CN114835696B - 一种苯酞酰肼类化合物及其制备方法、应用 - Google Patents

一种苯酞酰肼类化合物及其制备方法、应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于农药技术领域，具体涉及一种苯酞酰肼类化合物及其制备方法、应用。本发明制备的苯酞酰肼类化合物具有良好的抑菌活性，苯酞酰肼类化合物作为活性成分在制备杀菌剂中的应用，可以防治植物病原真菌引起的植物病害，用于防治烟草赤星病菌、水稻稻瘟病菌、辣椒疫霉病菌、西瓜枯萎病菌、马铃薯干腐病菌、油菜菌核病菌、苹果腐烂病菌、番茄灰霉、白菜黑斑病菌和小麦赤霉病菌引起的植物病害。

Description

一种苯酞酰肼类化合物及其制备方法、应用
技术领域
本发明属于农药技术领域，具体涉及一种苯酞酰肼类化合物及其制备方法、应用。
背景技术
植物病害是严重危害农业生产且难以控制的自然灾害，其不仅会导致农作物减产及质量下降，而且部分病原真菌在宿主体内生长代谢的过程中会产生具有致癌性、神经毒性或致畸性的多种次级代谢产物(如黄曲霉素和玉米赤霉烯酮等)，严重威胁人类和动物的健康与安全。因此，近年来各农药公司研制和开发出了多种具有广谱性和高活性的杀菌剂，这些化学杀菌剂在保障农业生产和人类生活方面起到了举足轻重的作用，然而长期依赖和大量使用所带来的植物抗性、环境污染、生态失衡、食品安全等问题也日益严重。因此，研究开发更多具有优良抑菌活性的新型、绿色、高效杀菌剂在确保农业生产方面具有重要意义。
苯酞骨架是一种重要的含氧杂环骨架，其广泛存在于传统中药及天然植物中，是一类极具开发价值的化合物，含有此骨架的分子具有多种药理活性，如：舒张血管、抑制血小板聚集、抗动脉粥样硬化、降尿酸，抗菌以及治疗阿尔兹海默症等。LeónA.,Del-M.,/>J.L.,Delgado G.Phthalides:distribution in nature,chemicalreactivity,synthesis,and biological activity[J].Progress in the ChemistryofOrganic Natural Products,2017,104:127-246等文献报道了从植物里提取出来天然苯酞类化合物-丁苯酞不仅具有治疗心脑血管疾病的作用，而且具有一定的抑制植物病原真菌活性，但是其抑菌活性与商品化杀菌剂相比具有显著差距。基于此，为了获得高效的绿色农用杀菌剂，本发明以丁苯酞为先导化合物，在其苯环上引入了酰肼药效团，设计、合成出了一系列苯酞酰肼类化合物，同时测定了这些化合物的抑制植物病原真菌活性，为开发新型苯酞类高活性杀菌剂奠定了基础。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种苯酞酰肼类化合物及其制备方法、应用。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种苯酞酰肼类化合物，具有如式I所示的化学结构通式：
其中R为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R1为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基或取代或未取代的芳基。
优选的，所述R为取代的烷基、取代的芳基或取代的杂芳基时，可分别被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氧代、氰基、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基的取代基所取代；
所述R1为取代的烷基、取代的环烷基、取代的烷氧基、取代的氨基或取代的芳基时，可分别被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氧代、氰基、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基的取代基所取代。
优选的，所述R1为未取代的烷基，R为取代或未取代的芳基或杂芳基，当R为取代芳基或杂芳基时，可被一个或多个氟、氯、溴、甲基或三氟甲基所取代。
优选的，当所述R1为未取代的烷基时，所述烷基为碳原子数量小于等于10的烷基。
优选的，所述R1为丁基。
优选的，所述R为以下取代基：
上述苯酞酰肼类化合物的制备方法，当R1为丁基时，以式Ⅱ化合物6-溴丁苯酞为原料，加入氰化亚铜通过氰基取代得到式Ⅲ化合物，在酸性条件下回流水解得到式Ⅳ化合物，然后加入芳基肼盐酸盐化合物进行酰化反应苯酞酰肼类化合物式Ⅴ，其具体的合成路线如下：
其中，R为：
本发明还提供苯酞酰肼类化合物作为活性成分在制备杀菌剂中的应用。
