CN114828948A - 用于热阻断神经的设备 - Google Patents
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- A61F2007/126—Devices for heating or cooling internal body cavities for invasive application, e.g. for introducing into blood vessels
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Abstract
公开的实施例包括涉及向哺乳动物组织施用热神经调节以控制神经传导的***、方法和设备。公开的实施例包括一种设备，设备包括：热能源；第一热交换器，联接到热能源并配置成从其接收热能；热施加器，配置成设置并固定到其中具有神经的受试者的解剖结构，与解剖结构上的皮肤接触，并上覆神经的治疗部分，热施加器配置成将热能传递到皮肤以将神经的治疗部分的温度升高到生理温度以上；第二热交换器，联接到热施加器并配置成向其传递热能；以及流体导管，具有联接到第一热交换器的第一部分和联接到第二热交换器的第二部分。流体导管配置成使流体通过其循环，以经由第一热交换器从热能源输送热能，并以某一温度通过第二能量输送到热施加器。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年12月18日提交的名称为“Apparatus and Method for ThermalBlockade of Nerves(用于热阻断神经的设备和方法)”的美国临时专利申请序号62/949,969的优先权。本申请涉及2019年6月16日提交的名称为“Systems and Methods forThermal Blockade of Nerves(用于热阻断神经的***和方法)”的PCT申请序号PCT/US2019/38065，其要求2018年6月19日提交的名称为“Devices,Uses and Methods forReversible Nerve Block at Moderate Temperatures(用于在中等温度下可逆神经阻断的装置、用途和方法)”的美国临时专利申请序号62/686,712的优先权和权益。本申请还涉及2016年12月1日提交的名称为“Device and Method for Nerve Block by LocalCooling to Room Temperature(用于通过局部冷却到室温来阻断神经的装置和方法)”的PCT申请序号PCT/US2016/064364，其要求2015年12月3日提交的名称为“Nerve Block byLocal Cooling to Room Temperature(通过局部冷却到室温的神经阻断)”的美国临时专利申请序号62/262,445的优先权和权益。前述各项的全部公开内容以全文引用的方式并入本文中。
关于联邦资助的研究或开发的声明
本发明使用美国国家卫生研究院、美国糖尿病及消化系和肾脏疾病研究院资助的基金DK-094905、DK-102427和DK-111382在政府支持下进行。本发明还使用美国国家卫生研究所、美国国家神经病学和中风研究院资助的基金R41NS115460以及美国国家科学基金资助的基金1913403和2026112在政府支持下进行。政府拥有本发明的某些权利。
背景技术
本公开大体上涉及用于操纵哺乳动物组织的温度以控制神经传导的方法和设备。神经的热调节可用于许多病症的治疗。需要用于向哺乳动物组织递送受控热调节的灵活和/或有效实施的方法和/或设备。
发明内容
所公开的实施例包括一种设备，其包括能量源、控制器、第一热交换器、热施加器、第二热交换器和流体导管。第一热交换器联接到热能源并且被配置成从其接收热能。所述热施加器被配置成设置并固定到具有神经的受试者的解剖结构，与所述解剖结构的皮肤接触并且覆盖所述神经的治疗部分。所述热施加器被配置成将热能传递到皮肤或组织以将神经的治疗部分的温度升高到生理温度以上。所述第二热交换器联接到所述热施加器并且被配置成向其传递热能。所述流体导管具有联接到所述第一热交换器的第一部分和联接到所述第二热交换器的第二部分。所述流体导管被配置成使流体通过其循环，以经由所述第一热交换器从所述热能源输送热能，并以某一温度通过第二能量输送到热施加器。流体以足以将神经的治疗部分的温度升高到高于生理温度的预定温度的热能递送速率和/或功率循环，并将所述温度保持预定时间。在一些实施例中，然后将流体温度以预定速率调整到预定后续温度，例如低于生理温度，并且保持预定时间。所有预定时间和温度都基于可基于用户输入适配的算法。
所公开的实施例包括一种方法，所述方法包括经由与治疗部分以可操作关系设置的热施加器将热能量递送到受试哺乳动物体内的靶神经的治疗部分。递送热能将治疗部分的温度增加到高于神经生理温度的第一所需温度。所述方法包括继续经由热施加器将热能递送到治疗部分，以将治疗部分的温度保持在第一所需温度足够时间以实现靶神经的第一期望热调节。所述方法还包括在继续递送热能之后，经由热施加器从治疗部分撤回热能，以将治疗部分的温度降低到低于神经生理温度的第二所需温度。所述方法还包括继续经由热施加器从治疗部分撤回热能，以将治疗部分的温度保持在第二所需温度足够时间，以实现靶神经的第二期望热调节。重复循环热调节可以保持期望的调节效果，并且增加该效果的治疗后持久性。
附图说明
图1是根据实施例的热神经调节***的示意性图示。
图2是示出根据实施例的使用热神经调节***的方法的流程图。
图3A是示出在施加适度冷却时随组织内深度而变的组织温度的变化的图。
图3B是示出在施加适度加热时随组织内深度而变的组织温度的变化的表格。
图3C和图3D是根据实施例的使用模拟热调节***向建模组织施加的热调节的模拟的示例性结果。
图3E是根据实施例的热调节***的控制器和任选的用户反馈传感器的示意性表示。
图3F是根据实施例的任选用户反馈传感器的示意性表示。
图3G是根据实施例的任选用户反馈传感器的实施方案的图示。
图4是根据实施例的热神经调节***的示意性图示。
图5A-5F是根据实施例的热神经调节***的图示。
图6是根据实施例的热神经调节***的示意性图示。
图7A-7B是根据实施例的用于治疗单个手指的热神经调节***的图示。
图8A-8B是根据实施例的用于治疗多个手指的热神经调节***的图示。
图9A至图9D是根据实施例的用于治疗单个脚趾的热神经调节***的图示。
图10A-B是根据实施例的热神经调节***的使用和实施方案的示意性图示。
图10C是图10A-B的***的联接部分的图示。
图11A-B是根据实施例的热神经调节***的使用和实施方案的示意性图示。
图11C是图11A-B的***的联接部分的图示。
图12A-B是根据实施例的热神经调节***的使用和实施方案的示意性图示。
图12C是图12A-B的***的施加器部分中限定的流体路径的图示。
图13A是根据实施例的热调节***及其操作的示意性表示。
图13B是根据实施例的热神经调节***的示意性表示。
图14A-B是根据实施例的热施加器的图示。
图15A-E是根据实施例的热施加器的图示。
图16A-B是根据实施例的热施加器的图示。
图17A-C是根据实施例的热神经调节***的混合可穿戴植入式实施方案的图示。
图18是根据实施例的使用热调节***测量温度对神经传导的影响的实验设置的图示。
图19A-D示出了使用根据实施例的热调节***测量温度对神经传导的影响的生理迹线和分析。
图20A和B示出了使用根据实施例的热调节***指示温度对神经传导的影响的生理迹线和分析。
图21A和B示出了使用根据实施例的热调节***指示温度对神经传导的影响的生理迹线和分析。
图22A和B示出了使用根据实施例的热调节***指示从温度对神经传导的影响中恢复的生理迹线和分析。
图23A和B是根据实施例的热神经调节***的***控制器的透视图和侧视图的示意性图示。
图23C是图23A的***控制器的示意性图示，其中壳体的顶部部分被移除。
图23D是图23A的***控制器的部件的示意性图示，其中壳体被移除。
图24是图23A和图23B的***控制器的部件的分解图的示意性图示；其中PCB、泵和电池被移除，以便看到其他部件。
图25A和图25B分别是根据实施例的图24的***控制器的部件的侧视图和俯视图的示意性图示。
图26是图24的***控制器的一些部件的透视图的示意图。
图27A-C是图26所示的控制器的部分的侧视图和俯视图的示意图。
图28A-D是根据实施例的热调节***的施加器部分的俯视图、侧视图、正交侧视图和透视图的示意图。
图29A和B分别是根据实施例的热调节***的施加器部分和示例性施加方法的示意性表示。
图30A至图31B是根据实施例的用于治疗踝部、足部和/或脚趾的热调节***的图示。
图32A至图33B是根据实施例的用于治疗踝部、足部和/或脚趾的热调节***的图示。
图34A和图34B是根据实施例的用于治疗踝部、足部和/或脚趾的热调节***的施加器部分的图示。
图35是根据实施例的示出部分设置在鞋子中的图34A和图34B的施加部分的图示。
图36A至图36B是根据实施例的热调节***的控制器部分的图示。
图37是根据实施例的热调节***及其操作的示意性表示。
图38A-38C是根据实施例的用于治疗头部的热调节***的施加器部分的图示。
图39A-39D是根据实施例的用于治疗头部的热调节***的施加器部分的图示。
具体实施方案
本文描述了用于通过热机制来调节，即刺激和/或阻断在人或其他哺乳动物的体内的一个或多个神经中传输信号的装置和方法。
这种热调节神经可用于许多病症的治疗。如本文所用，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括对疾病或病症的症状或病理学的任何期望效果，并且甚至可以包括正在治疗的疾病或病症的一个或多个可测量标记物中的最小减少。“治疗”不一定指示疾病或病症或其相关症状的完全根除或治愈。
下面在表1中示出了示例病症和相关的神经、神经组/类型和治疗位置的非限制性列表。
表1
所公开的装置和方法考虑用于监测、诊断或治疗任何此类病症或疾病中，其中，神经刺激或神经阻断适合分析。
如本文所用，神经的“阻断”是指神经元不传播动作电位或降低诱发的动作电位的振幅的情况。神经的阻断可以是局部的，其中相比不被阻断的神经元，神经元传播动作电位的百分比较低，或者诱发动作电位的振幅相对于由不被阻断的神经元诱发动作电位的振幅降低。
如本文所用，神经的“刺激”是指神经的功能行为，例如神经传导的程度由于神经的温度调节而改变的情况。
热调节可指神经的治疗部分的仅加热、仅冷却、加热和冷却交替或同时加热和冷却。众所周知，在相对较长的时间段内对神经的极端加热或冷却可导致对该神经的不可逆损伤。例如，大于或等于约50℃且小于或等于约5℃的温度已用于本领域中已知的用于单次温度神经阻断的方法中。然而，将这些极端温度施加于神经可在几分钟或几小时内引起永久损伤。
相比之下，由本文公开的装置和方法产生的热调节(刺激和/或阻断)是可逆的。如本文所用，“可逆”意指在诱发阻断治疗之后约一个月至三个月的时段，部分或完全阻断的神经重新获得大部分有用神经功能的能力。根据“可逆”的定义，认为烧蚀不可逆。
根据所公开的实施例的可逆热调节可包括适度加热和/或适度冷却神经的限定区段(例如，治疗部分)。如本文所用，“适度冷却”意指以低于体温冷却到一水平，并持续可能发生的任何神经损伤被认为可逆的持续时间。如本文所用，“适度加热”意指以高于体温加热到一水平，并持续可能发生的任何神经损伤被认为可逆的持续时间。
在一些实施例中，可以通过一个或多个适度加热步骤来实现完全或部分神经阻断。在其他实施例中，初始适度加热步骤可以随后为一个或多个适度冷却步骤，并且先前的适度加热步骤可以允许施加更高的冷却温度以产生比在没有初始加热步骤的情况下原本可能或可接受的更完全或部分神经阻断。这可以通过初始适度加热和任选的后续适度冷却步骤的组合来避免使用潜在永久的诱发损伤的极端温度。
因此，例如，治疗方法可包括首先以适度温度加热神经的治疗部分，并持续一持续时间，以处于高于体温但低于可在该持续时间内对神经造成不可逆性损伤的温度的温度。在适度加热期间，神经传导可以部分地或完全地减少，并且可以观察到神经具有部分地或完全地降低的诱发动作电位或信号。在对神经的治疗部分进行适度加热之后，可任选地在低于体温但高于可在持续时间内对神经的治疗部分造成不可逆性损伤的温度的温度下施用适度冷却并持续所述持续时间。
在适度冷却期间，靶神经的靶部分的温度可保持在冷却温度，或者可在降低冷却温度的一系列步骤中降低。冷却步骤可以具有相等或不相等的持续时间，并且可以具有相等或不相等的温度量值。
加热阶段与冷却阶段之间的转变可在小于约一分钟、在约一分钟至约三分钟之间、或在约三分钟至约五分钟之间发生。在一些实施例中，加热阶段与冷却阶段之间的温度转变可以在约五分钟至约25分钟之间发生。在其他实施例中，加热阶段与冷却阶段之间的温度转变可以在约25分钟至约60分钟之间发生。
例如，适度冷却包括将神经的治疗部分冷却到范围为约10-15℃至约30℃的温度，持续时间为至少约2-5分钟至约90或120分钟或更多。例如，适度加热可以包括将神经的治疗部分加热到范围为约39℃至约50℃的温度，持续时间不小于约2-10分钟到约90或120分钟或更多。
在一些实施例中，冷却阶段可以在约-5℃至约0℃的范围内。在其他实施例中，冷却阶段可以在约0℃至约15℃的范围内。在其他实施例中，冷却阶段可以在约15℃至约35℃的范围内。在一些实施例中，加热阶段可以在约40℃至约51℃的范围内。在其他实施例中，加热阶段可以在约40℃至约49℃的范围内。在其他实施例中，加热阶段可以在约40℃至约45℃的范围内。
根据所公开的实施例的可逆热调节或阻断可以产生不同类型的神经纤维的优先和/或选择性阻断。例如，可以实现对髓鞘纤维、A-β纤维和A-δ纤维以及无髓鞘C-纤维的阻断。在一些情况下，可实现包括疼痛(或其他不期望的感觉信号，例如由热、机械或化学有毒刺激产生的信号)信号传输C-纤维和/或A-δ纤维的较小直径神经纤维的优先部分和/或完全阻断，同时不太显著地或不影响较大直径运动信号传输A-β和A-纤维的阻断。在某些情况下，将足以阻断C-纤维和/或A-δ纤维的适度加热和/或适度冷却施加至靶C-纤维和/或A-δ纤维的治疗部分可能是期望的，以产生疼痛缓解(或其他不期望的感觉信号)，但该相同水平、持续时间和/或适度加热和/或适度冷却序列还可能足以阻断与疼痛信号传输C-纤维和/或A-δ纤维相邻或另外在其热治疗区内的运动A-β和/或A-纤维。然而，在许多临床应用中，可以优选阻断疼痛感觉而不阻断运动功能，这需要选择性阻断C-纤维和/或A-δ纤维而不阻断运动A-β和/或A-纤维。
这种选择性可以通过利用不同温度来实现，在不同温度下，适度加热靶神经的治疗部分可以在适度冷却A-、A-β、A-δ纤维和C-纤维时产生阻断，即C-纤维和/或A-δ纤维可以在以低于A-β纤维的温度适度加温之后使用适度冷却来阻断。因此，根据所公开的实施例，受试者的身体的治疗区域可经受适度加热到一温度，该温度足以引起室温(大于或等于约15℃)阻断靶C-纤维和/或靶A-δ纤维的治疗部分，但低于在适度冷却时产生A-β纤维的室温阻断所需的温度。这种选择性可以通过利用不同温度来实现，在不同温度下，适度加热靶神经的治疗部分可在适度冷却任何或全部神经纤维类型(包括例如，A-、A-β、A-δ纤维和C-纤维)时产生阻断，即C-纤维和/或A-δ纤维可以在以低于A-β纤维的温度适度加热之后使用适度冷却来阻断。因此，根据所公开的实施例，受试者的身体的治疗区域可经受适度加热到一温度，该温度足以引起室温(大于或等于约15℃)阻断靶C-纤维和/或靶A-δ纤维的治疗部分，但低于在适度冷却时产生A-β纤维的室温阻断所需的温度。
在一些实施方案中，选择性可以通过使用热调节***来实现，以达到第一温度并持续一持续时间，该持续时间足以引起部分或完全阻断，和/或预调理而不一定引起C-纤维和/或A-δ纤维的靶部分的部分或完全阻断，但不足以引起阻断或对A-β纤维造成任何预调理影响，使得以暖温引起阻断或预调理而不引起阻断之后，热调节可以相对较小程度的温漂施用，因此降低热调节对携带运动信号的A-β纤维的影响。例如，在一些情况下，携带疼痛信号的C-纤维和/或A-δ纤维的一部分可以通过加热被预先准备或预调理或预加温或加温到约≤45℃的温度，然后通过冷却进行热调节。此类预加温可以通过使得冷却到比在没有预调理或预加温的情况下本来需要的温度更高的温度来辅助预调理的C-纤维和/或A-δ纤维的热调节。例如，非预调理的C-纤维和/或A-δ纤维必须以低于15℃、10℃或5℃的温度热调节，以引起和/或实现痛感阻断，而预调理的C-纤维和/或A-δ纤维可以较高温度热调节，例如室温、或者在或接近25℃或20℃或15℃，以引起和/或实现痛感阻断。预加温可以选择性地预先准备或预调理C-纤维和/或A-δ纤维，并且可以对A-β纤维具有较小或不具有预调理效果。对C-纤维和/或A-δ纤维进行预调理可以使得在预加温(例如，室温，或在25℃或20℃或15℃或附近)之后以较高温度进行的热调节可以选择性地引发和/或实现C-纤维和/或A-δ纤维的部分或完全阻断，而位于附近的更严重髓鞘的A-β纤维在很大程度上在其运动信号传输上不受影响。
还可以利用A-β纤维、C-纤维和A-δ纤维从预热效应中恢复的不同持续时间(通过施加适当的适度加热)来实现期望的选择性。已经显示，A-β纤维比C-纤维和/或A-δ纤维更快地恢复功能。因此，根据其他公开的实施例，受试者的身体的治疗区域可以经受适度加热到足以在持续时间将靶C-纤维和/或靶A-δ纤维神经的治疗部分的温度升高到足以预调理C-纤维和/或A-δ纤维和相邻A-β纤维的温度，但不经受适度冷却，直到在A-δ纤维失去其预调理之后但在靶C-纤维和/或靶A-δ纤维已经失去其预调理之前为止。替代地，该实例中的靶神经的治疗部分可以在加温后立即冷却，以继续A-δ纤维、C-纤维和A-β纤维的阻断。经由A-β纤维和相关联运动功能的信号传输可例如在约10-60分钟内返回，而经由C-纤维和/或A-δ纤维传输的疼痛信号可在保持在适度冷却温度时保持长时间阻断。将靶神经的治疗部分加温到45℃或低于引起或保持A-β纤维神经阻断所需的另一温度，将使C-纤维和/或A-δ纤维神经阻断永久化，而不阻断运动(A-β纤维)功能。
在一些实施方案中，与可能足以预调理或引起A-δ纤维的部分或完全阻断的热能的递送程度相比，热能的相对较少的递送程度(更短的时间和/或更接近于体温的温度)可能足以进行预调理或引起C-纤维的部分或完全阻断。反过来，与可能足以预调理或引起A-β纤维的部分或完全阻断的热能递送程度相比，相对较少的热能递送程度可能足以预调理或引起A-δ纤维的部分或完全阻断。在一些实施方案中，与可能足以阻断A-δ纤维的热能的撤回程度相比，相对较少的热能的撤回程度(例如，在预调理或适度加温之后)可能足以阻断C-纤维。反过来，与可能足以阻断A-β纤维的热能的撤回程度相比，相对较少的热能撤回程度可能足以阻断A-δ纤维。
图2中示出了一种或多种神经的热神经调节方法。
