率相关。在步骤256中，将环形线圈传感器的输出馈送到控制***28(图1a至图1f)的剂量换算功能。该功能应用了剂量换算功能，该功能被校准，以将环形线圈传感器的输出信号转换为与作为时间的函数的被递送到目标部位的剂量相关联的剂量率。可以对剂量率进行积分，以在治疗期间的任何时间提供累积剂量。累积剂量的轮廓由图8的曲线图220示出。

在步骤258中，控制***28评估在特定时间的累积剂量信号是否等于总目标剂量226。如果在时间t_i的评估的答案为是，则控制***28发送信号260，以终止施加到电子枪的电压，从而在时间t终止电子束。如果时间t出现在脉冲203/213的中间，则脉冲作为部分脉冲终止，从而准确地递送匹配目标剂量226的累积剂量。如果答案为否，则重复方法250。

电子源70(图2)通常是***操作的时间分辨率的速率决定因素。因此，控制栅极允许电子束的快速终止。例如，电子枪的典型栅极循环时间可以是大约0.1微秒(大约100纳秒)的量级。这意味着步骤258可以通过控制用于这种枪的栅极机构来实施，以允许电子束以大约0.1微秒的精度终止。还应注意，栅极机构的控制允许控制电子枪脉冲的振幅、脉冲宽度、脉冲频率和占空比。

图9示出了本发明在治疗期中随着治疗的进行监测递送给患者的总剂量。如果已经达到目标剂量水平，则本发明允许在脉冲期间终止电子束，因此仅递送部分最终脉冲。

图9的控制方法250期望地以适于提供电子束终止的准确控制的频率监测电子束并且评估累积剂量。在合适的实施例中，控制以大于脉冲212的频率、或甚至脉冲212的频率的至少5倍、或甚至脉冲212的频率的至少10倍、或甚至脉冲212的频率的至少50倍、或甚至脉冲212的频率的至少100倍的频率发生。以较高频率监测电子束往往提供对总递送剂量的更准确控制。例如，假设50％的占空比，以10倍脉冲频率的频率进行监测允许将剂量控制在脉冲的1/5以内。相反，在50％占空比下以50倍脉冲频率的频率进行监测允许将剂量控制在脉冲的1/25以内。

方法250提供了一种方法，在该方法中，随着治疗的进行，剂量监测被用于以固定的脉冲宽度递送除了最后一个脉冲之外的所有脉冲，而最后一个脉冲以较小的脉冲宽度递送或通过终止辐射中间脉冲来递送。最后一个脉冲的较小部分脉冲宽度通过监测递送至目标部位的累积剂量来实时动态确定。提前终止最后一个脉冲比动态调节最后一个脉冲宽度以提供所需的最后剂量部分快得多且复杂度低得多。

图10示意性地示出了用于实现本发明的剂量控制策略的另一说明性方法350。在方法350的步骤352中，电子枪控制功能以脉冲形式向电子枪施加电压。栅极枪控制电子器件生成施加到电子枪栅极的控制电压的振幅、脉冲宽度和脉冲频率。该栅极电压控制注入到线性加速器中的枪电流，并最终控制离开加速器的射束电流。

在将电压脉冲施加到电子枪之后，生成电子束，并且在目标部位处对电子束进行脉冲调制。射束电流流出加速器并进入传感器31(图1a至图1f和图2)形式的射束监测器的检测孔口。为了该讨论的目的，传感器31是环形线圈传感器的形式。电子束穿过环形线圈传感器的中心，并感应在步骤354中由相关联的电子器件测量的实时信号。该信号可以是射束脉冲的振幅和形状的精确实时表示。

在步骤356中，将环形线圈传感器的输出信号馈送到控制***，以确定当前脉冲宽度是太宽还是太窄，使得施加一个或多个额外脉冲将超过目标剂量。如果太宽或太窄，则需要脉冲宽度调制来以有效允许准确地实现目标剂量的方式递送一个或多个随后修改的脉冲。

在步骤357中，控制***应用动态脉冲宽度调制，以增加和/或缩小一个或多个额外脉冲的脉冲宽度，使得递送目标剂量。

在步骤358中，控制***评估在特定时间的累积剂量是否等于期望的目标剂量。如果在时间t_i的评估的答案为是，则控制***发送信号，以终止施加到电子枪的电压，从而在时间t终止电子束。如果答案为否，则重复方法350。并行地，作为安全协议，可以监测递送到目标部位的总累积剂量，使得在脉冲仍然进行时或者在一个或多个脉冲仍然可能发生时达到目标剂量的情况下，可以在紧急情况下终止射束。

