CN114835639B - 一种奈韦拉平中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奈韦拉平的制备方法，以2,6‑二氯‑4‑甲基吡啶为原料，在浓硫酸和硝酸组成的混酸中，通过硝化反应得到2,6‑二氯‑3‑硝基‑4‑甲基吡啶；以有机溶剂为反应溶剂，在缚酸剂存在的条件下，在Pd‑Ru‑Ni/SiO2催化剂作用下，2,6‑二氯‑3‑硝基‑4‑甲基吡啶一锅法选择性加氢脱氯及硝基还原得到2‑氯‑3‑氨基‑4‑甲基吡啶。本发明采用SiO2负载的Pd‑Ru‑Ni多金属催化剂，可以较好的避免临氯条件下催化剂的失活，同时具有选择性脱氯、硝基还原的特点；用于催化2,6‑二氯‑3‑硝基‑4‑甲基吡啶制备2‑氯‑3‑氨基‑4‑甲基吡啶，原料转化率高，产物选择性好。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种奈韦拉平中间体的制备方法，具体涉及一种奈韦拉平中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法。
背景技术
奈韦拉平由德国柏林格英格尔海姆公司研制，1996年在美国上市，属于非核苷类逆转录酶抑制剂，是一种能有效抑制人体免疫缺陷病毒(HIV-1)的抗艾滋病药物。与其它抗艾滋病药物相比，奈韦拉平抗病毒作用强，半衰期长，生物利用度高，耐受性好，不良反应少，费用少。
2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是奈韦拉平的关键中间体，其制备方法主要有以下几种：
方法一、专利US5200522A、US5668287A、US5686618A公开了：以乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺为原料合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的方法，该方法存在收率低、废水多等缺点。
方法二、以氰乙酸乙酯和巴豆醛为原料合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，该方法路线长、收率低，不具有工业化前景。
方法四、专利US5654429A公开了以2-氯-3-氨基吡啶与甲硫醚为原料制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的方法，该方法反应过程复杂，分离难度高，成本高，收率低，也不具有工业化前景。
方法三、专利CN102898361A公开了：以4-甲基吡啶为原料，在三氟醋酸酐中发生硝化反应，再通过硝基迁移、还原、氯化等步骤得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，该方法用到三氟醋酸酐做硝化溶剂，价格昂贵，且在硝基迁移反应不稳定，收率低。
此外，专利WO0043364A1,WO0043365A1,US2002052507A1提到的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法也存在反应路线长、收率低等问题。
发明内容
本发明的目的针对上述工艺的缺点，提供一种反应路线短、收率高、目标产物易分离的2,6-二氯-4-甲基吡啶的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种奈韦拉平中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，合成路线如下：
该方法以2,6-二氯-4-甲基吡啶为原料，在浓硫酸和硝酸组成的混酸中，通过硝化反应得到2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶；以有机溶剂为反应溶剂，在缚酸剂存在的条件下，在Pd-Ru-Ni/SiO2催化剂作用下，2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶一锅法选择性加氢脱氯及硝基还原得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶。
具体的，包括以下步骤：
步骤(1)、冰浴条件下，将2,6-二氯-4-甲基吡啶和浓硫酸搅拌混合，缓慢滴加浓硝酸，滴加过程中控制滴加速度，维持温度不超过10℃，滴加完毕后，维持温度不超过10℃，搅拌30～40min，升温至60～80℃，保温反应并中控反应，直至原料反应完毕；反应液降至常温，将反应液缓慢加入到冰水中，充分搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，烘干得到2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶；
步骤(2)、将2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶与缚酸剂、有机溶剂混合，加入Pd-Ru-Ni/SiO2催化剂，用氮气置换后，升温至60～80℃，并在氢气压力2～4MPa下搅拌反应，得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶。
步骤(1)中，所述的浓硫酸与2,6-二氯-4-甲基吡啶的质量比为2:1～10:1，优选为4:1～6:1。
所述的浓硫酸的质量分数为98％。
以HNO3计，所述的硝酸与2,6-二氯-4-甲基吡啶与的摩尔比为1:1～3:1，优选为1.5:1～2:1。
所述的硝酸的质量分数为80～90％。
步骤(2)中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或甲苯中的一种，优选为乙醇或四氢呋喃。所述的有机溶剂与2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶的质量比为5:1～10:1，优选4:1～8:1。
所述的缚酸剂为碳酸钠、氢氧化钠、吡啶或三乙胺中的一种，优选为吡啶或三乙胺。所述的缚酸剂与2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶的摩尔量为1:1～1.5:1。