在一些实施方案中，图2的方法200可以任选地包括步骤201，与靶神经的一个或多个治疗部分以操作关系设置热施加器。治疗部分和/或神经类型可包括表1中列出的那些以及其可逆阻断预期为有益的任何其他过于活跃的神经。在一些情况下，热施加器可基于任何数目的合适参数设置在治疗部分上，所述参数包括待治疗的病症，靶神经的可及性，所需热神经调节的量、程度和/或性质，靶神经的热神经调节的时序特征(例如，调节速度)。热施加器可以任何合适的方式设置，使得热能可以从热施加器高效地传递到靶神经。例如，热施加器可以通过放置在患者身体的表面上的身体处或附近(预期靶神经的治疗部分穿过其横穿)而被设置。在一些情况下，例如，热施加器可通过植入设置在靶神经的治疗部分处或附近。在一些情况下，热施加器可以相对于靶神经的治疗部分设置在预定位置处(例如，在距靶神经的治疗部分的预定距离处)，以实现靶神经的预定热神经调节。
方法200包括在202处将热能经由热施加器递送到靶神经，以将靶神经的治疗部分的温度(即，加热靶神经)增加到高于生理温度的所需温度的步骤。例如，热能的递送可以针对性将靶神经的治疗部分的温度升高到约40-55℃的温度，以实现靶神经的所需热神经调节。
在一些情况下，热能可经由与上文所描述的靶神经的治疗部分以操作关系设置的热施加器递送。热能的递送可以使用热能的任何合适的传递方法来执行。在一些情况下，热能的递送可以来自热能源。热能源可以是温度高于生理温度的可从其撤回热能的任何合适的元件。在一些情况下，热能源可以是可以受控方式保持在合适温度(例如，加热和/或冷却)以将热能递送到靶神经的治疗部分并将靶神经的治疗部分的温度增加到所需温度的元件。在一些情况下，用于递送热能的热施加器可包括电阻加热元件、感应加热元件、珀尔贴加热器、微波加热元件、射频加热元件、超声波发射器、红外发射器、含有温度控制流体的管或能够提供所需加热温度和持续时间的任何其他合适的加热装置。在一些情况下，热施加器可以从单独能量源接收能量，该能量被转换成热。例如，植入式元件可以从能量源接收感应能量，该感应能量由植入式元件转换成热。
在一些情况下，能量可以从待经由能量导管递送至靶神经的治疗部分的源引导。在一些情况下，递送的能量可以是热能，并且热能的递送可以经由导热介质。在一些情况下，热能的递送可以使用任何合适的机构来控制，以控制热能从热能源到靶神经的治疗部分的传递。例如，热能可以在受控时间段内以受控速率(例如，热传递速率)递送，使得靶神经的治疗部分和/或相关联区域(例如，邻近靶神经的治疗部分的组织)达到所需温度。在其他情况下，能量可以非热形式递送，并且可以在靶神经的治疗部分附近转换成热能。例如，能量可以由无线感应能量传递机构(磁场)输送，通过感应加热(为热施加器的一部分或热耦合到热施加器的导电材料中的涡流)转换成热，或者可以通过电能的有线传导输送，并且由电阻式加热器转换为热能，所述电阻式加热器是热施加器的一部分或热耦合到热施加器。
可以使用任何合适的方法选择所需温度。在一些情况下，可基于一个或多个参数来确定所需温度，例如递送位置(例如，施加器与靶神经的治疗部分之间的距离)、施加器与靶神经的治疗部分之间的中间组织或生物结构的性质。在一些情况下，可以使用计算流体动力学和/或例如从对样本神经的热能递送进行的测试来统计分析实现所需类型的神经纤维的期望热调节所需的热能递送来选择所需温度。例如，可以与C-纤维的热调节所需的温度不同的指定温度实现某些A-纤维的热调节。例如，在一些情况下，可以通过递送热能以在小于1分钟达到50-54℃的温度或10-20分钟达到46-48℃的温度，然后冷却来进行A-纤维的可逆热阻断。作为另一实例，在一些情况下，C-纤维的可逆热阻断可通过递送热能以达到小于或等于约45℃的温度而选择性地进行，而不阻断A-纤维。换句话说，通过绝对不使神经温度超过45℃，C-纤维中的可逆热阻断可以在不引起A纤维中的阻断的温度下有效地引起。在一些实施方案中，该方法可以用于选择性地阻止疼痛信号传输，同时允许运动信号继续。在一些情况下，可以选择所需温度，使得通过保持运动功能活动和/或通过增加可逆神经阻断的几率来降低神经损伤的风险。在一些情况下，一个或多个生理信号可以从与靶神经相关的组织来记录(例如，在靶神经中诱发的动作电位)或推断(例如，通过疼痛感知减少)，并且热能的递送可以基于记录的生理信号或满足预定义标准(例如，动作电位速率降低到阈值以下或疼痛降低到低于一定水平)。
在204处，方法200包括继续经由热施加器将热能递送到靶神经以将靶神经的治疗部分的温度保持在所需温度所需时间以达到热调节的步骤。在一些情况下，可以以任何合适的方式控制热能的持续递送以实现期望的热调节。在一些情况下，向靶神经持续递送热能可基于包括递送模式(例如，经由导热介质递送、经由非热导介质引导等)的递送的合适参数而延长所需时间。在一些情况下，热能的期望递送时间可以基于一个或多个参数，包括使用施加器和/或递送方法的热能的传递效率和/或速率、递送速率。在一些情况下，热能的期望递送时间可取决于递送位置(例如，施加器与靶神经的治疗部分之间的距离)、施加器与靶神经的治疗部分之间的中间组织的性质、实现所需热调节所需的热能递送的持续时间的统计分析(例如，从对样本神经的热能递送进行的测试)。在一些情况下，热能的持续递送可以基于符合预定标准的从与靶神经相关的组织记录的生理信号。在一些情况下，神经阻断的继续递送和程度(0-100％)可以基于由用户或另一参与者或自动学习***或其他***内或数字输入提供的输入。在一些情况下，可以基于所接收的输入来对选择性或优先阻断哪种类型的神经纤维进行选择。在一些情况下，热能的持续递送可以基于由用户或另一参与者提供的输入。在一些情况下，热能的持续递送可以考虑热能从源到靶神经的传递速率和在递送热能时靶神经的温度的变化速率。例如，在一些情况下，热能的持续递送可以基于涉及伴随热能递送的靶神经的温度的逐渐改变的升温周期。在一些情况下，所需时间段内的热能的持续递送可以基于与热能的保持相关的靶神经和/或相关组织的一个或多个特性。例如，热能的持续递送的所需时间段可以基于来自靶神经的治疗部分和/或与靶神经的治疗部分相关的组织的热量的预期和/或测量的耗散速率。
在206处，方法200包括停止经由热施加器向靶神经的治疗部分递送热能的步骤。在一些实施方案中，热能递送的停止可基于达到预定时间间隔的递送持续时间。在一些情况下，热能递送的停止可以基于患者的生理状态和/或患者的靶神经。例如，在一些情况下，可以基于来自患者的反馈(例如，疼痛缓解的程度)停止热能的递送。在一些情况下，可以基于符合预定标准的从与靶神经相关联的组织记录的生理信号来停止热能的递送。
方法200包括在208处允许或使靶神经的治疗部分回到生理温度的可选步骤。在一些情况下，可以在热调节之前记录与靶神经相关联的基线温度，并且进行存储，使得靶神经可以返回到基线温度。
在一些情况下，热神经调节可以有针对性的以如上文所描述递送热能，从而通过调适方法200来实现特定类型的神经纤维的可逆热阻断。在210处，方法200任选地包括允许靶神经的治疗部分保持在生理温度下足以使A纤维从预调理中恢复但不足以使C-纤维从预调理中恢复的时间。在一些情况下，可以发现A-纤维以比C-纤维以更快的速率从可逆热阻断中恢复。在此类情况下，允许靶神经的治疗部分保持在生理温度的所需时间可以基于优先于A-纤维对C-纤维的期望优先和/或延长热调节。
在212处，方法200包括任选步骤，即经由热施加器从靶神经的治疗部分中撤回热能(即，冷却靶神经)，所述热施加器可以是或可以不是用于递送热能的相同热施加器，以将靶神经的温度降低到低于生理温度的所需温度。在一些实施例中，热能的撤回可以以被动方式进行。例如，可以通过将靶神经置于有利于热耗散和/或热能耗散的条件下而从靶神经被动地撤回，以便在较低温度下达到热平衡。在一些情况下，热能的撤回可以通过使用如本文所述的散热器从靶神经汲取或提取热能来主动进行。在一些情况下，热能的撤回可通过主动和被动方法的组合。
在一些情况下，热能的撤回可经由与上文所描述的靶神经的治疗部分以操作关系设置的热施加器。热能的撤回可以使用任何合适的热能传递方法。在一些情况下，热能的撤回可以从靶神经开始并到达热能汇。热能汇可以是处于低于生理温度的温度使得汇吸收从靶神经提取的热能的任何合适的元件。在一些情况下，热能汇可以是可以受控方式保持在合适的温度(例如，加热和/或冷却)以从靶神经的治疗部分抽回热能，并将靶神经的治疗部分的温度降低到低于生理温度的所需温度的元件。在一些情况下，热能可经由热能导管从靶神经引导到汇。在一些情况下，热能的撤回可经由导热介质。在一些情况下，用于移除热能的热施加器可包括冷却剂管、热电冷却器、制冷***、帕尔贴(Peltier)冷却器、冰或能够提供所需温度和持续时间的任何其他合适的冷却装置。
在一些情况下，热能的撤回可以在受控时间段内以受控速率(例如，热传递速率)进行，使得靶神经的治疗部分和/或相关区域(例如，邻近靶神经的治疗部分的组织)达到低于生理温度的所需温度。可以使用任何合适的方法选择所需温度。在一些情况下，可基于一个或多个参数来确定所需温度，例如递送位置(例如，施加器与靶神经的治疗部分之间的距离)、施加器与靶神经的治疗部分之间的中间组织的性质。在一些情况下，可以例如根据对热能递送到样本神经进行的测试，使用对实现所需类型的神经纤维的所需热调节需要的热能递送的统计分析来选择所需温度。
在214处，方法200任选地包括经由热施加器继续将热能从靶神经的治疗部分撤回，以将靶神经的温度保持在所需温度所需时间以实现所需热调节。
在一些情况下，热能的持续撤回可考虑热能的传递速率和/或在热能递送停止时靶神经的温度的变化速率。例如，在一些情况下，热能的持续撤回可以基于涉及在热能停止递送和/或热能撤回的情况下靶神经温度逐渐改变的斜坡下降周期和斜坡下降速率。斜坡下降速率可以不同于靶神经和/或相关组织的温度斜坡上升速率。例如，示例靶神经和/或与靶神经相邻的组织的温度的斜坡上升速率可以高于或低于温度的斜坡下降速率。
在一些情况下，热能的持续撤回可以考虑与靶神经和/或相关组织相关联的第二斜坡上升速率，第一斜坡上升速率是加热速率，并且第二斜坡上升速率是冷却速率。第一斜坡上升速率(例如，加热速率)和第二斜坡上升速率(例如，冷却速率)可各自具有与分别在热能递送(例如，加热)和热能撤回(例如，冷却)之后靶神经和/或相关联组织返回到生理温度的速率相关联的对应的第一斜坡下降和第二斜坡下降速率。
在一些情况下，在所需时间段内热能的持续撤回可以基于与热能的保持相关的靶神经和/或相关组织的一个或多个特性。例如，热能的持续递送的所需时间段可以基于来自靶神经的治疗部分和/或与靶神经的治疗部分相关的组织的热量的预期和/或测量的耗散速率。
在216处，方法200任选地包括停止经由热施加器从靶神经的治疗部分撤回热能。在一些情况下，停止热能的撤回可以基于接收反馈信号(例如，经由温度传感器)，所述反馈信号指示靶神经的治疗部分的温度已达到阈值。在一些情况下，停止热能的撤回可以基于预定义时间段的消逝。在其他情况下，停止热能的撤回可以基于由用户或生理测量或其他参与者或数字***提供的输入。热能的撤回可以任选地随后为将热能递送到靶神经的治疗部分，并且通过重复加温和冷却继续循环热调节。
在220处，方法200任选地包括允许靶神经的治疗部分恢复生理温度。在一些情况下，允许恢复生理温度可以基于参数，包括环境温度、患者的健康指标(例如，心率、呼吸)、与每个患者相关的人口统计信息(例如，年龄、人种、遗传等)。
实现上文所描述的所需热调节所需的神经的治疗部分的适度加热和/或适度冷却可通过多种技术和设备来实现。热神经调节***的一个实施例在图1中示意性地示出。热神经调节***100包括热能汇和/或源(“TESS”)110、热施加器170和控制器180。***100还可以包括一个或多个反馈传感器190。TESS 110可分别从热施加器170接收热能和/或将热能提供到热施加器。任选地，能量可通过能量导管150在TESS 110与热施加器170之间传递。***100的操作可以由控制器180控制，该控制器可以例如可操作地联接到TESS 110和/或能量导管150。由控制器180对***100的控制可部分地基于从一个或多个反馈传感器190、TESS 110和/或能量导管150接收的信号。
***100的一些或所有部件，例如TESS 110、热施加器170、控制器180、任选的能量导管150和/或传感器190，可植入患者的体内或可在患者外部。
***100可以通过直接地升高或降低神经N的一部分的温度，或者通过用热施加器170将热能递送到神经N和/或组织T和/或导热材料TCM或者从神经N和/或组织T和/或导热材料TCM接收热能，升高或降低相邻组织T和/或导热材料TCM(下文更详细地描述)的温度，来热调节神经N。因此，热施加器170可以与神经N直接接触，即，可以植入患者的体内。替代地，热施加器170可以与神经N分开一定量的组织T和/或一定量的导热材料TCM。在这种情况下，热施加器170可以植入患者的体内，即植入在组织T中和/或在神经N组织附近的导热材料TCM中。替代地，热施加器170可以直接和/或通过导热材料TCM在患者外部与组织T接触(例如，与患者的皮肤接触)。任选地，隔热材料TIM(下文更详细地描述)可插置在热施加器170的某一部分、导热材料TCM、组织T和/或神经N之间。
TCM可以是位于热施加器170与靶组织T或神经N之间的任何合适的导热材料。在一些情况下，TCM可以是被配置成辅助热能传递的导电凝胶或固体。TCM可用于缓冲热施加器170内的神经，并且可以促进热能量从热施加器170传递到神经N。TCM可以进一步作用以在整个神经的靶向部分保持低水平的温度变化。TCM的较高导热率可使得热能从热施加器170更有效地传递。TCM可以是生物相容性的以用于在神经处或附近植入。可以基于靶组织的尺寸、靶神经和/或所需的热能传递的特性以及其他参数设想其他导热材料以在各种实施方案下使用。
TIM可以由任何合适的材料制成为隔热和生物相容性的，例如TIM可以是固体、液体、凝胶或泡沫。在一些实施例中，TIM可以实施为隔热背衬，其符合热施加器170的特征并且以低导热率隔热。TIM可以相对于热施加器170配置，并且可以符合特征，例如可以在热施加器170中限定的流体通道，并且减少热能量从热施加器170的损失。
在一些实施方案中，TIM或TIM的部分可以围绕神经的靶向区段和热施加器170以大致球形形状注射，并且可以涉及将其施加到所需位置的一个或多个注射。在一些实施例中，TIM可以直径大约10mm的球注射。TIM可具有足够低的粘度以允许向部位注射，但粘度足够高以防止其在安装之后一段时间离开靶区域。示例TIM可以是自固化材料，其作为液体注射，然后经历化学反应以凝固并固定以保持其形状和位置，例如CryoLife的BioFoam手术基质。在一些实施例中，TIM可以是具有约0.027W/mK的低导热率的聚氨酯泡沫。因此，TIM可以相比其他情况防止热能在区域上扩散，这可以允许热调节的更针对性使用或者在不期望热调节的区域附近使用热调节。
使用TIM遏制热能可用于这样的位置，诸如在关节中引起不适而不影响控制不引起疼痛的运动或感觉的神经的特异性靶神经。隔热凝胶、泡沫或其他载体材料可以通过将基础聚合物与隔热填充剂组合来制备。基础聚合物可包括水凝胶和硅酮，包括可在室温下注射并且在体温下原位固化为其最终形状的凝胶。填充剂可以包括聚氨酯泡沫、聚苯乙烯、玻璃纤维和气凝胶，如通常用于产生具有在.1-.01W/mK范围内的导热率的隔热聚合物，例如聚苯乙烯、Cabot气凝胶和General Plastics聚氨酯泡沫。
如本文所述，神经N的热调节可以由预定温度引导，期望在限定的时间段将神经N的一部分保持预定温度。在一些实施方案中，热施加器170可能必须设定为与神经N的一部分要升高到的温度不同的温度，以便考虑热能的不合需要的损失和/或耗散。例如，在一些情况下，当通过经由热施加器170递送热能来加热神经N时，热施加器170将升高到的第一温度可低于神经N将加热到的第二温度。作为另一实例，在一些情况下，当通过经由热施加器170撤回热能而冷却神经N时，热施加器170要冷却到的第一温度可高于神经N要冷却到的第二温度。
如上所述，在一些实施方案中，热施加器170可以放置在任何合适的位置和/或以与神经N(例如，神经N的治疗部分)的任何合适的分离放置。在一些此类实施方案中，可以在热施加器170的第一温度与神经N的第二温度之间建立热梯度。热梯度可以由待设置热施加器170的第一温度限定，以便在神经N处实现所需的第二温度。热梯度可以在热施加器与神经N之间的介入部分之间建立，例如，TCM，组织T。取决于位于热施加器170与神经N之间的介质(例如TCM、组织等)的导热/隔热特性，热梯度可以是任何合适的形式。
热梯度、热施加器的第一温度和/或第二温度可以基于参数确定，所述参数包括热施加器170与神经N之间的分离程度或距离和/或热能的递送或撤回模式。在一些情况下，热梯度和/或热施加器170的第一温度可基于神经N的所需第二温度来确定和/或实施。在一些实施例中，***100可包括热施加器170可操作的预设温度限制。因此，热施加器170的第一温度可部分地基于预设限制。在一些情况下，可以在考虑TCM的情况下设定热施加器170的第一温度。在一些情况下，热梯度可至少部分地经由TCM和/或组织T实施，使得热能经由组织T和/或导热材料TCM递送到神经N和/或从神经N接收。
热梯度延伸的温度范围可以随着热施加器170与神经N之间的距离增加而增加。例如，在某些实施方案中，热施加器170可以与神经N直接接触或近侧并置地植入，使得神经N与热施加器170之间存在最小的物理分离。在此类实施方案下，可以在热施加器170与神经N之间在小温度范围上和小物理距离上建立热梯度。在一些实施方案中，热施加器170可以放置在与神经N的较大分离处(例如，在患者外部并且与患者的皮肤接触)，使得在神经N与热施加器170之间存在相当大的物理分离。
图3A示出了邻近热施加器的组织的一部分(例如，皮肤表面)与靶神经之间的示例性热梯度的图示。在图3A所示的示例中，示出在距0℃冷元件的不同距离处的靶神经的温度。靶神经预期在距0℃冷元件2cm处为约15℃。在一些情况下，包括皮肤和下面的软组织的枕骨头皮厚度可以小于3mm厚或大于7mm厚。为了达到10-55℃范围(包括15-45℃)内的靶神经温度，当保持小于或约5分钟或超过90分钟时，可能需要在-5-55℃范围内的皮肤表面温度来实现靶神经阻断或调节温度。温度和持续时间随个体患者因素而变，包括头皮的厚度，以及皮肤和神经对温度的敏感性。
在某些情况下，可以实施启动阶段，随后实施热调节阶段，所述热调节阶段包括一系列增加和/或降低温度(例如，42-45℃，0℃，44-48℃，8℃等)，各自在特定配置中(例如，经由位于头发/皮肤上或身体上的任何其他位置的枕垫递送的热调节)保持特定时间段(例如，90分钟时段，60分钟时段，30分钟时段，20分钟时段，10分钟时段等)，可能包括在衬垫与皮肤之间使用导热凝胶。启动阶段和/或热调节阶段可包括以任何合适的次序的任何数目个循环(例如，包括暖温序列方案的暖周期、包括冷温序列方案的冷周期)。特定温度序列、递送和/或保持温度的时间段、递送配置和/或模式、周期数、周期顺序和热调节方案的其他相关参数可基于热调节的统计和/或数学和/或计算流体动力学建模以及基于关于例如神经阻断的程度或温度的所需变化或保持给定温度的时间的用户输入来设置和/或修改。在一些情况下，基于建模和/或其他经验结果，可以建议患者按建议的时间表应用治疗。例如，可以建议患者每天使用一次治疗(例如，晚上或早上使用一次，每次治疗使用1-4个暧/冷周期)或每天使用两次治疗(例如，早上使用1-4个暧/冷周期，晚上使用1-4个周期，或根据需要使用)，或更经常地使用，包括最多每天24小时全时使用，或不经常使用，例如每隔一天，或者不频繁使用，可以实现室温神经阻断的累积益处。