优选的，所述杀菌剂可以防治植物病原真菌引起的植物病害，所述植物病原真菌包括烟草赤星病菌、水稻稻瘟病菌、辣椒疫霉病菌、西瓜枯萎病菌、马铃薯干腐病菌、油菜菌核病菌、苹果腐烂病菌、番茄灰霉、白菜黑斑病菌和小麦赤霉病菌。
本发明还提供一种杀菌组合物，包括权利要求1所述的苯酞酰肼类化合物，所述杀菌组合物的剂型是乳油、悬浮剂、水乳剂、可湿性粉剂、微乳剂或水分散颗粒剂。
本发明与现有技术相比具有如下有益效果:
(1)本发明制备的苯酞酰肼类化合物具有良好的抑菌活性，苯酞酰肼类化合物作为活性成分在制备杀菌剂中的应用，可以防治植物病原真菌引起的植物病害，用于防治烟草赤星病菌、水稻稻瘟病菌、辣椒疫霉病菌、西瓜枯萎病菌、马铃薯干腐病菌、油菜菌核病菌、苹果腐烂病菌、番茄灰霉、白菜黑斑病菌和小麦赤霉病菌引起的植物病害。
(2)本发明所设计、合成的化合物均属于天然产物丁苯酞(临床上用于治疗缺血性脑卒中的药物)的衍生物，且均为新化合物。同时，部分化合物对植物病原真菌的抑制活性与现有的常用化学农药(百菌清、噁霉灵、多菌灵)相比具有潜在的低毒、高效、广谱的特点。本发明可为基于天然苯酞骨架的植物源抑菌剂的开发提供候选化合物和理论基础。
附图说明
图1为本发明实施例3中化合物a的1H NMR图；
图2为本发明实施例3中化合物a的13C NMR图；
图3为本发明实施例3中化合物b的1H NMR图；
图4为本发明实施例3中化合物b的13C NMR图；
图5为本发明实施例4中化合物b在不同浓度对五种病原真菌的抑制活性图；
图6为本发明实施例4中化合物e在不同浓度对五种病原真菌的抑制活性图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围，除非另有特别说明，本发明以下各实施例中用到的各种原料、试剂、仪器和设备均可通过市场购买得到或者通过现有方法制备得到。
一种苯酞酰肼类化合物，具有如式I所示的化学结构通式：
其中R为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R1为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基或取代或未取代的芳基。
所述R为取代的烷基、取代的芳基或取代的杂芳基时，可分别被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氧代、氰基、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基的取代基所取代；
所述R1为取代的烷基、取代的环烷基、取代的烷氧基、取代的氨基或取代的芳基时，可分别被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氧代、氰基、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基的取代基所取代。
所述R1为未取代的烷基，R为取代或未取代的芳基或杂芳基，当R为取代芳基或杂芳基时，可被一个或多个氟、氯、溴、甲基或三氟甲基所取代。
所述R1为未取代的烷基时，所述烷基为碳原子数量小于等于10的烷基。
所述R1为丁基。
所述R为以下取代基：
当R1为丁基时，以式Ⅱ化合物6-溴丁苯酞为原料，加入氰化亚铜通过氰基取代得到式Ⅲ化合物，在酸性条件下回流水解得到式Ⅳ化合物，然后加入芳基肼盐酸盐化合物进行酰化反应苯酞酰肼类化合物，其具体的合成路线如下：
其中，R为：
实施例1
1-丁基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈(式Ⅲ)的制备
在氮气保护下，将式Ⅱ化合物6-溴-3-丁基异苯并呋喃-1(3H)-酮(2.5g，9.3mmol)和氰化亚铜(2.0g，14mmol)溶于N-甲基吡咯烷(NMP，10mL)中，并在180℃反应3h，待反应完全后将反应液冷却至室温，加入50mL水，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后乙酸乙酯重结晶得1.0g白色固体化合物式Ⅲ，产率50.0％，m.p.82-83℃。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),5.56-5.54(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.82-1.76(m,1H),1.52-1.36(m,4H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.2,153.8,137.0,129.9,127.5,123.1,117.3,113.7,81.5,34.1,26.8,22.3,13.8；HRMS(ESI)calcd for C13H14NO2[M+H]+m/z:216.1023,found 216.1035.