所述的2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶和Pd-Ru-Ni/SiO2催化剂的质量比为1:0.02～1:0.15，优选为1:0.04～1:0.11，进一步优选为1:0.08～1:0.11。
所述的Pd-Ru-Ni/SiO2催化剂以SiO2为载体，以镍、钌和钯金属单质为活性组分，镍的负载量(即每100gSiO2负载的Pd的质量)为10～30％，钌的负载量(即每100gSiO2负载的钌的质量)为1～10％，钯的负载量(即每100gSiO2负载Ni的质量)为0.1～1％。
所述的Pd-Ru-Ni/SiO2催化剂由以下方法制备得到，包括：
步骤(a)、SiO2预处理：SiO2在温度500℃下焙烧6h，降至室温，研磨，筛取尺寸为100～150目SiO2；
步骤(b)、将经过预处理的SiO2和去离子水混合，升温至60～80℃；按照催化剂中Pd、Ru、Ni的负载量分别控制PdCl2水溶液、RuCl3水溶液、Ni(NO3)2·6H2O水溶液的用量，在0.5～2h内，同时滴入Pd2+质量浓度为1～10g/L的PdCl2水溶液、Ru3+质量浓度为0.5～2.0g/L的RuCl3水溶液、Ni2+质量浓度为10～50g/L的Ni(NO3)2·6H2O水溶液，并同时滴加完毕，在温度60～80℃下搅拌2～8h，然后采用NaOH溶液调节pH至8～9，继续搅拌4～8h，过滤，滤饼用去离子水洗涤至滤液呈中性，110℃烘干，450～550℃空气氛围焙烧4～6h，350～450℃氢气气氛还原6～8h，得到Pd-Ru-Ni/SiO2催化剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明采用SiO2负载的Pd-Ru-Ni多金属催化剂，通过对金属的高温处理改变三种金属的结合能，使相互作用加强，从而形成合金，使催化剂抗中毒能力也明显增强，可以较好的避免临氯条件下催化剂的失活，同时具有选择性脱氯、硝基还原的特点；与传统Pd/C催化剂相比，本发明Pd-Ru-Ni/SiO2催化剂具有Pd负载量低，稳定性好，可多次重复套用的优点；用于催化2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，原料转化率高，产物选择性好。
与现有技术相比，本发明不仅能够降低生产成本，而且克服了传统方法三废多、产物收率低的不足，具有较好的工业应用价值。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
0.5％Pd-1.5％Ru-25％Ni/SiO2催化剂，制备方法如下：
步骤(1)、SiO2预处理：SiO2于500℃焙烧6h，降温至室温，研磨，筛取尺寸为100～150目的SiO2，备用；
步骤(2)、在反应器中加入100g去离子水和10g经过预处理的SiO2，搅拌，升温至80℃，取50mL Pd2+浓度为1g/L的PdCl 2水溶液、100mL Ru3+浓度为1.5g/L的RuCl3水溶液、100mL Ni2+浓度为25g/L的Ni(NO3)2·6H2O水溶液，同时滴加三种溶液并分别控制滴加速度，在2小时内同时滴加完毕，60℃保温，继续搅拌4h，然后滴加NaOH溶液调节pH至8～9，继续搅拌4h，过滤，滤饼用去离子水洗涤至滤液呈中性，110℃烘干，550℃空气氛围焙烧6h，350℃氢气气氛还原8h，得到0.5％Pd-1.5％Ru-25％Ni/SiO2催化剂。
实施例2
冰浴条件(0～5℃)下，往四口瓶中加入2,6-二氯-4-甲基吡啶16.5g(纯度98.0％，0.1mol)和浓硫酸(质量分数98％)66g，搅拌30min，然后缓慢滴加浓硝酸11.8g(质量分数80％，0.15mol)，控制滴加速度，维持温度不超过10℃，滴加完毕后，继续维持温度不超过10℃，搅拌30min，升温至60℃，保温反应并中控反应，直至原料反应完毕。反应液降至常温，将反应液缓慢加入150g冰水中，充分搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，40℃真空烘干，得到2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶20.2g(纯度95.1％)，收率93.0％。
将2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶20.2g(纯度95.1％，0.093mol)、无水乙醇100g和三乙胺10.2g(纯度99％，0.1mol)混合，使2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶溶解于乙醇，置于250mL高压釜中，加入2g实施例1制得的催化剂(0.5％Pd-1.5％Ru-25％Ni/SiO2)，充氮气置换三次，充压至3MPa，升温至80℃反应，反应过程不断补入氢气，维持氢气压力在2.5～3.2MPa，80℃保温反应10h，反应结束；降温，泄压，过滤出催化剂，滤液取样，HPLC定量分析，计算得到2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶的转化率为93.4％，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的选择性为90.2％。
实施例3
将2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶20.2g(纯度95.1％，0.093mol)、四氢呋喃100g和吡啶8.0g(纯度99％，0.1mol)混合，使2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶溶解于四氢呋喃中，置于250mL高压釜中，加入2g实施例1制得的催化剂(0.5％Pd-1.5％Ru-25％Ni/SiO2)，充氮气置换三次，充压至3MPa，升温至80℃反应，反应过程不断补入氢气，维持氢气压力在2.5～3.2MPa，80℃保温反应10h，反应结束；降温，泄压，过滤出催化剂，滤液取样，HPLC定量分析，计算得到2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶的转化率为94.4％，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的选择性为90.8％。
实施例4