在一些情况下，可以使用一组实验和/或模拟热***和解剖***，使用热调节的实验和模拟研究来理解神经N的所需温度与热施加器170的温度之间的关系。例如，可以使用样本组织(例如，组织T)进行实验研究，所述样本组织包括样本神经(例如，神经N)和样本热调节***，其中样本热施加器(例如，热施加器170)和样本神经的一部分具有已知放置和/或分离。样本组织、样本神经和/或样本热施加器可以联接到温度传感器以记录与各自相关联的温度水平。在实验研究期间，样本热调节***可以根据各种方案操作，使得样本热施加器可以设定成各种温度，并且可以记录样本组织和样本神经中的所得温度。在一些情况下，可以进行几项此类实验研究的统计分析以指导热调节***100的操作。
在一些情况下，可以模拟样本热调节***的操作以获得关于***100的预期性能的结果。可以使用与热调节***的样本规格有关的热数据来构建热调节***的模拟模型。可以使用与特定使用案例的预期环境相关联的解剖学数据来测试模拟模型在所构建的模拟使用环境中的操作。例如，可以使用用于施用疗法(例如，基于从实验研究获得的热数据)的热调节***的模拟模型与使用解剖学数据(例如，头皮厚度、性别、年龄、体重、BMI等)构建的用户解剖模型组合，来模拟用于治疗与枕神经(例如，最小、较大和较小枕神经)相关的病症的热调节***。在一些情况下，模拟可用于校准热调节***的部件，选择用于热调节***的部件(基于规格和建模部件的相互作用)，和/或设定***参数(例如，所需的流体泵、加热器、冷却器(例如热电冷却器TEC)，散热器和风扇参数以用于热调节***。模拟也可用于确认***的运行动态。
图3A-3B示出了使用模拟获得的距离对组织和设置在组织内的靶神经的加热和冷却的影响。在图3A中，使用模拟来展示需要将2cm距离的靶神经冷却到约15℃的冷却步骤。在模拟中，确定了冷却流体可以在靶位置(对应于靶神经的治疗部分)向患者的皮肤提供0℃的温度约10分钟，以实现皮肤表面8mm内的靶神经的靶部分的15℃温度，而冷却流体可以在靶位置处向患者的皮肤提供0℃的温度约20至约30分钟，以实现皮肤表面的20mm内的靶神经的治疗部分的15℃温度。在距皮肤表面约20-25mm的深度之外，完全神经阻断可能是不可能实现的，因为将神经外部冷却到所需温度而不对患者造成不适或不耐受是不切实际的，并且可能需要外来能量来产生。确定一旦达到15℃神经冷却温度，就可以在靶神经的治疗部分处保持15℃的冷却温度，其中在患者的皮肤表面处的冷却流体具有在约8℃至约10℃范围内的温度。
在图3B中，在组织内20mm的深度将电阻性加热元件加热到45℃，并且在距电阻性加热植入元件的变化距离处监测组织的温度。虽然电阻性加热植入物的表面保持在45℃(距离0mm)，但组织的温度随着距离而降低若干度。
例如，模型模拟可以包括等温和动力学模拟，以评估随通过组织层的深度变化的温度。图3C和图3D中示出了热调节***和使用的样本环境的模拟的示例输出。图3C和图3D中的示例输出描绘了皮肤表面上由0℃产生的平衡(稳态)***和组织温度。在此模拟中，对循环流体(例如，水)进行建模以通过热电冷却器(TEC)(例如，来自CustomThermoelectronics的型号12711-9L31-05CL)加热和冷却，所述热电冷却器将流体(例如，水)泵送到皮肤表面接触垫。如图3C中所示，将TEC和外部加热器/冷却器/泵/电源单元建模为从皮肤表面升高。发现对TEC建模以冷却循环水在TEC的接触侧上产生大量热量，该热量通过在建模布置的顶层所示的散热器(例如，翅片)消散。
在一些实施例中，热调节***100可包括反馈传感器190，该反馈传感器用于监测生物信号，例如与热施加器170相关联的温度、环境温度、患者组织(例如，皮肤)的温度、压力和神经上或附近的化学水平。在一些实施例中，反馈传感器190是温度传感器，例如热电偶、热敏电阻器或能够监测在热调节之前、期间和之后神经的温度变化以阻断或部分阻断神经的任何其他合适的装置或材料。反馈传感器可以放置在至少一个热源/汇或热施加器中或靠近其附近，或放置在身体中或身体上的其他位置或装置内的其他地方。在一些实施例中，任选的至少一个回声引导器或其他此类合适的引导材料或装置位于***100的可植入部分内，以帮助放置热施加器170。
在一些实施例中，热能***可包括反馈传感器，以用于监测选自由体温、血压、心率、时间、出汗、氧饱和度、心电图信号、神经传导信号或患者健康、症状或舒适度的任何其他此类有用和合适的参数组成的组的生物信号。热调节***100能够与***控制器180传达由反馈传感器190检测的参数。
在一些实施例中，用户可以经由一个或多个用户反馈传感器190(例如，拨号盘、旋钮、按钮、用户交互面板等)控制与***控制器180的通信，其中用户可以从由疼痛水平、运动功能的程度、感觉敏感性包括疼痛、触感、敏锐度、温度和压激水平组成的组中选择输入因素。用户还可以通过将***“打开”或“关闭”或通过在任何级别上或在任何持续时间改变操作来控制***。在其他实施例中，用户反馈传感器190还可以软件实施，例如在诸如智能电话或平板电脑的计算装置上运行的应用程序，并且用户反馈传感器190可以例如通过通信器186，通过无线向控制器提供反馈，如下文更详细地讨论的。
在一些实施例中，热调节***可以提供信息以辅助热调节***的可接受放置。在一些实施例中，热调节***100可基于***两个或更多个部分的相对位置提供信息以帮助热能***100或***100的一部分(例如，热施加器170)的可接受放置。在一些实施例中，热能***100可以基于对患者的影响来确定热能***100的可接受放置，所述患者的影响选自以下组成的组：感觉、器官功能、疼痛水平、运动功能程度、温度、敏锐度、血压、时间、流速、心率、出汗、压激水平，或患者健康、症状或舒适度的任何其他此类有用和合适的参数。在一些实施例中，***100的放置可进一步由来自由疼痛水平，运动功能的程度，包括疼痛触感、敏锐度、温度和应激水平的感官敏感性组成的组的用户输入因素引导。在一些实施例中，反馈回路可用于基于由反馈传感器190检测到的温度来控制给***100递送的功率。
***100中的TESS 110可以许多不同方式作为热能的源和/或作为热能的汇实施。
作为要递送到热施加器170的热能的源，TESS 110可以通过各种方法产生热能。一种方法涉及将电能直接转换成热能。例如，TESS 110可以通过使电流通过电阻，即通过电阻性加热来产生热能。还可以通过感应加热来产生电加热，例如通过使交流电流通过电磁体以产生在导体中产生涡流的交变磁场，通过焦耳加热来加热导体。TESS 110还可以用多种技术中的一种来实现，所述技术用于使用电磁辐射将热能传递到热施加器170，或使用热施加器170作为电磁辐射的递送装置。例如，可以用频谱的微波、射频(RF)和/或红外(IR)部分中的电磁辐射来加热组织。超声也可用于加热组织。作为另一示例，可以通过使电流通过热电材料以产生温差来生成电位，从而产生电加热/冷却。使用温差，TESS 110也可以实施为热泵，以从源传递热能并将其递送到热施加器170。热泵的一个实施方案是热电冷却器(TEC)或帕尔贴装置，即固态热泵，其中DC电流通过装置将热能从装置一侧移动到另一侧。此类***的一些实施方案可类似于可从Embr Labs获得的装置，以用于通过帕尔贴效应使用热电材料递送/接收热能。此类装置的实施方案在美国专利公开号2018/0042761中描述，其以全文引用的方式并入本文中。热能源可以以任何合适的方式实施。例如，热能源可以是被加热的流体、环境空气、患者的身体的一部分，该部分处于高于另一部分的温度等。热泵的另一实施方案是蒸汽压缩制冷***，其使制冷剂循环通过压缩机、冷凝器、膨胀阀和蒸发器。此类热调节***的一些实施方案可类似于可从Aspen Systems获得的蒸汽压缩制冷***。使用蒸汽压缩制冷***递送/接收热能的***的一些此类实施方案在美国专利第7,789,202号中进行了描述，其以全文引用的方式并入本文中。
TESS 110还可以通过化学能转换成热能来实现，例如氧化反应(例如，空气活化的、在暖手器中使用的铁基化学物)、结晶相变反应(例如，乙酸钠)或燃烧反应(例如，木炭或较轻的流体)。TESS 110还可以用具有相对高比热的材料(气体、液体或固体)的储集器实施，所述材料处于高于神经所需温度的合适温度。例如，热水储集器可以用作热能的源。
作为从热施加器170接收热能的汇，TESS 110可以通过各种方法接收热能。TESS110可以实施为热泵，以从热施加器170传递热能并将其递送到合适的散热器。可以使用上文针对作为热能源的TESS 110描述的相同的热泵方法，例如Peltier装置和/或蒸汽压缩制冷循环。用于冷却的热泵可以与用于加热的热泵不同。可选地，对于此类热泵实施方案，热泵可以是可逆的，使得其可以替代地操作以将热能递送到热施加器170和从热施加器接收热能。类似地，TESS 110也可以通过将热能转换为化学能来实现，例如上述结晶相变反应的反向。TESS 110还可以用处于低于神经所需温度的合适温度的具有相对高比热的材料(气体、液体或固体)的储集器实施。例如，冷水储集器(包括水和冰的混合物)可用作热能的汇。可以保持冷温(例如，干冰)的任何其他合适的物质可以适当地用作汇。
在一些实施方案中，在TESS 110与神经N之间，或者在神经和/或TESS110与周围环境之间的热能交换可以经由泵送流体(例如，空气、水等)进行，所述泵送流体可充当传递热能的媒介。***100可以实施流体移动器以移动流体从而传递热量。例如，***100可以实施流体移动器或流量控制器，例如风扇(例如，以使空气流过热交换器)、泵(例如，使流体流过TESS 110和热施加器170)、阀(例如，引导流体流)等。
TESS 110可以仅用于将热能递送到热施加器170，可以仅用于从热施加器170接收热能，或者可以既递送热能又接收热能。尽管在图1中示出为具有单个TESS 110，热神经调节***100可具有多于一个TESS 110。例如，***100可以具有一个TESS 110以递送热能，具有另一个TESS 110以接收热能，这两者都用于施加到相同的治疗区域。在另一示例中，***100可具有单独的TESS 110以治疗两个或更多个治疗区域中的每一个。在一些实施方案中，TESS 110可包括互连的(一个或多个)汇和源的网络，所述汇和源各自经由热导管TC网络可接近且可用于热泵和/或热施加器170的网络，以将热调节递送到多个治疗区域或扩展治疗区域。
取决于用于提供或接收热能的方法，TESS 110可能需要动力源。例如，如果TESS110通过电阻式加热提供热能，或者如果它通过Peltier装置提供或接收热能，它将需要电能源。此类电能源可并入到TESS 110或为其一部分，或者可与TESS 110分离但耦合到它，且仍是***100的一部分，例如主电池或辅助电池或电容器。替代地，电能源可以与TESS 110和***100分开，但TESS 110和/或***100可以具有从源接收电能的接口。此类源可包括具有直接连接的DC或AC电(例如，来自家用电源)或间接连接，例如感应耦合、微波传输、激光功率传输等。
***100中的热施加器170也可以以适合于***100的对应实施的许多不同方式实施。例如，可以基于施加器的放置与靶神经N之间的距离和组织和/或位于热施加器170与靶神经之间的其他材料的性质来实现热施加器170。取决于目标解剖结构和实施方案，热施加器170可具有任何合适的形状。例如，在一些实施方案中，热施加器170可以是与患者的身体的一部分相接的衬垫。热施加器170可以被建模为符合合适的形状(例如，与患者的身体的表面相接)以从TESS 110接收热能，并将热能递送到靶神经N，或反之亦然。在一些实施方案中，热施加器170可以是可植入的且构造为任何合适的形状，包括薄条的形状，马蹄形，C形，U形，碗形，蝴蝶形，马蹄形和/或半圆形，以与靶神经N和/或邻近靶神经N的治疗部分的组织相接(例如，热施加器可以是U形的，并且其可以围绕神经N的一部分延伸，或者U形的开口可以瞄准神经N的方向)。热施加器170可植入在靶神经N处或附近，以通过从TESS 110接收热能和/或向其递送热能来提供加热和/或冷却，使得神经可以经历可逆的阻断。
在一些实施方案中，热施加器170可以植入在靶神经N处或附近，以通过直接接收热能或通过接收由热施加器转换成热的非热能来提供加热。例如，如图17A-C中所描绘，微创无线加热元件1612可以靠近颈的顶部***在～C2处和/或在跨越枕神经的耳朵之间。外部穿戴的头带508可以为植入的加热元件感应供电以提供神经附近的加热，并且外部头带还可以用通过头带内的流体路径从小外部冷却***泵送的冷水来冷却头皮。头带可以包含微处理器，该微处理器控制为植入的加热元件供电的感应功率传输线圈。无线加热***向枕神经提供精确控制的热量，而关于皮肤对温度的敏感性或头皮厚度不限制。热敏电阻器可以嵌入在植入物中以提供反馈，确保在冷却循环期间足够的冷却到达神经。替代地，在另一个实施方案中，植入的加热元件可以在没有外部冷却的情况下使用。
热施加器170可以采用任何合适的尺寸制成。例如，在一些实施方案中，要用作患者身体表面上的接口的热施加器170可以被制造成具有适合于在TESS 110与患者的身体之间有效地传递热能的期望表面积(例如，限定平方英寸的接触面积)。在一些实施方案中，待植入到靶神经N的治疗部分附近的热施加器170可被设定大小，使得其随着神经的直径缩放，使得热施加器170可围绕神经延伸或沿着神经延伸特定距离，如对于对神经的可逆阻断所需要的。在一些实施例中，例如，U形热施加器170可以从平面轴上视图四侧中的三侧上围绕神经或神经血管束。
热施加器170可以用任何合适的材料制成，其在放置在表面上和/或在植入于神经N处或附近时具有导热和生物相容性(例如，银、金、不锈钢等等)。替代地，热施加器170可以用任何合适的材料制成，其在热能的期望方向上足够薄，使得不显著吸收热能。热施加器170可以通过3D打印、注塑成型、商业铸造工艺或任何其他合适的生产技术来生产。
在一些实施方案中，热施加器170可包括由隔热材料制成的部分，所述部分被配置成引导热能沿着预定路径流动。例如，导热部分和隔热部分可用于引导热能优先流动到组织的特定部分和/或靶神经N。任选地，热施加器170可用于经由能量导管传递热能，如本文中所描述。
任选的能量导管(“TC”)150也可以适合于TESS 110和热施加器170的对应实施方案的许多不同的方式实施，以提供能量在单个方向或双向在TESS 110与热施加器170之间移动的路径(取决于TESS 110具体实施为热能的源、汇还是源和汇)。在一些实施方案中，TC可以传导、对流、强制对流、通过流体管、通过热管、通过引导空气流、从一个介质到另一个介质或在介质内被动分布和/或各方法的组合。在一些实施方案中，TC可以是无线感应能量传递，其由接收热施加器170转换成热量。在其他实施方案中，TC可以是通过接收热施加器170的电阻性加热转换成热量的有线导电电能传输。在传递热能的一种方法中，TC 150可以依赖于传导机制。例如，TC 150可以简单地是设置在TESS 110与热施加器170之间的高导热材料(例如，金属)。TC可以是导热液体，而不是固体材料。在另一种方法中，TC 150可以依靠流体传送来传递热能。例如，在TESS 110处在接口(例如，热交换器)处加热的液体可以通过管或导管输送到热施加器170，并且在热施加器170处在接口处传递热能(例如，另一个热交换器)。冷却的液体可以通过单独的管或导管返回到TESS 110以重新加热。管可以由适合于输送流体的任何材料形成。在与热施加器170相关联的热交换器处的管可以是导热的(例如，金、铝或铜)，而TC 150的其他部分中的管可以是相对不导电的(例如，聚合物)，并且可以任选地用单独的隔热材料覆盖，以进一步减少管中的流体与环境之间的热能传递。管可以具有任何合适的尺寸、形状或形式。例如，在一些实施方案中，管可具有适当窄或宽的横截面面积，并且遵循蛇形或其他适当回旋路径以增加流体路径与热交换器或TESS 110之间的接触表面面积。
在一些实施方案中，TC 150可以实现为允许在加热和冷却之间快速切换。在一些实施方案中，TESS 110可以实施成使得相同的装置可以替代地用作源和汇(例如，用作热泵的Peltier装置)。在一些情况下，任选地，可以防止***100被快速切换。例如，可以放置电控件以防止极性的即时切换，从而防止装置被快速和急剧的温度波动冲击。在一些实施方案中，加热和冷却之间的快速切换可能是期望的，并且可以通过使用单独的汇和源来实现。例如，在一些实施方案中，TESS 110可包括源和汇(例如，电阻性加热元件可用于加热工作流体，并且冰水储集器可用于冷却，任选地由例如螺线管阀的阀控制；图37中的流程图描述此示例的一个可能实施方案)。TC 150可以使用一个或多个流量控制器和/或流体移动器配置以允许导电液体经由源(用于加热)或汇(用于冷却)输送。***100可以最初在第一配置(例如，加热靶神经N的一部分)中使用。在第一配置中，***100可激活一个或多个流量控制器和/或流体移动器，以经由包含加热接口(例如，与TESS 110的源部分相关联的热交换器)的路径将导热流体输送到热施加器170。当***从第一配置(例如，加热)快速切换到第二配置(例如，冷却)时，***100可激活一个或多个流量控制器和/或流体移动器以经由包括冷却接口(例如，与TESS 110的汇部分相关联的热交换器)的不同路径将导热流体输送到热施加器170。
流体可以例如通过泵或叶轮主动地移动通过管或导管。泵可以是被配置成以所需速率移动流体的任何合适的泵。例如，所使用的泵类型可以是膈膜泵、蠕动泵等。在该方法的变型中，不是仅依赖于所输送流体的比热来输送热能，TC 150还可以依赖于流体的相变，因此除了使用流体的比热之外还使用流体的潜热。此方法可以实施为例如热管，其中流体例如水或氨可以围绕***100的感兴趣温度范围改变相。
控制器180可以是可以以电子方式控制***100的功能的任何合适的计算装置。控制器180可以被配置成适当地适合于***100的对应实施，包括任何合适的基于硬件的计算装置和/或多媒体装置，例如服务器、微处理器、桌面计算装置、智能手机、平板电脑、可穿戴装置、笔记本电脑等。
图3E是根据示例性实施方案的控制器180和任选的用户反馈传感器190的示意性框图。控制器180包括处理器182、存储器184(例如，包括数据存储装置)和任选的通信器186。
处理器182可以是例如基于硬件的集成电路(IC)或被配置成运行和/或执行一组指令或代码的任何其他合适的处理装置。例如，处理器182可以是通用处理器、中央处理单元(CPU)、加速处理单元(APU)、专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)、可编程逻辑阵列(PLA)、复杂可编程逻辑器件(CPLD)、可编程逻辑控制器(PLC)等等。处理器182可以通过***总线(例如，地址总线、数据总线和/或控制总线)可操作地联接到存储器184。