实施例2
1-丁基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸(式Ⅳ)的制备
在氮气保护下，将化合物式Ⅲ(1.0g,4.65mmol)溶于98％H2SO4(2.5mL)中，0℃下加入H2O(2.5mL)，室温搅拌0.5h后移至100℃油浴回流反应24h，待反应完全后将反应液倒入20mL水中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后乙酸乙酯重结晶得0.71g白色固体化合物式Ⅳ，产率65.1％，m.p.145-147℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝7.8Hz,1H),9.04(s,1H),8.62(d,J＝7.8Hz,1H),6.53-6.51(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.54-2.49(m,1H),2.14-2.03(m,4H),1.66(t,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.5,166.6,154.6,135.3,132.5,126.4,126.0,123.6,81.8,33.6,26.9,22.3,14.2；HRMS(ESI)calcd for C13H15O4[M+H]+m/z:235.0970,found 235.0968.
实施例3
芳基肼苯酞类化合物(式Ⅴ)的制备：
在氮气保护下，将式Ⅳ化合物(80mg,0.34mmol)溶于氯化亚砜中(2mL)，回流反应8h，TLC检测反应完毕，将反应液浓缩后溶于干燥的四氢呋喃中备用；另取10mL双颈烧瓶，将芳基肼盐酸盐化合物(0.2mmol)溶于干燥吡啶(2mL)中，0℃下缓慢滴入上述四氢呋喃溶液中，于室温反应1h，TLC检测反应完毕，将反应液倒入20mL水中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后乙酸乙酯重结晶得化合物式Ⅴ。具体的化合物如表1所示。
表1当R1为丁基时，具体的化合物式Ⅴ
表1化合物式Ⅴ中具体化合物a-m的物理化性质及波谱数据如下：
1-丁基-3-氧代-N'-苯基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰肼(a)：产率74.8％,白色固体,m.p.188-191℃；如图1所示，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,2H),6.81(d,J＝7.8Hz,2H),6.74(t,J＝7.2Hz,1H),5.74-5.72(m,1H),2.13-2.09(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.39-1.27(m,4H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；如图2所示，13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.8,165.5,153.5,149.7,134.5,133.9,129.2,126.2,124.1,123.5,119.2,112.8,81.7,33.6,26.8,22.3,14.2；HRMS(ESI)calcd for C19H21N2O3[M+H]+m/z:325.1552,found325.1555.
1-丁基-N'-(2-氟苯基)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰肼(b)：产率85.6％,白色固体,m.p.136-142℃；如图3所示，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.38(s,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.09(m,1H),7.00(t,J＝8.4Hz,1H),6.88(t,J＝8.4Hz,1H),6.77-6.73(m,1H),5.75-5.73(m,1H),2.14-2.08(m,1H),1.78-1.72(m,1H),1.40-1.25(m,4H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)；如图4所示，13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.7,165.6,153.6,151.5,149.9,137.3,133.9,126.2,124.1,123.5,119.4,115.4,115.3,114.2,81.8,33.6,26.8,22.3,14.2；HRMS(ESI)calcdfor C19H20N2O3F[M+H]+m/z:343.1458,found 343.1455.
1-丁基-N'-(3-氟苯基)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰肼(c)：产率39.2％,白色固体,m.p.213-217℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.64(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.30(d,J＝7.8Hz,1H),8.28(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.19-7.16(m,1H),6.65-6.63(m,1H),6.56-6.50(m,2H),5.74-5.73(m,1H),2.13-2.09(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.39-1.26(m,4H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.7,165.6,164.4,162.8,153.6,152.0,134.3,130.8,126.2,124.2,123.5,108.8,105.3,99.4,81.7,33.6,26.8,22.3,14.2；HRMS(ESI)calcd for C19H20N2O3F[M+H]+m/z:343.1458,found343.1459.