图10示出了本发明在治疗期中随着治疗的进行监测递送给患者的总剂量，并且随着治疗的进行允许脉冲宽度的动态调制，使得在达到预定总剂量水平时发生电子束的终止。

图11示意性地示出了用于实现本发明的剂量控制策略的另一说明性方法450。在方法450的步骤452中，提供结合了多个脉冲宽度的脉冲宽度配方。创建脉冲宽度配方，使得脉冲实现该配方的脉冲电离辐射将期望的目标剂量沉积到基质。

在步骤454中，通过用电离辐射照射基质来使用脉冲宽度配方将脉冲电离辐射沉积到基质中。

在步骤456中，当脉冲宽度配方完成时，终止对基质的照射。并行地，作为安全协议，可以监测递送到目标部位的总累积剂量，使得在脉冲配方仍然进行时达到目标剂量的情况下，可以在紧急情况下终止射束。

图12是示出了市售MOBETRON电子束机如何在6MeV的FLASH治疗中递送相对于脉冲数量成线性的总剂量、以及对于特定脉冲计数所递送的总剂量高度均匀的曲线图。

图13是示出了市售MOBETRON电子束机如何在9MeV的FLASH治疗中递送相对于脉冲数量成线性的总剂量、以及对于特定脉冲计数所递送的总剂量高度均匀的曲线图。

现在将参考以下代表性示例描述本发明。

示例1

表1：

表1中的数据表明，MOBETRON电子束机可操作为生成6MeV能级下的FLASH剂量率，FLASH输出(Gy/s)与平坦化滤波器和沿着电子束路径的测量FLASH输出的位置之间的距离(cm)相关(平方反比定律)。数据还示出了当MOBETRON的射束参数被调节为以FLASH剂量率操作时场大小对输出的影响。在该实验中，对于FLASH剂量率，MOBETRON脉冲宽度被设定为4.0μs，脉冲速率被设定为45脉冲/秒(PPS)。该输出与10Gy/min的标准(非FLASH)MOBETRON输出进行比较。(1.6μs脉冲宽度和30PPS)。测量使用Marcus室在空气中进行。距离是在施加器在适当的位置处的情况下从标准MOBETRON治疗距离测量的。

示例2

表2：

表2中的数据以与表1相同的方式获得，但是MOBETRON在9MeV下操作。表2的数据得出相同的结论，即MOBETRON电子束机可操作为生成9MeV能级下的FLASH剂量率，FLASH输出(Gy/s)与平坦化滤波器和沿着电子束路径的测量FLASH输出的位置之间的距离(cm)相关(平方反比定律)。

示例3

MOBETRON***作为确定每脉冲的剂量是否足够均匀，使得以部分脉冲终止将实现准确的剂量递送。MOBETRON以30Gy/s的标称剂量率运行，因为这是没有使用于实验的剂量测定***的电子器件饱和的最大剂量率。图12和下表3分别示出了6MeV下1、2、5和10个脉冲的结果。脉冲宽度为3.7μs(微秒)，栅极电压在6MeV下为6伏。

表3：

示例4

MOBETRON***作为确定每脉冲的剂量是否足够均匀，使得以部分脉冲终止将实现准确的剂量递送。MOBETRON以30Gy/s的标称剂量率运行，因为这是没有使用于实验的剂量测定***的电子器件饱和的最大剂量率。图13和下表4分别示出了9MeV下1、2、5和10个脉冲的结果。脉冲宽度为3.7μs，栅极电压在9MeV下为5.7伏。

表4：

本文引用的所有专利、专利申请和公报的相应全部内容为了所有目的以引用的方式并入。上述详细描述仅是为了理解清楚而给出的。不应从中理解任何不必要的限制。本发明不限于所示和描述的确切细节，因为对于本领域技术人员显而易见的变化将包括在由权利要求限定的本发明内。

Claims (59)

1.一种电离辐射***，其在治疗期间将目标剂量的脉冲电离辐射沉积到基质中，所述电离辐射***包括：

a.电离辐射单元，其在所述治疗期间生成所述脉冲电离辐射并将所述脉冲电离辐射沉积到所述基质中，其中，所述脉冲电离辐射被提供为一个或多个单独脉冲的序列，并且其中，所述电离辐射包括随着所述治疗进行的注量特性；和

b.控制***，其包括至少一个传感器，所述传感器随着所述治疗进行来监测所述脉冲电离辐射，包括在所述一个或多个单独脉冲期间监测所述脉冲电离辐射，其中，

i.所述至少一个传感器提供指示所述脉冲电离辐射随着所述治疗进行的所述注量特性的输出信号，包括在所述一个或多个单独脉冲期间提供所述输出信号；

ii.所述控制***包括程序指令，所述程序指令使用包括所述输出信号的信息来确定指示随着所述治疗进行而沉积到所述基质中的累积剂量的剂量信息，包括确定在所述一个或多个单独脉冲期间的所述剂量信息；