处理器182可以被配置成将指令发送至***100的一个或多个部件以操作所述部件。例如，处理器182可以生成和/或接收指令，并发送指令以激活和/或停用TESS 110、一个或多个流体移动器或流量控制器，从而遵循相关联的指令经由TC 150、热施加器170的一个或多个部分和/或传感器190输送流体。在一些实施例中，处理器211可以被配置成维护热神经调节的日志或计划以及用于执行调节的相关联指令。在一些实施例中，用于执行调节的指令由处理器211基于由患者提供的信息或与患者有关的信息进行调整。处理器182还可以被配置成维护与患者有关的信息日志(例如，患者的标识符、治疗时间和日期、与患者相关的设置和偏好(例如，用于加热和/或冷却的温度设置、治疗持续时间等)、治疗施用时间表等)。处理器182可以存储与患者相关联的数据和/或文件和/或治疗方法或方案。在一些实施例中，处理器182可以从传感器190和/或患者接收反馈(例如，行为响应，包括疼痛程度的感知，经历的疼痛缓解程度，生理响应如心率、呼吸、血压等，以及患者提供的输入，如对热的敏感性、对冷温的敏感性和靶解剖结构中的毛发范围)。
控制器180的存储器184可以是例如随机存取存储器(RAM)、存储器缓冲器、硬盘驱动器、只读存储器(ROM)、可擦除可编程只读存储器(EPROM)等。存储器184可存储例如一个或多个软件模块和/或代码，所述一个或多个软件模块和/或代码可包括使处理器182执行一个或多个过程、功能等的指令(例如，从传感器190接收信号、将信号发送至流体移动器和/或流量控制器、将信号发送至与TESS 110相关联的加热和/或冷却元件等)。在一些实施例中，存储器184可包括可递增添加和使用的可扩展存储单元。在一些实施方案中，存储器184可以是可以操作性地联接到处理器182的便携式存储器(例如，闪存驱动器、便携式硬盘等)。在其他情况下，存储器可以与控制器180远程操作性联接。例如，远程数据库服务器可以充当存储器并且操作性地联接到计算装置。
通信器186可以是操作性地联接到处理器182和存储器184的硬件装置和/或存储在存储器184中由处理器182执行的软件。通信器186可以是例如网络接口卡(NIC)、Wi-FiTM模块、
模块和/或任何其他合适的有线和/或无线通信装置。此外，通信器186可包括交换机、路由器、集线器和/或任何其他网络装置。通信器186可以被配置成将控制器180连接到通信网络。在某些情况下，通信器186可以被配置成连接到通信网络，例如，近场通信(NFC)网络，互联网，内联网，局域网(LAN)，广域网(WAN)，城域网(MAN)，微波接入网络的全球互操作性
基于光纤(或光导纤维)的网络，使用TCP/IP的网络(包括HTTP和其他协议)，实施WLAN的网络(包括802.1la/b/g/n和其他基于射频的协议和方法)，支持模拟传输的网络，全球移动通信***(GSM)，3G/4G/LTE，
网络，虚拟网络，通过ZigBee实现通信的网络，EnOcean，TransferJet，无线USB，和/或其任何组合。
在一些情况下，通信器186可以促进通过通信网络接收和/或传输数据和/或文件。在一些情况下，所接收的文件可以由处理器182处理和/或存储在存储器184中，并且用于控制如本文中所描述的***100的操作。
在***100包括任选的用户反馈传感器190的情况下，通信器186可以与用户反馈传感器190通信，例如通过无线通信链路187，例如，从反馈传感器接收控制信号并将其传送至处理器182。
图3F中示意性地图示任选的用户反馈传感器190。用户反馈传感器190可包括处理器192、存储器194和通信器196，其可以按与如上文针对控制器180所述的处理器182、存储器184和通信器186类似的方式起作用和实施。另外，用户反馈传感器190可包括显示器197和用户输入装置198。显示器197可以向用户提供具有输入因子的视觉显示，用户可以从所述输入因子中选择，其包括由以下各项组成的组：疼痛水平；所需的运动功能程度；感觉敏感性，包括疼痛，触感，敏锐性；治疗区域中的毛发密度或长度；对高温和低温的敏感性；触发因素；症状，包括最令人烦恼的症状；生活质量，包括经验证的问卷，如
药物使用；医疗设施的利用，例如门诊，医院就诊，急诊和非处方药物使用以及医疗费用和使用的其他贡献；力量；温度；和应激水平以及***控制输入，例如“开”或“关”或治疗时间或持续时间，所需的神经阻断程度，温度、处理温度之间的转变速率，相对温度变化(更热/更冷)，流速以及用户改变此类控制输入的选项。用户输入198可以提供输入机构(拨号盘、旋钮、按钮、用户交互面板等)，用户可以通过这些输入机构将输入提供至用户反馈传感器190以传达到控制器180。在一些实施方案中，显示器197和用户输入装置198可以例如作为触摸屏组合。
图3G中示出了用户反馈传感器190的示例性实施方案，其在智能手机或桌面上运行的软件中实现。如图3G中所示，用户反馈传感器包括组合显示器197和用户输入装置198的功能的触摸屏。显示器197包括197A处的总治疗时间和逝去的治疗时间的视觉指示，以及197B处的毛发密度。用户输入机构包括用于改变期望治疗时间的“软”控件198A、用于改变神经阻断的期望范围的控件198B和用于开/关的控件198C。这些控件可在任何时候在具有替代控件的触摸屏上更换或调换；例如，197A和198A显示和用于改变治疗时间的输入可以交替地允许用户调整当前温度设定点。还可以经由修改的输入197B输入患者症状，由此选择每天的每种症状的严重度。显示器197可以询问用户调查问题以征求输入，例如在
验证生活质量调查之后。也可经由用户输入显示器捕获药物使用和其他医疗保健使用。
热神经调节***300的另一实施例在图4中示意性地示出。***300的部分在结构上和/或功能上可与上述***100相似。在此实施例中，上述***100中的热导管150的功能被实施为流体回路。因此，热神经调节***300包括热能汇和/或源(“TESS”)310、第一热交换器340、流体回路350、第二热交换器360、热施加器370和控制器380。***300还可包括一个或多个传感器390(例如，温度传感器)。TESS 310可经由第一热交换器340分别从流体回路350接收热量和/或将热量提供到流体回路。继而，流体回路350可经由第二热交换器360从热施加器370接收热量和/或向热施加器提供热量。***300的操作可以由控制器380控制，该控制器可以例如可操作地联接到TESS 310和/或流体回路350。控制器380对***300的控制可部分基于从温度传感器390、TESS 310和/或流体回路350接收的信号。
在一些实施方案中，***300可包括施加器部分，该施加器部分包括热施加器370和流体回路350的一部分。在一些实施例中，源(例如，热泵或电阻丝)和汇(例如，热电冷却器或水冰储集器)分别用于加热和冷却流体。在一些实施例中，加热流体可以在约42℃至约54℃。在一些实施例中，冷却流体为约0℃至约15℃。在一些实施例中，冷却流体为约0℃，并且在加热和冷却期间在周围组织上加热流体为约47℃±2℃。控制器180可以引导源和/或汇，使得可以保持神经处的温度。流体可从热施加器170再循环回到源和/或汇以用于加热或冷却。在一些实施例中，加热或冷却流体的流动速率可在约0.0001L/min(升/分钟)至约1L/min的范围内，这取决于待加热或冷却的表面面积和/或加热或冷却流体的温度。泵可以提供约5mbar到约400mbar的压力以实现这些流速，这取决于流体回路的管直径。
在***300的一些实施方案中，热施加器370被配置成局部地施加到待治疗的受试者，例如施加到受试者的身体的皮肤，覆盖待热调节的靶神经的治疗区域。流体可通过流体回路350循环以经由第二热交换器360将热传递到局部热施加器370因此传递到覆盖神经N的组织T，从局部热施加器传递热量，因此从覆盖神经N的组织T传递热量。一个此类实施方案是在图5A至5F所示的***400。
***400类似于可从Innovative Medical Equipment(创新医疗设备公司)获得的TermaZone装置，以及美国专利公开号2008/0228248中公开的装置，其以引用的方式并入本文。***400是***300的示例实施方案，使用流体回路来管理如本文中所描述的热神经调节。***400包括可以与TESS 310类似的汇/源410。
图5A和5B是***400的控制器部分498的透视图和横截面视图的示意性图示。图5C是不具有壳体的控制器部分498的透视俯视图。图5D是根据实施例的***400的部件的分解视图。***400具有TESS 410，TESS被实施为可在以下两者之间切换：(i)通过将热能从源传送到流体回路450，并引导到施加器(未示出)来加热靶神经，所述源使用热电Peltier热泵作为示例来实现，(ii)通过将热能从神经传递到流体回路450并传递到使用冷却板作为示例实现的汇来冷却靶神经。***400包括与热交换器440相接的流体回路450，所述热交换器调节流体回路450与TESS 410之间的热能传递。所述***包括使流体循环通过流体回路450的泵204、风扇以及散热器，该散热器耗散从流体回路450接收的热能。***400可包括一个或多个传感器(例如，温度传感器)以帮助设定汇/源的温度和/或热施加器470的温度。可以使用控制器(例如，使用PCB)操作***400。***400可以由任何合适的电源供电，例如直流12V(例如，汽车电源适配器)或经由AC/DC转换器或电池组(单次使用或可再充电)。
图5E和图5F是被配置成与邻近或接触患者的靶神经的组织相互作用的***400的施加器部分499的透视图和俯视图的示意性图示。***400的部分499包括在结构和/或功能上与上述热施加器170、370基本上相似的施加器470以及流体回路450的部分。例如，如图5E和5F中的示例性实施例所示，***400包括身体垫，该身体垫的形状/大小设定成能够使热调节在身体上的任何位置施用。所示示例示出流体回路的蛇形形状。在其他实施方案中，流体回路可以被图案化，使得某些区域比其他区域更密集地占据以瞄准这些特定区域。
在热调节的一些应用中，可能期望使热施加器包围治疗受试者的身体的肢体，例如一个或多个指(手指、脚趾)或肢体(上肢和/或下肢、上臂和/或下臂、踝和/或手腕)。在此类应用中，还可以期望***是便携式的，使得可以在进行正常活动的同时治疗受试者。此概念可进一步延伸到可由用户穿戴的整个***。在一些实施方案中，可穿戴***可以被配置成允许用户继续不受阻碍地执行日常活动。例如，在一些实施例中，可穿戴热调节***可以是抗水的和/或防水的。在一些实施例中，可穿戴***可以抵抗环境压力变化、身体姿势以及其他移动或与用户身体的移动有关的取向的变化。可穿戴***可包括施加器部分和控制部分。具有流体回路和可用于此类应用的热施加器的局部施加的***的另一实施方案是图6示意性示出的***500。
热神经调节***500包括施加器部分599、控制部分598和联接部分(未示出)，该联接部分被配置成包括流体回路550的一部分，并且在一些情况下包括形成施加器部分599与控制部分598之间的电连接的一个或多个数据电缆。在一些实施方案中，施加器部分599可以部分地环绕患者的身体的一部分(例如，指、肢、关节、头部、颈部等)，如由施加器570、流体回路550和热交换器560的实线所示，留下一部分未被覆盖(例如，热施加器570的部分、热交换器560和流体回路550被虚线指示)。在一些实施方案中，施加器部分599可以全部或完全环绕正施加热调节的身体的一部分(例如，指、肢等)。施加器部分599包括热施加器570。施加器部分599可以由各种材料构成，包括闭孔泡沫、开孔泡沫等。施加器部分599可包括作为流体回路550的一部分的流体通道。液体流动通过的通道可以由任何合适的材料构成，包括乙烯基、聚氨酯或金属(例如，铜或铝)等。通道材料可以用某种其他类型的材料(例如，塑料、织物、毛绒等)覆盖，或者可以与患者的组织直接接触。在一些实施例中，流体通道可以具有一个入口和一个出口，并且这些口定位成彼此相邻。在一些实施例中，入口和出口可以定位在施加器部分的相对端处或以任何其他合适的配置定位。流体通道可基本上且均匀地覆盖施加器部分的大部分表面区域。在其他实施例中，流体通道可以被构造为密集覆盖一些区域，同时稀疏地覆盖其他区域，使得密集覆盖区域可紧靠需要增加热调节递送的靶区域放置。
控制部分598包括热能汇和/或源(“TESS”)510、第一热交换器540、流体回路550、第二热交换器560和控制器580。流体回路550可以被配置成环绕手指或脚趾、四肢或另一身体部分，包括靶神经N和邻近神经N的组织T。在一些实施例中，热交换器560和热施加器570可以被配置成环绕患者的指、肢或其他身体部分。在一些实施例中，***500可包括设置于热施加器570与邻近靶神经N的组织T的接触表面之间的一种或多种导热材料(TCM)和/或隔热材料(TIM)。在一些实施例中，***500还可以包括一个或多个温度传感器590。TESS 510可经由第一热交换器540分别从流体回路550接收热量和/或将热量提供到流体回路。继而，流体回路550可经由第二热交换器560从热施加器570接收热量和/或向热施加器提供热量。控制器580可以操作性地联接到包括TESS 510、流体回路550和任选传感器590的部件。控制器580可以控制和/或调节***500的操作。控制器580对***500的控制可部分基于从温度传感器590、TESS 510和/或流体回路550接收的信号。
虽然***500被说明和描述为包括流体回路550，该流体回路被配置成调节在靶神经N与TESS 510之间的热能传递，但靶神经N与TESS 510之间的热能传递不限于流体回路配置。在一些实施例中，可使用任何其他合适的方法向靶神经N和组织T以及向TESS 510递送热能和/或从其撤回热能。例如，实施例可以使用本文所述的方法中的任一个来实现用于由热施加器递送/撤回的热能源和/或汇，包括局部感应或电阻性加热、蒸汽循环等。
在一些实施例中，可穿戴***500或其部分可以由具有条带或其他此类合适的装置的软适形弹性材料(例如，肖氏标度25A)构成，以符合患者的靶位置。在一些实施例中，薄适形导热弹性体，例如
导热塑料(Celanese，Ltd.)可涂布可穿戴***的接触患者皮肤的一侧，使得可穿戴***和/或施加部分可进行热接触。在一些实施例中，导热凝胶可用于改善与可穿戴***的热接触。例如，可穿戴***可以是被定位成治疗涉及与枕神经相关的疼痛的病症的头带。
并入***500的概念的***的一个实施方案是***600，其被配置成用于将神经的热神经调节应用于治疗受试者的单个指中，在此实例中是手指。如图7A和图7B中所示，***600包括控制部分698、施加器部分699和联接部分697。控制部分698包括热能汇和/或源(“TESS”)(未示出)、流体回路650和控制器680。施加器部分699包括流体回路650的一部分和热施加器670。控制部分698包括在TESS与流体回路650之间的接口处的第一热交换器(未示出)。施加器部分699包括在流体回路与热施加器670之间的接口处的第二热交换器(未示出)。联接部分697可包括：流体回路650的一部分，从而提供施加器部分699与控制部分698之间的流体联接；以及提供施加器部分699与控制部分698之间的电连接的一个或多个数据电缆。流体回路650可经由联接部分697从控制部分698延伸到施加器部分699。如图7A和图7B中所示，包括热施加器670的施加器部分699和流体回路650的一部分可以被配置成环绕身体的毗连待经由热调节治疗的靶神经的部分或与该部分邻近的部分(例如，图7A和图7B中的食指)。控制部分698可以由患者使用适合于对应使用情况的合适的附接或紧固机构(例如，如图7A和图7B中所示的腕带)穿戴。联接部分697可以将施加器部分699和控制部分698流体联接。联接部分697可具有合适的长度和厚度以及合适的材料以确保安全联接，并且被配置成在使用期间是非侵入性或不麻烦的，以便不会限制患者在使用热神经调节***600期间的运动和/或移动。在一些实施例中，***600可包括联接到控制器680并且被配置成向控制器680提供反馈的传感器(未示出)。
流体回路650可以被构造为包围包括靶神经和靠近神经的组织的身体部分(例如，食指)。在一些实施例中，第二热交换器和热施加器670可被配置成环绕患者的肢体或身体部分。在一些实施例中，***600可包括设置于热施加器670与组织的接触表面之间的一种或多种导热材料(TCM)和/或隔热材料(TIM)。在使用中，TESS可经由第一热交换器相应地从流体回路650接收热量和/或将热量提供到流体回路，流体回路650可经由第二热交换器从热施加器670接收热量和/或将热量提供到热施加器。控制器680可以操作性地联接到包括TESS、流体回路650和任选传感器690的部件。
并入***500的概念的***的两个示例性实施方案是***700A、700B，他们是被配置成用于在治疗受试者的多个指(在该示例中是多个手指)中向神经施加热神经调节的变型。如图8A中所示，***700A包括控制部分798A和由联接部分797A联接的施加器部分799A。控制部分798A包括热能汇和/或源(“TESS”)、流体回路和控制器。施加器部分799A包括流体回路的多个部分和热施加器，该热施加器被配置成环绕三个手指中的每一个，如图8A中所示。联接部分797A以包括流体回路的一部分的鞘或衬垫的形式构造，并且将控制部分798A与施加器部分799A流体联接。控制部分798A可包括在TESS与流体回路之间的接口处的第一热交换器。如先前所述，施加器部分799A可各自在流体回路与热施加器之间的接口处包括第二热交换器(未示出)。流体回路可经由联接部分797A从控制部分798A延伸到施加器部分799A。如图8A中所示，包括施加器和流体回路的一部分的施加器部分799A可以被配置成环绕手指，并且用于经由热调节同时治疗手指中的靶神经。在一些实施例中，流体回路可被构造为使得单个流体回路在TESS与施加器部分799A中的多个热施加器之间延伸，从而经由流体回路且通过所有热施加器部分从TESS移动流体。在一些实施例中，流体回路可被构造为使得施加器部分799A的每个热施加器可经由流体回路的隔离或流体分离的部分联接到控制部分798A，使得每个指可独立地热调节(例如，每个指可独立于其他手指加热或冷却)。例如，***700A可包括从控制部分延伸的单独和隔离的流体回路，所述控制部分具有相接在TESS与每个隔离的流体回路之间的延伸到每个施加器部分799A的单独的第一热交换器，并且包括相接在隔离的流体回路与环绕手部的每个手指的热施加器之间的单独的第二热交换器。
图8B示出了图8A中的实施例700A的变型700B。除了施加器部分799B的实施差异之外，***700B在结构和/或功能上可以与实施例700A基本上相似。虽然施加器部分799A可以被构造为使得每个施加器部分环绕三个指中的每一个，但***700B的施加器部分799B可以被构造为使得每个施加器部分部分地或完全地环绕每个指，使得施加器部分可以卡紧或以其他方式配合或保持在指上，围绕指完全覆盖或不完全覆盖。
控制部分798A和/或控制部分798B可以由患者使用适合于对应使用情况的合适的附接或紧固机构(例如，如图8A和图8B中所示的腕带)穿戴。在一些实施例中，***700A和/或***700B可包括传感器(未示出)，该传感器联接到对应控制器并且被配置成提供如先前参考上文所述的***600所描述的反馈。
并入***500的概念的***的一个实施方案是***800，其被配置成用于在治疗受试者的单个指(在此示例中是脚趾)中对神经施加热神经调节。如图9A中所示，***800包括控制部分898和由联接部分897联接的施加器部分899。如上文参考***600、700A和700B所述，控制部分898包括热能汇和/或源(“TESS”)、流体回路和控制器(未示出)。施加器部分899包括流体回路的一部分和朝向邻近待治疗的靶神经的组织指向的热施加器。控制部分898可包括在TESS与流体回路之间的接口处的第一热交换器。施加器部分898可包括在流体回路与热施加器之间的接口处的第二热交换器(未示出)。流体回路可经由联接部分897从控制部分899延伸到施加器部分898。如图9中所示，包括流体回路的一部分的施加器部分898可以被配置成环绕邻近待经由热调节治疗的靶神经部分的指(例如，脚趾)部分。在一些实施例中，***600可包括设置于热施加器与组织的接触表面之间的一种或多种导热材料(TCM)和/或隔热材料(TIM)。