1-丁基-N'-(4-氟苯基)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰肼(d)：产率60.1％,白色固体,m.p.186-190℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.37(s,1H),8.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.02(t,J＝8.0Hz,2H),6.83-6.81(m,2H),5.74-5.72(m,1H),2.14-2.08(m,1H),1.78-1.72(m,1H),1.40-1.25(m,4H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.8,165.6,157.2,155.7,153.6,146.3,134.5,133.9,126.2,124.1,123.5,115.7,114.1,81.7,33.6,26.8,22.3,14.2；HRMS(ESI)calcdfor C19H20N2O3F[M+H]+m/z:343.1458,found 343.1459.
1-丁基-N'-(2,4-二氟苯基)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰肼(e)：产率83.3％,白色固体,m.p.177-180℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H,NH),8.37(s,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(s,1H,NH),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.19-7.15(m,1H),6.89-6.88(m,2H),5.75-5.73(m,1H),2.13-2.08(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.39-1.25(m,4H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.7,165.7,156.2,154.5,153.6,151.0,149.4,134.3,126.2,124.2,123.5,114.9,111.2,104.2,81.7,33.6,26.8,22.3,14.2；HRMS(ESI)calcd for C19H19N2O3F2[M+H]+m/z:361.1364,found 361.1363.
1-丁基-N'-(4-三氟甲基苯基)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰肼(f)：产率62.5％,白色固体,m.p.223-226℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.63(s,1H),8.39(s,1H),8.30(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),5.75-5.73(m,1H),2.14-2.09(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.38-1.25(m,4H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.7,165.6,153.7,152.9,134.2,134.0,126.7,126.3,124.6,123.6,119.0,118.8,112.1,81.8,33.6,26.8,22.3,14.2；HRMS(ESI)calcd for C20H20N2O3F3[M+H]+m/z:393.1426,found 393.1428.
1-丁基-N'-(2-氯苯基)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰肼(g)：产率19.2％,白色固体,m.p.145-147℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.39(s,1H),8.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),6.79(t,J＝7.8Hz,1H),5.75-5.73(m,1H),2.14-2.08(m,1H),1.78-1.72(m,1H),1.38-1.27(m,4H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.7,165.5,153.7,145.1,134.2,134.0,129.6,128.3,126.27124.2,123.6,120.2,117.8,113.6,81.8,33.6,26.8,22.3,14.2；HRMS(ESI)calcdfor C19H20N2O3Cl[M+H]+m/z:359.1162,found 359.1165.
1-丁基-N'-(3-氯苯基)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰肼(h)：产率68.1％,白色固体,m.p.215-218℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.38(s,1H),8.30(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),6.80-6.74(m,3H),5.75-5.73(m,1H),2.13-2.08(m,1H),1.78-1.72(m,1H),1.39-1.27(m,4H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.7,165.5,153.6,151.3,134.2,134.0,133.9,130.9,126.2,124.1,123.6,118.6,112.1,111.4,81.8,33.6,26.8,22.3,14.2；HRMS(ESI)calcd for C19H20N2O3F[M+H]+m/z:343.1458,found 343.1459.
1-丁基-N'-(4-氯苯基)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰肼(i)：产率86.1％,白色固体,m.p.208-210℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.37(s,1H),8.29(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),5.74-5.72(m,1H),2.13-2.08(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.39-1.25(m,4H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.7,165.5,153.6,148.7,134.3,134.0,129.0,126.2,124.1,123.58,122.53,114.3,81.7,33.6,26.8,22.3,14.2；HRMS(ESI)calcd for C19H20N2O3Cl[M+H]+m/z:359.1162,found 359.1163.
1-丁基-N'-(2,4-二氯苯基)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰肼(j)：产率51.6％,白色固体,m.p.173-176℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.77(d,J＝1.8Hz,1H),8.38(s,1H),8.29(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,1H),5.75-5.73(m,1H),2.14-2.08(m,1H),1.78-1.74(m,1H),1.39-1.25(m,4H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.7,165.6,153.7,144.3,134.1,134.0,128.9,128.2,126.2,124.2,123.6,122.6,118.2,114.6,81.8,33.6,26.8,22.3,14.2；HRMS(ESI)calcd forC19H19N2O3Cl2[M+H]+m/z:393.0773,found 393.0771.