冰浴条件(0～5℃)下，在四口瓶中加入2,6-二氯-4-甲基吡啶33.1g(纯度98.0％，0.2mol)和浓硫酸(质量分数98％)132g，搅拌25min，然后缓慢滴加浓硝酸21.1g(质量分数90％，0.3mol)，控制滴加速度，维持温度不超过10℃，滴加完毕后，继续维持温度不超过10℃，搅拌30min，升温至60℃，保温反应并中控反应，直至原料反应完毕。反应液降至常温，将反应液缓慢加入300g冰水中，充分搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，40℃真空烘干，得到2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶40.0g(纯度96.1％)，收率92.8％。
实施例5
0.7％Pd-2.0％Ru-30％Ni/SiO2催化剂，制备方法如下：
步骤(1)、SiO2预处理：SiO2于500℃焙烧6h，降温至室温，研磨，筛取尺寸为100～150目的SiO2，备用；
步骤(2)、在反应器中加入100g去离子水和10g经过预处理的SiO2，搅拌，升温至80℃，取70mL Pd2+浓度为1g/L的PdCl2水溶液、100mL Ru3+浓度为2.0g/L的RuCl3水溶液、100mLNi2+浓度为30g/L的Ni(NO3)2·6H2O水溶液，同时滴加三种溶液并分别控制滴加速度，在2小时内同时滴加完毕，60℃保温，继续搅拌4h，然后滴加NaOH溶液调节pH至8～9，继续搅拌4h，过滤，滤饼用去离子水洗涤至滤液呈中性，110℃烘干，550℃空气氛围焙烧6h，350℃氢气气氛还原8h，得到0.7％Pd-2.0％Ru-30％Ni/SiO2催化剂。
实施例6
冰浴条件(0～5℃)下，在四口瓶中加入2,6-二氯-4-甲基吡啶33.0g(纯度98.0％，0.2mol)和浓硫酸(质量分数98％)140g，搅拌30min，然后缓慢滴加浓硝酸23.6g(质量分数80％，0.3mol)，控制滴加速度，维持温度不超过10℃，滴加完毕后，继续维持温度不超过10℃，搅拌30min，升温至60℃，保温反应并中控反应，直至原料反应完毕。反应液降至常温，将反应液缓慢加入300g冰水中，充分搅拌，过滤，滤饼用水洗涤后，40℃真空烘干，得到2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶40.5g(96.2％)，收率94.1％。
将2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶21.5g(96.2％，0.1mol)、乙醇100g和三乙胺10.2g(99％，0.1mol)混合，使2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶溶解于乙醇中，置于250mL高压釜中，加入2g实施例5制得的催化剂(0.7％Pd-2.0％Ru-30％Ni/SiO2)，充氮气置换三次，充压至3MPa，升温至80℃反应，反应过程不断补入氢气，维持氢气压力在2.5～3.2MPa，80℃保温反应10h，反应结束；降温，泄压，过滤出催化剂，滤液取样，HPLC定量分析，计算得到2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶的转化率为95.9％，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的选择性为91.9％。
实施例7
将2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶21.5g(纯度96.2％，0.1mol)、乙醇100g和三乙胺10.2g(纯度99％，0.1mol)混合，使2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶溶解于乙醇中，置于250mL高压釜中，加入2g实施例6回收的催化剂(0.7％Pd-2.0％Ru-30％Ni/SiO2)，充氮气置换三次，充压至3MPa，升温至80℃反应，反应过程不断补入氢气，维持氢气压力在2.5～3.2MPa，80℃保温反应10h，反应结束；降温，泄压，过滤出催化剂，滤液取样，HPLC定量分析，计算得到2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶的转化率为95.6％，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的选择性为91.3％。
实施例8
将2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶21.5g(纯度96.2％，0.1mol)、乙醇100g和三乙胺10.2g(纯度99％，0.1mol)混合，使2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶溶解于乙醇中，置于250mL高压釜中，加入2g实施例7回收的催化剂(0.7％Pd-2.0％Ru-30％Ni/SiO2)，充氮气置换三次，充压至3MPa，升温至80℃反应，反应过程不断补入氢气，维持氢气压力在2.5～3.2MPa，80℃保温反应10h，反应结束；降温，泄压，过滤出催化剂，滤液取样，HPLC定量分析，计算得到2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶的转化率为94.9％，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的选择性为91.5％。
对比例1
将2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶21.5g(纯度96.2％，0.1mol)、乙醇100g和三乙胺10.2g(纯度99％，0.1mol)混合，使2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶溶解于乙醇中，置于250mL高压釜中，加入2g Pd/C催化剂(Pd含量5％)，充氮气置换三次，充压至3MPa，升温至80℃反应，反应过程不断补入氢气，维持氢气压力在2.5～3.2MPa，80℃保温反应10h，反应结束；降温，泄压，过滤出催化剂，滤液取样，HPLC定量分析，计算得到2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶的转化率为96.8％，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的选择性为45.8％。