控制部分898可以由患者使用适合于对应使用情况的合适的附接或紧固机构(例如，如图9A中所示的踝带)穿戴。联接部分897可以将施加器部分899和控制部分898流体联接。联接部分897可具有合适的长度和厚度以及合适的材料以确保安全联接，并且被配置成在使用期间是非侵入性或不麻烦的，以便不限制在热神经调节***800的使用期间患者的运动和/或移动。在一些实施方案中，联接部分897可以被构造成符合靠在身体上的身体部分。例如，在一些实施方案中，联接部分897可以被构造成符合如图9A中所示的部分的足部的轮廓。在一些实施例中，***800可包括联接到控制器并且被配置成向控制器提供反馈的传感器(未示出)。
在图9B至图9D中示出了***800的更详细的图示。如图9C中可见，施加器部分899包括在施加器部分899的内表面上的热施加器870，该热施加器被配置成接触其施加到的脚趾的皮肤。如图9D中可见，施加器部分899包括流体通道806，来自控制部分898的流体可通过流体回路850和联接部分897传递到所述流体通道，并且可通过施加器部分899循环，并且将热能递送到热施加器870和/或从热施加器递送热能。
在使用中，TESS可经由第一热交换器相应地从流体回路接收热量和/或将热量提供到流体回路，流体回路850可经由第二热交换器从热施加器接收热量和/或将热量提供到热施加器。控制器可以操作性地联接到包括TESS、流体回路和任选传感器的部件。
热调节***可以在被配置成由用户穿戴的若干其他实施例中实施。图10A-C示出了示例性实施方案。热调节***1000是用于治疗枕区的使用如图4-6所示的流体回路的热施加器的另一实施方案。根据实施例，图10A-10C中图示的***1000被实施为穿戴在患者的头部/颈部的枕区或后部，以提供热调节治疗。***1000包括施加器部分1099、可由用户穿戴的***控制器部分(未示出)以及将施加器部分1099联接到控制器部分的联接部分1097。图10A示出了在使用中的施加器部分1099的紧固，图10B示出了包括热施加器1070的施加器部分1099的内部部件和流体回路1050的部分的截面视图，所述流体回路被布置成蛇形形状并且用于循环温度调节流体以向患者的枕区例如瞄准枕神经施用热调节治疗。
图10C示出了联接部分1097的内部布置的放大视图，所述联接部分包括形成流体回路1050的部分的流体管1007以及数据电缆1013，该数据电缆用于在***控制器和***1000的施加器部分之间发送和接收数据通信。管1007可包括入口管和出口管。入口可携带被处理成处于所需温度的流体以向患者递送热调节，并且一旦热调节已经被施用出口可移除流体以在***1000中再循环。在一些实施例中，入口和出口可以位于与所示相同的一侧上。在一些实施例中，入口可以在施加器部分1099的一侧上，并且出口可以在另一侧上。
图11A-11C示出了根据另一实施例的可穿戴热调节***1100。热调节***1100是用于使用流体回路治疗枕区的热施加器的又一实施方案。***1100是图4-6所示的***的实施方案，并且可以在某些方面类似于图10A-C的***1000。根据实施例，图11A-11C中图示的***1100可以通过使用在耳朵上方和部分周围延伸的耳承1129紧固来穿戴在患者的头部/颈部上，以提供热调节治疗。***1100包括施加器部分1199；***控制器部分1198，该***控制器部分可由用户穿戴(例如，戴在皮带上或臂上，如图11A中所示)；和联接部分1197，该联接部分将施加器部分1199联接到控制器部分1198。图11A示出了在使用中的施加器部分1099和控制器部分1198的紧固。图11B示出包括耳承1129的施加器部分1099的放大视图，图11C示出联接部分1197及其内部布置的放大视图，所述内部布置包括流体管1107和用于发送和接收***控制器1198与***1100的施加部分1199之间的数据通信的数据电缆1113。
图12A-12C示出了根据另一实施例的可穿戴热调节***1200的另一实施方案。***1200是用于使用流体回路治疗枕区的热施加器的又一实施方案。***1200是图4-6中所示的***的实施方案，并且可以在某些方面类似于图10A-C的***1000和/或图11A-11C的***1100。***1200包括施加器部分1299，该施加器部分包括热施加器1270和流体回路1250的部分。如图12B所示的施加器部分1299可具有呈蛇形路径的流体路径，其中入口和出口在同一侧上，如图12C中所示。
在图13A中示意性示出了***900及其操作。***900反映实施可穿戴热调节***的方法，所述可穿戴热调节***调节热能经由流体回路的传递。因此，***900包括热能汇/源(TESS)910、热交换器940、流体回路950、热施加器970和控制器980。TESS 910由Peltier热电冷却器(TEC)912实施。***900还包括热耦合到TC 912的散热器914。***900还包括风扇916，该风扇使环境空气循环通过散热器914，其中，在执行冷却时TESS 910是热能的汇和由TC 912产生的废热的汇时，环境空气(图13A中显示为入口空气和出口空气)充当通过TC传递的热能的汇，当执行加热时TESS 910是热能的源时，环境空气充当热能的源。流体回路950包括第一隔热管952，第一隔热管联接到快速断开器954，快速断开器联接到热交换器940，第二隔热管953由快速断开器956联接到热施加器970。流体回路950还包括泵958以使流体(例如水)循环通过流体回路950。热施加器970可以实施为先前实施例中公开的任何热施加器。热交换器和温度传感器(图13A中未示出)与热施加器970相关联。控制器980包括控制PCB 982，该控制PCB操作性联接到TC 912以控制其操作，联接到泵958以控制其操作，且联接到风扇916以控制其操作。控制PCB可以由上文所公开的任何电源供电，所述电源包括电池984和任选的交流电输入986。
下面参考***100及如上所述的其组成元件描述热神经调节***及其部件的附加实施例。
在一些实施例中，热调节***可包括在向患者施用热神经调节的同时允许在加热和冷却之间快速切换的适配件。图13B中图示的***2000示出了快速可切换热调节***的示例性实施方案。***2000包括热能源2010A、热能汇2010B、流体回路2050、流量控制器2044、被配置成施加到邻近待治疗的靶神经的组织的热施加器2070。热能源2010A和热能汇2010B各自可使用本文所述的任何方法实施。***2000还包括泵(未示出)和***控制器(未示出)，泵将导热流体泵送通过流体回路2050。***2000还可以包括第一热交换器2040，该第一热交换器相接在源2010A与流体回路2050之间，以及相接在汇2010B与流体回路2050之间。***2000还可包括第二热交换器2060，该第二热交换器相接在延伸到热施加器2070中的流体回路2050之间。在一些实施例中，***2000可包括任选的导热和/或隔热材料TCM/TIM。
流量控制器2044可以是能够在期望方向上引导流体流动的任何合适的部件，包括阀、止挡塞等。流量控制器2044可以操作性地联接到***控制器，使得***控制器可以发送命令以改变流量控制器2044的状态并控制***2000的操作。
流体回路2050被配置成使得泵送的流体可经由与源2010A相接的路径AA引导到热施加器2070，使得流体可在到达施加器2070之前加热，或者可经由与汇2010B相接的路径BB引导到热施加器，使得流体可在到达热施加器2070之前冷却。流量控制器2044被定位成使得控制流量控制器2044的状态可以将泵送流体的流动引导至与热能源2010A相接的路径AA或与热能汇2010B相接的路径BB。
在使用中，流量控制器2044可以处于闭合状态，使得路径AA和BB都闭合。***控制器可发送命令以将流量控制器2044从关闭状态转变到第一打开状态，在该第一打开状态中与热能源2010A相接的路径AA打开，与散热器2010B相接的路径BB关闭。在此状态下，泵送的流体可经由与热能源2010A相关联的第一热交换器相接的路径AA通过流量控制器2044且经由路径AA流动。热交换器将热能从源2010A传递到与热交换器相接的路径AA的部分中的流体，以将流体加热到预定温度。经加热的流体经由流体回路2050流动到施加器2070，并且用于通过提供热阻断来向组织和靶神经提供热调节到所需温度和/或持续所需时间段。在一些实施方案中，横穿流体回路2050且穿过热施加器2070的流体可以经由泵(未示出)再循环以由热能源2010A再处理且经由热施加器2070再施加。
提供加热的时间段可以由***控制器精确地监测。当加热的所需时间段经过时，***控制器可以向流量控制器2044发送命令，以将流量控制器2044从第一打开状态转变到第二打开状态，在第二打开状态中与热能汇2010B相接的路径BB打开，与热能源2010A相接的路径AA关闭。在此状态下，流量控制器2044准许或引导泵送流体流过与热交换器相接的路径，所述热交换器将热能从流体汲取到汇2010B，从而在到达施加器2070之前将流体冷却到预定温度。冷却的流体可以被引导到热施加器2070以经由冷却阻断在预定时间段将热调节施加到组织和神经，如本文所述。在所需时间到期之后，***控制器可发送命令以使流量控制器2044返回到关闭状态和/或使泵返回到非作用状态，使得停止热调节。
如上文所描述，热施加器170可以许多方式实施，这取决于所需应用。热施加器的另一实施例在图14A和图14B中示出。热施加器1370被构造为可植入热施加器，其可以植入受试者的组织中接近或部分地围绕靶神经N。图14B示出位于神经上或附近的热施加器1070的可植入部件的详细情况。与热施加器1370相关联的热调节***包括TESS 1310(其在该实例中可以是TEC)以提供热能，热能经由热交换器1360沿着TCM传递以加热或冷却神经N。在一些实施例中，在不邻近神经的装置的部分中，绝缘材料TIM包围传导材料TCM以将热能传递限制到神经并且避免热能传递到非靶神经。在一些实施例中，包括热交换器1360、TCM/TIM的热施加器1370可以适当形状构造成与神经N进行最佳接触，包括马蹄形、C形、碗形和半圆形，例如如在图14A和图14B中图示的。
在一些实施例中，热施加器1370和预期植入受试者中的热调节***的相关联部件可以涂覆有生物相容性材料或由生物相容性材料构成，使得植入部件可以植入神经上或神经附近足够治疗而不触发显著的免疫应答的持续时间。生物相容性材料可以是凝胶、气凝胶、水凝胶、微粒、皮肤或其他填充剂、可注射浆料或不会产生显著免疫应答的其他材料。生物相容性涂层可在植入之前存在于热调节***上，或者在植入之后可涂覆于***的至少一部分上。生物相容性材料可以是可生物降解的，并且可以在有限时间段内降解。降解可不发生在体内，或者仅可在体内的延长时间量，例如几个月或几年的时间段内缓慢降解。
热施加器的另一实施例在图15A至图15F中示出。热调节***(未示出)的热施加器1470使用流体回路递送热调节，并且可以以任何合适的形状构造，包括马蹄形、C形、U形、碗形和半圆形的形状，例如，如由图15A图示的。热施加器1470可以植入在神经处或附近以提供加热和/或冷却，使得神经可以经历可逆阻断。在一个实施例中，热施加器1470是U形的并且围绕神经延伸。热施加器1470的材料可以由任何材料构成，当植入在神经处或神经附近时，所述材料的表面是生物相容性的。在一个实施例中，热施加器1470由金构成。热施加器1470可以通过3D打印、注塑成型、商业铸造工艺或任何其他合适的生产技术来生产。
热施加器1470的大小可以设定成使得其随着神经或神经血管束的直径标定，使得热施加器1470可以靠近或围绕神经延伸或沿着神经延伸特定距离，如对于可逆神经阻断所期望的。在一个实施例中，U形热施加器1470从平面轴上视图在四侧中的三侧围绕神经，如图15B中所示，使得可以在神经的至少一部分保持最小温度变化。因此，热施加器1470的横截面参数可以由其可针对可逆阻断的神经的直径确定。热施加器1470可具有毫米标度尺寸，包括例如对于2mm直径和2mm轴向区段的神经，热施加器1470为4mm×3mm×5mm。在一些实施例中，U形热施加器1470放置成面向神经，使得“U”的开口相对靠近神经以在神经的方向上引导热能。
在一个实施例中，热施加器1470的大小可以根据等式(1)-(4)参考图15D-15E中的尺寸从靶神经的尺寸计算：
X1＝D+1.5mm (1)
X2＝X1+2mm (2)
Y＝D+2mm (3)
Z＝Zn+1.5mm (4)
在等式(1)中，X1是图15A中所示的U形热施加器1470的尺寸。神经的直径是D。在等式(2)中，X1是如图15D中所示的U形热施加器1470的尺寸。在等式(3)中，Y是图15D中所示的U形热施加器1470的尺寸。在等式(4)中，Z是如图15E中所示的U形热施加器1470的尺寸。靶神经的轴向长度为Zn。
在一些实施例中，热能探针还可以包括作为流体回路(未示出)的一部分的至少一个流体通道，使得经加热的流体或经冷却的流体可进入热施加器1470并将热能传递到热施加器1470以用于加热或冷却神经。流体通道1406可以具有约0.3mm的直径或适合于管的紧密配合的任何直径。流体通道1406可具有约1.5mm的长度，或任何其他合适的长度，使得管可以牢固地保持在适当位置，并且使得热施加器1470尺寸最小化以进行植入。至少一个流体通道可以为加热的流体或冷却的流体提供入口和出口，并且可位于热施加器1470的背面上，或位于任何合适的位置，以便将经加热的流体或冷却的流体提供到热施加器1470。加热的流体或冷却的流体可以是水、盐水或任何其他合适的流体，使得流体可以被加热或冷却到加热或冷却神经所需的温度，而不使流体蒸发或变得冷冻。冷却或加热的流体可通过至少一个流体通道离开热施加器1470，所述至少一个流体通道可充当出口。在一个实施例中，冷却或加热的流体可以使用管通过至少一个流体通道传送，其中管是柔性的、隔热的并且符合至少一个流体通道的尺寸，以用于紧密配合。
在一些实施例中，热施加器1470还包括在最靠近神经的表面上的导电凝胶或导热材料TCM的涂层，如图15B-15C中所示，以提供神经的靶区段的更均匀的加热和冷却。在一些实施例中，热施加器1470可在不与神经相接的热施加器1470的至少一个表面上包括隔热背衬或隔热材料TIM。具有隔热背衬TIM的热施加器1470在图15B和图15C中示出。
在一些实施例中，植入在神经处或神经附近用于可逆阻断的热施加器1470的放置可通过超声或x射线(荧光)引导，并且使用施加器或其他用于放置热施加器的此类合适的装置通过切口***。在一些实施方案中，如先前参考TIM的施加所述，隔热凝胶，自固化聚合物，泡沫，塑料或其他生物相容性聚合物或复合材料可以被注射或***身体中，使得凝胶或材料可以通过降低围绕装置和靶神经的所需影响区域外部的区域中的导热率和热能递送速率，引导或抑制热能***1400的加热和/或冷却。
热施加器的另一实施例在图16A和图16B中示出。使用流体回路实施热施加器1570以在热调节***(未示出)与靶神经之间经由热施加器1570传递热能。热施加器1570在结构和/或功能上可基本上类似于热施加器1470，除了热施加器1570的形状或构象呈如图16A和图16B中所示的曲线的形式之外。
如上文结合***100所述，TESS 110可具有由单独部件执行的适度加热和适度冷却的热神经调节功能。图17A-17C示出了***1600，该***是混合实施方案，包括将冷却施用于靶区域的可穿戴***和将加热施用于患者的组织区域的可植入***。在图17A-17C中所示的实施例中，***1610包括可植入热施加器1670A，该可植入热施加器调节热能向靶神经和/或从靶神经的递送。在一些实施例中，热能可来自电阻加热源。在此实施方案中，***1600包括刚性部分1611和柔性部分1612。柔性部分包括直接联接到热施加器1670A的一个或多个热能源1610A，该一个或多个热能源吸收来自外部能量源的感应能量并且经由电阻性加热将该能量转换成热。热施加器1670A可在约几分钟的时间植入以便在医疗程序期间约几小时或几天，或多年阻断一根或多根神经，以治疗慢性病或症状。在一些实施例中，电阻加热式植入物可包括联接到刚性部分1611的薄的、线性的和大体上柔性的部分1612，如通过图17A中的示例所示。电阻加热式植入物可包括以任何合适的形式布置的刚性部分和柔性部分。刚性部分1611可包括如操作所需的电子器件(例如，正热系数电阻器元件、感应元件、功率控制MOSFET、微控制器、无源电子器件等)。柔性部分1612可包括热能源1610A、反馈传感器(例如，温度传感器)和任选的PCB。刚性部分1611可以用较硬(例如，较少的多孔)的塑料或金属材料包覆模制。例如，EX PEEK或钛(用适当工艺焊接严实的钛壳，如激光焊接)使植入物具有生物相容性。例如微控制器、MOSFET等SMT(表面安装技术)部件可能必须包括在包覆模制以促进生物相容性的刚性部分1611中。可以使用惰性和/或生物相容性材料(例如，金触头)形成可在包覆模制区域外部可接近的任何触头。包覆模制可经由生物相容性涂层进行。在一些实施方案中，可以在植入之前或植入之后施加生物相容性涂层。
在一些实施例中，***1600包括***控制器1680，该***控制器包括与热能源1610A通信的处理器。所述***可包括外部热能汇。在一些实施例中，在电阻加热式热能源1610A内的微控制器与***控制器1670B通信，并且在从***控制器1670B接收到安全启用信号之后，确定温度设定点、加热持续时间、控制向至少一个加热元件的功率流动，并且根据需要引导热能源1610A的其他功能以可逆地阻断靶神经。微控制器可用于保持低功率水平，并指导在神经冷却期间对温度的持续监测。微控制器可以与***控制器1670B连续通信以产生连续反馈回路。
在一些实施例中，***1600对靶神经的冷却可以由外部热能汇1610B从外部施加，所述外部热能汇经由冷却递送装置的施加器部分实施，所述冷却***装置连接到循环冷却流体的外部冷却器泵。在一些实施例中，热能汇1610B和/或***控制器1670B可以包含在可穿戴装置内，使得可穿戴装置可以定位在靶位置处，其中靶位置靠着皮肤，皮肤经由电阻加热式植入物及其靶神经覆盖植入式热能源1610A，如图17C中图示的。
可穿戴装置可包括附接到贴片、头带、条带、带或紧固或容纳***1600的施加器部分的任何此类结构或装置的施加器508，该施加器包括例如高粘弹性或记忆泡沫状材料，以增加皮肤表面接触的均匀性并降低压力点或热点的可能性。热能汇1610B、感应电源和***控制器1670B或其一部分可以穿戴在靶位置处以提供皮肤与可穿戴装置之间的热接触。紧固结构(例如，头带)可以包含无线电力传输部件和设备以促进电能传输到热能源1610A。无线电力传输的特定方法可视每种使用情况变化。例如，在一些实施方案中，头带可包括发射线圈，使得当交变电流穿过它们时，发射线圈继而产生磁场，所述磁场穿过头带与用户之间的距离，穿过用户组织，并且到达植入的热能源1610A。热能源1610A可包括接收线圈，该接收线圈拾取此磁场，在接收线圈上产生电位。***1600的包覆模制部分1611中的电路可包括功率管理电路和技术，该功率管理电路和技术收集此电位并使用电能为部分1611中的控制电路和/或部分1612中的电阻性加热元件供电。在一些实施例中，所述***可以使用目前可用的不同无线电力技术或未来开发的技术。一些实例包括Qi无线标准、耦合线圈技术、共振电路以及适合通过用户组织传输电能的其他此类技术。