1-丁基-N'-(4-溴苯基)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰肼(k)：产率29.5％,白色固体,m.p.211-216℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.36(s,1H),8.28(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.0Hz,2H),6.78(d,J＝9.0Hz,2H),5.74-5.72(m,1H),2.13-2.08(m,1H),1.77-1.73(m,1H),1.38-1.25(m,4H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.7,165.5,153.6,149.1,134.3,133.9,131.8,126.2,124.17123.5,114.8,110.0,81.8,81.7,33.6,26.8,26.8,22.3,14.2；HRMS(ESI)calcd for C19H20N2O3Br[M+H]+m/z:403.0657,found403.0649.
1-丁基-N'-(4-甲基苯基)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰肼(l)：白色固体；产率41.2％,m.p.198-201℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.36(s,1H),8.29(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(s,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.73(d,J＝8.4Hz,2H),5.74-5.72(m,1H),2.18(s,3H),2.13-2.08(m,1H),1.78-1.72(m,1H),1.38-1.27(m,4H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.8,165.5,153.5,147.4,134.6,133.9,129.6,127.9,126.2,124.1,123.5,113.1,81.7,33.6,26.8,22.3,20.6,14.2；HRMS(ESI)calcd for C20H23N2O3[M+H]+m/z:339.1709,found 339.1711.
1-丁基-N'-(3-氯吡啶-4-基)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰肼(m)：白色固体；产率37.5％；m.p.191-195℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.13(s,1H),8.39(s,1H),8.30(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.97(d,J＝5.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.73-6.70(m,2H),5.76-5.74(m,1H),2.13-2.09(m,1H),1.78-1.72(m,1H),1.38-1.27(m,4H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.7,165.4,159.4,157.5,153.8,151.4,149.9,134.1,133.8,126.2,124.4,123.6,81.8,33.6,26.8,22.3,14.5,14.2.HRMS(ESI)calcd for C18H19N3O3Cl[M+H]+m/z:360.1115,found 360.1117.
实施例4
采用生长速率法测定化合物对烟草赤星病菌(Altenaria alternariae，AA)、水稻稻瘟病菌(Pyricularia oryzae，PO)、马铃薯干腐病菌(Fusarium sulphureum，FS)、油菜菌核病菌(Sclerotiniasclerotiorum，SS)、苹果腐烂病菌(Valsa mali，VM)、番茄灰霉病菌(Botrytis cinerea，BC)、白菜黑斑病菌(Alternaria brassicae，AB)和小麦赤霉病菌(Fusariumgraminearum，FG)八种植物病原真菌的抑制活性。丙酮(AR级)溶液作为空白溶剂对照；噁霉灵(Hymexazol)、多菌灵(Carbendazim)和百菌清(Chlorothalonil)原药作为阳性药剂对照。
用丙酮将供试药品溶解，准确移取定量的药液注入马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA)中配置成50μg/mL的含药培养基，然后将培养基倒入已灭菌的培养皿中冷却。而后分别接种不同的供试菌菌饼(直径为4mm)，每组设3个重复，同时设置空白对照和噁霉灵对照组，在适宜条件下培养(T＝26±1℃，RH＝70-80％，L/D＝12h/12h)96h，十字交叉法测量菌落直径，按下述公式求出各药剂对菌丝生长的抑制率。