iii.所述控制***包括程序指令，所述程序指令确定指示随着所述治疗进行所述累积剂量与所述目标剂量之间的比较的终止信息，包括确定在所述一个或多个单独脉冲期间的所述终止信息；以及

iv.所述控制***包括程序指令，所述程序指令在所述终止信息指示所述累积剂量充分匹配所述目标剂量时使得所述脉冲电离辐射终止，其中，所述程序指令被配置成在所述确定指示在当前单独脉冲期间达到所述目标剂量时在所述当前单独脉冲期间引起所述终止，使得在终止时刻当前脉冲是部分脉冲。

2.根据权利要求1所述的***，其中，所述脉冲电离辐射包括脉冲电子束。

3.根据权利要求1所述的***，其中，所述脉冲电离辐射包括线性加速的脉冲电子束。

4.根据权利要求1所述的***，其中，所述脉冲电离辐射包括脉冲质子束。

5.根据权利要求1所述的***，其中，所述脉冲电离辐射包括脉冲电磁能量束。

6.根据权利要求1所述的***，其中，所述基质是人类患者或患病动物。

7.根据权利要求1所述的***，其中，所述基质选自由宝石、食品、货物或医疗设备构成的组。

8.根据权利要求3所述的***，其中，所述线性加速的电子束具有在4MeV至100MeV范围内的能量。

9.根据权利要求1所述的***，其中，所述单独脉冲的序列包括至少一个全宽度脉冲和至少一个部分宽度脉冲，其中，所述至少一个部分宽度脉冲是根据在全宽度脉冲完成之前提前终止对应的所述全宽度脉冲所产生的。

10.根据权利要求1所述的***，其中，所述单独脉冲的序列包括至少一个脉冲，所述至少一个脉冲具有随着所述治疗进行被动态调制的脉冲宽度。

11.根据权利要求1所述的***，其中，所述电离辐射单元包括固态调制器。

12.根据权利要求1所述的***，其中，所述电离辐射单元包括三极电子枪。

13.根据权利要求1所述的***，其中，所述单独脉冲的序列具有恒定的频率和恒定的振幅。

14.根据权利要求1所述的***，其中，所述输出信号对应于所述电离辐射的注量。

15.根据权利要求1所述的***，其中，所述至少一个传感器包括至少一个环形线圈传感器。

16.根据权利要求1所述的***，其中，所述至少一个传感器包括多个环形线圈传感器。

17.根据权利要求1所述的***，其中，所述脉冲电离辐射是具有内部区域和周边区域的射束；所述内部区域构成所述射束的横截面积的70％至80％，所述周边区域构成所述射束的所述横截面积的20％至30％；并且其中，所述至少一个传感器是以有效地感测所述周边区域中的射束特性的方式来定位的。

18.根据权利要求17所述的***，其中，以有效地检测所述周边区域中的射束特性的方式部署传感器阵列。

19.根据权利要求17所述的***，其中，所述传感器阵列包括多个离子腔。

20.根据权利要求17所述的***，其中，至少一个传感器是以感测所述射束的注量特性的方式来定位的，其中所述注量特性在所述射束的对应中心线处的注量的0.01％至70％的范围内。

21.根据权利要求2所述的***，其中，所述电离辐射单元包括三极电子枪，并且其中，在被执行时引起所述脉冲电子束的终止的所述程序指令包括在被执行时关闭所述三极电子枪的程序指令。

22.根据权利要求2所述的***，其中，所述一个或多个单独脉冲的序列被配置成每阶段将至少1Gy的剂量沉积到所述基质中。

23.根据权利要求22所述的***，其中，所述剂量为每阶段5Gy至50Gy。

24.根据权利要求23所述的***，其中，所述剂量率为至少1Gy/s并且是以10秒或更短的时间间隔递送的。

25.根据权利要求24所述的***，其中，所述剂量率为至少30Gy/s，并且所述时间间隔为1秒或更短。

26.根据权利要求24所述的***，其中，所述时间间隔在0.01毫秒至3秒的范围内。

27.根据权利要求24所述的***，其中，所述剂量率在1Gy/s至1500Gy/s的范围内。

28.一种电子束照射***，其在治疗期间将目标剂量的脉冲电子束照射沉积到基质中，所述***包括：

a.电子束单元，其包括三极电子枪，所述三极电子枪响应于施加到基于三极的电子枪的脉冲电压而在所述治疗期间帮助生成所述脉冲电子束辐射并将所述脉冲电子束辐射沉积到所述基质中，其中，所述脉冲电子束辐射被提供为一个或多个单独脉冲的序列，并且其中，所述电子束辐射包括随着所述治疗进行的注量特性；