施加器508可经由可为隔热的联接部分1697由冷却流体路径联接到热能汇1610B和外部冷却器泵1680，使得冷却流体可以从外部冷却器泵引导到靶位置处的施加器508，并且循环流体可到达外部冷却器泵以被冷却。在一些实施例中，热能汇1610B可以由Peltier冷却***实施，使得循环流体可被冷却以变成冷却流体以供再利用。在一些实施方案中，循环流体与冷却流体之间的唯一显著差异可以是各自的温度，并且循环流体和冷却流体可以通过改变其温度而相互转换。循环流体和冷却流体两者的组合物可以是盐水或任何其他合适的流体，使得流体可以冷却到冷却神经所需的温度，而不使流体变得冷冻。在优选实施例中，冷却流体可以冷却到约0℃或稍高的温度，使得神经可以冷却到***控制器1670B所指示的温度。
示例
基本原理
为了解对无髓鞘C-纤维的传导阻断的热冷相互作用，并开发用于C-纤维传导的热阻断的安全方法，开展了研究。在a-氯醛糖麻醉的7只猫中，通过记录C-纤维诱发电位来监测通过冷却(5-35℃)或加热(45℃)胫骨神经的小区段(9mm)的C-纤维的传导阻断。在任何加热之前，在5-15℃观察到可再现的冷阻断。
在45℃加热神经5-35分钟后，冷阻断温度从5-15℃变为15-25℃。室温(15-25℃)阻断持续至少30-100分钟，而C-纤维的传导在35℃恢复约80％。本研究发现一种在室温下阻断哺乳动物无髓鞘C-纤维的新型热方法，从而提供开发热神经阻断技术以抑制外周来源的疼痛的机会。对C-纤维传导的热冷效应之间的相互作用指示已知在哺乳动物无髓鞘C-纤维中呈现的不同温度敏感通道之间的可能相互作用。
根据先前的研究，已知可以通过局部冷却神经到5℃以下或通过加热到50℃以上来完全阻断神经传导(Jia和Pollock，1999；Klumpp和Zimmermann，1980；Paintal 1965；Stecker和Baylor，2009)。然而，这些极低或极高温在长时间施用期间可导致神经损伤(Hoogeveen等人，1993；Vujaskovic等人，1994)。因此，目前仍无法临床应用冷/热阻断来治疗慢性疾病。实验表明，在可逆和短暂加热之后，有髓鞘运动A-纤维的完全阻断的冷温度可从5℃增加到约15℃。室温(15℃)已知对于神经是安全的。神经传导的安全热阻断可以具有广泛的临床应用来治疗许多慢性疾病。例如，慢性疼痛是由伤害性传入C-纤维的致敏和过度活性引起的，其可被阻断以减轻疼痛(Cuellar等人，2013；Soin等人，2015)。肥胖与腹部迷走神经中的活动有关，并且腹部迷走神经的部分阻断(抑制)可以治疗极端肥胖(Sarr等人，2012)。交感神经***中的过度活动可导致心力衰竭，并且内脏神经活动的抑制可预防心力衰竭(Floras 2009；Fudim等人，2018)。在脊髓损伤(SCI)后阻断***神经可以通过放松外尿道***来促进排空膀胱(Tai等人，2004；Yang等人，2014)。
对于治疗慢性疼痛的临床应用，需要阻断无髓鞘C-纤维。然而，仍然未知的是，在可逆和短暂的加热之后，是否还可以将完全阻断无髓鞘C-纤维的冷温度从5℃增加到15℃。因此，在使用猫的这项研究中，记录来自胫骨神经的C-纤维诱发电位，以研究热/冷对无髓鞘C-纤维的轴突传导的影响。
实验设置
本研究共使用7只猫(4只雌性，3只雄性，2.8-4.2kg，Marshall BioResources,North Rose,NY,USA)。在手术期间动物被异氟烷麻醉(在氧气中为2-5％)，并且在数据采集期间用a-氯醛糖麻醉(65mg/kg i.v.，根据需要补充)保持。将脉冲血氧计(9847V,NONINMedical,Inc.,Plymouth,MN,USA)附着在舌头上以监测心率和血氧水平。进行气管切开，并且***管以保持气道打开。将导管***右颈动脉中以监测全身血压。将另一导管***左头静脉中以进行盐水和麻醉剂施用。所有切口在手术结束时通过缝合线闭合。
沿着腿的内侧在踝部和膝盖之间经由8-10cm切口暴露左胫骨神经。在膝盖下方的部位剖开神经以植入三极卡夫电极(NC223pt；MicroProbe，Gaithersburg，MD)以用于记录诱发电位，并且接着沿中心横切到卡夫电极。
图18是实验设置的绘图的示意性表示。如图所示，在刺激部位远端和记录部位的中心切割胫骨神经。神经穿过用于热阻断的铜管的线圈。通过使不同温度的水通过管路来改变线圈内部的温度。将热电偶置于铜线圈的中心以记录温度。线圈远端的三极卡夫电极向神经施加电刺激，并且由线圈中央的双极卡夫电极记录诱发的电位。神经、线圈和电极全部浸入温热的矿物油中。
诱发的电位被放大器(P511，Grass Instruments，MA)放大60,000-200,000倍，被模-数转换器(PCI-6024E，National Instruments，TX)以20kHz采样，并且保存在运行LabVIEW程序(National Instruments，TX)的计算机中。在踝部处，将神经剖开并向远端横切以穿过铜管(#8117,K&S Precision Metals,Inc.,Chicago,IL)的小(9mm长)线圈(2mm内线圈直径)(图18)。铜管的一端(外径1.57mm，内径0.36mm)经由塑料管连接到注射器，用于手动注入冷(0-10℃)或热(48-50℃)水以局部冷却或加热线圈中的神经段。线圈内部的温度由热电偶进行监测，其中传感器尖端位于线圈中心(图18)。线圈围绕神经和热电偶紧密配合，使得热电偶尖端与神经和线圈两者接触。将热偶连接到商购可得的温度计(德克萨斯州Friendwood市的Control Company生产，型号4482)以显示温度(±0.1℃分辨率)。通过手动调整输注速率将平均温度保持在目标温度的±1℃内(Zhang等人，2016)。将双极不锈钢钩电极放置在铜线圈远端的神经上(图18)，以测试线圈内的局部温度变化是否可以阻断由刺激器(S88，Grass Technologies，West Warwick，RI)产生的电脉冲(10-44V，1ms脉冲宽度)诱发的C-纤维动作电位的传导。刺激电极与记录电极之间的距离为约45-65mm。神经、线圈和电极全部浸入通过使用缝合线缩回皮肤瓣膜而形成的温热的矿物油池中。油池温度(35-37℃)由另一温度计监测，并且在实验期间通过加热灯和根据需要增加温油来保持。
实验方案
在每个实验中，神经首先以-5℃步长依次冷却到35℃、30℃、25℃、20℃、15℃、10℃和5℃的温度。在每个步长，将温度保持20-30秒，以记录C-纤维诱发的电位。将冷却效果测试2-3次，以确认可逆性和可重复性。然后，将神经加热到45℃，并持续5-10分钟。在加热期间，每分钟记录C-纤维诱发的电位以监测对神经传导的加热效应。在加热之后，将神经再次冷却到不同的温度(以-5℃步长，35-5℃)，以检查完整的冷阻断温度是否从≤5℃增加到在10℃至20℃之间的温度。完全冷阻断温度定义为C-纤维诱发电位的振幅降低到小于在加热之前以35℃测得的对照振幅的20％的温度。如果完全冷阻断温度未增加，则重复45℃加热(5-10分钟)，直到C-纤维以10-20℃诱发的电位的振幅降低到小于对照的20％为止。然后，通过以-5℃步长将神经反复冷却至35-5℃并记录每个温度步长处的C-纤维诱发的电位，在不同动物中每5-30分钟监测对冷阻断的加热效应，并持续30-100分钟。
数据分析
为了确定温度对C-纤维传导的影响，C-纤维诱发电位的振幅、持续时间和峰值潜伏期以不同温度被测量，并归一化到在加热/冷却之前在35℃测量的对照值。将在相同实验条件下从不同动物获得的结果平均并报告为平均值±标准误差。通过重复测量ANOVA随后通过Dunnett(单向)或Bonferroni(双向)多重比较来检测统计显著性(p<0.05)。
结果
未髓化C-纤维通过局部冷却或加热的传导阻断
胫骨神经中未髓化的C-纤维的传导速度为0.75±0.02m/s(0.67-0.85m/s，N＝7)，其通过C-纤维诱发电位的峰值潜伏期测量。当神经从35℃冷却到5℃时，C-纤维诱发电位的振幅逐渐减小，但持续时间和峰值潜伏期逐渐增加，如图19A-D中所示。当在刺激电极和记录电极之间的神经的小区段被冷却到不同温度(5-35℃)时由刺激胫骨中的C-纤维诱发的诱发电位在图19A中示出。平均传导速度为0.7m/s，其由在35℃诱发电位的峰值潜伏期测量。刺激脉冲：28V，1ms。图19B示出振幅，图19C示出潜伏期，图19D示出从7只猫获得的指示随温度变化的诱发电位的持续时间。平均传导速度为0.75±0.02m/s。所示的诱发响应的刺激脉冲为10-44V，递送1ms。符号*指示与使用重复测量ANOVA测试的在35℃测量的测量值显著(p<0.05)不同的测量值。
在5只猫中在5℃实现C-纤维传导的完全阻断(图19A)，但在2只猫中需要小于5℃(2-3℃)(图21A的对照中示出)。平均起来，C-纤维诱发电位的振幅从15℃开始显著(p<0.05)降低，并且在5℃变成小于在35℃测量的对照值的20％。冷却后，一旦温度增加到>25℃，C-纤维传导就完全恢复。
当将神经加热到45℃并保持在该温度时，C-纤维诱发电位的振幅随着加热时间逐渐减小，但持续时间和峰值潜伏期未显著改变。图20A示出了45℃加热对C-纤维轴突传导的影响，如在猫中在45℃加热之前、期间和之后5分钟的诱发电位所指示的。在35℃，平均传导速度为0.76m/s。用于诱发电位的刺激脉冲为44V并持续1ms。
图20B显示了在神经和猫的聚集体上诱发电位的振幅。如在7个猫中观察到的，在加热期间振幅减小。符号*指示与使用重复测量ANOVA测试的在加热前0分钟的振幅显著(p<0.05)不同。在5分钟加热之后，C-纤维诱发电位的平均振幅显著降低(p<0.05)到加热之前测量的对照值的约60％(图20B)。在加热结束后10分钟，在35℃下C-纤维诱发电位的振幅恢复到对照的约70％(在图20A中的最后迹线所示)。
局部加热将冷阻断温度从5-15℃切换到15-25℃
在45℃短暂加热后，C-纤维传导的冷阻断的温度增加。为了增加冷阻断温度，在不同猫中施加一次或多次45℃加热(5-50分钟)。表2示出了总加热时间、完全冷阻断的升高温度和用于监测每只动物的加热后效果的最大观察持续时间。在不同猫中以45℃加热胫骨并持续5-35分钟的累积时间之后，完全冷阻断温度从≤5℃增加到10-20℃(表1和图21A)。
如图21A中所示，在猫中诱发的电位显示，阻断C-纤维传导需要低于5℃的温度，但通过45℃加热神经5分钟，温度增加到10-15℃。在10-15℃下的阻断效果持续至少45分钟，而在35℃大部分恢复神经传导。在15℃甚至在45分钟恢复之后，在C-纤维中只有最小的神经传导明显，表明比之前测试的A -纤维功能恢复较慢，之前测试的A-纤维在经过约30-40分钟的恢复，恢复运动功能。在35℃，平均传导速度为0.76m/s。用于诱发电位的刺激脉冲为44V，1ms。图21B示出了从7只猫获得的汇总结果，在45℃下加热5-35分钟后，C-纤维传导的完整阻断的温度从5℃增加到15℃。这种阻断效果保持至少30-100分钟，而平均80％的神经传导在35℃下恢复。符号*指示与对照显著(p<0.05)不同。符号#指示与使用重复测量ANOVA测试的45℃加热后的振幅显著(p<0.05)不同。
在终止45℃加热后5-10分钟内，在35℃，C-纤维诱发电位的平均振幅显著(p<0.05)降低到约对照的60％，并且可以在15℃而不是5℃实现完全阻断(小于对照的20％)(图21B)。在不同猫中监测30-100分钟的加热后效果(表1)之后，在30-35℃，C-纤维诱发电位的振幅明显(p<0.05)恢复到对照的约80％，但在低于25℃的温度振幅未恢复(图21B)。使用ANOVA。
图22A示出了在猫中C-纤维诱发电位在35℃振幅恢复，但在10℃不恢复，而图22B总结了每种动物的结果。因此，45℃加热将冷阻断温度从5-15℃转变到15-25℃(图21A、21B)，并且此效果持续至少30-100分钟(图22A、22B)。
表2：不同猫的总加热持续时间、完全阻断温度和观察持续时间。
讨论
使用猫的胫骨神经进行的这项研究显示，在45℃短暂加热之后，可以将无髓鞘C-纤维的冷阻断温度增加到室温(15-25℃)(图21A、21B)。室温阻断可持续超过100分钟，而神经传导在35℃下大部分恢复(图22A、22B)。室温(15-25℃)对神经是安全的，并且短暂45℃加热的效果是快约80％可逆(图20A和图21B)。这些结果表明，在临床应用中，无髓鞘C-纤维的安全热阻断用于治疗源于外周来源的慢性疼痛。
在猫中进行的实验研究表明，在短暂加热之后，运动A-纤维也可以在室温(15-25℃)被阻断。因此，在某些实施方案中，用于阻断C-纤维以用于疼痛缓解的加热/冷却热阻断方法可同时影响运动功能。然而，在许多临床应用中，优选阻断疼痛感觉而不阻断运动功能，这需要选择性地阻断C-纤维而不阻断运动A-纤维。这种选择性可以通过A纤维和C-纤维从预热效应中恢复的不同持续时间来实现。研究表明，在预热后约30分钟，运动A-纤维可以在室温阻断。然而，当前研究表明超过100分钟C-纤维可阻断。不同的恢复时间指示在短暂的加热治疗后，C-纤维可以在室温被阻断数小时以抑制疼痛，而A-纤维传导可以在约30分钟内恢复以重新获得运动功能。
冷显著延迟诱发电位(图21A)，但在产生神经阻断时热没有显著延迟诱发电位(图22A)，这指示冷热阻断的根本机制可能非常不同。目前冷阻断或热阻断的机制仍未知。另外，本研究还揭示，可在45℃发生无髓鞘C-纤维的热阻断(图20A、20B)，其与有髓鞘A-纤维的热阻断非常不同。猫胫骨神经中的有髓鞘A-纤维的热阻断需要大于46℃的温度。先前对猫的研究还表明，通过46-48℃加热15分钟，***神经中的有髓鞘A-纤维不能被阻断。A纤维和C-纤维传导的不同热灵敏度指示这两种类型的纤维的热阻断机制可能不同。
已知温度敏感通道，即TRPV1和TRPV2通道，存在于无髓鞘C-纤维和一些小的有髓鞘Aδ-纤维中，但大运动A-纤维(Liu和Qin 2016)中不存在。还已知，TRPV1通道在≥42℃的温度激活，而TRPV2通道需要≥52℃的温度来激活(Pertusa等人，2012)。因此，在这项研究中，在45℃预热可能激活C-纤维中的TRPV1通道而非TRPV2通道。TRPV1通道的活化可能已经引起一系列级联分子反应，这种反应可以增加C-纤维的冷敏感性，从而将冷阻断温度从5-15℃增加到15-25℃。可以在未来的研究中使用辣椒素(用于TRPV1通道的激动剂)激活TRPV1通道来测试此假设。如果此假设是正确的，那么在42℃的预热可以实现与45℃相同的效果。然而，42℃将比45℃更安全，因为先前在大鼠和犬中的研究表明，在43-44℃局部加热坐骨神经30-60分钟是安全的，并且仅在神经上产生可逆变化(Hoogeveen等人，1993；Vujaskovic等人，1994)。
本研究揭示，通过在45℃短暂加热后，局部将神经冷却到室温(15-25℃)来阻断无髓鞘C-纤维。尽管仍然需要确定实现室温阻断所需的机制和最小预热温度，但本研究提供了开发对神经是安全的并且可以临床应用于抑制外周来源疼痛的热阻断方法的机会。
关于人类受试者的热调节的经验数据
为了证明人类的热神经阻断，将湿冰(0℃)与本文所述的热调节***的一个实施例一起使用，所述热调节***使加热或冷却的蒸馏水循环通过约2-12℃(冷)或约42-52℃(热)的枕垫。每个***可调整到在这些热与冷极端之间的20个设定温度。在一些实施方案中，在需要时，使用商购可得的加热垫(TherathermTM)来进一步增加皮肤接触垫温度。对治疗困难的成人受试者群体的热神经阻断进行评估，这些群体患有严重的头疼，先兆偏头痛或无先兆偏头痛，或许多其他疗法，包括背部融合手术和可植入枕骨刺激器都无效的任何原因或诊断的头和/或颈痛。
在该患者群体中，非侵入性枕骨疼痛阻断被证实在一小时或几小时内开始，并且在单次热神经调节会话之后发现疼痛缓解持续数小时、数天或数周。
大多数研究参与者从单次热神经阻断治疗经历>50％的疼痛缓解。初步数据表明，使用仅9个受试者的双尾t检验，疼痛减轻效果是统计学显著的(p<0.01)。3.853的t得分大于临界值，并且研究功效估计为95.7％，仅9例受试者p<0.05。完整研究包括42名患者治疗前平均数字评价量表(NRS)疼痛得分为6.1±1.7，治疗后平均NRS为2.2±2.1。这表示疼痛平均减少64％，并且具有高度统计显著性(p<10-14)。
在一些情况下，关于冷热敏感性的患者摄入问题及靶解剖结构中的毛发密度可以被包括作为输入，以定制地配置适合于每个患者的热调节方案。例如，可以向具有较高热/冷敏感性的患者提供以更适度的温度持续更短持续时间开始的热调节方案，以减少皮肤损伤的风险。在一些情况下，热调节方案可以对所有受试者以适度温度的短的暧/凉周期开始，以在必须引起神经阻断之前进一步评估皮肤敏感性。根据一些实施例，这种受控的热能斜坡可以降低皮肤损坏的风险，并且可以在本文所述的热调节***中自动化。可以向在待治疗的目标解剖结构中有大量毛发的患者提供不太适度的温度或使用导电凝胶。
图23A-D是根据实施例的便携式热调节***2400的控制器部分2480的示意性图示。***2400可包括施加器部分和联接部分(均未示出)。图24是***2400的控制器部分2480的部件的透视分解图的示意性图示。
控制器部分2480包括具有顶部部分2460和底部部分2462的壳体2408。壳体2408覆盖控制器部件，该控制器部件包括流体泵2458、电池2484、PCB2482、风扇2416、热能源(Peltier装置)2410、热交换器2440和热交换盖2441、散热器2414、流体路径2450和连接2454。壳体2408可限定通风口2464A、B(例如，开口、板条、筛网等)，设置所述通风口以允许空气在操作期间被拉入壳体2408中且被排出。例如，环境空气可以由风扇2416抽吸，然后在其吹过散热器2414时排出。例如，如图所示，空气经由顶部通风口被拉入壳体并且经由侧通风口排出，但可以使用任何相容的空气路径。
图25A和25B是***2400的控制器部分2480的部件的分解布置的侧视图和俯视图的示意图，其中泵2458、PCB 2482和电池2484在图中隐藏，以便可见其他部件。图26是包括热交换器2440的控制器2492的流体处置部分的透视图的示意图。图27A-C是图26所示的控制器2480的部分的侧视图和俯视图的示意图。
在一些实施例中，传感器(例如，温度传感器)可以并入PCB中，并且提供可用于调节***性能的反馈(例如，在加热和/或冷却模式中调节以防止与组织相互作用的装置变得太热或太冷)。在一些实施例中，PCB可在从一个模式切换到另一个模式时配置有自动功率延迟，以保护热电装置免于在如前所述切换极性时否则可能发生的降解。电池2484(例如，锂离子电池)可以为***2400的部件供电，或者替代性地在某些情况下可以使用外部电源。