Claims (12)
1.一种2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：合成路线如下：
包括：以2,6-二氯-4-甲基吡啶为原料，在浓硫酸和硝酸组成的混酸中，通过硝化反应得到2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶；以有机溶剂为反应溶剂，在缚酸剂存在的条件下，在Pd-Ru-Ni/SiO2催化剂作用下，2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶一锅法反应得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶；
所述的2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶和Pd-Ru-Ni/SiO2催化剂的质量比为1:0.02～1:0.15；
所述的Pd-Ru-Ni/SiO2催化剂由以下方法制备得到，包括：
步骤(a)、SiO2预处理：SiO2在温度500℃下焙烧6h，降至室温，研磨，筛取尺寸为100～150目SiO2；
步骤(b)、将经过预处理的SiO2和去离子水混合，升温至60～80℃；按照催化剂中Pd、Ru、Ni的负载量分别控制PdCl2水溶液、RuCl3水溶液、Ni(NO3)2·6H2O水溶液的用量，在0.5～2h内，同时滴入Pd2+质量浓度为1～10g/L的PdCl2水溶液、Ru3+质量浓度为0.5～2.0g/L的RuCl3水溶液、Ni2+质量浓度为10～50g/L的Ni(NO3)2·6H2O水溶液，并同时滴加完毕，在温度60～80℃下搅拌2～8h，采用NaOH溶液调节pH至8～9，继续搅拌4～8h，过滤，滤饼用去离子水洗涤至滤液呈中性，110℃烘干，450～550℃空气氛围焙烧4～6h，350～450℃氢气气氛还原6～8h，得到Pd-Ru-Ni/SiO2催化剂。
2.根据权利要求1所述的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤(1)、冰浴条件下，将2,6-二氯-4-甲基吡啶和浓硫酸搅拌混合，滴加浓硝酸，滴加过程中维持温度不超过10℃，滴加完毕后，维持温度不超过10℃，搅拌30～40min，升温至60～80℃保温反应；反应液降至常温，将反应液加入到冰水中，搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，烘干得到2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶；
步骤(2)、将2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶与缚酸剂、有机溶剂混合，加入Pd-Ru-Ni/SiO2催化剂，用氮气置换后，升温至60～80℃，并在氢气压力2～4MPa下搅拌反应，得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶。
3.根据权利要求1或2所述的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的浓硫酸与2,6-二氯-4-甲基吡啶的质量比为2:1～10:1；以HNO3计，所述的硝酸与2,6-二氯-4-甲基吡啶与的摩尔比为1:1～3:1。
4.根据权利要求3所述的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的浓硫酸与2,6-二氯-4-甲基吡啶的质量比为4:1～6:1；以HNO3计，所述的硝酸与2,6-二氯-4-甲基吡啶与的摩尔比为1.5:1～2:1。
5.根据权利要求1或2所述的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的浓硫酸的质量分数为98％；所述的硝酸的质量分数为80～90％。
6.根据权利要求1或2所述的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或甲苯中的一种。
7.根据权利要求6所述的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙醇或四氢呋喃。
8.根据权利要求1或2所述的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的缚酸剂为碳酸钠、氢氧化钠、吡啶或三乙胺中的一种；所述的缚酸剂与2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶的摩尔量为1:1～1.5:1。
9.根据权利要求8所述的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的缚酸剂为吡啶或三乙胺。
10.根据权利要求1所述的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶和Pd-Ru-Ni/SiO2催化剂的质量比为1:0.04～1:0.11。
11.根据权利要求10所述的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的2,6-二氯-3-硝基-4-甲基吡啶和Pd-Ru-Ni/SiO2催化剂的质量比为1:0.08～1:0.11。
12.根据权利要求1或2所述的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：所述的Pd-Ru-Ni/SiO2催化剂以SiO2为载体，以镍、钌和钯金属单质为活性组分，镍的负载量为10～30％，钌的负载量为1～10％，钯的负载量为0.1～1％。
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| 2- 氯-3- 氨基-4- 甲基吡啶的合成;刘刚 等;《中国医药工业杂志》;第46卷(第6期);571-573 * |
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