b.控制***，其包括至少一个环形线圈传感器，所述环形线圈传感器随着所述治疗进行来监测所述脉冲电子束辐射，其中，

i.所述至少一个环形线圈传感器提供指示所述脉冲电子束辐射随着所述治疗进行的所述注量特性的输出信号，包括在所述一个或多个单独脉冲期间提供所述输出信号；

ii.所述控制***包括程序指令，所述程序指令在被执行时使用包括所述输出信号的信息来确定指示随着所述治疗进行而沉积到所述基质中的累积剂量的剂量信息，包括确定在所述一个或多个单独脉冲期间的所述剂量信息；

iii.所述控制***包括程序指令，所述程序指令在被执行时确定指示随着所述治疗进行所述累积剂量与所述目标剂量之间的比较的终止信息，包括确定在所述一个或多个单独脉冲期间的所述终止信息；以及

iv.所述控制***包括程序指令，所述程序指令在被执行时以足以在所述终止信息指示实时总累积剂量充分匹配所述目标剂量时使得所述脉冲电子束辐射终止的方式修改施加至所述三极电子枪的所述电压，其中，所述程序指令被配置成在被执行时在所述确定指示在当前单独脉冲期间达到所述目标剂量时在所述当前单独脉冲期间引起所述终止，使得在终止时刻所述当前单独脉冲是部分脉冲。

29.一种在治疗期间使用电离辐射将目标剂量的脉冲电离辐射沉积到基质的方法，包括步骤：

a.将电离辐射的脉冲束递送到所述基质中，其中，所述脉冲电离辐射包括一个或多个单独脉冲的序列，并且其中，所述电离辐射包括随着所述治疗进行的注量特性；

b.使用至少一个传感器来提供指示所述脉冲电离辐射随着所述治疗进行的所述注量特性的输出信号，包括在所述一个或多个单独脉冲期间提供所述输出信号；

c.使用所述输出信号来确定指示随着所述治疗进行而沉积到所述基质中的总累积剂量的剂量信息；

d.随着所述治疗进行来比较所述累积剂量与所述目标剂量；以及

e.在所述比较指示所述总累积剂量充分匹配所述目标剂量时终止所述脉冲束，其中，在所述比较指示在当前单独脉冲期间达到所述目标剂量时在所述当前单独脉冲期间发生终止，使得在终止时刻所述当前单独脉冲是部分脉冲。

30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述脉冲电离辐射包括脉冲电子束。

31.根据权利要求29所述的方法，其中，所述脉冲电离辐射包括线性加速的脉冲电子束。

32.根据权利要求29所述的方法，其中，所述脉冲电离辐射包括脉冲质子束。

33.根据权利要求29所述的方法，其中，所述脉冲电离辐射包括脉冲电磁能量束。

34.根据权利要求29所述的方法，其中，所述基质是人类患者或患病动物。

35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述电离辐射被递送到癌组织。

36.根据权利要求29所述的方法，其中，所述基质选自由宝石、食品、货物或医疗设备构成的组。

37.根据权利要求3所述的***，其中，所述线性加速电子束具有在4MeV至100MeV的范围内的能量。

38.根据权利要求29所述的方法，其中，所述单独脉冲的序列包括至少一个全宽度脉冲和至少一个部分宽度脉冲，其中，所述至少一个部分宽度脉冲根据在对应的全宽度脉冲完成之前提前终止所述全宽度脉冲所产生的。

39.根据权利要求29所述的方法，其中，步骤e)包括在最后脉冲期间中的时刻终止所述电离辐射，使得所述最后脉冲为部分脉冲。

40.根据权利要求29所述的方法，其中，步骤a)或步骤d)中的至少一者包括随着所述治疗进行被动态调制的至少一个脉冲的脉冲宽度。

41.根据权利要求31所述的方法，其中，步骤a)包括使用三极电子枪帮助提供所述脉冲电子束。

42.根据权利要求29所述的方法，其中，所述单独脉冲的序列具有恒定的频率和恒定的振幅。

43.根据权利要求29所述的方法，其中，所述输出信号对应于所述电离辐射的注量。

44.根据权利要求29所述的方法，其中，步骤b)包括使用至少一个环形线圈传感器。

45.根据权利要求29所述的方法，其中，步骤b)包括使用多个环形线圈传感器。

46.根据权利要求29所述的方法，其中，所述脉冲电离辐射是具有内部区域和周边区域的射束；所述内部区域构成所述射束的横截面积的70％至80％；所述周边区域构成所述射束的所述横截面积的20％至30％，并且其中，步骤b)包括感测所述周边区域中的射束特性。