在使用中，泵2458可经由与热交换器2440相接的流体路径从流体储集器(未示出)产生流体流。控制器2480可以将热源2410设置在预定温度下，使得热交换器2440可以例如通过将热能从热源2410传递到流体回路中的流体来处理与热交换2440相接的流体回路部分中的流体。经处理的流体可以经由快速连接2454引导到施加器部分(未示出)。再循环流体可经由快速连接2454从施加器部分接收，并返回以由泵2458泵送。
在一些实施例中，热调节***可以被构造为与手术或医疗程序一起使用和/或辅助其施用，所述手术或医疗程序例如注射、切口、外周静脉内线的放置、输送线、套管针等。例如，热调节***可以被配置成目标在于减少患者在接受注射或IV、手术切口、套管针放置或可涉及皮肤裂开的其他侵入性程序时所经历的不适。在一些情况下，热调节***可以被配置成调节邻近或靠近在医疗程序的施用部位处或附近的患者皮肤的区域和/或深度上的温度。在一些情况下，热调节***可用于在远离施用部位(例如，在上游或下游循环部位处)的区域上调节温度。
图28A-28D示意性地示出了根据可以如上所述使用的实施例的热调节***2800(未示出)的施加部分2899的俯视图、侧视图、正交侧视图和透视图。热施加器部分2899包括热施加器2870，该热施加器限定流体回路2850的一部分，该流体回路包括入口2807A和流体连接到施加器2870的出口2807B。在一些实施例中，***2800的流体回路2850可以被配置成将工作流体(例如，水)流通过入口2807A引导至施加器2870并且通过热施加器部分2899的出口2807B。工作流体的温度可以由外部装置(例如，经由热能源/汇)热控制。在一些实施例中，热施加器部分2899可设计为可固定在患者的皮肤上的一次性粘合剂贴片。在一些实施例中，热施加器部分2899可被设计为可再使用的贴片，其可以使用合适的可逆和/或可移除机构固定到患者的身体。在一些实施例中，施加器部分2899由柔性聚合物袋制成，该柔性聚合物袋可以根据包括柔性、导热性、拉伸强度等的期望特性由多种聚合物制造。在一些实施例中，聚合物袋可以被构造成相对薄，使得聚合物的导热性不需要非常高，因为传递热能所需的距离相对较小。在一些实施方案中，可以考虑其他材料特性，包括施加时的柔性、用传统的热密封或基于粘合剂的其他密封技术密封以制造水密/流体紧密密封的能力、与用户的皮肤的生物相容性、和/或粘合剂接合到皮肤然后去除的能力。在一些实施方案中，聚合物可以用射频(RF)焊接、超声焊接或其他基于非粘合剂的密封技术密封，以产生不透水/不透流体的密封。
在一些实施方案中，本文也被称为贴片的施加器部分2899可以从包装移除，并且可以包括一次性施加器部分2899或一侧具有粘合剂的贴片，以及具有快速断开器(未示出)的入口2807A和出口管2807B。在一些实施例中，施加器部分2899可具有一个或多个信号反馈装置(未示出)，例如温度测量装置，例如热电偶或热敏电阻器或任何其他样式的传感器、汗液、心率等。施加器部分2899的粘合剂侧可以放置在患者上靠近受影响的神经区域。然后，管可以连接到外部热调节***的部件，例如以形成完整的流体回路。
为了开始使用，用户可以打开外部热调节***的一个或多个部件(例如，控制器)，这可以引起流体泵送通过流体回路。流体可通过与被适当地加热或冷却的一个或多个热能源/汇的接口泵送，以循环通过施加器部分2899和热施加器2870。在一些实施方案中，施加器部分2899和/或热施加器2870可以包括允许在加热和冷却之间快速切换，同时向患者施用热神经调节的适配件。在一些实施方案中，打开外部热调节***的一个或多个部件可以引起作为热能源的化学反应。
与施加器部分2899相关联的热调节***2800可以被重新配置成在受试者身体上任何地方使用所需的任何尺寸/形状。在图29A和图29B中分别示出了施加器2970的一个示例实施例和示例性实施方案。图29B中图示的示例性实施方案描绘了在准备放置IV线时使用热施加器2970。图29B中所示的实施方案是许多可能的配置之一。
图30A-31B示出了根据另一实施例的可穿戴热调节***3000。热调节***3000是用于使用流体回路治疗踝区的热施加器的一种实施方案。***3000是图4-6所示的***的实施方案，并且可以在某些方面类似于10A-C的***1000。根据实施例，图30A-31B中所示的***3000可穿戴在患者的身体上以向患者的踝部提供热调节治疗。***3000包括施加器部分3099；***控制器部分3098，其可以由用户穿戴(例如，如图30A中所示穿戴在腰上)；和联接部分3097，其将施加器部分3199联接到控制器部分3098。
控制部分3098包括热能汇和/或源(“TESS”)、流体回路和控制器。施加器部分3099包括流体回路的一部分，热施加器3070被配置成环绕踝部，套箍或带3095被配置成将热施加器3070固定在踝部上的操作位置。套箍3095包括具有弹性缆线3095B和柱3095C的搭扣机构3095A，用户可以通过所述柱将施加器部分3099可释放地固定到踝部。热施加器3070可以包含覆盖套箍3095内部的流体通道的蛇形阵列，类似于例如图38A-38C的实施例中示出的管3807阵列。
如图31A中所示，联接部分3097包括形成流体回路3050的一部分的管3007。管3007可包括入口管和出口管。入口可传送被处理成处于所需温度的流体以将热调节递送到踝部，并且一旦热调节已经被施用出口可移除流体以在***3000中再循环。
为了开始使用，用户可以打开外部热调节***的一个或多个部件(例如，控制器)，这可以引起流体泵送通过流体回路。流体可通过与被适当地加热或冷却的一个或多个热能源/汇的接口泵送，以循环通过施加器部分3099和热施加器3070。在一些实施方案中，施加器部分3099和/或热施加器3070可以包括允许在加热和冷却之间快速切换，同时向患者施用热神经调节的适配件。
图31A-31B示出施加器部分3099和邻近施加器部分3099的联接部分3097。施加器部分3099包括流体管1107和数据电缆1113，该数据电缆用于发送和接收***控制器1198与***1100的施加器部分1199之间的数据通信。
如图30B中所示，许多神经穿过踝部进入足部。这些神经可以在踝部、沿着足部或在沿着其路径在神经距皮肤表面最浅的任何位置处被阻断。完全环绕踝部的热施加器3070可以将足够的热能递送到踝部的神经并且从踝部的神经撤回足够的热能，以引起和保持神经阻断。在一些实施方案中，沿着腓肠神经、隐神经、腓浅神经和腓深神经传播的疼痛可能在踝部中特别容易阻断，原因是其相对于踝部中的皮肤在相对浅表位置。沿着这些神经的疼痛可以由病症引起，包括但不限于复杂性区域疼痛综合征(CRPS)、神经瘤、神经痛、疤痕、囊肿切除术后手术疼痛、其他手术后疼痛、断裂、扭伤、拉伤，以及可能折磨人类或其他哺乳动物的疼痛的任何其他来源或形式或诊断。在一些实施方案中，可以阻断伤害性和/或神经性疼痛。
除了传达疼痛和其他感觉信息之外，踝部和足部的神经对于移动和运动控制也至关重要。阻断腓深神经的运动功能导致“足下垂”，患者不能向上抬腿。阻断胫骨神经的运动功能降低或阻止弯曲踝关节、弯曲指和反转足部的能力。如果沿着腓浅神经的运动功能丧失，则不可能翻转足部。通过保持踝部的神经温度≤45℃，疼痛传导可以被阻断，而不会阻断足部或踝部的运动功能。鉴于足部和踝部的毛发相对较少，可在热施加器3070与皮肤之间进行出色的接触。足部和踝部对温度的敏感性因患者而不同，因此治疗参数(例如，加热温度和持续时间、冷却温度和持续时间)适应每个个体的耐受性和需求。
图32A至图33B示出了足部和踝部神经阻断施加器部分3199以及可由用户穿戴(例如，如图32A所示穿戴在腰上)的***控制器部分3198和将施加器部分3199联接到控制器部分3198的联接部分3197的实施例。在此实施例中，热施加器3170围绕踝部和足部包裹，因此提供额外机会来阻断在踝部皮肤深处但在足部皮肤相对较浅的神经，例如在***成两个分支即内侧足底神经和外侧足底神经之前行进到踝部的深内部部分的胫骨神经，其相比在踝部中在足部中可更容易被热调节。
控制部分3198(未示出)包括热能汇和/或源(“TESS”)、流体回路和控制器。施加器部分3199包括流体回路的一部分，热施加器3170被配置成环绕踝部和足部适配器3195的一部分，所述足部适配器被配置成将热施加器3070固定在踝部上的操作位置。适配器3195包括带弹簧缆线3195B和柱3195C的搭扣机构3195A，用户可通过所述柱将施加器部分3199可释放地固定到踝部。热施加器3170可以包含覆盖适配器3195的内部的流体通道的蛇形阵列。
图34A-35示出了足部和踝部神经阻断施加器部分3299以及控制器部分3298(未示出)和将施加器部分3199联接到控制器部分3198的联接部分3297的另一实施例。该施加器部分3299由比施加器部分3199刚度低的材料制成，因此搭扣机构3295A补充有束带3295B，以确保热施加器3270与患者皮肤之间的牢固配合和紧密接触。图35示出图34A-34B的施加器部分3299示出为部分地设置在鞋中的一种实施方案。这种实施方案可以允许患者在接受神经阻断治疗的同时继续其期望的活动，包括站立、行走和跑步或其他运动或嗜好。
图36A-36B分别示出热调节***的控制器部分3398，例如热调节***3000和3100的控制器部分3098和3198。控制部分3398包括热能汇和/或源(“TESS”)、流体回路和控制器。控制部分3398可以由用户穿戴并且附接到联接部分(未示出)，该联接部分将施加器部分(未示出)联接到控制器部分3398。在一些实施方案中，TESS可以包括热电冷却器(TEC)作为热能汇和/或源。在一些实施方案中，TESS可包括作为汇和/或源的TEC，以及作为汇的冰/水储集器。在一些实施方案中，TESS可以包括电阻性加热器(例如，电阻性加热丝)作为源，以及冰/水储集器作为汇。在一些实施方案中，如图36B中所示，紧固件可用于将控制部分3398固定到用户，例如使用如图所示的搭扣固定到其皮带上。
图37是基于图1中的***100的热调节***3700及其操作的示意性表示，其中包括的TESS由加热电阻器3744实施为热能源，并且冰浴3742实施为热能汇。***3700反映实施可穿戴热调节***的方法，所述可穿戴热调节***调节热能经由流体回路的传递。因此，***3700包括热能汇和热能源(TESS)3710、热交换器3740、流体回路3750、热施加器3770、快速断开器3756、泵3758、隔热管3753、填充储集器3746、可为螺线管阀的转向阀3762、加热电阻器3744和冰浴(冰/水储集器)3742和控制器(未示出)。***3700还包括热耦合到TC 912的散热器914。***3700包括转向阀3762，该转向阀在一些实施方案中可以是螺线管阀，以将水流引导到与加热电阻器744热接触的热能源热交换器3740，或引导到冰浴3742作为热能汇，之后被引导到填充储集器3746。流体回路3750包括第一隔热管3753，第一隔热管联接到快速断开器3756，快速断开器3756联接到转向阀3762，转向阀联接到热交换器3740或者冰浴3742，热交换器或者冰浴联接到转向阀3763和填充储集器3746。流体回路3750还包括泵3758以使流体(例如水)通过流体回路3750循环到第二快速断开器3757和第二隔热管3754。热施加器3770可以实施为先前实施例中公开的任何热施加器。热交换器和温度传感器(图37中未示出)与热施加器3770相关联。控制器3780(未示出)包括控制PCB(未示出)，该控制PCB可由上文公开的任何电源供电，包括电池和任选的交流电输入。
图38A-38C示出了根据另一实施例的可穿戴热调节***3800。热调节***3800是用于使用流体回路治疗头部区域的热施加器的实施方案。***3800是图10A-12C和12A-12C中所示的***的实施方案，并且可以在某些方面类似于图30A-31B的***3000(尽管用于用户头部而非踝部)。根据实施例，图38A-38C中图示的***3800可以穿戴在患者的头部/颈部的枕区或后部，以提供热调节治疗。***3800包括施加器部分3899、可由用户穿戴的***控制器部分(未示出)以及将施加器部分3899联接到控制器部分的联接部分3897。
图38A示出了在使用中的施加器部分3899的紧固，图38B示出包括热施加器3870的施加器部分3899的视图。图38C更详细地示出了热施加器3870，示出了形成流体回路3850的流体管3807，该流体回路以蛇形形状布置并且用于循环温度调节流体以向患者的枕区例如瞄准枕神经施用热调节治疗。管3807可包括入口管和出口管。入口可携带被处理成处于所需温度的流体以向患者递送热调节，并且一旦热调节已经被施用出口可移除流体以在***3800中再循环。在一些实施例中，入口和出口可以位于与所示相同的一侧上。在一些实施例中，入口可以在施加器部分3899的一侧上，并且出口可以在另一侧上。
施加器部分3899包括被构造成将热施加器3870固定在头部上的操作位置的套箍或带3895。套箍3895包括具有弹性缆线和柱的搭扣机构3896，用户可以通过柱将施加器部分3899可释放地固定到头部，类似于图30A-31B的实施例中的套箍3195。搭扣机构3896也可以类似于图34A-34C的实施例中所示的束带机构，因此可以由用户调整，例如拉紧以允许跨越靶区域的均匀紧密配合，并且确保热施加器3870与用户的身体之间的良好接触。
为了开始使用，用户可以打开外部热调节***的一个或多个部件(例如，控制器)，这可以引起流体泵送通过流体回路。流体可通过与被适当地加热或冷却的一个或多个热能源/汇的接口泵送，以循环通过施加器部分3899和热施加器3870。在一些实施方案中，施加器部分3899和/或热施加器3870可以包括允许在加热和冷却之间快速切换，同时向患者施用热神经调节的适配件。
图39A-39D图示根据另一实施例的可穿戴热调节***3900。热调节***3900是用于使用流体回路治疗头部和/或颈部区域的热施加器的实施方案。***3900类似于图38A-38C中所示的***3800，但还包括临时或永久附接或固定到装饰头盖3971的任选的全头覆盖适配器，所述装饰头盖可以可移除地附接到热施加器3970，以提供服装灵活性且最小化用户穿戴医疗器械的外观。根据实施例，图39A-39D中图示的***3900可以穿戴在患者的头部/颈部的枕区或后部，以提供热调节治疗。***3900包括施加器部分3999、可由用户穿戴的***控制器部分(未示出)以及将施加器部分3999联接到控制器部分的联接部分3997。
图38A和38B示出了使用中的施加器部分3999的紧固，图39C和图39D示出了包括热施加器3970的施加器部分3999的视图。图39D更详细地示出热施加器3970，其示出形成流体回路3950的部分的流体管3907，该流体回路以蛇形形状布置，并且用于循环温度调节流体以例如将热调节(神经阻断)治疗施用于患者的枕骨区域，目标是阻断枕神经。管3907可包括入口管和出口管。入口可携带被处理成处于所需温度的流体以向患者递送热调节，并且一旦热调节已经被施用出口可移除流体以在***3900中再循环。在一些实施例中，入口和出口可以位于与所示相同的一侧上。在一些实施例中，入口可以在施加器部分3999的一侧上，并且出口可以在另一侧上。
施加器部分3999包括被构造成将热施加器3970固定在头部上的操作位置的套箍或带3995。套箍3995可以类似于上文所述的套箍3895实施，具有类似的搭扣或拉紧机构，或者可以使用其他拉紧机构。
头部覆盖物3971可以由透气的网状材料制成或者由棉、羊毛或其他温暖的隔热材料制成。它可以由任何合适的机构可释放地附接到套箍或带3995，所述机构例如设置在头部覆盖物3971和套箍或带3995上的协作钩和环形紧固件部分。
为了开始使用，用户可以打开外部热调节***的一个或多个部件(例如，控制器)，这可以引起流体泵送通过流体回路。流体可通过与被适当地加热或冷却的一个或多个热能源/汇的接口泵送，以循环通过施加器部分3999和热施加器3970。在一些实施方案中，施加器部分3999和/或热施加器3970可以包括允许在加热和冷却之间快速切换，同时向患者施用热神经调节的适配件。
本文已经公开了本公开的详细实施例，或者描述和说明可以各种形式体现的所要求保护的结构和方法的目的并且不旨在以任何方式是详尽的或限于所公开的实施例。在不脱离所公开的实施例的范围的情况下，许多修改和变化将是显而易见的。选择本文使用的术语是为了最好地解释一个或多个实施例的原理、实际应用或相对于当前技术的技术改进，或实现对本文公开的实施例的理解。如所描述，可以省略众所周知的特征和技术的细节，以避免不必要地使本公开的实施例模糊。
说明书中对“一个实施例”、“实施例”、“示例性实施例”等的提及指示所描述的实施例可包括一个或多个特定特征、结构或特性，但应理解，此类特定特征、结构或特性对于本文中公开的每个实施例可以是共同的或可以不是共同的。此外，此类短语不一定指任何一个特定实施例本身。因此，当结合实施例描述一个或多个特定特征、结构或特性时，认为在适用时结合其他实施例(不管是否明确描述)实现此一个或多个特性、结构或特性在本领域的技术人员的认知范围内。
本文所述的参数、尺寸、材料和配置旨在作为实例，并且实际参数、尺寸、材料和/或配置将取决于使用本发明教导的特定一种或多种应用。因此，应理解，前述实施例仅作为实例呈现，并且在所附权利要求书及其等同物的范围内；并且还可以实施除了具体描述和要求保护的之外的实施例。本公开的发明实施例涉及本文所述的每个单独特征、***、制品、材料、套件和/或方法。另外，如果此类特征、***、制品、材料、套件和/或方法不相互不一致，则两个或更多个此类特征、***、制品、材料、套件和/或方法的任何组合包括在本公开的范围内。
如本文中所说，短语“和/或”应理解为意指如此结合的元件中的“任一者或两者”，即在一些情况下并存且在其他情况下分离存在的元件。用“和/或”列出的多个元件应以相同方式解释，即，如此结合的元件的“一个或多个”。除了由“和/或”短语特别识别的元件之外，其他元件可任选地存在，无论与特别识别的那些元件相关或不相关。因此，作为非限制性实例，当与诸如“包含”或“包括”的开放式语言结合使用时，提及“A和/或B”在一个实施例中可以仅指A(任选地包括除B之外的元件)；在另一个实施例中，仅指B(任选地包括除A之外的元件)；在又一实施例中，指A和B两者(任选地包括其他元件)；等。
如本文所用，术语“或”应理解为具有与上文定义的“和/或”相同的含义。例如，当在列表中分离项目时，“或”或“和/或”应被解释为包括，即包括至少一个，但也包括许多元件或元件列表中的多于一个，以及任选地包括另外的未列出项目。只有明确指出相反的术语，例如“仅其中一个”或“正好其中一个”，或者当在权利要求书中使用时，“由…组成”将指包括许多元件或元件列表中的正好一个元件。一般来说，当前面有诸如“任一个”、“一个”、“仅一个”或“正好一个”等排他术语时，本文所用的术语“或”仅应解释为指示排他替代方案(即，“一个或另一个但不是两者”)。当用于权利要求时，“基本上由......组成”应具有其在专利法领域中使用的普通含义。
如本文所用，当与值和/或范围结合使用时，术语“约”和/或“大致”通常是指接近所述值和/或范围的那些值和/或范围。在一些情况下，术语“约”和“大致”可以意指在所叙述值的±10％内。例如，在一些情况下，“大致仪器的直径”可以意指在仪器直径的±10％内。术语“约”和“大致”可互换使用。类似地，当与物理和/或几何特征、结构、特性、关系等结合使用时，术语“基本上”旨在传达如此限定的特征、结构、特性、关系等名义上是特征、结构、特性、关系等。作为一个实例，描述为与第二数量“基本上相等”的第一数量旨在传达，尽管相等可能是合乎需要的，但可能存在一些差异。此类差异可能源于制造公差、限制、近似值和/或其他实际考虑因素。因此，术语“基本上”。