活性测试结果如表2所示：
表2化合物下对九种植物病原真菌的抑制活性
从表2中可以看出，此类化合物在浓度为50μg/mL时均具有一定的抑制作用，其中化合物d、e、i和k对AA和PO菌株具有显著的抑制作用,其抑制率优于阳性药噁霉灵和百菌清；化合物b和m对PC菌株具有较高的抑制活性，抑制率分别为60.8％和99.6％；化合物a、d、e、i、l对FS和FG菌株的抑菌率为56.0-98.0％，抑菌效果显著优于两种阳性对照药物噁霉灵(21.2-84.5％)和百菌清(33.0-69.1％)；化合物d(89.7％)、e(88.3％)、i(79.6％)和l(60.0％)对VM的抑制活性高于噁霉灵(28.2％)和百菌清(58.5％)；对于BC菌株，化合物b(81.1％)和e(86.8％)具有与噁霉灵(84.5％)相当的抑制作用。
接下来为进一步确定化合物对一些植物病原真菌的抑制效果，本发明测试了在50μg/mL浓度下抑制率大于80.0％的化合物a、b、c、d、e、i、l、n、k的EC50值，其结果如表3所示。从表3中可以看出该类化合物均具有良好的抑菌活性，其EC50值范围在0.61-25.79μg/mL之间，优于阳性对照噁霉灵(EC50＝10.92-58.61)。其中，化合物e活性最好，其对植物病原真菌AA、PO、FS、VM和FG菌株的EC50分别为0.85μg/mL、1.02μg/mL、1.08μg/mL、1.39μg/mL、0.61μg/mL，抑菌效果是噁霉灵的11-58倍，同时其对FG菌株的抑制活性优于多菌灵(0.89μg/mL)。化合物b对植物病原真菌AA、PO、AB、FG和BC菌株的EC50分别为2.65μg/mL、2.39μg/mL、6.04μg/mL、1.13μg/mL、5.62μg/mL，抑菌活性同样优于阳性对照噁霉灵。
表3部分化合物抑制植物病原真菌的EC50(μg·mL-1)值
/>
图5为本发明化合物b在质量浓度为12.5μg/mL、6.25μg/mL、3.125μg/mL、1.5625μg/mL及0.78125μg/mL下对五种植物病原真菌(PO、AA、AB、FG、BC)的抑制活性图，与空白对照(Control)对比，随着化合物b质量浓度的增加，各病原菌菌落直径显著缩小。化合物b在质量浓度为12.5μg/mL和6.25μg/mL时对小麦赤霉病菌得到了完全抑制。
图6为本发明化合物e在质量浓度为3.125μg/mL、1.5625μg/mL、0.78125μg/mL、0.3906μg/mL和0.1953μg/mL下对五种植物病原真菌(AA、AB、FG、BC、FS)的抑制活性图，与空白对照(Control)对比，化合物e在较低质量浓度下对五种病原真菌均具有优异的抑菌活性。
综上所述，本发明制备得到了苯酞酰肼类化合物，并将其应用于植物病原真菌引起的植物病害。化合物对植物病原真菌的抑制活性研究结果表明，本发明制备得到的苯酞酰肼类化合物均具有抑制植物病原真菌的活性，且在制备得到的13个化合物中，化合物d、e和i对多种植物病原真菌均具有极好的抑制活性，明显优于商品化广谱性抑菌剂噁霉灵。因此，本发明为农用杀菌剂的研究与开发提供了一类骨架新颖、活性优异，抑菌谱广的候选化合物。
需要说明的是，本发明中涉及数值范围时，应理解为每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用，由于采用的步骤方法与实施例相同，为了防止赘述，本发明描述了优选的实施例。尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (5)

1.一种苯酞酰肼类化合物，其特征在于，具有如式I所示的化学结构通式：
其中所述R1为丁基，所述R为以下取代基：
2.根据权利要求1所述的苯酞酰肼类化合物的制备方法，其特征在于，当R1为丁基时，以式Ⅱ化合物6-溴丁苯酞为原料，加入氰化亚铜通过氰基取代得到式Ⅲ化合物，在酸性条件下回流水解得到式Ⅳ化合物，然后加入芳基肼盐酸盐化合物进行酰化反应得苯酞酰肼类化合物式Ⅴ，其具体的合成路线如下：
其中，R为：
3.一种权利要求1所述的苯酞酰肼类化合物作为活性成分在制备杀菌剂中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述杀菌剂可以防治植物病原真菌引起的植物病害，所述植物病原真菌包括烟草赤星病菌、水稻稻瘟病菌、辣椒疫霉病菌、西瓜枯萎病菌、马铃薯干腐病菌、油菜菌核病菌、苹果腐烂病菌、番茄灰霉、白菜黑斑病菌和小麦赤霉病菌。
5.一种杀菌组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的苯酞酰肼类化合物，所述杀菌组合物的剂型是乳油、悬浮剂、水乳剂、可湿性粉剂、微乳剂或水分散颗粒剂。
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GR01 Patent grant
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