47.根据权利要求46所述的方法，其中，以有效地检测所述周边区域中的射束特性的方式部署传感器阵列。

48.根据权利要求47所述的方法，其中，所述传感器阵列包括多个离子腔。

49.根据权利要求46所述的方法，其中，所述至少一个传感器是以感测所述射束的注量特性的方式来定位的，其中所述注量特性在所述射束的对应中心线处的注量的0.01％至70％的范围内。

50.根据权利要求31所述的***，其中，步骤a)包括使用三极电子枪帮助提供所述脉冲电子束，并且其中，步骤d)包括关断所述三极电子枪。

51.根据权利要求31所述的***，其中，步骤d)是以每阶段将至少1Gy的剂量有效地沉积到所述基质中的方式进行的。

52.根据权利要求51所述的***，其中，所述剂量为每阶段5Gy至50Gy。

53.根据权利要求31所述的***，其中，步骤a)包括以至少1Gy/s的剂量率递送所述电子束，步骤d)是以使得所述治疗在10秒或更短的时间间隔内发生的方式进行的。

54.根据权利要求53所述的***，其中，所述剂量率为至少30Gy/s，并且所述时间间隔为1秒或更短。

55.根据权利要求53所述的***，其中，所述时间间隔在0.01毫秒至3秒的范围内。

56.根据权利要求53所述的***，其中，所述剂量率在1Gy/s至1500Gy/s的范围内。

57.一种在治疗期间使用电子束辐射将目标剂量沉积到基质的方法，包括步骤：

a.使用三极电子枪帮助生成脉冲电子束辐射，其中，所述脉冲电离辐射包括一个或多个单独脉冲的序列，并且其中，所述电离辐射包括随着所述治疗进行的注量特性；

b.使所述脉冲电子束辐射照射所述基质；

c.使用至少一个传感器来提供指示所述脉冲电子束辐射随着所述治疗进行的所述注量特性的输出信号，包括在所述一个或多个单独脉冲期间提供所述输出信号；

d.使用所述输出信号来确定指示随着所述治疗进行沉积到所述基质中的总累积剂量的剂量信息；

e.随着所述治疗进行比较所述累积剂量与所述目标剂量；以及

f.在所述比较指示所述总累积剂量充分匹配所述目标剂量时终止所述脉冲束，其中，在所述比较指示在当前单独脉冲期间达到所述目标剂量时在所述当前单独脉冲期间发生终止，使得在终止时刻所述当前单独脉冲是部分脉冲。

58.一种电离辐射***，其在治疗期间用目标剂量的脉冲电离辐射照射基质，所述***包括：

a.电离辐射单元，其生成所述脉冲电离辐射并将所述脉冲电离辐射沉积到所述基质中，其中，所述脉冲电离辐射被提供为一个或多个单独脉冲的序列，并且其中，所述电离辐射包括随着所述治疗进行的注量特性；

b.控制***，其包括至少一个传感器，所述传感器随着所述治疗进行来监测所述脉冲电离辐射，包括在所述一个或多个单独脉冲期间监测所述脉冲电离辐射，其中，

i.所述至少一个传感器提供指示所述脉冲电离辐射随着所述治疗进行的所述注量特性的输出信号，包括在所述一个或多个单独脉冲期间提供所述输出信号；

ii.所述控制***包括程序指令，所述程序指令使用包括所述输出信号的信息来确定指示随着所述治疗进行而沉积到所述基质中的累积剂量的剂量信息，包括确定在所述一个或多个单独脉冲期间的所述剂量信息；

iii.所述控制***包括程序指令，所述程序指令使用包括所述累积剂量与所述目标剂量之间的比较的信息来确定针对至少一个所述脉冲的脉冲宽度调制；以及

iv.所述控制***包括程序指令，所述程序指令在所述比较指示递送一个或多个额外的未调制脉冲将相对于所述目标剂量递送过量或不足的所述累积剂量时动态地引起至少一个脉冲的脉冲宽度调制。

59.一种将目标剂量的电离辐射沉积到基质的方法，包括步骤：

a.提供将多个不同脉冲宽度结合到脉冲序列中的脉冲宽度配方；以及

b.使用所述脉冲宽度配方以有效地将所述目标剂量沉积到所述基质中的方式将脉冲电离辐射的束递送到所述基质。

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