虽然已在上文描述了各种实施例，但应当理解，他们仅以实例的方式呈现而非限制。当上文所描述的示意图和/或实施例指示以某些取向或位置布置的某些部件时，可修改部件的布置。虽然具体地示出和描述了实施例，但应理解，可以进行形式和细节的各种改变。尽管各种实施例已描述为具有特定特征和/或部件组合，但其他实施例可能具有来自本文所述的任何实施例的任何特征和/或部件的组合。
各种部件的特定配置也可以变化。例如，各种部件的大小和特定形状可以与所示实施例不同，同时仍提供如本文中所描述的功能。更具体地，可以具体选择各种部件的大小和形状以用于期望或预期用途。因此，应理解，除非上下文另外明确陈述，否则实施例和/或其部件的大小、形状和/或布置可适于给定用途。
在上文描述的方法和/或事件指示以某个次序发生的某些事件和/或程序的情况下，可以修改某些事件和/或程序的顺序。另外，某些事件和/或程序可以在可能时在并行过程中同时执行，并且如上所述按顺序执行。
Claims (73)
1.一种设备，包括：
能量源；
热施加器；
能量导管；以及
控制器，所述控制器操作性地联接到所述能量源，
所述热施加器被配置成围绕其中具有靶神经的人类受试者的身体的一部分周向地设置和固定，与所述身体部分上的皮肤接触并且上覆所述靶神经的治疗部分，并且至少部分地围绕所述身体部分的周界向皮肤递送热能以将所述靶神经的治疗部分的温度升高到生理温度以上，
所述能量导管具有第一部分和第二部分，所述第一部分联接到所述能量源，所述第二部分联接到所述热施加器并且被配置成使能量从所述第二部分穿过以将能量从所述能量源输送到所述热施加器，并且所述热施加器以热能提供到所述靶神经的治疗部分，
所述控制器被配置成使所述能量源经由所述能量导管以一温度和足以将所述靶神经的治疗部分的温度升高到高于所述生理温度的第一温度的热能递送速率向所述热施加器提供能量，且将所述第一温度保持足以实现所述靶神经的可逆、至少部分阻断或预调理的第一时间。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述能量是热能，所述能量源是热能源，并且所述能量导管是热能导管并且被配置成在所述热施加器与所述热能源之间输送热能。
3.根据权利要求2所述的设备，还包括：
第一热交换器，所述第一热交换器热耦合到所述热能源并且被配置成从其接收热能，并且热耦合到所述热能导管并且被配置成从所述热能源向所述热能导管输送热能；以及
第二热交换器，所述第二热交换器热耦合到所述热能导管并且被配置成从其接收热能，并且热耦合到所述热施加器并且被配置成将从所述热能导管接收的热能输送到所述热施加器。
4.根据权利要求3所述的设备，还包括：
第三热交换器；以及
热能汇，所述热能汇耦合到所述第三热交换器并且被配置成从其接收热能；
所述热能导管具有第三部分，所述第三部分联接到所述第三热交换器并且被配置成经由所述第二热交换器输送从所述热施加器接收的热能以从所述热施加器移除热能，
所述控制器还被配置成使得以足以将所述神经的治疗部分的温度降低到低于所述生理温度的第二温度的速率从所述热施加器移除热能，并且将所述第二温度保持第二时间以引起或保持所述靶神经的可逆阻断。
5.根据权利要求1所述的设备，还包括：
热能汇；
热能导管，所述热能导管联接在所述热施加器与所述热能汇之间，并且被配置成使热能从所述热能导管穿过以将热能从所述热施加器输送到所述热能汇以从所述热施加器移除热能，
所述控制器还被配置成使得以足以将所述神经的治疗部分的温度降低到低于所述生理温度的第二温度的速率从所述热施加器移除热能，并且将所述第二温度保持第二时间以保持所述靶神经的可逆阻断。
6.根据权利要求5所述的设备，其中所述能量是热能，所述能量源是热能源，并且所述能量导管是所述热能导管。
7.根据权利要求2至5中任一项所述的设备，其中所述热能导管包括流体导管，并且被配置成使流体通过其循环以在所述热施加器与所述热能源之间输送热能。
8.根据权利要求5所述的设备，其中所述热能导管包括流体导管，并且被配置成使流体通过其循环以在所述热施加器与所述热能源之间输送热能，并且还包括流量控制器，所述流量控制器在所述第一热交换器与所述第二热交换器和第三热交换器之间联接到所述流体导管，并且被配置成选择性地允许流体交替地循环通过所述第一热交换器和第二热交换器，和通过所述第三热交换器和所述第一热交换器以交替地将热能从所述第一热交换器输送到所述第二热交换器，从所述第二热交换器输送到所述第三热交换器。
9.根据权利要求8所述的设备，其中所述控制器还是操作性的以控制所述流量控制器的操作。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的设备，其中所述身体部分是指、肢、头部或颈部中的一个。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的设备，其中所述可逆阻断是部分阻断。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的设备，其中所述可逆阻断是完全阻断。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的设备，其中所述第一温度在约39℃至约52℃的范围内。
14.根据权利要求13所述的设备，其中所述第一温度在约42℃至约49℃的范围内。
15.根据权利要求14所述的设备，其中所述第一温度在约42℃至约45℃的范围内。
16.根据权利要求1至5中任一项所述的设备，其中所述第一时间在2分钟至约240分钟的范围内。
17.根据权利要求16所述的设备，其中所述第一时间在5分钟至约60分钟的范围内。
18.根据权利要求17所述的设备，其中所述第一时间在10分钟至约30分钟的范围内。
19.根据权利要求4至6中任一项所述的设备，其中所述第二温度在约-5℃至约30℃的范围内。
20.根据权利要求19所述的设备，其中所述第二温度在约0℃至约25℃的范围内。
21.根据权利要求20所述的设备，其中所述第二温度在约0℃至约15℃的范围内。
22.根据权利要求21所述的设备，其中所述第二温度在约0℃至约10℃的范围内。
23.根据权利要求22所述的设备，其中所述第二温度在约0℃至约5℃的范围内。
24.根据权利要求4至6中任一项所述的设备，其中所述第二时间在2分钟至约240分钟的范围内。
25.根据权利要求24所述的设备，其中所述第二时间在5分钟至约60分钟的范围内。
26.根据权利要求25所述的设备，其中所述第二时间在10分钟至约30分钟的范围内。
27.一种方法，包括：
经由与治疗部分以操作性关系设置的热施加器将热能递送到受试哺乳动物的身体上的治疗位置处的靶神经的治疗部分，以将所述治疗部分的温度增加到高于所述神经的生理温度的第一温度；
继续经由所述热施加器将热能递送到所述治疗部分以在足以实现所述靶神经的可逆、至少部分阻断或预调理的第一时间将所述治疗部分的温度保持在所述第一温度；
在继续递送热能之后，经由所述热施加器从所述治疗部分撤回热能，以将所述治疗部分的温度降低到低于所述神经的生理温度的第二温度；以及
继续经由所述热施加器从所述治疗部分撤回热能以将所述治疗部分的温度保持在所述第二温度持续足以引起或保持所述靶神经的可逆阻断的第二时间。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述第一温度在约39℃至约52℃的范围内。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述第一温度在约42℃至约49℃的范围内。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述第一温度在约42℃至约45℃的范围内。
31.根据权利要求28所述的方法，其中所述第一时间在2分钟至约240分钟的范围内。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述第一时间在5分钟至约60分钟的范围内。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述第一时间在10分钟至约30分钟的范围内。
34.根据权利要求27所述的方法，其中所述第二温度在约-5℃至约30℃的范围内。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述第二温度在约0℃至约25℃的范围内。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述第二温度在约0℃至约15℃的范围内。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述第二温度在约0℃至约10℃的范围内。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述第二温度在约0℃至约5℃的范围内。
39.根据权利要求34所述的方法，其中所述第二时间在2分钟至约240分钟的范围内。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述第二时间在5分钟至约60分钟的范围内。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述第二时间在10分钟至约30分钟的范围内。
42.根据权利要求28至41中任一项所述的方法，还包括在继续撤回热能之后重复递送热能并且重复继续递送热能一次或多次。
43.根据权利要求42所述的方法，还包括在重复递送热能并继续撤回热能之后，重复递送热能并且重复继续递送热能，重复撤回热能并且继续撤回热能一次或多次。
44.根据权利要求27至43中任一项所述的方法，其中所述治疗位置是头部或颈部，并且所述靶神经是枕神经、三叉神经或眶上神经中的一种或多种，包括表面/浅表分支或其命名的分支。
45.根据权利要求27至43中任一项所述的方法，其中所述治疗位置是头部或颈部，并且所述靶神经是前庭耳蜗神经、舌咽神经、嗅觉神经、视觉神经、迷走神经、副神经、舌下神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面部神经和三叉神经脊束尾核、三叉神经节、C1-C2-C3背根神经节中的一种或多种。
46.根据权利要求27至43中任一项所述的方法，其中所述治疗位置被选择为治疗慢性膝疼痛，并且所述靶神经是隐静脉神经、股骨神经、腓总神经、胫骨神经、闭孔神经和膝周神经中的一种或多种。
47.根据权利要求27至43中任一项所述的方法，其中所述治疗位置被选择为治疗与骨关节炎、背痛、下背痛或下肢痛相关的疼痛，并且所述靶神经是脊髓背根神经节或背根神经中的一种或多种。
48.根据权利要求27至43中任一项所述的方法，其中所述治疗位置被选择为治疗与创伤或手术部位相关的疼痛，并且所述靶神经是接近所述皮肤的断裂的一个或多个神经。
49.根据权利要求27至43中任一项所述的方法，其中所述治疗位置被选择为治疗肥胖，并且所述靶神经是迷走神经分支。
50.根据权利要求27至43中任一项所述的方法，其中所述治疗位置被选择为治疗心力衰竭，并且所述靶神经是交感神经、内脏大神经、内脏小神经或交感神经干中的一种或多种。
51.根据权利要求27至43中任一项所述的方法，其中所述治疗位置被选择为治疗尿潴留，并且所述靶神经是***神经。
52.根据权利要求27至43中任一项所述的方法，其中所述治疗位置被选择为治疗肌肉痉挛，并且所述靶神经是支配痉挛肌肉的神经中的一种或多种。
53.根据权利要求27至43中任一项所述的方法，其中所述治疗位置被选择为治疗心血管疾病，并且所述靶神经是迷走神经。
54.根据权利要求27至43中任一项所述的方法，其中所述治疗位置被选择为治疗骨盆病症，并且所述靶神经是正中神经、髂腹股沟神经、胫骨神经、坐骨神经、肋间神经、腓神经、股神经、腋神经、肩胛上神经、腓肠神经、尺神经、桡神经或股外侧皮神经中的一种或多种。
55.一种设备，包括：
能量源；
能量导管，所述能量导管联接到所述能量源；
热能汇；
热能导管，所述热能导管联接到所述热能汇；
热施加器，所述热施加器联接到所述能量导管和所述热能导管并且被配置成与受试哺乳动物的身体上的治疗位置处的靶神经的治疗部分以操作性关系设置，以从所述能量源接收能量并将所述能量作为热能递送到所述靶神经的治疗部分，并且从所述靶神经的治疗部分接收热能，并且经由所述热能导管将所述热能输送到所述热能汇；以及控制器，所述控制器操作性地联接到所述能量源和所述热能汇，并且被配置成：
使所述能量源经由所述能量导管以一温度和足以将所述靶神经的治疗部分的温度升高到高于所述生理温度的第一温度的热能递送速率向所述热施加器提供能量，且将所述第一温度保持足以实现所述靶神经的可逆、至少部分阻断或预调理的第一时间；以及
然后使所述热能汇以足以将所述神经的治疗部分的温度降低到低于所述生理温度的第二温度的速率从所述热施加器移除热能，并且将所述第二温度保持第二时间以引起或保持所述靶神经的可逆阻断。
56.根据权利要求55所述的设备，其中所述热能导管包括流体导管，所述流体导管被配置成使流体通过所述流体导管循环以在所述热施加器与所述热能汇之间输送热能。
57.根据权利要求55所述的设备，其中所述能量源是热能源，并且所述能量导管包括流体导管，所述流体导管被配置成使流体通过所述流体导管循环以在所述热施加器与所述热能源之间输送热能。
58.根据权利要求55所述的设备，其中所述控制器被配置成使所述能量源和所述热能汇根据权利要求28至43中任一项所述的方法操作。
59.一种方法，包括：
经由与治疗部分以操作性关系设置的热施加器将热能递送到受试哺乳动物的身体中的靶神经的治疗部分，以将所述治疗部分的温度增加到高于所述神经的生理温度的第一温度，所述靶神经是携带疼痛信号的C-纤维神经和/或A-δ纤维神经；
继续经由所述热施加器将热能递送到所述治疗部分，以将所述治疗部分的温度保持在所述第一温度持续足以预调理所述靶神经的时间；
停止向所述区域递送热能；
继续递送热能，停止递送热能，使得在停止递送之后，撤回热能到第二温度可实现所述靶神经的阻断，所述第二温度比所述神经的生理温度低第一度数，所述第二温度高于第三温度，所述第三温度比所述神经的生理温度低第二度数，所述第二度数大于所述第一度数并需要通过撤回热能来实现，以用于在不进行所述预调理时阻断所述靶神经，
所述第一温度足以预调理所述靶神经或引起所述靶神经的可逆部分阻断，并且不足以预调理或引起A-β纤维的可逆部分阻断，所述A-β纤维是有髓鞘的并携带运动信号，并且具有与所述靶神经的治疗部分接近的部分；
经由所述热施加器从所述治疗部分撤回热能，以将所述治疗部分的温度降低到低于所述神经的生理温度的第二温度；以及
在所述靶神经已经从预调理或可逆部分阻断中恢复之前，继续经由所述热施加器从所述治疗部分撤回热能，以将所述治疗部分的温度保持在所述第二温度足够时间以实现所述靶神经的可逆阻断。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述第一温度在约42℃至约45℃之间。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述时间在约5分钟至约180分钟之间。
62.根据权利要求60所述的方法，其中所述时间在约5分钟至约60分钟之间。
63.根据权利要求59所述的方法，其中所述第二温度在约15℃至约30℃之间。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述时间在约5分钟至60分钟之间。
65.一种设备，包括：
热能源；
热能汇；
热能导管，所述热能导管联接到所述热能源和所述热能汇；
热施加器，所述热施加器联接到所述热能导管并且被配置成：
与受试哺乳动物的身体上的治疗位置处的靶神经的治疗部分以操作性关系设置，所述靶神经是携带疼痛和/或其他不期望的感觉信号的C-纤维神经和/或A-δ纤维神经，
经由所述热能导管从所述热能源接收热能，并将热能递送到所述靶神经的治疗部分，以及
从所述靶神经的治疗部分接收热能，经由所述热能导管将所述热能输送到所述热能汇；以及
控制器，所述控制器操作性地联接到所述能量源和所述热能汇，并且配置成：
使所述能量源经由所述能量导管以一温度和足以将所述靶神经的治疗部分的温度升高到高于所述生理温度的第一温度的热能递送速率向所述热施加器提供能量，且将所述第一温度保持足以预调理所述靶神经的第一时间，
停止递送热能，以及
然后使所述热能汇以足以将所述靶神经的治疗部分的温度降低到低于所述生理温度、足以实现所述靶神经的可逆阻断的第二温度的速率从所述热施加器移除热能，所述第二温度比所述生理温度低第一度数，所述第二温度高于第三温度，所述第三温度比所述神经的生理温度低第二度数，所述第二度数大于所述第一度数，并需要通过撤回热能来实现，以用于在不进行预调理时阻断所述靶神经。
66.根据权利要求65所述的设备，其中所述热能导管包括流体导管，所述流体导管被配置成使流体通过所述流体导管循环以在所述热施加器与所述热能源和所述热能汇之间输送热能。
67.根据权利要求65所述的设备，其中所述控制器被配置成使所述能量源和所述热能汇根据权利要求60至64中任一项所述的方法操作。
68.一种方法，包括：
经由与治疗部分以操作性关系设置的热施加器将热能量递送到受试哺乳动物的身体中的靶神经的治疗部分，以将所述治疗部分的温度增加到高于所述神经的生理温度的第一温度，所述靶神经是携带疼痛或其他不期望感觉信号的C-纤维神经和/或A-δ纤维神经；
继续经由所述热施加器将热能递送到所述治疗部分，以将所述治疗部分的温度保持在所述第一温度足够时间以实现所述靶神经的可逆、至少部分阻断或预调理；
停止向所述区域递送热能；
在停止递送之后，允许经过一时间段，所述时间段足以允许A-β纤维神经从通过继续递送热能产生的第二可逆阻断恢复，但不足以允许所述靶神经从所述第一可逆阻断恢复，所述A-β纤维神经是有髓鞘的且携带运动信号，并且具有与所述靶神经的治疗部分接近的部分；
经由所述热施加器从所述治疗部分撤回热能，以将所述治疗部分的温度降低到低于所述神经的生理温度的第二温度；以及
在所述靶神经已从第一可逆阻断中恢复之前，继续经由所述热施加器从所述治疗部分撤回热能，以将所述治疗部分的温度保持在所述第二温度足够时间以实现所述靶神经的第三可逆阻断。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述第一温度在约42℃至约45℃之间。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述时间在约5分钟至约180分钟之间。
71.根据权利要求69所述的方法，其中所述时间在约5分钟至约60分钟之间。
72.根据权利要求68所述的方法，其中所述第二温度在约15℃至约30℃之间。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述时间在约5分钟至60分钟之间。
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